CN107118096A - 一种2,4‑二氯‑5‑氟苯甲酰氯的制备方法 - Google Patents

一种2,4‑二氯‑5‑氟苯甲酰氯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2，4‑二氯‑5‑氟苯甲酰氯的制备方法，属于有机合成领域。本发明采用2，4‑二氯氟苯为原料，经过傅克反应、水解后生成中间体2，4‑二氯‑5‑氟苯甲酰氯，并且将反应产生的副产物即二聚物(III)经过水解、氧化和酰化转化为最终产物化合物(II)，总收率达到88％以上。本发明使得原料转化率80％以上，改变了目前原料来源困难，利用率低的缺点，节约资源，降低了生产成本，并且操作简单，易于放大生产。

Description

一种2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制备方法
技术领域：
本发明属于有机合成领域，涉及制备氟喹诺酮类中间体2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的方法。
背景技术：
喹诺酮类是人工合成的含4-喹诺酮母核为基本结构的抗菌药物，从20世纪70年代后期诺氟沙星问世以来，第三代喹诺酮类-氟喹诺酮类药物的研究和开发引起了抗菌药物的革命，出现了很多有临床价值的新药，如氧氟沙星、环丙沙星、罗美沙星、氟罗沙星等，成为临床主要的抗感染药物之一，仅次于头孢菌类和青霉素类药物。氟喹诺酮类药物的结构特点是在6-位有氟原子，在7-位有取代氨基，文献报道的合成路线很多，但这些原料来源困难，且价格高。
大部分是从氟氯苯乙酮(2,4-二氯-5-氟苯乙酮)为起始原料，与碳酸二乙酯缩合，再与原甲酸三乙酯进行乙氧亚甲基化，不同胺胺化，最后经环合和不同的哌嗪取代完成。该路线主要缺点是路线中两步使用了活性高的钠氢，存在安全隐患。
目前用2,4-二氯氟苯作为原料，制备2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯中间体，与不同的胺基丙烯酸甲酯缩合，经环合、取代得到氟喹诺酮类，此合成路线较短，安全性高，操作简单。
随着沙星类药物需求量不断夸大，其合成中的中间体2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的需求量也日益增加，关于它的合成方法也很多，安永彬等人以2,4-二氯氟苯等为原料，以三氯化铝为催化剂，NaClO溶液为氧化剂，在70-80℃反应，总收率为78.4％，该方法使用次氯酸钠等高污染、高风险的原料，且次氯酸钠需大大过量，污染大、成本高(中国抗生素杂质29(2004):529-530)。
温新民等人提出了使用2,4-二氯氟苯与乙酰氯在三氯化铝的存在下反应制备2,4-二氯-5-氟苯乙酮，然后在硝酸作用氧化成酸，经过酰化的2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯，该制备方法氧化反应需要过来的硝酸，造成成本的浪费，且酰化反应需要绝对无水，不适合放大生产(济宁医学院学报23(2000)：21-22)。
Selsaku.K等人使用2,4-二氯氟苯在AlCl3催化下与四氯化碳反应引入三氯甲基，经酸性水解得到2,4-二氯-5-氟苯甲酸，再与二氯亚砜酰化得到2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯。该制备方法第一步有约20％-30％的副产物(FCl2C6H2)2CCl2,使得原料的利用低，造成成本高，难以实现工业化生产(US5241111)。
为了降低2,4-二氯氟苯与四氯化碳反应时产生二聚物的比例，吴政杰等人发明了固体酸催化剂S2O82-/Sm2O3-ZrO2-Al2O3以及李乙刚等人发明了复合固体超强酸催化剂，在这些催化剂的作用下，生成2,4-二氯-5-氟-(三氯甲基)苯，再经FeCl3催化水解即得。该方法虽然降低了二聚物的比例，但无法避免二聚物的生成；并且合成催化剂步骤繁琐，成本高，且活化温度高达到600℃，存在安全隐患，不适合放大生产(CN104725221，CN104649890)。
