CN109553524B

CN109553524B - 一种2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法

Info

Publication number: CN109553524B
Application number: CN201711463366.2A
Authority: CN
Inventors: 顾海宁; 吴政杰; 余永志; 徐洪顺
Original assignee: Zhejiang Benli Technology Co ltd
Current assignee: Zhejiang Benli Technology Co ltd
Priority date: 2017-12-28
Filing date: 2017-12-28
Publication date: 2021-11-09
Anticipated expiration: 2037-12-28
Also published as: CN109553524A

Abstract

本发明涉及一种喹诺酮类药物中间体2,4‑二氯‑5‑氟苯甲酰氯的合成方法。该合成方法包括：将2,4‑二氯氟苯、二氧化碳和四氯化碳在阳离子树脂催化剂的作用下制得2,4‑二氯‑5‑氟苯甲酰氯。本发明解决了现有技术中工艺路线过长、后处理繁琐、设备要求高、剧毒化学品的使用、收率低、质量差等不适合工业化生产的问题。有益效果为：原材料廉价易得、工艺路线简短、生产安全性好、催化剂易分离、废酸排放少、后处理简单、收率高、质量好，适合工业化连续生产。

Description

一种2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法

技术领域

本发明涉及精细化工中间体合成技术领域，具体涉及一种喹诺酮类药物中间体2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法。

背景技术

2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯，CAS号码为86393-34-2，分子式C₇H₂Cl₃FO，化学结构式如下：

该化合物是制备抗精神病特效药三氟呱啶醇、三氟呱丁苯、五氟利多与合成广谱抗生素如环丙沙星等第三代喹诺酮类药物的主要原材料，并还可用于农药杀虫剂和杀卵剂等，以及塑料和树脂的鉴定。2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯还是一种重要的合成高性能高分子新材料聚芳酮的基本原料，聚芳酮是一类半晶型芳香族热塑性聚合工程材料，因其芳环上含有卤元素，具有优异的热性能、力学性能、电性能和抗辐射性能等，早期开发是作为一种重要的战略国防军工材料应用于航空航天等军事领域，近年来已逐渐大量应用于电器、电子、机械、液晶和汽车工业等民用领域，还广泛应用于光记录及电记录的成像剂和电荷控制剂、聚合反应的引发剂等方面。

文献报道的2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法主要有：

(1)以2,4-二氯氟苯、草酰氯为原料，在AlCl₃催化作用下发生酰基化反应生产目标产物，反应式如下：

该工艺所使用的原料草酰氯((COCl)₂)具有高毒性和腐蚀性，能严重刺激眼睛、皮肤和呼吸道。盛放草酰氯的容器必须在阴凉、干燥的环境下保存，并严格密封，严禁与湿气接触。草酰氯与水能剧烈反应，放出毒性气体CO、CO₂和HCl。同时该工艺在生产过程中会产生大量的三氯化铝水溶液，对环境也有较大影响。

(2)以2,4-二氯氟苯为起始原料，经与CCl₄反应生成2,4-二氯-5-氟-(三氯甲基)苯，再经水解、酰氯化制得目标产物，反应式如下：

该工艺采用CCl₄作为原料，廉价易得，且可大量消耗掉能破坏臭氧层的CCl₄。CCl₄作为甲烷氯化必然产生的副产品，根据国家公布的CCl₄产生量已达10万吨，因此国家鼓励以CCl₄作为原料生产其他化合物以此消耗CCl₄。相比较于上述方法，该方法具有一定的优势。第一步反应采用颗粒AlCl₃的收率在60﹪左右，尽管CCl₄用量为2,4-二氯氟苯的10倍以上，但仍有较大比例二聚物副产物(即二氯-双(2,4-二氯-5-2,4-二氯氟苯基)甲烷)的产生。日本专利JP4149143A在第一步中采用丝光沸石/AlCl₃做催化剂，使得收率提高到了84.4﹪，但未能解决有较大比例二聚物副产物的问题。

