CN109535112A - 吡喃-4-酮-3,5-二羧酸二甲酯的制备方法 - Google Patents

吡喃-4-酮-3,5-二羧酸二甲酯的制备方法 Download PDF

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丁岸
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Abstract

一种吡喃‑4‑酮‑3,5‑二羧酸二甲酯(I)的制备方法，所述方法为：70～80℃下，将1,3‑丙酮二羧酸二甲酯(II)的甲苯溶液滴加到N,N‑二甲基甲酰胺‑二甲缩醛(III)的甲苯溶液中，滴完后保温反应1～3h，之后将反应体系减压浓缩至干，得到中间体(IV)；将所得中间体(IV)用甲苯溶解，然后在50～70℃下滴加到磷酸水溶液中，滴完后保温反应至完全，待反应体系冷却至室温，固体析出，过滤，干燥，得到产物(I)；本发明合成方法安全、经济、操作简便；

Description

吡喃-4-酮-3,5-二羧酸二甲酯的制备方法
(一)技术领域
本发明涉及一种吡喃-4-酮-3,5-二羧酸二甲酯的制备方法。
(二)背景技术
吡喃-4-酮-3,5-二羧酸二甲酯是一种制备吡喃-4-酮以及四氢吡喃-4-酮，四氢吡喃-4-醇的中间体。
文献报道制备吡喃-4-酮-3,5-二羧酸二甲酯的主要方法是：丙酮二羧酸二甲酯和N,N-二甲基甲酰胺-二甲缩醛(DMF-DMA)反应得到中间体，然后在酸性条件下环合得到目标化合物(JP 07,145,162，1995；JP3563424B02，2004)。具体实施过程如下：在室温的甲苯中，丙酮二羧酸二甲酯和DMF-DMA混合均匀，升温至75℃下搅拌一小时，然后升温105℃回流分离甲醇两个小时，随后减压下浓缩甲苯和过量的试剂。残余物用丙酮溶解，然后在室温下较短时间内加入85％磷酸的丙酮溶液，搅拌2.5小时。浓缩除去丙酮，向残余物中加入食盐水，再用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取液用食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥。干燥后的二氯甲烷溶液用活性炭处理。减压浓缩二氯甲烷后的残余物再用乙醚处理得到目标化合物，收率75％。但文献(SYNLETT，2005,123)指出，该工艺在克级规模反应重现性不佳。
我们在重复该专利技术过程中发现，在摩尔规模合成该化合物能获得相应的产物，但是产物的收率比专利上描述的略低，同时也发现该专利技术过程特别繁琐。比如，专利过程涉及四个溶剂，分别是甲苯、丙酮、二氯甲烷和乙醚。后三个溶剂的沸点都不是很高，溶剂回收率不保证，气相排放物的有机物含量严重超标。尤其是乙醚是一个低闪点溶剂，有安全隐患，放大可能性小。操作过程中来回切换溶剂体系，非常繁琐、复杂。同时，我们认为，第一阶段在105℃的反应体系并不能完全分离甲醇/甲苯，导致反应的驱动力不足，而中间体长时间在105℃下搅拌，热稳定性不足，是造成不能完全重复专利报道的收率的主要原因。
(三)发明内容
本发明的目的是克服现有方法的缺点，提供一种安全、经济、操作简便的吡喃-4-酮-3,5-二羧酸二甲酯的合成方法。
本发明的技术方案如下：
一种吡喃-4-酮-3,5-二羧酸二甲酯(I)的制备方法，所述方法为：
(1)70～80℃下，将1,3-丙酮二羧酸二甲酯(II)的甲苯溶液滴加到N,N-二甲基甲酰胺-二甲缩醛(III)的甲苯溶液中，滴完后保温反应1～3h(GC监测)，之后将反应体系减压浓缩至干，得到中间体(IV)(无需纯化，直接用于下一步反应)；
或者，步骤(1)的操作方法还可以为：70～80℃下，将1,3-丙酮二羧酸二甲酯(II)的甲苯溶液滴加到N,N-二甲基甲酰胺-二甲缩醛(III)的甲苯溶液中，滴完后保温反应1h，随后升温至100～110℃反应2h(GC监测)，之后将反应体系减压浓缩至干，得到中间体(IV)(无需纯化，直接用于下一步反应)；
所述1,3-丙酮二羧酸二甲酯(II)与N,N-二甲基甲酰胺-二甲缩醛(III)的物质的量之比为1：2.1～2.4；