发明内容：
为克服现有技术中的上述原料利用率低，有副产物二聚物产生的缺点，本发明提供了一种将二聚物继续转化合成2,4-二氯-5-苯甲酰氯的方法，使得原料转化率80％以上，改变了目前原料来源困难，利用率低的缺点，节约资源，降低了生产成本，并且操作简单，易于放大生产。
本发明提供了一种合成氟喹诺酮类药物关键中间体(Ⅱ)即2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的方法，采用2,4-二氯氟苯为原料，经过傅克反应、水解后生成中间体2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯，并且将反应产生的副产物即二聚物(Ⅲ)经过水解、氧化和酰化转化为最终产物化合物(Ⅱ)，总收率达到88％以上。
本发明提供了一种合成2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法，所述方法包括以下步骤：
(1)傅克反应：将2,4-二氯氟苯在路易斯酸三氯化铝的作用下和四氯化碳反应，得到中间体(Ⅰ)2,4-二氯-5-氟三氯甲苯；
(2)水解反应：中间体(Ⅰ)在三氯化铁的作用水解得到中间体(Ⅱ)；
本发明提供了一种合成2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法，所述方法包括以下步骤：
(3)水解反应：中间体(Ⅲ)加热至熔融状态，加入催化量三氯化铁，缓慢滴加水，反应得到中间体(Ⅳ)；
(4)氧化反应：中间体(Ⅳ)在20℃-40℃下，与氧化剂反应得到中间体(Ⅴ)
(5)酰化反应：中间体(Ⅴ)与二氯亚砜在50-100℃下进行酰化反应，得到2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯。
步骤(1)中，2,4-二氯氟苯与四氯化碳的摩尔比为：1:0.95-1:1.0；温度为0℃-70℃，优选40℃-70℃；路易斯酸为三氯化铁和三氯化铝中的一种；
步骤(2)中，三氯化铁与中间体(Ⅰ)的质量比为1:20-1:10，中间体(Ⅰ)与水的摩尔比为1:0.95-1:1.0.
步骤(3)中，温度为80℃-120℃，温度过高，会损失加入的水，从而导致收率降低，优选90℃-100℃，三氯化铁与中间体(Ⅲ)的质量比为1:100-1:20，中间体(Ⅲ)与水的摩尔比为1:1.0-1:1.1.
步骤(4)中的氧化剂有常见的具有强氧化性酸：浓硫酸和硝酸，考虑到硝酸的安全性问题，优选浓硫酸；具有氧化性的盐，高锰酸钾、重铬酸钾、高氯酸钾，优选成本低、污染小的高锰酸钾；过氧化物氧化剂：双氧水、次氯酸钠等，优选双氧水，后处理操作简单，收率高；在强氧化剂中，采用的溶剂为大极性溶剂，丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环等，中性氧化剂可以选择醇类作为溶剂，甲醇、乙醇或者异丙醇等。
步骤(5)中，该反应采用无溶剂反应，中间体(Ⅴ)与二氯亚砜的摩尔比为1:1.0-1:1.1，引发剂为N,N-二甲基甲酰胺，温度0℃-100℃。
有益效果
1、采用简单易制备的方法合成出关键中间体(Ⅱ)，避免使用高污染、高风险原料，未使用任何破坏性溶剂，污染物排放少；
2、第一步副产物重新利用转化为产物，使得原料的转化率升至为80％以上，突破了卤代芳烃与四氯化碳反应副产物转化的技术瓶颈；
3、本发明的工艺路线简洁，原料易得，成本低，反应条件温和，操作简便，制备出的2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯纯度高且收率高达88％以上。
说明书附图
图1为实施例1中的化合物I的1H NMR谱图
图2为实施例1中的化合物II的1H NMR谱图
图3为实施例1中的化合物Ⅴ的1H NMR谱图
具体实施方式
实施例1:一种2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制备方法，总收率为89.3％.
