CN111499506A - 一种2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯绿色生产工艺 - Google Patents

一种2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯绿色生产工艺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化学领域，具体提供了一种2,4‑二氯‑5‑氟苯甲酰氯的绿色生产工艺，本发明将四氯化碳法生产2,4‑二氯‑5‑氟苯甲酰氯的二聚副产物在催化剂作用下碱解，再经酸化后和主反应缩合生成的三氯化物反应转化为2,4‑二氯‑5‑氟苯甲酰氯，收率达到99.8％以上。

Description

一种2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯绿色生产工艺
技术领域
本发明涉及化学领域，具体涉及一种2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯绿色生产工艺。
背景技术
喹诺酮类是人工合成的含4-喹诺酮母核为基本结构的抗菌药物，从20世纪70年代后期诺氟沙星问世以来，第三代喹诺酮类-氟喹诺酮类药物的研究和开发引起了抗菌药物的革命，出现了很多有临床价值的新药，如氧氟沙星、环丙沙星、罗美沙星、氟罗沙星等，成为临床主要的抗感染药物之一，仅次于头孢菌类和青霉素类药物。
其中环丙沙星为代表的老生产工艺是从氟氯苯乙酮(2,4-二氯-5-氟苯乙酮)为起始原料，与碳酸二乙酯缩合，再与原甲酸三乙酯进行乙氧亚甲基化，不同胺胺化，最后经环合和不同的哌嗪取代完成。该路线主要缺点是路线中使用了活性高的钠氢，存在安全隐患。
Figure BDA0002551742740000011
新工艺用2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯，与二甲氨基丙烯酸酯缩合，经胺交换、环合、取代得到氟喹诺酮类，此合成路线较短，安全性高，操作简单。
Figure BDA0002551742740000021
随着沙星类药物需求量不断扩大，其关键中间体2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的需求量也日益增加，关于它的合成方法以下几种：
(1)以2,4-二氯氟苯与乙酰氯为原料，以三氯化铝为催化剂，合成2,4-二氯-5-氟苯乙酮，使用NaClO溶液为氧化剂，在70-80℃反应合成2,4-二氯-5-氟苯甲酸，再加入二氯亚砜得到2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯。该方法使用次氯酸钠等高污染、高风险的原料，且次氯酸钠需大大过量，污染大、成本高。
Figure BDA0002551742740000022
(2)以2,4-二氯氟苯为起始原料，经硝化、还原、重氮化、氰化、水解、酰氯化得到目标产物，该方法路线长，步骤多，收率较低，而且采用了硝化、重氮化等污染较严重的反应，同时还使用了氯化亚砜、氰化物等高污染、高风险的原料，不适合工业化生产。
Figure BDA0002551742740000023
(3)以2,4-二氯氟苯为起始原料，采用光气在催化剂作用下酰化制得目标产物，催化剂可以是AlCl3、AlBr3、FeCl3、SbCl3等。该方法采用剧毒品光气为原料，运输不方便，操作难度大，危险性高。虽然可以采用固体光气替代，但是该方法的选择性不高，产品提纯困难，收率较低。
Figure BDA0002551742740000031
(4)以2,4-二氯氟苯为起始原料，经与CCl4反应生成2,4-二氯-5-氟-(三氯甲基)苯，再经水解、酰氯化制得目标产物，该工艺采用CCl4作为原料，廉价易得，且可大量消耗掉能破坏臭氧层的CCl4。CCl4作为甲烷氯化必然产生的副产品，根据国家公布的CCl4产生量已达10万吨，因此国家鼓励以CCl4作为原料生产其他化合物以此消耗CCl4。相比较于上述方法，该方法具有一定的优势。但是尽管CCl4用量为2,4-二氯氟苯的10倍以上，但仍有较大比例二聚物副产物(即二氯-双(2,4-二氯-5-氟苯基)甲烷)的产生。
Figure BDA0002551742740000032
为了降低2,4-二氯氟苯与四氯化碳反应时产生二聚物的比例，吴政杰等人发明了固体酸催化剂以及李乙刚等人发明了复合固体超强酸催化剂，在这些催化剂的作用下，生成2,4-二氯-5-氟-(三氯甲基)苯，再经催化水解即得。该方法虽然降低了二聚物的比例，但无法避免二聚物的生成。副产物二苯甲酮的综合利用也成为该工艺的关键。
关于二苯甲酮类的碱解早在1948年有报道，在合适条件下可以水解为苯和苯甲酸。