(2)将步骤(1)所得中间体(IV)用甲苯溶解，然后在50～70℃下滴加到磷酸水溶液中，滴完后保温反应至完全(GC监测，通常在0.1～0.4h)，待反应体系冷却至室温(20～30℃)，固体析出，过滤，干燥，得到产物吡喃-4-酮-3,5-二羧酸二甲酯(I)；
所述中间体(IV)与磷酸的物质的量之比为1：3；
所述磷酸水溶液由85wt％磷酸(市售)加水稀释而得，用于稀释的水的体积用量以中间体(IV)的物质的量计为100～600mL/mol，优选300～500mL/mol，最优选350mL/mol。
本发明的有益效果主要体现在：
1、本工艺以全流程以甲苯为溶剂，完成两步反应，相应的后处理以及产物结晶纯化的过程，避免文献中多个溶剂切换，包括安全性极差的乙醚以及低沸点溶剂二氯甲烷和丙酮等、食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥以及活性炭脱色等繁琐并不利于放大的操作过程。
2、本工艺的第一步缩合反应不需要纯化分离的中间体，直接进行第二步环合反应。两步水相后处理，与前专利方法相比较，排放物组成简单，排放量也大幅度降低。反应总收率与文献报道的相当。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1：
向500mL四口瓶中，加入32mL DMF-DMA(2.4eq.)和40mL甲苯，四口瓶配置磁搅拌、温度计、滴液漏斗、回流冷凝管、分水器，于75℃下滴加17.4g 1,3-丙酮二羧酸二甲酯(0.1mol)和50mL甲苯的溶液。滴加过程持续0.25h，滴加完成后，于该温度下反应1h，随后升温至105℃，反应2h(回收反应生成的甲醇约17mL)。取样GC检测，原料已反应完全，浓缩体系后，切换成90mL新鲜甲苯溶解，滴入以25mL水稀释的34.6g磷酸的夹套瓶中，温度为60℃，滴加时间持续0.4h，保持搅拌0.3h后，降温冷却，固体析出，体系过滤、干燥，得到12g产物，收率为57％。产物核磁数据如下：1H NMR(CDCl3)δ8.43(s,2H),3.89(s,6H).以下实施例将不再提供产物表征数据。
实施例2：
向500mL四口瓶中，加入32mL DMF-DMA(2.4eq.)和40mL甲苯，于75℃下滴加17.4g1,3-丙酮二羧酸二甲酯(0.1mol)和50mL甲苯的溶液。滴加过程持续0.25h，滴加完成后，于该温度下反应1h，随后升温至105℃，反应2h。取样GC检测，原料已反应完全，浓缩体系后，切换成90mL新鲜甲苯溶解，滴入以30mL水稀释的34.6g磷酸的夹套瓶中，温度为60℃，滴加时间持续0.4h，保持搅拌0.3h后，降温冷却，固体析出，体系过滤、干燥，得到13g产物，收率为63％。
实施例3：
向500mL四口瓶中，加入32mL DMF-DMA(2.4eq.)和40mL甲苯，于75℃下滴加17.4g1,3-丙酮二羧酸二甲酯(0.1mol)和50mL甲苯的溶液。滴加过程持续0.25h，滴加完成后，于该温度下反应1h，随后升温至105℃，反应2h。取样GC检测，原料已反应完全，浓缩体系后，切换成90mL新鲜甲苯溶解，滴入以35mL水稀释的34.6g磷酸的夹套瓶中，温度为60℃，滴加时间持续0.4h，保持搅拌0.3h后，降温冷却，固体析出，体系过滤、干燥，得到13.8g产物，收率为65％。
实施例4：
向500mL四口瓶中，加入32mL DMF-DMA(2.4eq.)和40mL甲苯，于75℃下滴加17.4g1,3-丙酮二羧酸二甲酯(0.1mol)和50mL甲苯的溶液。滴加过程持续0.25h，滴加完成后，于该温度下反应1h，随后升温至105℃，反应2h。取样GC检测，原料已反应完全，浓缩体系后，切换成90mL新鲜甲苯溶解，滴入以40mL水稀释的34.6g磷酸的夹套瓶中，温度为60℃，滴加时间持续0.4h，保持搅拌0.3h后，降温冷却，固体析出，体系过滤、干燥，得到13g产物，收率为63％。
实施例5：
向500mL四口瓶中，加入32mL DMF-DMA(2.4eq.)和40mL甲苯，于75℃下滴加17.4g1,3-丙酮二羧酸二甲酯(0.1mol)和50mL甲苯的溶液。滴加过程持续0.25h，滴加完成后，于该温度下反应1h，随后升温至105℃，反应2h。取样GC检测，原料已反应完全，浓缩体系后，切换成90mL新鲜甲苯溶解，滴入以50mL水稀释的34.6g磷酸的夹套瓶中，温度为60℃，滴加时间持续0.4h，保持搅拌0.3h后，降温冷却，固体析出，体系过滤、干燥，得到12g产物，收率为57％。