将原料2,4-二氯氟苯(100g,0.606mol)加入到四氯化碳(107.4g,0.667mol)中，搅拌溶解后，加入三氯化铁(1.52g,9.3mmol)，升温至70℃并维持2小时，液相检测原料基本消失。降至室温，加入2.5M HClaq(500ml)淬灭反应，搅拌至澄清后分层，取下层有机相减压蒸馏，得化合物Ⅰ(128.5g，75.1％)和釜残即化合物Ⅲ(25.3g,20.3％)。
1H NMR(CDCl3 300MHz):δ7.548-7.646(d,1H),8.024-8.115(d,1H).
将无水三氯化铁(1g)加入到化合物Ⅰ(20g，70.9mmol)中，加热至145℃后，缓慢滴加水(1.27g，70.9mmol)，加完继续搅拌30分钟，气相检测原料消失，减压蒸馏得化合物Ⅱ(15.8g，98.1％)
1H NMR(CDCl3 300MHz):δ7.600-7.736(d,1H),7.688-7.957(d,1H).
向第一步的釜残即化合物Ⅲ(17g，39.7mmol)加入FeCl3(0.17g)、H2O(0.75g,41.7mmol),加热至120℃，搅拌至无气体产生，反应结束。将反应液冷却至室温，缓慢滴入冰水中(250ml)，边滴加边搅拌，有白色析出，过滤烘干的化合物Ⅳ(14.5g,98％)。
1H NMR(CDCl3 300MHz):δ7.718-7.723(d,2H),7.914-7.918(d,2H).
化合物Ⅳ(10g，26.8mmol)加入乙醇(30ml)中，搅拌澄清后，加入30％双氧水(5ml，44.1mmol)，加热回流过夜，反应完全。加入100ml水，6N盐酸水溶液调至PH＝1-2，有大量固体析出，过滤烘干的化合物Ⅴ(4.5g，80.3％)
1H NMR(CDCl3 300MHz):δ7.831-7.862(d,1H),7.921-7.943(d,1H).
于反应瓶中加入化合物Ⅴ(65.3g，0.312mol)，二氯亚砜(40g，0.336mol)和1滴DMF，加热至80℃，搅拌1小时，液相检测反应结束。常压蒸馏除去二氯亚砜，减压蒸出产品的化合物Ⅱ(69.5，98％)。
实施例2:一种2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制备方法，总收率为92.1％
步骤(1)：步骤与实施例1相同，所不同的地方在于步骤(1)，本实施例的步骤(1)为将原料2,4-二氯氟苯(10g,60.6mmol)加入到四氯化碳(9.27g,57.6mmol)中，搅拌溶解后，加入三氯化氯(0.124g,0.93mmol)，升温至40℃并维持2小时，液相检测原料基本消失。降至室温，加入2.5M HClaq(50ml)淬灭反应，搅拌至澄清后分层，取下层有机相减压蒸馏，得化合物Ⅰ(13.1g，76.6％)和釜残即化合物Ⅲ(2.8g,22.6％)
步骤(2)：步骤与实施例1相同，将无水三氯化铁(2g)加入到化合物Ⅰ(40g，141.8mmol)中，加热至140℃后，缓慢滴加水(2.54g，141.8mmol)，加完继续搅拌30分钟，气相检测原料消失，减压蒸馏得化合物Ⅱ(31.9g，99％)。
步骤(3)：步骤与实施例1相同，向第一步的釜残即化合物Ⅲ(17g，39.7mmol)加入FeCl3(0.17g)、H2O(0.75g,41.7mmol),加热至120℃，搅拌至无气体产生，反应结束。将反应液冷却至室温，缓慢滴入冰水中(250ml)，边滴加边搅拌，有白色析出，过滤烘干的化合物Ⅳ(14.5g,98％)。
步骤(4)：步骤与实施例1相同，所不同的地方在于步骤(4)，化合物Ⅳ(10g，26.8mmol)加入丙酮(30ml)中，搅拌澄清后，加入高锰酸钾(8.47g，53.6mmol)，加热回流过夜，反应完全。加入100ml水，6N盐酸水溶液调至PH＝1-2，有大量固体析出，过滤烘干的化合物Ⅴ(4.3g，76.7％)
步骤(5)：步骤与实施例1相同，于反应瓶中加入化合物Ⅴ(120g，0.574mol)，二氯亚砜(73.6g，0.618mol)和1滴DMF，加热至100℃，搅拌2小时，液相检测反应结束。常压蒸馏除去二氯亚砜，减压蒸出产品的化合物Ⅱ(125.3g，96.1％)。
