CN109553614A - 鲁拉西酮异构体杂质的制备 - Google Patents

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齐晓溪
赵国磊
李恩民
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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Abstract

盐酸鲁拉西酮，化学名：(3aR,4S,7R,7aS）‑2‑{(1R,2R)‑2‑[4‑(1,2‑苯并噻唑‑3‑基)哌嗪‑1‑基甲基]环己基甲基}六氢‑1H‑4,7‑甲基异吲哚‑1,3‑二酮盐酸盐，是由日本住友制药公司开发的新型抗精神病药物。目前对于盐酸鲁拉西酮的研究主要集中合成路线的开发及改进，而对于异构体杂质的研究并没有太多报导。而不同异构体在药物及生物有效性上会存在不同，在药理活性上也会有差异。因此，对异构体杂质的研究是有必要性的。本发明主要以顺式‑1,2‑环己烷甲醇为起始原料，通过酰化、缩合、开环缩合等3步骤制备一种非对映异构体杂质。

Description

鲁拉西酮异构体杂质的制备
技术领域
本发明属于医药技术、药物化学领域，具体涉及式I所示的一种非典型抗精神病药物盐酸鲁拉西酮异构体杂质的制备。
背景技术
盐酸鲁拉西酮，化学名：(3aR,4S,7R,7aS）-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-1H-4,7-甲基异吲哚-1,3-二酮盐酸盐，是日本住友制药公司开发的新型抗精神病药物，该药于2010年10月28日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，商品名为Lutuda。
药物的杂质是影响药品质量的主要因素之一，特别是异构体杂质对原料药及药物制剂的制备、稳定性及生物利用度等方面有着不可忽视的影响。盐酸鲁拉西酮作为新一代的精神类药物，在改善神经分裂症的阳性症状以及减少不良反应方面都具有明显的优势。鲁拉西酮异构体杂质的研究可以定性、定量的分析药品中杂质的水平，为病人的安全用药提供了有力的保证。
发明内容
本发明公开了一种工艺稳定的鲁拉西酮异构体杂质的制备方法。
本发明公开了一种纯度高的鲁拉西酮异构体杂质的制备方法。
本发明公开了一种易操作的鲁拉西酮异构体杂质的制备方法。
本发明制备方法，包含以下步骤：
（1）在有机溶剂中，化合物1在碱的存在下与酰化试剂反应得到化合物2。
（2）在有机溶剂中，在碱的存在下化合物2与化合物3反应得到化合物4。
（3）在有机溶剂中，在碱的存在下化合物4与化合物5反应得到化合物6。
其中步骤1是化合物1在碱的存在下通过酰化反应制备化合物2的过程，优选以下反应条件：
反应使用酰化试剂为对甲苯磺酰氯，甲磺酰氯等，优选对甲苯磺酰氯；
加入对甲苯磺酰氯的反应温度建议为-10~0℃；
反应使用对甲苯磺酰氯用量建议是化合物1的2倍（此处为当量比）；
反应使用对甲苯磺酰氯建议分批加入；
反应使用碱为吡啶、氢氧化钾、碳酸钾、三乙胺等，优选三乙胺；
反应使用碱用量建议是化合物1的2.2倍（此处为当量比）；
反应溶剂建议为二氯甲烷、氯仿、丙酮等，优选二氯甲烷；
溶剂用量建议是化合物1的8~10倍，优选8.5倍（此处为体积摩尔比）；
反应温度为-10~0℃；
反应时间建议5小时。
步骤2是化合物2及化合物3在碱的存在下反应制备化合物4的过程，优选以下反应条件：
反应使用化合物3用量建议是化合物2的1.2倍（此处为当量比）；
反应使用碱为吡啶、氢氧化钾、碳酸钾、三乙胺等，优选碳酸钾；
反应使用碱用量建议是化合物2的1.2倍（此处为当量比）；
反应使用溶剂建议为乙腈；
溶剂用量建议为化合物2的5~10倍，优选8倍（此处为体积质量比）；
反应温度为78～82oC；
反应时间建议为12～16小时。
步骤3是化合物4和化合物5在碱的存在反应制备化合物6的过程，优选以下反应条件：
反应使用化合物5用量建议是化合物4的1.5倍（此处为当量比）；
反应使用碱为吡啶、氢氧化钾、碳酸钾、三乙胺等，优选碳酸钾；
反应使用碱用量建议是化合物4的1.5倍（此处为当量比）；
反应使用溶剂建议为乙腈、异丙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺等，优选N,N-二甲基甲酰胺；
溶剂用量建议为化合物4的5~10倍，优选8倍（此处为体积质量比）；
反应温度为145～148oC；
反应时间建议为8～10小时。
具体实施实例
以下结合实例对本发明进行更详细的描述，但不作为对本发明的限制。
实施例1
向100 mL三口反应瓶中加入化合物1 (3.00g,0.02mol)，三乙胺(4.60g,0.04mol)，二氯甲烷25.5mL，充分搅拌使其原料全部溶解，搅拌降低体系温度至-10~0℃，分批加入对甲苯磺酰氯(8.70g,0.04mol)，低温继续反应，TLC监测反应完全。停止反应，抽滤，收集滤液。滤液先用25mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后再用25mL饱和食盐水洗涤，后加入无水硫酸钠干燥。抽滤，浓缩滤液得淡黄色油状物。常压柱层析(石油醚:乙酸乙酯 = 20:1,10:1,1:1) 得到7.24g白色固体。纯度98.5%。
实施例2
向100 mL三口反应瓶中加入化合物2 (4.00g,8.84mmol)和乙腈32 mL，搅拌，后继续向体系加入化合物3 (2.33g,10.61mmol)，碳酸钾(1.46g,10.61mmol)，继续搅拌加热至回流(T=78~80℃)。保持回流温度反应，TLC监控反应完全。抽滤，收集滤饼，常压柱层析(石油醚:乙酸乙酯 = 25:1,15:1,5:1)得到3.74g白色固体。纯度99.0%。
实施例3
向100 mL三口反应瓶中加入化合物4 (3.00g,6.00mmol)和乙腈32 mL，搅拌，后继续向体系加入化合物5 (1.49g,9.00mmol)，碳酸钾(1.24g,9.00mmol)，继续搅拌加热至回流(T=145~148℃)。保持回流温度反应，TLC监控反应完全。减压浓缩除去溶剂至无馏分。向减压浓缩物加入16mL二氯甲烷和32mL纯净水，搅拌，静置分层，分液，收集有机相。有机相再用32mL纯净水洗涤2次。有机相加入无水硫酸钠干燥。抽滤，收集滤液，减压浓缩除去溶剂，得黄色油状物。常压柱层析(石油醚:乙酸乙酯 = 25:1,15:1,5:1)得到2.36g白色固体。纯度99.0%。