实施例6：
向500mL四口瓶中，加入32mL DMF-DMA(2.4eq.)和40mL甲苯，于75℃下滴加17.4g1,3-丙酮二羧酸二甲酯(0.1mol)和50mL甲苯的溶液。滴加过程持续0.25h，滴加完成后，于该温度下反应1h，随后升温至105℃，反应2h。取样GC检测，原料已反应完全，浓缩体系后，切换成90mL新鲜甲苯溶解，滴入以35mL水稀释的34.6g磷酸的夹套瓶中，温度为50℃，滴加时间持续0.4h，保持搅拌0.3h后，降温冷却，固体析出，体系过滤、干燥，得到14.2g产物，收率为67％。
实施例7：
向500mL四口瓶中，加入32mL DMF-DMA(2.4eq.)和40mL甲苯，于75℃下滴加17.4g1,3-丙酮二羧酸二甲酯(0.1mol)和50mL甲苯的溶液。滴加过程持续0.25h，滴加完成后，于该温度下反应1h，随后升温至105℃，反应2h。取样GC检测，原料已反应完全，浓缩体系后，切换成90mL新鲜甲苯溶解，滴入以35mL水稀释的34.6g磷酸的夹套瓶中，温度为70℃，滴加时间持续0.4h，保持搅拌0.3h后，降温冷却，固体析出，体系过滤、干燥，得到12g产物，收率为57％。
实施例8：
向500mL夹套瓶中，加入32mL DMF-DMA(2.4eq.)和40mL甲苯，于75℃下滴加17.4g1,3-丙酮二羧酸二甲酯(0.1mol)和50mL甲苯的溶液。滴加时间持续0.25h，滴加完成后，于该温度下反应3h，取样GC检测，原料已反应完全，适当冷却后，滴入以35mL水稀释的34.6g磷酸的夹套瓶中，温度为50℃，滴加时间持续0.4h，保持搅拌0.3h后，降温冷却，固体析出，体系过滤、干燥，得到4.2g产物，收率为20％。
实施例9：
向500mL夹套瓶中，加入32mL DMF-DMA(2.4eq.)和40mL甲苯，于75℃下滴加17.4g1,3-丙酮二羧酸二甲酯(0.1mol)和50mL甲苯的溶液。滴加时间持续0.25h，滴加完成后，于该温度下反应3h，取样GC检测，原料已反应完全，适当冷却后，以饱和食盐水洗涤体系，分离有机层并滴入以35mL水稀释的34.6g磷酸的夹套瓶中，温度为50℃，滴加时间持续0.4h，保持搅拌0.3h后，降温冷却，无固体固体析出。
实施例10：
向500mL夹套瓶中，加入32mL DMF-DMA(2.4eq.)和40mL甲苯，于75℃下滴加17.4g1,3-丙酮二羧酸二甲酯(0.1mol)和50mL甲苯的溶液。滴加时间持续0.25h，滴加完成后，于该温度下反应3h，取样GC检测，原料已反应完全，适当冷却后，浓缩体系，切换成90mL新鲜甲苯溶解后滴入以35mL水稀释的34.6g磷酸的夹套瓶中，温度为50℃，滴加时间持续0.4h，保持搅拌0.3h后，降温冷却，固体析出，体系过滤、干燥，得到14.9g产物，收率为70％。
实施例11：
向500mL夹套瓶中，加入32mL DMF-DMA(2.4eq.)和40mL甲苯，于75℃下滴加17.4g1,3-丙酮二羧酸二甲酯(0.1mol)和50mL甲苯的溶液。滴加时间持续0.25h，滴加完成后，于该温度下反应3h，取样GC检测，原料已反应完全，适当冷却后，浓缩体系，切换成90mL新鲜甲苯溶解后滴入以35mL水稀释的34.6g磷酸的夹套瓶中，温度为60℃，滴加时间持续0.4h，保持搅拌0.3h后，降温冷却，固体析出，体系过滤、干燥，得到13.8g产物，收率为65％。
实施例12：
向500mL夹套瓶中，加入32mL DMF-DMA(2.4eq.)和40mL甲苯，于75℃下滴加17.4g1,3-丙酮二羧酸二甲酯(0.1mol)和50mL甲苯的溶液。滴加时间持续0.25h，滴加完成后，于该温度下反应3h，取样GC检测，原料已反应完全，适当冷却后，浓缩体系，切换成90mL新鲜甲苯溶解后滴入以35mL水稀释的34.6g磷酸的夹套瓶中，温度为70℃，滴加时间持续0.4h，保持搅拌0.3h后，降温冷却，固体析出，体系过滤、干燥，得到12g产物，收率为57％。