中国专利CN109734581A以2,4-二氯氟苯与四氯化碳为原料制备2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯，同时副产物化合物Ⅲ在1,4-二氧六环中140-150℃条件下碱解得到混合物化合物Ⅳ与2,4-二氯氟苯，随后化合物Ⅳ中加入二氯亚砜转化为2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯。该工艺有以下几个缺点：
1.碱解温度高达140-150℃，而2,4-二氯氟苯分解温度133.63℃，反应温度超过其分解温度，存在安全隐患；
2.使用具强腐蚀性、强刺激性，可致人体灼伤的二氯亚砜作为酰化试剂。
Figure BDA0002551742740000041
发明内容
为克服现有技术中的原料利用率低，污染大，副产物二聚物转化工艺不成熟等缺点，本发明提供了一种2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的绿色生产工艺，首先利用本发明提供的方法将副产物二聚物式Ⅲ化合物转化成2,4-二氯-5-氟苯甲酸钠(式IV化合物)。具体的技术方案如下：
Figure BDA0002551742740000042
其中所述反应体系中存在催化剂，所述催化剂优选为相转移催化剂，更优选为四丁基氯化铵和四丁基溴化铵。
所述反应溶剂选自乙醇与2,4-二氯氟苯混合溶剂，优选的，所述乙醇与2,4-二氯氟苯体积比为1:3，优选为1:1.5；
所述碱选自氢氧化钠；
所述相转移催化剂用量优选为化合物Ⅲ质量的0.5-2％，更优选1％；
所述碱解温度优选为100-115℃，更优选110-115℃。
利用本工艺可以进行定向分解，改进了现有技术中熔融状态存在风险，即避免了高温条件下原料分解，原料分解后会脱氟，由于氟的腐蚀性极强，使得生产设备使用周期大大缩短，生产成本增加，同时避免大量副产物的生成，大大提高了收率；而反应生成的高纯度2，4-二氯氟苯回收直接套用至主反应化合物Ⅰ的合成中。
进一步的，所述式Ⅳ化合物经酸化反应制备得到化合物Ⅴ，
Figure BDA0002551742740000051
本工艺中化合物Ⅳ酸化为化合物Ⅴ所使用的盐酸来自于主反应化合物Ⅰ水解过程，从而实现了工艺的绿色可循环。
进一步的，所述化合物Ⅴ和主反应缩合生成的化合物Ⅰ在催化剂作用下反应制得2,4-二氯-5-苯甲酰氯，反应式如下：
Figure BDA0002551742740000052
所述催化剂为三氯化铁；
所述反应温度为120℃-150℃，优选130℃-140℃；
本发明在工业化生产中直接将化合物Ⅴ回到化合物Ⅰ的水解步骤中，无需额外加入二氯化砜等酰化试剂，也不需要额外增加反应设备，大大降低的生产成本，提高了生产效率。
其中副产物二聚物式Ⅲ化合物为2,4-二氯氟苯和四氯化碳在催化剂作用下，经傅克反应、水解制备2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯过程中产生的，反应方程式如下：
Figure BDA0002551742740000061
所述催化剂为三氯化铝、三氯化铝/丝光沸石复合催化剂或三氯化铝/固体酸复合催化剂；
优选的，所述2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯生产工艺包括：将2，4-二氯氟苯加入到四氯化碳中，搅拌溶解后，加入催化剂，升温至40℃并维持8小时，反应完全，得到化合物Ⅰ和化合物Ⅱ，经水解后得到2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯和化合物Ⅲ；在烧瓶中加入乙醇、2,4-二氯氟苯和催化剂，再投入化合物Ⅲ和氢氧化钠。升温至100-115℃反应3小时，控制化合物Ⅲ小于0.2％，回收乙醇和部分2,4-二氯氟苯套用。回收完毕，加入水，分去下层，下层减压精馏得2，4-二氯氟苯。分毕，用盐酸调pH值为1。调毕，化合物Ⅴ析出过滤干燥，转入另一烧瓶中，再加入化合物Ⅰ、三氯化铁进行反应。反应完毕，减压蒸馏得到2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯成品。
综上，本发明与现有技术的比较，有益效果如下：
1.本发明反应温度在115℃以下，低于2,4-二氯氟苯分解温度133.63℃，反应安全；
2.本发明原料化合物Ⅲ剩余小于0.2％，反应更完全，转化率高，产生副产物少；
3.本发明中化合物Ⅲ溶于乙醇和2,4-二氯氟苯，在催化剂的作用下、低温条件下实现平稳分解反应；
4.本发明中2,4-二氯-5-氟苯甲酸与主反应生成的中间体化合物Ⅰ即三氯化物反应生成2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯，不增加另外物料。
利用本发明提供的方法副产物转化为2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯收率达到99.8％以上，改变了目前副产物回收转化难，收率低的缺点，节约资源，降低了生产成本，并且操作简单，易于放大生产。
附图说明
图1为对比实施例1碱解后2,4-二氯氟苯GC谱图；