Claims (10)

1.一种鲁拉西酮异构体杂质的制备方法，以顺-1,2-环己基二甲醇为起始原料，经过3步反应，控制反应条件，纯化得到鲁拉西酮异构体杂质，反应式如下所示：
；
步骤（1）在有机溶剂中，化合物1在碱的存在下与酰化试剂反应得到化合物2；
步骤（2）在有机溶剂中，在碱的存在下化合物2与化合物3反应得到化合物4；
步骤（3）在有机溶剂中，在碱的存在下化合物4与化合物5反应得到化合物6。
2.根据权利要求1的制备方法，其步骤1采用的酰化剂，优选对甲苯磺酰氯，酰化剂用量是化合物1的2.2倍（此处为当量比）。
3.根据权利要求1的制备方法，其步骤1采用的碱，优选三乙胺，碱用量是化合物1的2.2倍（此处为当量比）。
4.根据权利要求1的制备方法，其步骤1采用的有机溶剂，优选二氯甲烷，溶剂用量是化合物1的8～10倍（此处为体积摩尔比）。
5.根据权利要求1的制备方法，其步骤2采用的碱，优选碳酸钾，碱用量是化合物2的1.2倍（此处为当量比）。
6.根据权利要求1的制备方法，其步骤2采用的化合物3用量是化合物2的1.2倍（此处为当量比）。
7.根据权利要求1的制备方法，其步骤2采用的有机溶剂，优选乙腈，溶剂用量是化合物1的8倍（此处为体积摩尔比）。
8.根据权利要求1的制备方法，其步骤3采用的碱，优选碳酸钾，碱用量是化合物2的1.5倍（此处为当量比）。
9.根据权利要求1的制备方法，其步骤3采用的化合物5用量是化合物4的1.5倍（此处为当量比）。
10.根据权利要求1的制备方法，其步骤3采用的有机溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺，溶剂用量是化合物4的8倍（此处为体积摩尔比）。
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