(3)以2,4-二氯氟苯为起始原料，经硝化、还原、重氮化、氰化、水解、酰氯化得到目标产物，反应式如下：

该方法路线长，步骤多，收率较低，而且采用了硝化、重氮化等污染较严重的反应，同时还使用了氯化亚砜、氰化物等高污染、高风险的原料，不适合工业化生产。

(4)以2,4-二氯氟苯为起始原料，采用光气(COCl₂)在催化剂作用下酰化制得目标产物，催化剂(Cat.)可以是AlCl₃、AlBr₃、FeCl₃和SbCl₃等，目标产物收率为52％，反应式如下：

该方法采用剧毒品光气为原料，运输不方便，操作难度大，危险性高。虽然可以采用固体光气替代，但是该方法的选择性不高，产品提纯困难，收率较低。

(5)以2,4-二氯-5-2,4-二氯氟苯乙酮为起始原料，经次氯酸钠氧化得到2,4-二氯氟苯酸钠，再盐酸中和得到2,4-二氯氟苯酸，最后经氯化亚砜酰氯化制得目标产物，反应式如下：

该方法大量使用次氯酸钠、氯化亚砜等高污染、高风险的原料，且次氯酸钠需大大过量，污染大、成本高。

以下两篇中国专利申请均公开了一种2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制备方法，具体内容如下：

中国专利申请CN201510121976.9(发明名称：一种2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法，公开日：2015-06-24)的反应路线为：

用到的催化剂为S₂O₈ ^2-/Sm₂O₃-ZrO₂-Al₂O₃，本发明的缺点为：反应需要两个步骤完成，每反应消耗1mol CCl₄将会生产3mol HCl，元素Cl的利用率不高，原子经济性较差。

中国专利申请CN201710473342.9(发明名称：一种2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制备方法，公开日：2017-09-01)的反应路线为：

具体步骤如下：

(1)傅克反应：将2,4-二氯氟苯在路易斯酸的作用下和四氯化碳反应，得到中间体(I)和副产品化合物(III)；

(2)水解反应：中间体(I)在三氧化铁作用水解得到中间体(II)；

(3)水解反应：中间体(III)在三氯化铁作用下水解得到中间体(IV)；

(4)氧化反应：中间体(IV)与氧化剂反应得到中间体(V)；

(5)酰化反应：中间体(V)与二氯亚砜反应得到中间体(II)。

该反应存在的问题是：反应过程中生成副产品(III)，副产物在处理过程中需要用到有毒有害的二氯亚砜，同时副产物处理会增加生产成本，并且反应路线较长，不利于工业化生产。

因此，若能开发出一种反应路线短，反应简单，原料利用率高，不会用到有毒物料，副产物少，收率高的2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法，将会有很大的应用前景和经济价值。

发明内容

本发明的目的是提供一种全新的2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法，解决了现有技术中工艺路线过长、后处理繁琐、设备要求高、剧毒化学品的使用、收率低、质量差等不适合工业化生产的问题。

一种2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法，包括：将2,4-二氯氟苯、二氧化碳和四氯化碳在阳离子树脂催化剂的作用下制得2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯。

其中，所述阳离子树脂催化剂的用量为2,4-二氯氟苯质量的1﹪～10﹪，优选为5～10％，最优选5﹪。

其中，2,4-二氯氟苯与四氯化碳(CCl₄)物质的量之比为(1～20):1，优选为(10～20):1，最优选10:1。

其中，所述合成方法通入二氧化碳(CO₂)，保持的压力为1～3Mpa，优选为2Mpa。

其中，所述阳离子树脂催化剂的制备方法包括：将阳离子树脂先用1mol/L的氢氧化钠处理，再用盐酸洗涤，水洗至中性后再浸入0.5mol/L FeCl₃溶液中搅拌5～10小时，然后加入HF至pH为2～3；将反应体系于-3～-6℃(零下)下陈化20～30h后，抽滤并洗涤，然后将滤饼在70～90℃下烘干，得到所述阳离子树脂催化剂。