实施例3：一种2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制备方法，总收率为88.5％
步骤(1)：与实施例1相同，将原料2,4-二氯氟苯(100g,0.606mol)加入到四氯化碳(107.4g,0.667mol)中，搅拌溶解后，加入三氯化铁(1.52g,9.3mmol)，升温至70℃并维持2小时，液相检测原料基本消失。降至室温，加入2.5M HClaq(500ml)淬灭反应，搅拌至澄清后分层，取下层有机相减压蒸馏，得化合物Ⅰ(128.5g，75.1％)和釜残即化合物Ⅲ(25.3g,20.3％)。
步骤(2)：与实施例1相同，所不同的地方在于步骤(2)，本实施例的步骤(2)将无水三氯化铁(3g)加入到化合物Ⅰ(30g，106.3mmol)中，加热至145℃后，缓慢滴加水(1.52g，101.0mmol)，加完继续搅拌30分钟，气相检测原料消失，减压蒸馏得化合物Ⅱ(22.96g，95.2％)。
步骤(3)：步骤与实施例1相同，向第一步的釜残即化合物Ⅲ(17g，39.7mmol)加入FeCl3(0.17g)、H2O(0.75g,41.7mmol),加热至120℃，搅拌至无气体产生，反应结束。将反应液冷却至室温，缓慢滴入冰水中(250ml)，边滴加边搅拌，有白色析出，过滤烘干的化合物Ⅳ(14.5g,98％)。
步骤(4)：步骤与实施例1相同，所不同的地方在于步骤(4)，化合物Ⅳ(50g，134mmol)加入丙酮(150ml)中，搅拌澄清后，加入高锰酸钾(268g，53.6mmol)，加热回流过夜，反应完全。加入500ml水，6N盐酸水溶液调至PH＝1-2，有大量固体析出，过滤烘干的化合物Ⅴ(24.9g，88.8％)
步骤(5)：步骤与实施例1相同，于反应瓶中加入化合物Ⅴ(120g，0.574mol)，二氯亚砜(73.6g，0.618mol)和1滴DMF，加热至100℃，搅拌2小时，液相检测反应结束。常压蒸馏除去二氯亚砜，减压蒸出产品的化合物Ⅱ(125.3g，96.1％)。
实施例4：一种2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制备方法，总收率为89.6％
步骤(1)：将原料2,4-二氯氟苯(100g,0.606mol)加入到四氯化碳(107.4g,0.667mol)中，搅拌溶解后，加入三氯化铁(1.52g,9.3mmol)，升温至70℃并维持2小时，液相检测原料基本消失。降至室温，加入2.5M HClaq(500ml)淬灭反应，搅拌至澄清后分层，取下层有机相减压蒸馏，得化合物Ⅰ(128.5g，75.1％)和釜残即化合物Ⅲ(25.3g,20.3％)
步骤(2)：将无水三氯化铁(2g)加入到化合物Ⅰ(40g，141.8mmol)中，加热至140℃后，缓慢滴加水(2.54g，141.8mmol)，加完继续搅拌30分钟，气相检测原料消失，减压蒸馏得化合物Ⅱ(31.9g，99％)。
步骤(3)：步骤与实施例1相同，所不同的地方在于步骤(3)，本实施例的步骤(3)向第一步的釜残即化合物Ⅲ(25g，58.4mmol)加入FeCl3(1.25g)、H2O(1.155g,64.2mmol),加热至120℃，搅拌至无气体产生，反应结束。将反应液冷却至室温，缓慢滴入冰水中(350ml)，边滴加边搅拌，有白色析出，过滤烘干的化合物Ⅳ(21.2g,97.8％)。
步骤(4)：步骤与实施例1相同，所不同的地方在于步骤(4)，本实施例的步骤(4)，化合物Ⅳ(20g，53.6mmol)加入浓硫酸(50ml)中，加热至90℃，搅拌澄清后，即反应完全。加入100ml水，有大量固体析出，过滤烘干的化合物Ⅴ(8.9g，80.1％)。
步骤(5)：于反应瓶中加入化合物Ⅴ(120g，0.574mol)，二氯亚砜(73.6g，0.618mol)和1滴DMF，加热至100℃，搅拌2小时，液相检测反应结束。常压蒸馏除去二氯亚砜，减压蒸出产品的化合物Ⅱ(125.3g，96.1％)
实施例5：一种2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制备方法，总收率为92.1％.