图2为对比实施例2碱解后2,4-二氯氟苯GC谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应该理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明的讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1-4
将33g2，4-二氯氟苯加入到30.8g四氯化碳中，搅拌溶解后，加入65.8g三氯化铝，升温至40℃并维持8小时，反应完全，得到化合物Ⅰ和化合物Ⅱ，经水解后蒸馏分离得到2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯和化合物Ⅲ；
在烧瓶加入10g乙醇、25g2,4-二氯氟苯和不同质量四丁基氯化铵，再投入12.5g化合物Ⅲ和3g氢氧化钠。升温至110℃反应3小时，控制化合物Ⅲ小于0.2％，回收乙醇和部分2,4-二氯氟苯套用。回收完毕，加入水，分去下层，下层减压精馏得2,4-二氯氟苯。分毕，用盐酸调pH值为1。调毕，化合物Ⅴ析出过滤干燥，分入另一烧瓶中，再加入7.34g化合物Ⅰ三氯化物、0.05g三氯化铁进行反应。反应完毕，减压蒸馏得到2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯成品。
实施例 催化剂/化合物Ⅳ质量比(％) 纯度/％ 收率/％
1 0 25.6 20.4
2 0.5 90.2 88.8
3 1 100 99.8
4 2 100 99.8
实施例5-8
将33g2,4-二氯氟苯加入到30.8g四氯化碳中，搅拌溶解后，加入65.8g三氯化铝/固体酸复合催化剂，升温至40℃并维持8小时，反应完全，得到化合物Ⅰ和化合物Ⅱ，经水解后蒸馏分离得到2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯和化合物Ⅲ；
在烧瓶加入10g乙醇、25g2,4-二氯氟苯和0.125g四丁基氯化铵，再投入12.5g化合物Ⅲ和3g氢氧化钠。升至温度T1反应3小时，控制化合物Ⅲ小于0.2％，回收乙醇和部分2,4-二氯氟苯套用。回收完毕，加入水，分去下层，下层减压精馏得2,4-二氯氟苯。分毕，用盐酸调pH值为1。调毕，化合物Ⅴ析出过滤干燥，分入另一烧瓶中，再加入7.34g化合物Ⅰ三氯化物、0.05g三氯化铁进行反应。反应完毕，减压蒸馏得到2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯成品。
Figure BDA0002551742740000081
Figure BDA0002551742740000091
实施例9
将33g2,4-二氯氟苯加入到30.8g四氯化碳中，搅拌溶解后，加入65.8g三氯化铝/丝光沸石复合催化剂，升温至40℃并维持8小时，反应完全，得到化合物Ⅰ和化合物Ⅱ，经水解后蒸馏分离得到2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯和化合物Ⅲ；
在烧瓶加入10g乙醇、25g2,4-二氯氟苯和0.125g四丁基溴化铵，再投入12.5g化合物Ⅲ和3g氢氧化钠。升温至110℃反应3小时，控制化合物Ⅲ小于0.2％，回收乙醇和部分2,4-二氯氟苯套用。回收完毕，加入水，分去下层，下层减压精馏得2,4-二氯氟苯。分毕，用盐酸调pH值为1。调毕，化合物Ⅴ析出过滤干燥，分入另一烧瓶中，再加入7.34g化合物Ⅰ三氯化物、0.05g三氯化铁进行反应。反应完毕，减压蒸馏得到2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯成品，纯度100％，收率99.8％。
对比实施例1
在烧瓶加入12.5g化合物Ⅲ，升温至熔融状态下加入3g氢氧化钠。继续升温至140-150℃反应，控制化合物Ⅲ小于1％，回收2,4-二氯氟苯。
实施例10
在烧瓶加入12.5g化合物Ⅲ、3g氢氧化钠和催化剂，升温至110℃反应，控制化合物Ⅲ小于1％，回收2,4-二氯氟苯。
Figure BDA0002551742740000092
Figure BDA0002551742740000101
可见对比实施例1碱解后2，4-二氯氟苯含量明显要低，同时其GC谱图上多出了一个明显的杂质峰，由此可见在140-150℃下2，4-二氯氟苯存在明显分解现象。对比实施例1碱解后2，4-二氯氟苯GC谱图见图1，对应的积分数值入下表：
峰号 保留时间 高度 面积 化合物名 面积％
1 1.653 2818 4987 0.116
2 1.776 848 1936 0.045
3 2.577 2087373 3792669 88.209
4 2.791 1878 3697 0.086
5 3.945 539 1488 0.035
6 4.383 2612 7731 0.180
7 4.579 363 1207 0.028
8 14.406 299 1866 0.043