优选地，所述阳离子树脂催化剂的制备方法包括：将阳离子树脂先用1mol/L的氢氧化钠处理，再用盐酸洗涤，水洗至中性后再浸入0.5mol/L FeCl₃溶液中搅拌8小时，然后加入HF至pH为2～3；将反应体系于-5℃下陈化24h后，抽滤并洗涤，然后将滤饼在80℃下烘干，得到所述阳离子树脂催化剂。

本发明的催化剂制备也较为容易，方便操作。

本发明所述的2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法，使用2,4-二氯氟苯作为溶剂。即2,4-二氯氟苯即做反应物，又做溶剂，大大节省了物料，提高了原料的利用率和经济性。

本发明所述的2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法，包括：以2,4-二氯氟苯作为溶剂和反应物，再加入阳离子树脂催化剂，并通入CO₂至压力1～3Mpa，然后继续滴加CCl₄，在所述阳离子树脂催化剂存在条件下制得目标产物2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯。

具体反应方程式如下：

本发明所述的2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法，包括：

第一阶段：在反应容器中加入2,4-二氯氟苯和阳离子树脂催化剂，升温至30～50℃后通入CO₂气体至1～3Mpa，搅拌反应2～4小时，得到反应液；

第二阶段：再向上述反应液中滴加CCl₄并升温至50～70℃，保温反应1～3小时，反应结束，得到2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯。

其中，第一阶段中，2,4-二氯氟苯与CCl₄物质的量之比为(1～20):1，优选为(10～20):1，最优选10:1。

其中，第二阶段中，阳离子树脂催化剂的用量为CCl₄质量的1﹪～10﹪，优选为5～10％，最优选5﹪。

其中，第一阶段中，升温的温度优选40～50℃，搅拌反应的时间优选3～4小时。

其中，第二阶段中，升温的温度优选60～70℃，保温反应的时间优选1.5～2.5小时。

作为优选，本发明所述的2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法，包括：

第一阶段：在反应容器中加入2,4-二氯氟苯和阳离子树脂催化剂，升温至40℃后通入CO₂气体至2Mpa，搅拌反应3小时，得到反应液；

第二阶段：再向上述反应液中滴加CCl₄并升温至60℃，保温反应2小时，反应结束，得到目标产物2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯。

本发明所述的2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法，还包括：将反应得到的物料过滤回收阳离子树脂催化剂，滤液再减压蒸馏制得精制后的2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯。

其中，所述阳离子树脂催化剂的制备方法如下：将阳离子树脂先用1mol/L的氢氧化钠处理，再用盐酸洗涤，水洗至中性后再浸入0.5mol/L FeCl₃溶液中搅拌5～10小时，再加入HF至pH为2～3；将反应体系于-3～-6℃(零下)下陈化20～30h后，抽滤并洗涤，然后将滤饼在70～90℃下烘干，得到所述阳离子树脂催化剂。

优选地，所述阳离子树脂催化剂的制备方法如下：将阳离子树脂先用1mol/L的氢氧化钠处理，再用盐酸洗涤，水洗至中性后再浸入0.5mol/L FeCl₃溶液中搅拌8小时，再加入HF至pH为2～3；将反应体系于-5℃下陈化24h后，抽滤并洗涤，然后将滤饼在80℃下烘干，得到所述阳离子树脂催化剂。

本发明的有益效果主要体现在：1)阳离子树脂催化剂可方便回收套用，催化反应收率高，大大降低了二聚物副产物的比例；2)避免使用剧毒品草酰氯、光气、次氯酸钠、氯化亚砜等高风险原料；反应本身污染性也很低，操作安全性高，对环境和操作人员伤害小，污染物排放少，尤其是不会排放三氯化铝水溶液；3)反应路线简短，反应简单，一步完成即可；并且降低了反应温度，大大提高了反应收率，产品提纯容易；4)本发明工艺方法采用CCl₄作为原料在芳环上引入酰氯官能团，廉价易得，可大量消耗掉能破坏臭氧层的CCl₄，发展前景良好；元素Cl的利用率较高，原子经济性较好；2,4-二氯氟苯即做反应物，又做溶剂，大大节省了物料；5)反应过程中大量消耗造成温室效应的CO₂，有效保护了环境。