步骤(1)：步骤与实施例1相同，所不同的地方在于步骤(1)，本实施例的步骤(1)为将原料2,4-二氯氟苯(10g,60.6mmol)加入到四氯化碳(9.27g,57.6mmol)中，搅拌溶解后，加入三氯化氯(0.124g,0.93mmol)，升温至40℃并维持2小时，液相检测原料基本消失。降至室温，加入2.5M HClaq(50ml)淬灭反应，搅拌至澄清后分层，取下层有机相减压蒸馏，得化合物Ⅰ(13.1g，76.6％)和釜残即化合物Ⅲ(2.8g,22.6％)
步骤(2)：步骤与实施例1相同，将无水三氯化铁(2g)加入到化合物Ⅰ(40g，141.8mmol)中，加热至140℃后，缓慢滴加水(2.54g，141.8mmol)，加完继续搅拌30分钟，气相检测原料消失，减压蒸馏得化合物Ⅱ(31.9g，99％)。
步骤(3)：步骤与实施例1相同，所不同的地方在于步骤(3)，本实施例的步骤(3)向第一步的釜残即化合物Ⅲ(21.5g，50.2mmol)加入FeCl3(2.15g)、H2O(0.9g,50.2mmol),加热至90℃，搅拌至无气体产生，反应结束。将反应液冷却至室温，缓慢滴入冰水中(300ml)，边滴加边搅拌，有白色析出，过滤烘干的化合物Ⅳ(18.3g,98.1％)。
步骤(4)：步骤与实施例1相同，所不同的地方在于步骤(4)，化合物Ⅳ(10g，26.8mmol)加入丙酮(30ml)中，搅拌澄清后，加入高锰酸钾(8.47g，53.6mmol)，加热回流过夜，反应完全。加入100ml水，6N盐酸水溶液调至PH＝1-2，有大量固体析出，过滤烘干的化合物Ⅴ(4.3g，76.7％)
步骤(5)：步骤与实施例1相同，于反应瓶中加入化合物Ⅴ(120g，0.574mol)，二氯亚砜(73.6g，0.618mol)和1滴DMF，加热至100℃，搅拌2小时，液相检测反应结束。常压蒸馏除去二氯亚砜，减压蒸出产品的化合物Ⅱ(125.3g，96.1％)。
实施例6：一种2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制备方法，总收率为88.7％。
步骤(1)：与实施例1相同，将原料2,4-二氯氟苯(100g,0.606mol)加入到四氯化碳(107.4g,0.667mol)中，搅拌溶解后，加入三氯化铁(1.52g,9.3mmol)，升温至70℃并维持2小时，液相检测原料基本消失。降至室温，加入2.5M HClaq(500ml)淬灭反应，搅拌至澄清后分层，取下层有机相减压蒸馏，得化合物Ⅰ(128.5g，75.1％)和釜残即化合物Ⅲ(25.3g,20.3％)。
步骤(2)：与实施例1相同，所不同的地方在于步骤(2)，本实施例的步骤(2)将无水三氯化铁(3g)加入到化合物Ⅰ(30g，106.3mmol)中，加热至145℃后，缓慢滴加水(1.52g，101.0mmol)，加完继续搅拌30分钟，气相检测原料消失，减压蒸馏得化合物Ⅱ(22.96g，95.2％)。
步骤(3)：步骤与实施例1相同，向第一步的釜残即化合物Ⅲ(17g，39.7mmol)加入FeCl3(0.17g)、H2O(0.75g,41.7mmol),加热至120℃，搅拌至无气体产生，反应结束。将反应液冷却至室温，缓慢滴入冰水中(250ml)，边滴加边搅拌，有白色析出，过滤烘干的化合物Ⅳ(14.5g,98％)。
步骤(4)：步骤与实施例1相同，所不同的地方在于步骤(4)，化合物Ⅳ(10g，26.8mmol)加入DMF(30ml)中，搅拌澄清后，加入高氯酸钾(7.4g，53.6mmol)，加热回流过夜，反应完全。加入100ml水，6N盐酸水溶液调至PH＝1-2，有大量固体析出，过滤烘干的化合物Ⅴ(5.1g，91％)。