Claims (4)

1.一种吡喃-4-酮-3,5-二羧酸二甲酯(I)的制备方法，其特征在于，所述方法为：
(1)70～80℃下，将1,3-丙酮二羧酸二甲酯(II)的甲苯溶液滴加到N,N-二甲基甲酰胺-二甲缩醛(III)的甲苯溶液中，滴完后保温反应1～3h，之后将反应体系减压浓缩至干，得到中间体(IV)；
所述1,3-丙酮二羧酸二甲酯(II)与N,N-二甲基甲酰胺-二甲缩醛(III)的物质的量之比为1：2.1～2.4；
(2)将步骤(1)所得中间体(IV)用甲苯溶解，然后在50～70℃下滴加到磷酸水溶液中，滴完后保温反应至完全，待反应体系冷却至室温，固体析出，过滤，干燥，得到产物吡喃-4-酮-3,5-二羧酸二甲酯(I)；
所述中间体(IV)与磷酸的物质的量之比为1：3；
2.如权利要求1所述的吡喃-4-酮-3,5-二羧酸二甲酯(I)的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的操作方法为：70～80℃下，将1,3-丙酮二羧酸二甲酯(II)的甲苯溶液滴加到N,N-二甲基甲酰胺-二甲缩醛(III)的甲苯溶液中，滴完后保温反应1h，随后升温至100～110℃反应2h，之后将反应体系减压浓缩至干，得到中间体(IV)。
3.如权利要求1所述的吡喃-4-酮-3,5-二羧酸二甲酯(I)的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述磷酸水溶液由85wt％磷酸加水稀释而得，用于稀释的水的体积用量以中间体(IV)的物质的量计为100～600mL/mol。
4.如权利要求3所述的吡喃-4-酮-3,5-二羧酸二甲酯(I)的制备方法，其特征在于，所述用于稀释的水的体积用量以中间体(IV)的物质的量计为300～500mL/mol。
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