总之，本发明原材料廉价易得、工艺路线简短、生产安全性好、催化剂易分离、废酸排放少、后处理简单、收率高、质量好，适合工业化连续生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。

本发明中未提及的操作均为本领域的常规操作，本发明中未提及具体出处的物料均为可以从市场上购买得到的常规物料。

首先制备阳离子树脂催化剂，见实施例1-1。

实施例1-1：

将阳离子树脂先用1mol/L的氢氧化钠处理，再用盐酸洗涤，水洗至中性后再浸入0.5mol/L FeCl₃溶液中搅拌8小时，然后慢慢加入HF至pH为2～3；将反应体系于-5℃下陈化24h后，抽滤并洗涤，然后将滤饼在80℃下烘干，得到阳离子树脂催化剂(即催化剂Cat.1)。

然后将实施例1-1制备得到的催化剂Cat.1用于制备2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯，见实施例2-1～2-6。

实施例2-1：

在反应瓶中加入2,4-二氯氟苯165g(1mol)、催化剂Cat.1 0.77g，先升温至40℃，再通入CO₂至2MPa，搅拌反应3小时，得到反应液；再向反应液中滴加CCl₄ 15.4g(0.1mol)，升温至60℃，保温反应2小时，反应生成的氯化氢用降膜吸收，反应结束后，将反应得到的物料过滤回收催化剂Cat.1，滤液再减压蒸馏制得2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯44.95g，收率98.8﹪。

实施例2-2：

在反应瓶中加入2,4-二氯氟苯330g(2mol)、催化剂Cat.1 1.54g，先升温至40℃，再通入CO₂至2MPa，搅拌反应4小时，得到反应液；再向反应液中滴加CCl₄ 15.4g(0.1mol)，升温至60℃，保温反应2小时，反应生成的氯化氢用降膜吸收，反应结束后，将反应得到的物料过滤回收催化剂Cat.1，滤液再减压蒸馏制得2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯44.8g，收率98.5﹪。

实施例2-3：

在反应瓶中加入2,4-二氯氟苯165g(1mol)、催化剂Cat.1 1.54g，先升温至40℃，再通入CO₂至2MPa，搅拌反应4小时，得到反应液；再向反应液中滴加CCl₄ 15.4g(0.1mol)，升温至60℃，保温反应2小时，反应生成的氯化氢用降膜吸收，反应结束后，将反应得到的物料过滤回收催化剂Cat.1，滤液再减压蒸馏制得2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯44.6g，收率98.0﹪。

实施例2-4：

在反应瓶中加入2,4-二氯氟苯165g(1mol)、催化剂Cat.1 1.54g，升温至50℃，再通入CO₂至2MPa，搅拌反应4小时，得到反应液；再向反应液中后滴加CCl₄ 15.4g(0.1mol)，升温至70℃，保温反应2小时，反应生成的氯化氢用降膜吸收，反应结束后，将反应得到的物料过滤回收催化剂Cat.1，滤液再减压蒸馏制得2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯43.9g，收率96.5﹪。

实施例2-5：

在反应瓶中加入2,4-二氯氟苯165g(1mol)、催化剂Cat.1 1.54g，升温至30℃，再通入CO₂至3MPa，搅拌反应2小时，得到反应液；再向反应液中后滴加CCl₄ 15.4g(0.1mol)，升温至50℃，保温反应3小时，反应生成的氯化氢用降膜吸收，反应结束后，将反应得到的物料过滤回收催化剂Cat.1，滤液再减压蒸馏制得2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯41.6g，收率91.5﹪。