9 14.477 269 1495 0.035
10 15.478 318 2596 0.060
11 15.603 800 4317 0.100
12 15.838 160708 420896 9.789
13 16.146 406 1295 0.030
14 16.224 1189 3654 0.085
15 16.452 826 2643 0.061
16 17.040 3058 8982 0.209
17 17.391 235 1143 0.027
18 17.529 1373 4773 0.111
19 17.637 684 2393 0.056
20 18.613 3395 13706 0.319
21 21.487 2056 12684 0.295
22 23.046 219 1666 0.039
23 23.568 255 1812 0.042
总计 2272524 4299638 100.000
本发明实施例10碱解后2，4-二氯氟苯GC谱图见图2，对应的积分数值入下表：
峰号 保留时间 高度 面积 化合物名 面积％
1 1.315 40747 55516 0.155
2 2.401 3272 6219 0.017
3 2.620 15958002 35317668 98.357
4 2.820 29821 56609 0.158
5 3.359 2224 6436 0.018
6 4.028 13682 38537 0.107
7 4.489 38223 115308 0.321
8 4.697 4443 14606 0.041
9 12.293 3483 8895 0.025
10 15.963 4494 13995 0.039
11 16.416 7550 33589 0.094
12 16.680 3611 10916 0.030
13 17.837 6511 23475 0.065
14 17.953 19586 117528 0.327
15 19.020 5117 35353 0.098
16 22.143 3637 29119 0.081
17 24.497 2864 23845 0.066
总计 16147268 35907613 100.000
实施例所述收率为副产物二聚物式III化合物转化成2，4-二氯-5-苯甲酰氯的收率。

Claims (9)

1.式IV化合物的制备方法，由二聚物式Ⅲ化合物在催化剂作用下制备得到：
Figure FDA0002551742730000011
其中所述催化剂为相转移催化剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述相转移催化剂为四丁基氯化铵或四丁基溴化铵。
3.根据权利要求1所述的制备方法，反应温度为100-115℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，进一步的，所述式Ⅳ化合物经酸化反应制备得到化合物Ⅴ，
Figure FDA0002551742730000012
5.根据权利要求4所述的制备方法，进一步的，所述化合物Ⅴ和化合物Ⅰ在催化剂作用下反应制得2,4-二氯-5-苯甲酰氯，反应式如下：
Figure FDA0002551742730000013
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中所述催化剂为三氯化铁。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其中副产物二聚物式Ⅲ化合物为2,4-二氯氟苯和四氯化碳在催化剂作用下，经傅克反应、水解制备2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯过程中产生的：
Figure FDA0002551742730000021
8.其中所述催化剂为三氯化铝、三氯化铝/丝光沸石复合催化剂或三氯化铝/固体酸复合催化剂。
9.一种2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯生产工艺，包括：
将2，4-二氯氟苯加入到四氯化碳中，加入催化剂，升温反应至反应完全，得到化合物Ⅰ和化合物Ⅱ，经水解后得到2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯和化合物Ⅲ；在反应容器中加入乙醇、2,4-二氯氟苯和催化剂，再投入化合物Ⅲ和氢氧化钠；升温至100-115℃反应，回收乙醇和部分2,4-二氯氟苯套用；回收完毕，加入水，分去下层，下层减压精馏得2，4-二氯氟苯；分毕，用盐酸调pH值；调毕，化合物Ⅴ析出过滤干燥，转入另一反应容器中，再加入化合物Ⅰ、三氯化铁进行反应；反应完毕，减压蒸馏得到2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯成品。
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