步骤与实施例1相同，所不同的地方在于步骤(5)，本实施例的步骤(5)于反应瓶中加入化合物Ⅴ(100g，0.478mol)，二氯亚砜(56.9g，0.478mol)和1滴DMF，加热至80℃，搅拌1小时，液相检测反应结束。常压蒸馏除去二氯亚砜，减压蒸出产品的化合物Ⅱ(103.5g，95.2％)。
实施例7：一种2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制备方法，总收率为88.6％。
步骤(1)：将原料2,4-二氯氟苯(100g,0.606mol)加入到四氯化碳(107.4g,0.667mol)中，搅拌溶解后，加入三氯化铁(1.52g,9.3mmol)，升温至70℃并维持2小时，液相检测原料基本消失。降至室温，加入2.5M HClaq(500ml)淬灭反应，搅拌至澄清后分层，取下层有机相减压蒸馏，得化合物Ⅰ(128.5g，75.1％)和釜残即化合物Ⅲ(25.3g,20.3％)
步骤(2)：将无水三氯化铁(2g)加入到化合物Ⅰ(40g，141.8mmol)中，加热至140℃后，缓慢滴加水(2.54g，141.8mmol)，加完继续搅拌30分钟，气相检测原料消失，减压蒸馏得化合物Ⅱ(31.9g，99％)。
步骤(3)：步骤与实施例1相同，所不同的地方在于步骤(3)，本实施例的步骤(3)向第一步的釜残即化合物Ⅲ(25g，58.4mmol)加入FeCl3(1.25g)、H2O(1.155g,64.2mmol),加热至120℃，搅拌至无气体产生，反应结束。将反应液冷却至室温，缓慢滴入冰水中(350ml)，边滴加边搅拌，有白色析出，过滤烘干的化合物Ⅳ(21.2g,97.8％)。
步骤(4)：步骤与实施例1相同，所不同的地方在于步骤(4)，本实施例的步骤(4)，化合物Ⅳ(20g，53.6mmol)加入浓硫酸(50ml)中，加热至90℃，搅拌澄清后，即反应完全。加入100ml水，有大量固体析出，过滤烘干的化合物Ⅴ(8.9g，80.1％)。
步骤(5)：步骤与实施例1相同，所不同的地方在于步骤(5)，本实施例的步骤(5)于反应瓶中加入化合物Ⅴ(20g，95.6mmol)，二氯亚砜(11.38g，100.4mmol)和1滴DMF，于冰浴下反应1小时后升至室温搅拌，继续搅拌1小时，液相检测反应结束。常压蒸馏除去二氯亚砜，减压蒸出产品的化合物Ⅱ(19.5g，90％)
实施例8：一种2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制备方法，总收率为94.8％。
步骤(1)：步骤与实施例1相同，所不同的地方在于步骤(1)，本实施例的步骤(1)为将原料2,4-二氯氟苯(10g,60.6mmol)加入到四氯化碳(9.27g,57.6mmol)中，搅拌溶解后，加入三氯化氯(0.124g,0.93mmol)，升温至40℃并维持2小时，液相检测原料基本消失。降至室温，加入2.5M HClaq(50ml)淬灭反应，搅拌至澄清后分层，取下层有机相减压蒸馏，得化合物Ⅰ(13.1g，76.6％)和釜残即化合物Ⅲ(2.8g,22.6％)
步骤(2)：步骤与实施例1相同，将无水三氯化铁(2g)加入到化合物Ⅰ(40g，141.8mmol)中，加热至140℃后，缓慢滴加水(2.54g，141.8mmol)，加完继续搅拌30分钟，气相检测原料消失，减压蒸馏得化合物Ⅱ(31.9g，99％)。
步骤(3)：步骤与实施例1相同，向第一步的釜残即化合物Ⅲ(17g，39.7mmol)加入FeCl3(0.17g)、H2O(0.75g,41.7mmol),加热至120℃，搅拌至无气体产生，反应结束。将反应液冷却至室温，缓慢滴入冰水中(250ml)，边滴加边搅拌，有白色析出，过滤烘干的化合物Ⅳ(14.5g,98％)。
步骤(4)：步骤与实施例1相同，所不同的地方在于步骤(4)，化合物Ⅳ(10g，26.8mmol)加入丙酮(30ml)中，搅拌澄清后，加入重铬酸钾(15.7g，53.6mmol)，加热回流过夜，反应完全。加入100ml水，6N盐酸水溶液调至PH＝1-2，有大量固体析出，过滤烘干的化合物Ⅴ(5.0g，89.1％)
步骤(5)：步骤与实施例1相同，于反应瓶中加入化合物Ⅴ(120g，0.574mol)，二氯亚砜(73.6g，0.618mol)和1滴DMF，加热至100℃，搅拌2小时，液相检测反应结束。常压蒸馏除去二氯亚砜，减压蒸出产品的化合物Ⅱ(125.3g，96.1％)。
实施例9：一种2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制备方法，总收率为87.7％。
步骤(1)：与实施例1相同，将原料2,4-二氯氟苯(100g,0.606mol)加入到四氯化碳(107.4g,0.667mol)中，搅拌溶解后，加入三氯化铁(1.52g,9.3mmol)，升温至70℃并维持2小时，液相检测原料基本消失。降至室温，加入2.5M HClaq(500ml)淬灭反应，搅拌至澄清后分层，取下层有机相减压蒸馏，得化合物Ⅰ(128.5g，75.1％)和釜残即化合物Ⅲ(25.3g,20.3％)。
步骤(2)：与实施例1相同，所不同的地方在于步骤(2)，本实施例的步骤(2)将无水三氯化铁(3g)加入到化合物Ⅰ(30g，106.3mmol)中，加热至145℃后，缓慢滴加水(1.52g，101.0mmol)，加完继续搅拌30分钟，气相检测原料消失，减压蒸馏得化合物Ⅱ(22.96g，95.2％)。
步骤(3)：步骤与实施例1相同，向第一步的釜残即化合物Ⅲ(17g，39.7mmol)加入FeCl3(0.17g)、H2O(0.75g,41.7mmol),加热至120℃，搅拌至无气体产生，反应结束。将反应液冷却至室温，缓慢滴入冰水中(250ml)，边滴加边搅拌，有白色析出，过滤烘干的化合物Ⅳ(14.5g,98％)。
步骤(4)：步骤与实施例1相同，所不同的地方在于步骤(4)，本实施例的步骤(4)，化合物Ⅳ(10g，26.8mmol)加入丙酮(30ml)中，搅拌澄清后，加入高锰酸钾(8.47g，53.6mmol)，加热回流过夜，反应完全。加入100ml水，6N盐酸水溶液调至PH＝1-2，有大量固体析出，过滤烘干的化合物Ⅴ(4.8g，85.6％)
步骤与实施例1相同，所不同的地方在于步骤(5)，本实施例的步骤(5)于反应瓶中加入化合物Ⅴ(100g，0.478mol)，二氯亚砜(56.9g，0.478mol)和1滴DMF，加热至80℃，搅拌1小时，液相检测反应结束。常压蒸馏除去二氯亚砜，减压蒸出产品的化合物Ⅱ(103.5g，95.2％)。
实施例10：一种2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制备方法，总收率为88.5％。
步骤(1)：将原料2,4-二氯氟苯(100g,0.606mol)加入到四氯化碳(107.4g,0.667mol)中，搅拌溶解后，加入三氯化铁(1.52g,9.3mmol)，升温至70℃并维持2小时，液相检测原料基本消失。降至室温，加入2.5M HClaq(500ml)淬灭反应，搅拌至澄清后分层，取下层有机相减压蒸馏，得化合物Ⅰ(128.5g，75.1％)和釜残即化合物Ⅲ(25.3g,20.3％)
步骤(2)：将无水三氯化铁(2g)加入到化合物Ⅰ(40g，141.8mmol)中，加热至140℃后，缓慢滴加水(2.54g，141.8mmol)，加完继续搅拌30分钟，气相检测原料消失，减压蒸馏得化合物Ⅱ(31.9g，99％)。
步骤(3)：步骤与实施例1相同，所不同的地方在于步骤(3)，本实施例的步骤(3)向第一步的釜残即化合物Ⅲ(25g，58.4mmol)加入FeCl3(1.25g)、H2O(1.155g,64.2mmol),加热至120℃，搅拌至无气体产生，反应结束。将反应液冷却至室温，缓慢滴入冰水中(350ml)，边滴加边搅拌，有白色析出，过滤烘干的化合物Ⅳ(21.2g,97.8％)。
步骤与实施例1相同，所不同的地方在于步骤(4)，本实施例的步骤(4)，化合物Ⅳ(20g，53.6mmol)加入浓硫酸(50ml)中，加热至90℃，搅拌澄清后，即反应完全。加入100ml水，有大量固体析出，过滤烘干的化合物Ⅴ(8.9g，80.1％)。
步骤(5)：步骤与实施例1相同，所不同的地方在于步骤(5)，本实施例的步骤(5)于反应瓶中加入化合物Ⅴ(20g，95.6mmol)，二氯亚砜(11.38g，100.4mmol)和1滴DMF，于冰浴下反应1小时后升至室温搅拌，继续搅拌1小时，液相检测反应结束。常压蒸馏除去二氯亚砜，减压蒸出产品的化合物Ⅱ(19.5g，90％)。

Claims (9)

1.一种2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制备方法，其特征在于：
(1)傅克反应：将2,4-二氯氟苯在路易斯酸的作用下和四氯化碳反应，得到中间体(Ⅰ)和副产品化合物(Ⅲ)；
(2)水解反应：中间体(Ⅰ)在三氯化铁作用水解得到中间体(Ⅱ)；
(3)水解反应：中间体(Ⅲ)在三氯化铁作用下水解得到中间体(Ⅳ)；
(4)氧化反应：中间体(Ⅳ)与氧化剂反应得到中间体(Ⅴ)
(5)酰化反应：中间体(Ⅴ)与二氯亚砜反应得到中间体(Ⅱ)。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，2,4-二氯氟苯与四氯化碳的摩尔比为：1:0.95-1:1；温度为40℃-70℃；所述的路易斯酸为三氯化铁、三氯化铝中的一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，三氯化铁与中间体(Ⅰ)的质量比为1:20-1:10，中间体(Ⅰ)与水的摩尔比为1:0.95-1:1.0。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，三氯化铁与中间体(Ⅲ)的质量比为1:100-1:20，中间体(Ⅲ)与水的摩尔比为1:1.0-1:1.1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)在温度为80℃-120℃的条件下进行反应。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)在温度为90℃-100℃的条件下进行反应。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)中的氧化剂为浓硫酸、硝酸、高锰酸钾、重铬酸钾、高氯酸钾、双氧水、次氯酸钠中的一种。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(4)在溶剂中进行反应，所述的溶剂为丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇或者异丙醇中的一种。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(5)中中间体(Ⅴ)与二氯亚砜的摩尔比为1:1.0-1.1，在温度为0℃-100℃的条件下进行反应。
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