实施例2-6：

在反应瓶中加入2,4-二氯氟苯165g(1mol)、催化剂Cat.1 1.54g，升温至30℃，再通入CO₂至1MPa，搅拌反应2小时，得到反应液；再向反应液中后滴加CCl₄ 15.4g(0.1mol)，升温至50℃，保温反应1小时，反应生成的氯化氢用降膜吸收，反应结束后，将反应得到的物料过滤回收催化剂Cat.1，滤液再减压蒸馏制得2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯41.0g，收率90.2﹪。

对比例1：

在反应瓶中加入2,4-二氯氟苯165g(1mol)、AlCl₃ 1.54g，升温至50℃，再通入CO₂至2MPa，搅拌反应4小时，得到反应液；再向反应液中后滴加CCl₄ 15.4g(0.1mol)，升温至70℃，保温反应2小时，反应生成的氯化氢用降膜吸收，反应结束后，将反应得到的物料过滤，再减压蒸馏制得2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯17.5g，收率38.5﹪。

对比例2：

在反应瓶中加入2,4-二氯氟苯330g(2mol)、AlCl₃ 15.4g，升温至50℃，再通入CO₂至2MPa，搅拌反应4小时，得到反应液；再向反应液中后滴加CCl₄ 15.4g(0.1mol)，升温至70℃，保温反应2小时，反应生成的氯化氢用降膜吸收，反应结束后，将反应得到的物料过滤，再减压蒸馏制得2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯16.8g，收率36.9﹪。

由对比例1和2可以看出，即使反应条件和本发明相同，但使用AlCl₃作为反应物料，且无论使用AlCl₃的用量高还是低，得到的目标产物收率都极低。由此可以说明，本发明催化剂的选择对于2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成具有重大的意义。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims

1.一种2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法，包括：将2,4-二氯氟苯、二氧化碳和四氯化碳在阳离子树脂催化剂的作用下制得2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯，

所述阳离子树脂催化剂的用量为2,4-二氯氟苯质量的1﹪～10﹪，

所述阳离子树脂催化剂的制备方法包括：将阳离子树脂先用1mol/L的氢氧化钠处理，再用盐酸洗涤，水洗至中性后再浸入0.5mol/LFeCl₃溶液中搅拌5～10小时，然后加入HF至pH为2～3；将反应体系于-3～-6℃下陈化20～30h后，抽滤并洗涤，然后将滤饼在70～90℃下烘干，得到所述阳离子树脂催化剂。

2.根据权利要求1所述的2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法，其特征在于，2,4-二氯氟苯与四氯化碳物质的量之比为(1～20):1。

3.根据权利要求1所述的2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法，其特征在于，所述合成方法通入二氧化碳，保持的压力为1～3Mpa。

4.根据权利要求1所述的2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法，其特征在于，所述阳离子树脂催化剂的制备方法包括：将阳离子树脂先用1mol/L的氢氧化钠处理，再用盐酸洗涤，水洗至中性后再浸入0.5mol/L FeCl₃溶液中搅拌8小时，然后加入HF至pH为2～3；将反应体系于-5℃下陈化24h后，抽滤并洗涤，然后将滤饼在80℃下烘干，得到所述阳离子树脂催化剂。

5.根据权利要求1所述的2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法，其特征在于，该方法包括：以2,4-二氯氟苯作为溶剂和反应物，再加入阳离子树脂催化剂，并通入CO₂至压力1～3Mpa，然后继续滴加CCl₄，在所述阳离子树脂催化剂存在条件下制得目标产物2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯。

6.根据权利要求1所述的2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法，其特征在于，该方法包括：

7.根据权利要求1所述的2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法，其特征在于，该方法包括：

8.根据权利要求7所述的2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法，其特征在于，该方法还包括：将反应得到的物料过滤回收阳离子树脂催化剂，滤液再减压蒸馏制得精制后的2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯。