CN109476705A - 新型环孢菌素衍生物及其用途 - Google Patents

新型环孢菌素衍生物及其用途 Download PDF

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Abstract

公开了式(I)的化合物：

Description

新型环孢菌素衍生物及其用途
相关申请
本申请与2013年3月15日提交的美国申请序列号13/840,088有关。本申请要求于2016年5月17日提交的美国临时申请号62/337,377、2016年5月20日提交的美国临时申请号62/339,464和2016年9月8日提交的美国临时申请号62/384,822的优先权。这些申请的全部内容通过引用明确地整体并入本文。
技术领域
本发明涉及新型环孢菌素衍生物、包含其的它们的药物组合物、以及用于治疗或预防病毒感染、炎症、干眼、中枢神经病症、肝病、肺病和肾病、心血管疾病、癌症、肥胖症、糖尿病、肌肉萎缩症、脱发等的方法。
背景技术
环孢菌素实质上是分离自真菌的聚-N-甲基环状十一氨基酸多肽。环孢菌素A具有免疫抑制活性并已使用了将近30年，用来防止肾脏、心脏和肝脏移植受者的排斥反应。它具有抗炎特性，并已被用于治疗严重的类风湿性关节炎、严重的牛皮癣、Behget葡萄膜炎和干眼病。此外，它可用于治疗严重的溃疡性结肠炎、克罗恩病、斑秃、再生障碍性贫血、HSV-1基质性角膜炎、系统性红斑狼疮以及严重的狼疮肾炎。然而，它强大的免疫抑制活性限制了其在许多疾病中的应用。
环孢菌素A的抗HIV活性首次发现于1986年，而且从那时起得到不断的研究(Klatzmann,D.,等人,1986,C R Acad.Sci.III,303(9):343-8；Wainberg,M.A.,等人,1988,Blood,72,1904-10；Luban,J.,等人,1993,Cell,73,1067–1078；其中的每一篇通过引用并入本文)。它的非免疫抑制性衍生物，NIM-811，被报道具有有效的抗HIV活性，因为其能够抑制亲环素A(Franke,E.K.,等人,1994,Nature,372,359–362；Thali,M.,等人,1994,Nature,372,363–365；Gamble,T.R.,等人,1996,Cell,87,1157–1159；Rosenwirth B.,等人,1994,Antimicrob.Agents Chemother.,38,1763–1772；其中的每一篇通过引用并入本文)。
环孢菌素A及其非免疫抑制性衍生物，如NIM-811(N-MeIle-4-环孢菌素)、Debio-025、SCY-635、EDP-494、DEP-546、NIM-258、CPI-431-32(CRV431)和STG-175，结合并抑制亲环素类，随后阻止HCV RNA复制和蛋白质合成。其结果是，这些化合物具有有效的抗HCV活性(Watashi,K.,等人,2007,Rev.Med.Virol.,17:245–252.37；Inoue,K.,等人,2001,NipponRinsho.,59,1326-30；Inoue,K.,等人,2003,J.Gastroenterol.,38,567-72；Watashi,K.,等人,2003,Hepatology,38,1282-8；Gaither,L.A.,等人,2010,Virology,397,43-55；Rhodin,M.H.J.,等人,2016,EASL,Poster 250,and the news of the 34th AnnualL.P.Morgan Healthcare,Conference Presentation on Jan.13,2016at 11:00AM byEnanta Pharmaceutical.Inc.(www.enanta.com)(EDP-494)；Baugh,J.M.,等人,2013,Antiviral Res.100(2):555-561(EDP-546included)；Fu,J.,等人,2014,J.Med.Chem.,57,8503-8516(NIM-258)；Gallay,P.A.,等人,2015,PLoS One 10(8):e0134707.doi:10.1371/journal.pone.0134707(CPI-431-32(CRV431))；Gallay,P.A.,等人,2016,PLoS One 11(4):e0152036.doi:10.1371/journal.pone.0152036(STG-175)；其中的每一篇通过引用并入本文)。NIM-811、Debio-025和SCY-635已经在针对HCV的II期和III期临床试验中进行了评估，并且EDP-494I期研究在2016年第一季度正在开始用于HCV的抗性相关变体。
NIM-811和Debio-025具有类似于环孢菌素A的化学结构并具有差的药代动力学特性。此外，它们通过诱导药物相互作用的P450代谢(Lill,J.,等人,2000,Am J Health-SystPharm 57,1579；通过引用并入本文)。
SCY-635具有改进的药代动力学曲线和低血清结合。另外，它具有低的药物-药物相互作用潜力。SCY-635的体外抗HCV活性(EC50)据报道是0.10μM(Hopkins,S.等人,2010,Antimicrob.Agents Chemother.,54,660-672，通过引用并入本文)。然而，SCY-635不是化学稳定的，因为它通过差向异构化容易转化成其非对映异构体。其非对映异构体预计具有差的与亲环素类的结合活性，而作为结果，其在体内的抗病毒活性可能会受到影响(参见，例如，WO2012/009715、WO2012/021796和WO2012/075494，其中的每一篇通过引用全部并入本文)。
还发现环孢菌素A及其非免疫抑制性衍生物通过亲环素的抑制具有抗HBV活性(Chokshi,S.,等人,2012,Gut 61:A11；Chokshi,S.,等人,2012,Poster Presentations,47th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver(EASL 2012),Barcelona,Spain；Chokshi,S.,等人,2011,Abstract 190(PosterPresentations),46th Annual Meeting of the European Association for the Studyof the Liver(EASL 2011),Berlin,March 30-April 3；Tian,X.C.,等人,2010,J.Virol.,84,3373–3381；Xia,W.L.,等人,2004,Hepatobiliary Pancreat Dis Int.,4,18-22；Michael,J.,等人,2003,J.Virol.,77,7713–7719；其中的每一篇通过引用并入本文)。
此外，据报道亲环素调节几种病毒的生命周期和发病机理，包括严重的急性呼吸综合征冠状病毒、牛痘病毒和单纯性疱疹病毒(Castro,A.P.,等人,2003,J.Virol.,77,9052–9068；Chen,Z.,L.,等人,2005,J.Infect.Dis.191(5):755-760；Arai,C.,等人,NihonRinsho Meneki Gakkai Kaishi.,35(1),87-91；Labetoulle,M.,2012,J Fr Ophtalmol.,35(4),292-307；De Clercq,E.,2008,Expert Opin Emerg Drugs.,13(3):393-416；Vahlne,A.,1992,Arch Virol.,122(1-2):61-75；其中的每一篇通过引用并入本文)。环孢菌素A及其非免疫抑制性衍生物也具有这样的抗病毒活性。
据报道，N-MeVal-4-环孢菌素(SDZ 220-384)，另一种非免疫抑制性环孢菌素衍生物，具有与NIM-811相似的生物学活性(Fliri,H.,等人,1993,Ann.N Y Acad Sci.696,47-53；Zenke,G.,等人,1993,Ann N Y Acad Sci.23；685:330-5)。
丙型肝炎病毒(HCV)是黄病毒科中的一种小型(大小为55-65纳米)的包膜的正义单链RNA病毒。HCV具有高复制速率和特别高的突变率。大约80％的感染了HCV的人发展成慢性的持续性感染。400多万美国人已经感染了HCV而且据估计全球范围内有200多万人慢性感染。估计每年约35,000例新的丙型肝炎病例在美国发生。在美国，HCV感染导致所述慢性肝病的大约50％，所有肝脏移植的30％，以及所有的肝硬化、终末期肝病和肝癌的30％。peg-干扰素和利巴韦林组合是慢性丙型肝炎的标准疗法，但它抗HCV感染的效力低。近日，FDA已批准Vertex的Incivek(特拉泼维)和Merck的Victrelis(博赛泼维)作为目前治疗HCV的干扰素/利巴韦林疗法的附加。这两种药物是靶向病毒以防止其复制的HCV蛋白酶抑制剂。但是，由于HCV的快速突变率，可在短时期内发展抗药性。因此，需要一种用于HCV治疗的有效治疗剂。
乙型肝炎病毒(HBV)是由含表面抗原(HBsAg)的外脂蛋白包膜包围的27nm核壳体核心(HBcAg)组成的42nm部分双链DNA病毒。超过2亿人受到感染，而且存在3.5亿慢性病毒携带者。该疾病已经在亚洲和非洲的部分地区引发疫情。慢性乙型肝炎会导致肝硬化和肝癌，一种对目前的化疗响应非常差的致命疾病。该感染可通过疫苗接种预防，而且可以通过目前的抗病毒药物，例如拉米夫定(Epivir)、阿德福韦(Hepsera)、替诺福韦(Viread)、替比夫定(Tyzeka)、恩替卡韦(Baraclude)，以及两种免疫系统调节剂干扰素α-2a和聚乙二醇化干扰素α-2a(Pegasys)减少HBV载量和复制。然而，这些可用的药物都不能清除感染。仍然需要一种治疗HBV感染的有效治疗剂。最近，NTCP被确定为是HBV进入靶标(Yan,H.,等人,2012,eLife,1:e00049；Yan,H.,等人,J.Virol.,88(6):3273-84；Watashi,K.,2014,Int.J.Mol.Sci.,15(2):2892-905；Yan,H.,等人,2015,Antiviral.Res.,121:24-30.)；环孢菌素A及其类似物借助于NTCP受体抑制HBV进入(Nkongolo,S.,等人,2014,J.Hepatol.,60(4):723-31；Watashi,K.,2014,Hepatology,59(5):1726-37.)。环孢菌素类似物阿拉泊韦和STG-175也抑制肝细胞中的亲环素并减少HBV RNA的复制和HBsAg的产生和分泌(Phillips,S.,等人,Gastroenterology,148(2):403-14；Gallay,P.A.,等人,PloS One,11(4):e0152036.Doi:10.1371/journal.pone.0152036.)。
非免疫抑制性环孢菌素衍生物结合于亲环素类，其是催化蛋白质折叠和调节中的肽基-脯氨酰顺-反异构的宿主蛋白质家族，对于用于病毒复制的病毒蛋白质的加工和成熟是关键的。HIV和HCV是高突变率的病毒。目前所有的抗病毒药物靶向病毒本身；当病毒变异时，它导致耐药性的发展。不直接靶向病毒，而是靶向宿主辅助因子(亲环素类)由于较高的遗传屏障将减慢耐药性的发展(Rosenwirth,B.,等人,1994,Antimicrob.AgentsChemother.,38,1763–1772；Tang,H.L.等人,2010,Viruses,2,1621-1634；Hopkins,S.等人,2010,Oral Presentation,Scynexis’s SCY-635Demonstrates Impressive Barrierto Resistance in HCV Treatment,the 45th Annual Meeting of the EuropeanAssociation for the Study of the Liver(EASL 2010),Vienna,Austria,April 14-18；其中的每一篇通过引用并入本文)。环孢菌素衍生物影响新的靶标，亲环素类，因此代表了抗病毒的新的作用机制。
人类基因组中存在19种亲环素(Thapar,R.,2015,Biomolecules 5(2):974-99.)，但这些亲环素同种型的功能仍然不清楚(Davis,T.L.,等人,2010,PLoS Biol.8(7):e1000439；通过引用并入本文)。亲环素A、B、C、D和其他此类同种型在许多严重的疾病的病理生理学中起重要作用，例如癌症(Campa,MJ.,等人,2003,Cancer Res.,63(7),1652-6；Li,M.,等人,2006,Cancer,106:2284-94；Yang,H.,等人,2007,Biochem Biophys ResCommun.,361(3):763-7；Obchoei,S.,等人,2009,Med Sci Monit.,15(11),RA221-32；Andersson,Y.,等人,2009,Br J Cancer,101,1307-1315；Lee,J.,2010,Arch Pharm Res.,33(2),181-7；Lee,J.,等人,2010,J Exp Clin Cancer Res.,29:97；Obchoei,S.,2011,Molecular Cancer,10:102；Takahashi,M.,等人,2012,Oncol Rep.,27(1):198-203；Qian,Z.,等人,2010,BMC Cancer,12:442；Lee,J.,2010,Arch.Pharm.Res.,33(9):1401-9；Hamilton,G.,2014,Curr.Cancer Drug Target,14(1):46-58；Zhu,D.,等人,2015,Nat.Med.,21(6):572-80；Lavin,P.T.,等人,2015,Curr.Mol.Pharmacol.,9(2):148-64；Seleh,T.,等人,2016,Nat.Chem.Biol.,12(2):117-23；其中的每一篇通过引用并入本文)、炎症(分泌的细胞外亲环素和CD-147(表面蛋白)之间的相互作用的结果；Yurchenko V.,2005,Immunology,117(3):301-9；Yurchenko,V.,2010,Clin Exp Immunol.,160(3):305-17；M.,2010,Angew Chem Int Ed Engl.,49(1):213-5；其中的每一篇通过引用并入本文)、心血管疾病(包括血管狭窄、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤、主动脉破裂、心脏肥大、肺动脉高压、心肌炎和心肌纤维化和缺血性心脏病、肝、肾和肺纤维化、保护和再生；Jin,Z.G.,等人,2000,Circ Res.,87(9):789-96；Yurchenko,V.,等人,2005,Immunology,117,301-309；Suzuki,J.,等人,2006,Circ Res.,98(6):811-7；Satoh,K.,等人,2008,Circulation.,117(24):3088-98；Nishihara,M.,等人,2008,J Mol Cell Cardiol.,44(2):441-442；Satoh,K.,等人,2010,Circ J.,74(11):2249-56；Satoh,K.,等人,2010,Antioxid Redox Signal.,12(5):675-82；Hausenloy,D.J.,等人,2012,Br JPharmacol.165(5):1235-45；Coppinger,J.A.,等人,2004,Blood,103(6):2096-104；Satoh,K.,等人,2010,Antioxid Redox Signal.,1:12(5),675-682；Nigro,P.,等人,2010,J Exp Med.,208(1):53-66；Wang,W.L.,等人,2011,Med Hypotheses,77(5):734-8；Hattori,F.,2012,J Mol Cell Cardiol.,53(1):1-2；Seizer P.,2012,J Mol CellCardiol.,53(1):6-14；Naoumov,N.V.,2014,L.Hepatol.,61(5):1166-74；其中的每一篇通过引用并入本文)、类风湿性关节炎(Wells,G.,等人,2000,Cochrane Database SystRev.,(2):CD001083；Kim,H.,等人,2005,Clin Immunol.,116(3):217-24；Yang,Y.,Rheumatology(Oxford),47(9):1299-310；Yurchenko,V.,等人,2006,Immunology,117(3):301-9；Damsker,J.M.,2009,Immunology,126(1):55-62；Wang,L.,等人,2010,J ClinImmunol.,30(1):24-33；Billich A.,等人,1997,J Exp Med.,185:975-80；De CeuninckF.,等人,2003,Arthritis Rheum.,48:2197-206；其中的每一篇通过引用并入本文)、呼吸道炎症(Foda,H.D.,等人,2001,Am J Respir Cell Mol Biol.,25:717-24；Hasaneen,N.A.,等人,FASEB J.,19:1507-9.Yurchenko,V.,等人,2006,Immunology,117(3):301-9；Gwinn,W.M.,2006,J Immunol.,177(7):4870-9；Onoue,S.,2009,J Control Release.,138(1):16-23；Balsley,M.A.,等人,2010,J Immunol.,185(12):7663-70；Balsley,M.,等人,2010,Am.J.Respir.Crit.Care Med.,181(1):A6821；Stemmy,E.J.,等人,2011,J.Asthma,48(10):986-993；Stemmy,E.J.,等人,2011,Am J Respir Cell Mol Biol.,45(5):991-8；Amin,K.,2012,Respir Med.,106(1):9-14；Onoue,S.,2012,Eur J Pharm Biopharm.,80(1):54-60；其中的每一篇通过引用并入本文)、狼疮(Caccavo,D.,等人,1997,Arthritis&Rheumatism,40(1):27–35；Dostál,C.,等人,1998,Lupus,7(1):1 29-36；Tam,LS.,等人,1998,Q J Med.,91(8):573-580；Fu,LW.,等人,1998,Rheumatology 37(2):217-221；Hallegua,D.,等人,2009,Lupus,9:241-251；其中的每一篇通过引用并入本文)、牛皮癣(Ellis,C.N.,1991,N Engl J Med.,324,277-284；Lebwohl,M.,等人,1998,J Am AcadDermatol.,39(3):464-75；Rosmarin,DM.,等人,2010,J Am Acad Dermatol.,62(5):838-53；其中的每一篇通过引用并入本文)、特应性皮炎(Naeyaert,J.M.,等人,1999,Dermatology,198:145–152；Pacor,ML.,等人,2001,Recenti Prog Med.,92(6):390-1；Ricci,G.,等人,2009,Drugs,69(3):297-306；Simon,D.,2011,Curr Probl Dermatol.,41:156-64；其中的每一篇通过引用并入本文)、干眼病(Pflugfelder,S.C.,2004,Am JOphthalmol.,137(2),337-42；Kymionis,G.D.,等人2008,Clin Ophthalmol.,2,829-836；Kunert,K.S.,等人,2002,Arch Ophthalmol.,120,330-7；Yavuz,B.,等人,2012,Scientific World Journal.2012:194848.；其中的每一篇通过引用并入本文)、严重的Graves眼病(Prummel,M.F.,1989,N Engl J Med.,321(20),1353-9；通过引用并入本文)、内源性葡萄膜炎(Nussenblatt,R.B.,等人,1991,Am J Ophthalmol.,112(2),138-46；通过引用并入本文)、韦格纳氏肉芽肿病(Georganas,C.,等人,1996,Clin Rheumatol.,15(2),189-92；通过引用并入本文)、春季角膜结膜炎(Pucci,N.,等人,2002,Ann Allergy AsthmaImmunol.,89,298-303；通过引用并入本文)、特应性角膜结膜炎(Akpek,E.K.,等人,2004,Ophthalmology,111,476-82；通过引用并入本文)、木样结膜炎(Rubin,B.I.,等人,1991,AmJ Ophthalmol.,112,95-96；通过引用并入本文)、结膜扁平苔藓(Levell,N.J.,等人,1992,Br J Dermatol.,127,66-7；通过引用并入本文)、上角膜缘角膜结膜炎(Perry,H.D.,等人,2003,Ophthalmology,110,1578-81；通过引用并入本文)、炎症性肠病-克罗恩氏病和溃疡性结肠炎(Sandborn,W.J.,1995,Inflamm Bowel Dis.1:48-63；Shibolet,O.,等人,2005,Cochrane Database Syst Rev.,(1):CD004277；Rufo,P.A.,等人,2006,Paediatr Drugs,8(5):279-302；Reindl,W.,等人,2007,Gut.,56(7):1019；Hart,A.L.,等人,2010,AlimentPharmacol Ther.,32(5):615-27；Cheifetz,A.S.,等人,2011,J Clin Gastroenterol.,45(2):107-12；Sharkey,L.,2011,J Crohns Colitis.,5(2):91-4；Fabro,M.,等人,2011,Curr Drug Targets.,12(10):1448-53；Van Assche,G.,等人,2011,Gut.,60(1):130-3；其中的每一篇通过引用并入本文)、NSAID诱发的肠病(LoGuidice,A.,at al.,2010,Toxicol.Sci.,118,276-285；其通过引用并入本文)和缺血性脑疾病(Boulos,S.,等人,2007,Neurobiol Dis.,25:54-64；通过引用并入本文)。
由于亲环素抑制作用，环孢菌素衍生物还具有以下生物活性：抗真菌(Kirkland,T.N.,等人,1983,Antimicrob Agents Chemother.,24(6):921–924；Mody,C.H.,等人,1988,Infect Immun.,56(1):7–12；Roilides,E.,等人,1994,Antimicrob AgentsChemother.,38(12):2883–2888；M.,等人,1997,Appl Environ Microbiol.,63(5):1739-43；Cruz,M.C.,等人,2000,Antimicrob Agents Chemother.,44(1):143-9；其中的每一篇通过引用并入本文)、抗疟疾(Nickell,S.P.,等人,1982,Infect Immun.,37(3):1093-100；Murphy,J.R.,等人,1988,Antimicrob Agents Chemother.,32(4):462-6；Marín-Menéndez,A.,等人,2012,Mol Biochem Parasitol.,184(1):44-7；其中的每一篇通过引用并入本文)和抗寄生虫(包括杜氏利什曼原虫，隐孢子虫，微小膜壳绦虫，弓形虫，克氏锥虫和血吸虫；Chappell,L.H.,等人,1992,Parasitology,105Suppl:S25-40；Bell,A.,等人,1996,Gen Pharmacol.,27(6):963-71；Yau,W.L.,等人,2010,PLoS Negl Trop Dis.,4(6):e729；Yurchenko,V.,等人,2008,Int J Parasitol.,38(6):633-9；Perkins,M.E.,等人,1998,Antimicrob Agents Chemother.,42(4):843-8；Matsuzawa,K.,等人,1998,Int JParasitol.,28(4):579-88；Silverman,J.A.,等人,1997,Antimicrob AgentsChemother.,41(9):1859-66；Búa,J.,等人,2008,Parasitology,135(2):217-28；Búa,J.,等人,2004,Bioorg Med Chem Lett.,14(18):4633-7；Bout,D.T,等人,1984,Am J TropMed Hyg.,33(1):185-6；Bout,D.,等人,1986,Infect Immun.,52(3):823-7；Munro,G.H.,等人,1991,Parasitology,102Pt 1:57-63；其中的每一篇通过引用并入本文)，此外，环孢菌素衍生物可促进头发生长(Watanabe,S.,等人,1991,J Dermatol.,(12):714-9；PausR.,等人,1994,J Invest Dermatol.,103:2,143-7；Hozumi,Y.,等人,1994,J DermatolSci.,7Suppl:,S33-8；Takahashi,T.,等人,2001,J Invest Dermatol.,117(3):605-11；Taylor M.,等人,1993,J Invest Dermatol.,100:3,237-9；Gafter-Gvili,
A.,等人,2004,Arch Dermatol Res.,296(6):265-9；其中的每一篇通过引用并入本文)。
对于阿尔茨海默病的研究表明，亲环素A是用于治疗APOE4介导的神经血管损伤和引起的神经元功能障碍和退化的关键靶标(Bell,R.D.,等人,2012,Nature,485(7399):512-6；Bell,R.D.,等人,2009,Acta Neuropathol.,118(1):103-13；其中的每一篇通过引用并入本文)。
由于细胞外亲环素的功能，有必要强调的是，使用环孢菌素的细胞不渗透性衍生物的分泌的胞外亲环素的特定靶标将有效地减少例如呼吸道炎症和心血管疾病的疾病的炎症(Yurchenko V.,2005,Immunology,117(3):301-9；Yurchenko,V.,2010,Clin ExpImmunol.,160(3):305-17；M.,2010,Angew Chem Int Ed Engl.,49(1):213-5；Balsley,M.A.,等人,2010,J Immunol.,185(12):7663-70；Balsley,M.,等人,2010,Am.J.Respir.Crit.Care Med.,181(1):A6821；Satoh,K.,等人,2010,Circ J.,74(11):2249-56；Bukrinsky,M.,2015,Biochim Biophys Acta,1850(10):2087-95；其中的每一篇通过引用并入本文)。为了靶向细胞外亲环素，已发现了MM284并测试了其抗炎特性(Malesevic,M.,等人,2013,J.Med.Chem.,56,7302-7311.)。已经报道了关于胆道闭锁(BA)和其他肝内慢性病症(Iordanskaia,T.,等人,2015,Mol.Med.,21(1):657-664.)、关于心肌炎症和心脏纤维化减少(Heinzmann,D.,等人,2015,PLoS One 10(8):e0124606.doi:10.1371/journal.pone.0124606)、关于TNF-α的减少(Ditiatkovski,M.,等人,2015,J.Pharmacol.Exp.Ther.,353(3):490-5.)的进一步研究。
亲环素D(CypD)对线粒体相关的神经和心血管功能非常重要，因为它是线粒体通透性转换孔(mPTP)的不可分割的部分。mPTP的不受管制的开放会导致线粒体肿胀和细胞死亡。因此，CypD介导的mPTP与许多神经和心血管疾病的新的药物治疗策略直接关联，所述疾病如阿耳茨海默氏病，帕金森氏病，亨廷顿氏病，ALS，老化，心脏衰竭，脑外伤，脊髓损伤，癫痫，中风，脑、心脏、肝、肺、肾脏以及特别是在心肌梗死中的缺血再灌注损伤。所述CypD介导的mPTP也与癌症、肥胖症、糖尿病和肌肉萎缩症、肝纤维化、肝保护和再生的新的治疗策略关联(Henry-Mowatt,J.,2004,Oncogene,23,2850-60；Galluzzi,L.,2006,Oncogene,25,4812-4830；Hirai,K.,等人,2001,J Neurosci.,21,3017-3023；Friberg,H.,等人,2002,Biochimie,84,241-250；Waldmeier,P.C.,等人,2003,Curr Med Chem.,10,1485-506；Hansson,M.J.,等人,2004,J Bioenerg Biomembr.,36,407-13；Sullivan,P.G.,等人,2005,J Neurosci Res.,79,231-9；Baines,C.P.,等人,2005,Nature 434,658-662；Shanmuganathan,S.,等人,2005,Am J Physiol Heart Circ Physiol.,289,H237–H242；McBride,H.M.,等人,2006,Curr Biol.,16,R551–560；Mandemakers,W.,等人,2007,J CellSci.,120,1707-1716；Kroemer,G.,等人,2007,Physiol Rev.,87,99-163；Ibarra,A.,等人,2007,Brain Res.,1149,200-209；Michelakis,E.D.,等人,2008,Circulation,117,2431-2434；Du,H.,等人,2008,Nature Medicine,14,1097-1105；Piot C.,等人,2008,NEngl J Med.,359,473-81；Hatton,J.,等人,2008,J Neurosurg.,109,699-707；Tatsuta,T.,等人,2008,EMBO J,27,306-314；Reutenauer,J.,等人,2008,Br J Pharmacol.,155,574-84；Mazzeo,A.T.,等人,2009,Exp Neurol.,218,363-370；Galluzzi,L.,等人,2009,Nature Rev Neurosci.,10,481-494；Halestrap,A.P.,等人,2009,Biochim BiophysActa.,1787,1402-15；Arnett,A.L.H.,等人,2009,Curr.Opin.Genet.Dev.,19,290-297；Tiepolo,T.,等人,2009,Br J Pharmacol.,157,1045–1052；Wissing,E.R.,等人,2010,Neuromuscul Disord.,20,753-60；Halestrap,A.P.,等人,2010,Biochem Soc Trans.,38,841-860；Cernak,I.,等人,2010,J Cereb Blood Flow Metab.,30,255-66；Elrod,J.W.,等人,2010,J Clin Invest.,120,3680–3687；Duchen,M.R.,等人,2010,Essays Biochem.,47,115-37；Schapira,A.H.V.,等人,2011,Parkinson's Disease,Volume 2011,1-7Article ID 159160；Osman,M.M.,等人,2011,Neuropeptides,45,359-368；Devalaraja-Narashimha K.,等人,2011,FEBS Lett.,585,677-82；Fujimoto,K.,等人,2010,Proc NatlAcad Sci U S A.107,10214-9；Irwin,W.A.,等人,2003,Nat Genet.,35,267-271；Angelin,A.,等人,2007,Proc Natl Acad Sci U S A,104,991-6；Merlini,L.,等人,2008,Proc Natl Acad Sci U S A,105,5225-9；Millay,D.P.,2008,Nat Med.,14,442-7；Malouitre,S.,等人,2009Biochem.J.,425(1):137-48；Dear,J.W.,等人,J.Immunol.,187(6):3347-52；Naoumov,N.V.,2014,L.Hepatol.,61(5):1166-74；其中的每一篇通过引用并入本文)。环孢菌素A及其衍生物可以阻止CypD以防止线粒体肿胀和细胞死亡，并因此可以用于治疗上述疾病，例如，作为神经和心血管和肝保护剂或作为新颖的线粒体药。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域中的普通技术人员通常所理解的相同含义。尽管类似或等同于本文描述的那些的方法和材料可以在本发明的实践或测试中使用，合适的方法和材料描述如下。所有的出版物、专利申请、专利和本文提及的其他参考文献通过引用全部并入本文。此外，所述材料、方法和实例仅仅是说明性的并不旨在进行限制。
发明内容
一方面，本发明提供了式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
x是0或1；
R8是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂芳基；其中R8被一个
或多个R1取代；条件是R8-R1不是正丁基或(E)-丁-2-烯基；
R2是乙基、1-羟基乙基、异丙基或正丙基；
W为NR1、O、S或CH2；
R3为H、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基或杂芳基或取代的杂芳基；其中R3任选地被一个或多个R1取代；
R1每次出现时独立地为H、卤素、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、ORA、SRA、NRARB、-NRA(CH2)OORB、-N((CH2)OORA)((CH2)OORB)-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA、-OC(＝O)RA、-OC(＝O)(C1-C6烷基-RH)、-OC(＝O)(CH2)oORA、-C(＝O)NRARB、-NRAC(＝O)RB、-N(C(＝O)RA)(C(＝O)RB)、-N(C(＝O)(C1-C6烷基-RH))(C(＝O)(C1-C6烷基-RH))、-N(C(＝O)(C1-C6烷基-RH))2、-NRAC(＝O)(CH2)OORB、-NRAC(＝O)(CH2)OORB、-N(C(＝O)(CH2)OORB)2、-NRAC(＝O)(CH2)ONRARB、-NRA(CH2)OC(＝O)ORB、-N((CH2)OC(＝O)ORA)((CH2)OC(＝O)ORB)、-NRA(CH2)OC(＝O)NRARB、-N((CH2)OC(＝O)NRARB)((CH2)OC(＝O)NRARB)、-NRA(CH2)OC(＝O)NRA(CH2)OORB、-C(＝O)N((CH2)OORB)2、-N((CH2)OC(＝O)NRA(CH2)OORB)((CH2)OC(＝O)NRA(CH2)OORB)、-C(＝O)NRA(CH2)OORB、-C(＝O)NRA(CH2)OORB、-C(＝O)NRA(CH2)ONRARB、-N＝CRA-NRARB、-NRB-C(＝NH)-NRARB、O(CH2)mORA、O(CH2)mCOORA、O(CH2)mCONRARB、O(CH2)mCONRA(CH2)mORA、O(CH2)mO(CH2)mORA、O(CH2)mNRARB、O(CH2)mO(CH2)mNRARB、NRC(CH2)mNRARB、NRC(CH2)mNRC(CH2)mNRARB、 其中所述芳基或杂芳基任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(CH2)pORA、(CH2)pNRARB、(CH2)pC(＝O)NRARB和(CH2)pC(＝O)ORA的、可以相同或不同的一个或多个基团取代；
R7为
每个R5独立地是H、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基或芳基或取代的芳基；
RA和RB每次出现时独立地为：
氢；
(C1-C6)烷基，任选地被可以相同或不同的一个或者多个基团RD取代；
(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基；
任选地被(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)环烷基；
任选地被选自卤素、-O(C1-C6)烷基、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的、可以相同或不同的1至5个基团取代的苯基或苄基；
或者可以是饱和或不饱和的杂环，其含有5或6个环原子和1至3个选自氮、硫和氧的可以相同或不同的杂原子；
或者RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环，该杂环可以任选地包含选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被选自烷基、苯基和苄基的、可以相同或不同的1至4个基团取代；
RC每次出现时独立地为氢或(C1-C6)烷基；
RD每次出现时独立地为卤素、羟基、O(C1-C4)烷基、C(＝O)(C1-C4)烷基、C(＝O)O(C1-C4)烷基或其中Z为CH2、O、S、NH、NCH3、NEt、N-异丙基、N-异丙基、N-新戊基、N-CH2CH2OH或N-CH2CH2OMe；
RG每次出现时独立地为RA、ORA、SRA、NRARB、–(CH2)oRA、–(CH2)oC(＝O)ORA、–(CH2)oC(＝O)NRARB、C(＝O)ORA、OC(＝O)RA、NRAC(＝O)RB、NRAC(＝O)(CH2)OORA、C(＝O)O(CH2)OORA、C(＝O)ORB、C(＝O)NRARB、C(＝O)NRA(CH2)OORB、C(＝O)N((CH2)OORA)((CH2)OORB)、C(＝O)N((CH2)OC(＝O)ORA)((CH2)OC(＝O)ORB)、C(＝O)N((CH2)ONRARB)((CH2)ONRARB)、C(＝O)N((CH2)OOC(＝O)(CH2)OORA)((CH2)OOC(＝O)(CH2)OORB)、C(＝O)N((CH2)ONRAC(＝O)(CH2)OORB)((CH2)ONRAC(＝O)(CH2)OORB)、C(＝O)NRA(CH2)ONRARB、、C(＝O)NRA(CH2)OOC(＝O)RB、C(＝O)NRA(CH2)OC(＝O)ORB、C(＝O)NRA(CH2)OC(＝O)NRARB、C(＝O)NRA(CH2)OOC(＝O)(CH2)OORB或
RH每次出现时独立地为卤素；
Z’每次出现时独立地为CH2、O、S、NRA、N(CH2)oORA、N(CH2)oNRARB、N(CH2)oCOORA、N(CH2)oOC(＝O)RA、N(CH2)oCONRARB、N(CH2)oNRAC(＝O)RB或N(CH2)oOC(＝O)(CH2)oORA；
o每次出现时独立地为0、1、2、3、4、5或6；
p每次出现时独立地为整数0、1、2、3、4或5；并且
m每次出现时独立地为整数1、2、3、4或5。
在某些具体实施方案中，本文公开的化合物具有式(II)或(III)的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
x是0或1；
Y为H或OR5；其中R5是H或甲基；
M’和n’各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；
RA’和RB’每次出现时独立地为：
氢；
(C1-C6)烷基，任选地被可以相同或不同的一个或者多个基团RD取代；
(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基；
任选地被(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)环烷基；
任选地被选自卤素、-O(C1-C6)烷基、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的、可以相同或不同的1至5个基团取代的苯基或苄基；
或者RA’和RB’与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环，该杂环可以任选地包含选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被选自烷基、苯基和苄基的、可以相同或不同的1至4个基团取代；并且
RD每次出现时独立地为卤素、羟基、O(C1-C4)烷基、C(＝O)(C1-C4)烷基、C(＝O)O(C1-C4)烷基或其中Z为CH2、O、S、NH、NCH3、NEt、N-异丙基、N-异丙基、N-新戊基、N-CH2CH2OH或N-CH2CH2OMe。
在某些具体实施方案中，本文公开的化合物具有式(IV)或(V)的结构：
；其中x是0或1；Y为H或OR5；其中R5是H或甲基；R1’每次出现时独立地为H、卤素、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、ORA、SRA、NRARB、-NRA(CH2)OORB、-N((CH2)OORA)((CH2)OORB)-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA、-OC(＝O)RA、-OC(＝O)(C1-C6烷基-RH)、-OC(＝O)(CH2)oORA、-C(＝O)NRARB、-NRAC(＝O)RB、-N(C(＝O)RA)(C(＝O)RB)、-N(C(＝O)(C1-C6烷基-RH))(C(＝O)(C1-C6烷基-RH))、-N(C(＝O)(C1-C6烷基-RH))2、-NRAC(＝O)(CH2)OORB、-NRAC(＝O)(CH2)OORB、-N(C(＝O)(CH2)OORB)2、-NRAC(＝O)(CH2)ONRARB、-NRA(CH2)OC(＝O)ORB、-N((CH2)OC(＝O)ORA)((CH2)OC(＝O)ORB)、-NRA(CH2)OC(＝O)NRARB、-N((CH2)OC(＝O)NRARB)((CH2)OC(＝O)NRARB)、-NRA(CH2)OC(＝O)NRA(CH2)OORB、-C(＝O)N((CH2)OORB)2、-N((CH2)OC(＝O)NRA(CH2)OORB)((CH2)OC(＝O)NRA(CH2)OORB)、-C(＝O)NRA(CH2)OORB、-C(＝O)NRA(CH2)OORB、-C(＝O)NRA(CH2)ONRARB、-N＝CRA-NRARB、-NRB-C(＝NH)-NRARB、O(CH2)mORA、O(CH2)mCOORA、O(CH2)mCONRARB、O(CH2)mCONRA(CH2)mORA、O(CH2)mO(CH2)mORA、O(CH2)mNRARB、O(CH2)mO(CH2)mNRARB、NRC(CH2)mNRARB、NRC(CH2)mNRC(CH2)mNRARB、 其中所述芳基或杂芳基任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(CH2)pORA、(CH2)pNRARB、(CH2)pC(＝O)NRARB和(CH2)pC(＝O)ORA的、可以相同或不同的一个或多个基团取代。
在某些具体实施方案中，R1是-NRAC(＝O)RB并且R1’是ORA。RA的非限制性实例包括H、Me、Et、Pr、Bu和戊基。RB的非限制性实例包括H、Me、Et、Pr、Bu和戊基。在某些具体实施方案中，其中R1是-NHC(＝O)RB并且R1’是OH；并且Y是OH或H。
在某些具体实施方案中，本文公开的化合物具有式(VI)的结构：
其中
x是0或1；
W为CH2、O或S；
Y为H或OR5；其中R5是H或甲基；
m’和n’各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且
R1每次出现时独立地为H、卤素、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、ORA、SRA、NRARB、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA、-C(＝O)NRARB、-NRAC(＝O)RB、-NRAC(＝O)(CH2)ORB、-NRAC(＝O)(CH2)OORB、-NRAC(＝O)(CH2)ONRARB或-C(＝O)NRA(CH2)ORB。
在另一个方面，本发明提供了包含至少一种如本文所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
在又一方面，本发明提供了在有需要的哺乳动物物种中治疗或预防病毒感染的方法，该方法包括对所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种如本文所述的化合物。
在另一个方面，本发明提供了在有需要的哺乳动物物种中治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法，该方法包括对所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种如本文所述的化合物。
在另一个方面，本发明提供了在有需要的受试者中抑制亲环素的方法，其包括对所述受试者施用有效抑制亲环素的量的至少一种如本文所述的化合物。
在另一个方面，本发明提供了在有需要的哺乳动物物种中治疗或预防由亲环素介导的疾病的方法，该方法包括对所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种如本文所述的化合物。
在另一个方面，本发明提供了在有需要的哺乳动物物种中治疗或预防疾病的方法，该方法包括对所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种如本文所述的化合物，其中所述疾病选自炎症、呼吸道炎症、风湿性关节炎和干眼。
在又一个方面，本发明提供了在有需要的哺乳动物物种中治疗或预防疾病的方法，该方法包括对所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种如本文所述的化合物，其中所述疾病选自神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病和ALS；创伤性脑损伤；中风；以及脑、心脏和肾脏中的缺血再灌注损伤。
在又一个方面，本发明提供了在有需要的哺乳动物物种中治疗或预防疾病的方法，该方法包括对所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种如本文所述的化合物，其中所述疾病选自心血管疾病，血管狭窄，动脉粥样硬化，腹主动脉瘤，心脏肥大，主动脉破裂，肺动脉高压，心肌炎和心肌纤维化，和缺血性心脏疾病。
在又一个方面，本发明提供了在有需要的哺乳动物物种中治疗或预防疾病或病况的方法，该方法包括对所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种如本文所述的化合物，其中所述疾病或病况选自癌症；肥胖症；糖尿病；肌肉萎缩症；肺病和肝病和肾病及其保护；和脱发。
在又一个方面，本发明提供了在有需要的哺乳动物物种中治疗或预防疾病或病况的方法，该方法包括对所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种如本文所述的化合物，其中所述疾病或病况选自过敏性结膜炎，特应性和春季角膜结膜炎，特应性角膜结膜炎，前葡萄膜炎，白塞氏病，睑炎，由病毒感染引起的慢性眼表面炎症，角膜移植排斥，由于角膜或其他眼表面的手术引起的角膜敏感性受损，睑板腺疾病，翼状胬肉(ptyregia)，移植物抗宿主病的眼部症状，眼过敏症，眼瘢痕性类天疱疮，Steven Johnson综合征，春季角膜结膜炎，葡萄膜炎，单纯疱疹性角膜炎，眼红斑痤疮和睑裂斑。
具体实施方式
定义
以下是本说明书中所用术语的定义。除非另有说明，本文提供的基团或术语的初始定义单独地适用于在整个本说明书中的该基团或者术语或者作为另一基团的一部分。
术语“烷基”和“烷”是指包含1至12个碳原子，优选1至6个碳原子的直链或支链烷(烃)基团。示例性的“烷基”基团包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基戊基，己基，异己基，庚基，4,4-二甲基戊基，辛基，2,2,4-三甲基戊基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基等。术语“(C1-C4)烷基”是指包含1至4个碳原子的直链或支链烷(烃)基团，如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基和异丁基。术语“(C1-C6)烷基”是指包含1至6个碳原子的直链或支链烷(烃)基团，除了为“(C1-C4)烷基”举例说明的那些之外，例如正己基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，2,3-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基。“取代的烷基”是指在任何可用的连接点取代有一个或多个取代基的烷基，优选1至4个取代基。示例性的取代基包括但不限于一个或多个下列基团：氢，卤素(例如，单个卤素取代基或多个卤素取代基，在后者的情况下形成例如CF3或带有Cl3的烷基基团)，氰基，硝基，氧代(即＝O)，CF3，OCF3，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环，芳基，ORa，SRa，S(＝O)Re，S(＝O)2Re，P(＝O)2Re，S(＝O)2ORe，P(＝O)2ORe，NRbRc，NRbS(＝O)2Re，NRbP(＝O)2Re，S(＝O)2NRbRc，P(＝O)2NRbRc，C(＝O)ORd，C(＝O)Ra，C(＝O)NRbRc，OC(＝O)Ra，OC(＝O)NRbRc，NRbC(＝O)ORe，NRdC(＝O)NRbRc，NRdS(＝O)2NRbRc，NRdP(＝O)2NRbRc，NRbC(＝O)Ra或NRbP(＝O)2Re，其中，Ra的每次出现独立地是氢，烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环或芳基；Rb，Rc和Rd的每次出现独立地是氢，烷基，环烷基，杂环，芳基，或所述Rb和Rc与它们所键合的N一起任选地形成杂环；且Re的每次出现独立地为烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环或芳基。在上述示例性取代基中，例如烷基，环烷基，烯基，炔基，环烯基，杂环和芳基的基团自身可以任选地被取代。
术语“烯基”是指包含2至12个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基。这类基团的实例包括乙烯基或烯丙基。术语“C2-C6烯基”是指包含2至6个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基，如亚乙基(ethylenyl)，丙烯基，2-丙烯基，(E)-丁-2-烯基，(Z)-丁-2-烯基，2-甲基(E)-丁-2-烯基，2-甲基(Z)-丁-2-烯基，2,3-二甲基-丁-2-烯基，(Z)-戊-2-烯基，(E)-戊-1-烯基，(Z)-己-1-烯基，(E)-戊-2-烯基，(Z)-己-2-烯基，(E)-己-2-烯基，(Z)-己-1-烯基，(E)-己-1-烯基，(Z)-己-3-烯基，(E)-己-3-烯基和(E)-己-1,3-二烯基。“取代的烯基”是指在任何可用的连接点取代有一个或多个取代基的烯基，优选1至4个取代基。示例性的取代基包括但不限于一个或多个下列基团：氢，卤素(例如，单个卤素取代基或多个卤素取代基，在后者的情况下形成例如CF3或带有Cl3的烷基基团)，氰基，硝基，氧代(即＝O)，CF3，OCF3，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环，芳基，ORa，SRa，S(＝O)Re，S(＝O)2Re，P(＝O)2Re，S(＝O)2ORe，P(＝O)2ORe，NRbRc，NRbS(＝O)2Re，NRbP(＝O)2Re，S(＝O)2NRbRc，P(＝O)2NRbRc，C(＝O)ORd，C(＝O)Ra，C(＝O)NRbRc，OC(＝O)Ra，OC(＝O)NRbRc，NRbC(＝O)ORe，NRdC(＝O)NRbRc，NRdS(＝O)2NRbRc，NRdP(＝O)2NRbRc，NRbC(＝O)Ra或NRbP(＝O)2Re，其中，Ra的每次出现独立地是氢，烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环或芳基；Rb，Rc和Rd的每次出现独立地是氢，烷基，环烷基，杂环，芳基，或所述Rb和Rc与它们所键合的N一起任选地形成杂环；且Re的每次出现独立地为烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环或芳基。上述示例性取代基自身可以任选地被取代。
术语“炔基”是指包含2至12个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。这类基团的实例包括乙炔基。术语“C2-C6炔基”是指包含2至6个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基，如乙炔基，丙-1-炔基，丙-2-炔基，丁-1-炔基，丁-2-炔基，戊-1-炔基，戊-2-炔基，己-1-炔基，己-2-炔基，己-3-炔基。“取代的炔基”指在任何可用的连接点取代有一个或多个取代基的炔基，优选1至4个取代基。示例性取代基包括但不限于一个或多个下列基团：氢，卤素(例如，单个卤素取代基或多个卤素取代基，在后者的情况下形成例如CF3或带有Cl3的烷基基团)，氰基，硝基，氧代(即＝O)，CF3，OCF3，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环，芳基，ORa，SRa，S(＝O)Re，S(＝O)2Re，P(＝O)2Re，S(＝O)2ORe，P(＝O)2ORe，NRbRc，NRbS(＝O)2Re，NRbP(＝O)2Re，S(＝O)2NRbRc，P(＝O)2NRbRc，C(＝O)ORd，C(＝O)Ra，C(＝O)NRbRc，OC(＝O)Ra，OC(＝O)NRbRc，NRbC(＝O)ORe，NRdC(＝O)NRbRc，NRdS(＝O)2NRbRc，NRdP(＝O)2NRbRc，NRbC(＝O)Ra或NRbP(＝O)2Re，其中，Ra的每次出现独立地是氢，烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环或芳基；Rb，Rc和Rd的每次出现独立地是氢，烷基，环烷基，杂环，芳基，或所述Rb和Rc与它们所键合的N一起任选地形成杂环；且Re的每次出现独立地为烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环或芳基。上述示例性取代基自身可以任选地被取代。
术语“环烷基”是指包含1至4个环且每环3至8个碳原子的完全饱和的环烃基。“C3-C7环烷基”是指环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。“取代的环烷基”是指在任何可用的连接点取代有一个或多个取代基的环烷基，优选1至4个取代基。示例性的取代基包括但不限于一个或多个下列基团：氢，卤素(例如，单个卤素取代基或多个卤素取代基，在后者的情况下形成例如CF3或带有Cl3的烷基基团)，氰基，硝基，氧代(即＝O)，CF3，OCF3，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环，芳基，ORa，SRa，S(＝O)Re，S(＝O)2Re，P(＝O)2Re，S(＝O)2ORe，P(＝O)2ORe，NRbRc，NRbS(＝O)2Re，NRbP(＝O)2Re，S(＝O)2NRbRc，P(＝O)2NRbRc，C(＝O)ORd，C(＝O)Ra，C(＝O)NRbRc，OC(＝O)Ra，OC(＝O)NRbRc，NRbC(＝O)ORe，NRdC(＝O)NRbRc，NRdS(＝O)2NRbRc，NRdP(＝O)2NRbRc，NRbC(＝O)Ra或NRbP(＝O)2Re，其中，Ra的每次出现独立地是氢，烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环或芳基；Rb，Rc和Rd的每次出现独立地是氢，烷基，环烷基，杂环，芳基，或所述Rb和Rc与它们所键合的N一起任选地形成杂环；且Re的每次出现独立地为烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环或芳基。上述示例性取代基自身可以任选地被取代。示例性取代基还包括螺连接的或稠合的环状取代基，特别是螺连接的环烷基，螺连接的环烯基，螺连接的杂环(不含杂芳基)，稠合的环烷基，稠合的环烯基，稠合的杂环或稠合的芳基，其中上述环烷基，环烯基，杂环和芳基取代基自身可以任选地被取代。
术语“环烯基”是指包含1至4个环且每环3至8个碳原子的部分不饱和环状烃基。这类基团的实例包括环丁烯基，环戊烯基，环己烯基等。“取代的环烯基”是指在任何可用的连接点取代有一个或多个取代基的环烯基，优选1至4个取代基。示例性取代基包括但不限于一个或多个下列基团：氢，卤素(例如，单个卤素取代基或多个卤素取代基，在后者的情况下形成例如CF3或带有Cl3的烷基基团)，氰基，硝基，氧代(即＝O)，CF3，OCF3，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环，芳基，ORa，SRa，S(＝O)Re，S(＝O)2Re，P(＝O)2Re，S(＝O)2ORe，P(＝O)2ORe，NRbRc，NRbS(＝O)2Re，NRbP(＝O)2Re，S(＝O)2NRbRc，P(＝O)2NRbRc，C(＝O)ORd，C(＝O)Ra，C(＝O)NRbRc，OC(＝O)Ra，OC(＝O)NRbRc，NRbC(＝O)ORe，NRdC(＝O)NRbRc，NRdS(＝O)2NRbRc，NRdP(＝O)2NRbRc，NRbC(＝O)Ra或NRbP(＝O)2Re，其中，Ra的每次出现独立地是氢，烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环或芳基；Rb，Rc和Rd的每次出现独立地是氢，烷基，环烷基，杂环，芳基，或所述Rb和Rc与它们所键合的N一起任选地形成杂环；且Re的每次出现独立地为烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环或芳基。上述示例性取代基自身可以任选地被取代。示例性取代基还包括螺连接的或稠合的环状取代基，特别是螺连接的环烷基，螺连接的环烯基，螺连接的杂环(不含杂芳基)，稠合的环烷基，稠合的环烯基，稠合的杂环或稠合的芳基，其中上述环烷基，环烯基，杂环和芳基取代基自身可以任选地被取代。
术语“芳基”是指具有1至5个芳环的环状芳族烃基，尤其是单环或双环基团，如苯基，联苯基或萘基。当含有两个或更多个芳环(双环等)时，所述芳基的芳香环可以在单个点接合(例如，联苯基)，或稠合(例如，萘基，菲基等)。“取代的芳基”是指在任何可用的连接点取代有一个或多个取代基的芳基，优选1至3个取代基。示例性取代基包括但不限于一个或多个下列基团：氢，卤素(例如，单个卤素取代基或多个卤素取代基，在后者的情况下形成例如CF3或带有Cl3的烷基基团)，氰基，硝基，氧代(即＝O)，CF3，OCF3，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环，芳基，ORa，SRa，S(＝O)Re，S(＝O)2Re，P(＝O)2Re，S(＝O)2ORe，P(＝O)2ORe，NRbRc，NRbS(＝O)2Re，NRbP(＝O)2Re，S(＝O)2NRbRc，P(＝O)2NRbRc，C(＝O)ORd，C(＝O)Ra，C(＝O)NRbRc，OC(＝O)Ra，OC(＝O)NRbRc，NRbC(＝O)ORe，NRdC(＝O)NRbRc，NRdS(＝O)2NRbRc，NRdP(＝O)2NRbRc，NRbC(＝O)Ra或NRbP(＝O)2Re，其中，Ra的每次出现独立地是氢，烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环或芳基；Rb，Rc和Rd的每次出现独立地是氢，烷基，环烷基，杂环，芳基，或所述Rb和Rc与它们所键合的N一起任选地形成杂环；且Re的每次出现独立地为烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环或芳基。上述示例性取代基自身可以任选地被取代。示例性取代基还包括稠合的环状基团，尤其是稠合的环烷基，稠合的环烯基，稠合的杂环或稠合的芳基，其中上述环烷基，环烯基，杂环和芳基取代基自身可以任选地被取代。
术语“杂环”和“杂环的”是指在至少一个含碳原子的环中具有至少一个杂原子的完全饱和的或部分或完全不饱和的，包括芳族(即“杂芳基”)的环状基团(例如，4至7元单环，7至11元双环或8至16元三环环系)。包含杂原子的杂环基团的每个环可具有选自氮原子，氧原子和/或硫原子的1，2，3或4个杂原子，其中氮和硫杂原子可任选地被氧化且氮杂原子可以任选地被季铵化。(术语“杂芳基阳离子(heteroarylium)”是指带有季氮原子从而带有正电荷的杂芳基。)。杂环基团可以在环或环体系的任何杂原子或碳原子处连接到分子的其余部分。示例性单环杂环基团包括氮杂环丁基(azetidinyl)，吡咯烷基，吡咯基，吡唑基，氧杂环丁基(oxetanyl)，吡唑啉基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，异噁唑烷基，异噁唑基，噻唑基，噻二唑基(thiadiazolyl)，四氢噻唑基，异噻唑基，异四氢噻唑基，呋喃基，四氢呋喃基，噻吩基，噁二唑基(oxadiazolyl)，哌啶基，哌嗪基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基(2-oxopyrrolodinyl)，2-氧代氮杂基，氮杂基(azepinyl)，六氢二氮杂基，4-哌啶酮基(4-piperidonyl)，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，三嗪基，三唑基，四唑基，四氢吡喃基，吗啉基，硫代吗啉基(thiamorpholinyl)，硫代吗啉基亚砜，硫代吗啉基砜，1,3-二氧戊环和四氢-1,1-二氧代噻吩基等。示例性二环杂环基包括吲哚基，异吲哚基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并噁二唑基(benzoxadiazolyl)，苯并噻吩基，苯并[d][1,3]二氧戊环基(dioxolyl)，2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯基(dioxinyl)，奎宁环基，喹啉基，四氢异喹啉基(tetrahydroisoquinolinyl)，异喹啉基(isoquinolinyl)，苯并咪唑基，苯并吡喃基，吲嗪基(indolizinyl)，苯并呋喃基，苯并呋咕基，色酮基(chromonyl)，香豆素基(chromonyl)，苯并吡喃基，噌啉基(cinnolinyl)，喹喔啉基，吲唑基，吡咯并吡啶基，呋喃并吡啶基(如呋喃并[2,3-c]吡啶基，呋喃并[3,2-b]吡啶基]或呋喃并[2,3-b]吡啶基)，二氢异吲哚基，二氢喹唑啉基(如3,4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)，三嗪氮杂基(triazinylazepinyl)，四氢喹啉基(tetrahydroquinolinyl)等。示例性三环杂环基包括咔唑基，苯并吲哚基(benzidolyl)，邻二氮杂菲基(phenanthrolinyl)，吖啶基，菲啶基，呫吨基等。
“取代的杂环”和“取代的杂环的”(如“取代的杂芳基”)是指在任何可用的连接点取代有一个或多个取代基的杂环或杂环基团，优选1至4个取代基。示例性取代基包括但不限于一个或多个下列基团：氢，卤素(例如，单个卤素取代基或多个卤素取代基，在后者的情况下形成例如CF3或带有Cl3的烷基基团)，氰基，硝基，氧代(即＝O)，CF3，OCF3，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环，芳基，ORa，SRa，S(＝O)Re，S(＝O)2Re，P(＝O)2Re，S(＝O)2ORe，P(＝O)2ORe，NRbRc，NRbS(＝O)2Re，NRbP(＝O)2Re，S(＝O)2NRbRc，P(＝O)2NRbRc，C(＝O)ORd，C(＝O)Ra，C(＝O)NRbRc，OC(＝O)Ra，OC(＝O)NRbRc，NRbC(＝O)ORe，NRdC(＝O)NRbRc，NRdS(＝O)2NRbRc，NRdP(＝O)2NRbRc，NRbC(＝O)Ra或NRbP(＝O)2Re，其中，Ra的每次出现独立地是氢，烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环或芳基；Rb，Rc和Rd的每次出现独立地是氢，烷基，环烷基，杂环，芳基，或所述Rb和Rc与它们所键合的N一起任选地形成杂环；且Re的每次出现独立地为烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环或芳基。示例性取代基自身可以任选地被取代。示例性取代基还包括在任何可用的(多个)连接点处的螺连接的或稠合的环状取代基，特别是螺连接的环烷基，螺连接的环烯基，螺连接的杂环(不含杂芳基)，稠合的环烷基，稠合的环烯基，稠合的杂环或稠合的芳基，其中上述环烷基，环烯基，杂环和芳基取代基自身可以任选地被取代。
术语“烷基氨基”是指具有结构-NHR'的基团，其中R'是氢，烷基或取代的烷基，环烷基或取代的环烷基，如本文所定义。烷基氨基的实例包括但不限于甲氨基，乙氨基，正丙基氨基，异丙基氨基，环丙基氨基，正丁基氨基，叔丁基氨基，新戊基氨基，正戊基氨基，己基氨基，环己基氨基等。
术语“二烷基氨基”是指具有结构-NRR’的基团，其中R和R’各自独立地是烷基或取代的烷基，环烷基或取代的环烷基，环烯基或取代的环烯基，芳基或取代的芳基，杂环基或取代的杂环基，如本文所定义。R和R’在二烷基氨基部分中可以相同或不同。二烷基氨基的实例包括但不限于二甲氨基，甲基乙氨基，二乙氨基，甲基丙基氨基，二(正丙基)氨基，二(异丙基)氨基，二(环丙基)氨基，二(正丁基)氨基，二(叔丁基)氨基，二(新戊基)氨基，二(正戊基)氨基，二(己基)氨基，二(环己基)氨基等。在某些实施方案中，R和R’连接形成环状结构。所得的环状结构可为芳香族或非芳香族的。环状二氨基烷基的实例包括但不限于吖丙啶基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，吡咯基，咪唑基，1,3,4-三唑基(1,3,4-trianolyl)和四唑基。
术语“卤素”或“卤代”是指氯，溴，氟或碘。
除非另有说明，假定具有不饱和化合价的任何杂原子具有足以满足化合价的氢原子。
本发明的化合物可以形成盐，其也在本发明的范围之内。除非另有说明，提及本发明的化合物应理解为提及其盐。术语“(多种)盐”，如本文所使用，表示与无机和/或有机酸和碱形成的酸性和/或碱性盐。此外，当本发明的化合物同时包含碱性部分，例如但不限于吡啶或咪唑，和酸性部分，例如但不限于羧酸时，两性离子(“内盐”)可形成，并包含在本文所用的术语“(多种)盐”内。药学上可接受(即，无毒，生理学上可接受的)盐是优选的，尽管其他盐也是有用的，例如在制备过程中可使用的分离或纯化步骤中。本发明的化合物的盐可以，例如，通过使式I的化合物与一定量(例如等量)的酸或碱在例如其中盐沉淀的介质或者随后冻干的水性介质中反应而形成。
含有例如但不限于胺或吡啶或咪唑环的碱性部分的本发明的化合物可以与各种有机和无机酸形成盐。示例性的酸加成盐包括乙酸盐(诸如用乙酸或三卤乙酸例如三氟乙酸形成的那些)，己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑盐(camphorates)，樟脑磺酸演，环戊烷丙酸盐，二葡糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙烷磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐(glucoheptanoates)，甘油磷酸盐，半硫酸盐(hemisulfates)，庚酸盐(heptanoates)，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，羟基乙磺酸盐(例如，2-羟基乙磺酸盐)，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，萘磺酸盐(例如，2-萘磺酸盐)，烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，果胶酸盐(pectinates)，过硫酸盐，苯基丙酸盐(例如，3-苯基丙酸盐)，磷酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，水杨酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐(诸如用硫酸形成的那些)，磺酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，例如甲苯的甲苯磺酸盐，十一酸盐等。
含有酸性部分例如但不限于羧酸的本发明的化合物，可与各种有机和无机碱形成盐。示例性碱性盐包括铵盐，碱金属盐如钠，锂和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，具有有机碱(例如，有机胺)的盐诸如苄星青霉素，二环己胺，哈胺(hydrabamines)(用N,N-二(去氢枞基)乙二胺形成)，N-甲基-D-葡糖胺，N-甲基-D-咪唑双酰胺(glycamides)，叔丁基胺，以及用氨基酸如精氨酸，赖氨酸的盐等。碱性含氮基团可以用试剂季铵化，例如低级烷基卤化物(例如，甲基，乙基，丙基和丁基氯化物，溴化物和碘化物)，硫酸二烷基酯(例如，二甲基，二乙基，二丁基和二戊基硫酸酯)，长链卤化物(例如，癸基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂基氯化物，溴化物和碘化物)，芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基溴化物)及其他。
本文还考虑本发明的化合物的前药和溶剂化物。如本文所使用的术语“前药”表示对受试者施用后通过代谢或化学过程经历化学转化而得到本发明的化合物或其盐和/或溶剂化物的化合物。本发明的化合物的溶剂化物包括例如水合物。
本发明的化合物及其盐或溶剂化物，可以以它们的互变异构形式存在(例如作为酰胺或亚胺醚)。所有这样的互变异构形式在本文中考虑作为本发明的一部分。
本发明化合物的所有立体异构体(例如，由于各种取代基上的不对称碳原子而可能存在的那些)，包括对映形式和非对映形式，均考虑在本发明的范围之内。本发明的化合物的各个立体异构体可以，例如，基本上不含其他异构体(例如，作为具有特定活性的纯的或基本上纯的光学异构体)，或可以被混合，例如，作为外消旋体或与所有其他或其他选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有由国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)1974推荐规范所定义的S或R构型。可通过物理方法，如，例如分步结晶，非对映衍生物的分离或结晶，或者通过手性柱色谱法的分离来拆分外消旋形式。可通过任何合适的方法从外消旋体获得各个光学异构体，所述方法包括但不限于常规的方法，如，例如，与光学活性的酸形成盐随后结晶。
优选在制备本发明的化合物之后分离和纯化它们以得到以重量计含有等于或大于90％，例如，等于或大于95％，等于或大于99％纯的量的组合物(“基本上纯的”化合物I)，然后将其如本文所述地使用或配制。在本文中本发明的这样的“基本上纯的”化合物也考虑作为本发明的一部分。
考虑本发明的化合物的所有构型异构体，或者以混合物形式或以纯的或基本上纯的形式。本发明的化合物的定义涵盖顺式(Z)和反式(E)烯烃异构体，以及环烃或杂环的顺式和反式异构体。
在整个说明书中，可以选择它们的基团和取代基以提供稳定的部分和化合物。
下面更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。对于本发明来说，根据第75版化学与物理手册内封面的CAS版元素周期表识别化学元素，以及如其中所描述地通常定义特定的官能团。在“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito：1999中描述了有机化学的一般原理，以及特定的官能部分和反应性，其全部内容通过引用并入本文。
本发明的某些化合物可以特定的几何或立体异构形式存在。本发明考虑所有这样的化合物，包括顺式和反式异构体，R和S对映体，非对映体，(D)-异构体，(L)-异构体，它们的外消旋混合物，和它们的其他混合物，如落入本发明的范围。额外的不对称碳原子可存在于如烷基的取代基中。所有这些异构体以及它们的混合物都意图包括在本发明中。
根据本发明可以使用含有任何各种异构体比率的异构体混合物。例如，在只有两种异构体组合时，含有50:50，60:40，70:30，80:20，90:10，95:5，96:4，97:3，98:2，99:1或100:0异构体比的混合物均被本发明考虑在内。本领域的那些普通技术人员将容易理解的是，考虑类似的比率用于更复杂的异构体混合物。
本发明还包括同位素标记的化合物，它们与本文公开的化合物相同，但事实上一个或多个原子由原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子代替。可掺入到本发明的化合物中的同位素的实例包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯的同位素，分别诸如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明的化合物，或它们的对映体，非对映体，互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物都在本发明的范围之内。本发明的某些同位素标记的化合物，例如其中并入了放射性同位素如3H和14C的那些，可用于药物和/或底物组织分布测定。氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素是特别优选的，因其易于制备和检测。此外，用较重的同位素例如氘(即2H)取代可以负担由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需要，因此，可以在某些情况下优选。同位素标记的化合物通常可以通过实施在下面的方案和/或实施例中公开的程序，通过用易得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
如果，例如，本发明的化合物的特定对映体是期望的，那么它可以通过不对称合成或通过手性助剂衍生来制备，其中所得的非对映混合物分离并且辅助基裂解以提供纯的所需对映体。可选地，在分子含有碱性官能团如氨基，或酸性官能团如羧基的情况下，用适当的光学活性的酸或碱形成非对映的盐，然后是非对映体的拆分，由此通过分步结晶或本领域众所周知的色谱手段形成，随后回收纯对映体。
应该理解的是，化合物，如本文所述，可以用任何数目的取代基或官能部分取代。一般而言，术语“取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，和包含在本发明的通式中的取代基，是指给定结构中的氢基团由指定取代基的基团替代。当任意给定结构中的多于一个的位置可以由多于一个的选自指定的基团的取代基取代时，每个位置处的该取代基可以相同或不同。如本文所用，术语“取代的”考虑包括有机化合物的所有允许的取代基。在一个广泛的方面，可允许的取代基包括有机化合物的无环和环状，支链和无支链，碳环和杂环，芳族和非芳族的取代基。对于本发明的目的，杂原子如氮可具有氢取代基和/或本文所述的有机化合物的满足杂原子化合价的任何可允许的取代基。此外，本发明不打算以任何方式受限于有机化合物的可允许的取代基。本发明所设想的的取代基和变量的组合优选导致可用于治疗例如感染性疾病或增殖性病症的稳定化合物的形成的那些。如本文所用的术语“稳定的”优选是指化合物具有足以允许制造且保持化合物的完整性足够长的一段时间以被检测和优选可用于本文描述的目的的足够长的一段时间的稳定性。
化合物
本发明的新颖的环孢菌素衍生物是亲环素的有效抑制剂并且可用于抑制例如HCV、HBV和HIV的病毒。
一方面，本发明提供了式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
x是0或1；
R8是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂芳基；其中R8被一个或多个R1取代；条件是R8-R1不是正丁基或(E)-丁-2-烯基；
R2是乙基、1-羟基乙基、异丙基或正丙基；
W为O、S或CH2；
R3为H、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基或杂芳基或取代的杂芳基；其中R3任选地被一个或多个R1取代；
R1每次出现时独立地为H、卤素、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、CN、ORA、SRA、NRARB、-NRA(CH2)OORB、-N((CH2)OORA)((CH2)OORB)-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA、-OC(＝O)RA、-OC(＝O)(C1-C6烷基-RH)、-OC(＝O)(CH2)oORA、-C(＝O)NRARB、-NRAC(＝O)RB、-N(C(＝O)RA)(C(＝O)RB)、-N(C(＝O)(C1-C6烷基-RH))(C(＝O)(C1-C6烷基-RH))、-N(C(＝O)(C1-C6烷基-RH))2、-NRAC(＝O)(CH2)OORB、-NRAC(＝O)(CH2)OORB、-N(C(＝O)(CH2)OORB)2、-NRAC(＝O)(CH2)ONRARB、-NRA(CH2)OC(＝O)ORB、-N((CH2)OC(＝O)ORA)((CH2)OC(＝O)ORB)、-NRA(CH2)OC(＝O)NRARB、-N((CH2)OC(＝O)NRARB)((CH2)OC(＝O)NRARB)、-NRA(CH2)OC(＝O)NRA(CH2)OORB、-C(＝O)N((CH2)OORB)2、-N((CH2)OC(＝O)NRA(CH2)OORB)((CH2)OC(＝O)NRA(CH2)OORB)、-C(＝O)NRA(CH2)OORB、-C(＝O)NRA(CH2)OORB、-C(＝O)NRA(CH2)ONRARB、-N＝CRA-NRARB、-NRB-C(＝NH)-NRARB、O(CH2)mORA、O(CH2)mCOORA、O(CH2)mCONRARB、O(CH2)mCONRA(CH2)mORA、O(CH2)mO(CH2)mORA、O(CH2)mNRARB、O(CH2)mO(CH2)mNRARB、NRC(CH2)mNRARB、NRC(CH2)mNRC(CH2)mNRARB、 其中所述芳基或杂芳基任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(CH2)pORA、(CH2)pNRARB、(CH2)pC(＝O)NRARB和(CH2)pC(＝O)ORA的、可以相同或不同的一个或多个基团取代；
R7为
每个R5独立地是H、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基或芳基或取代的芳基；
RA和RB每次出现时独立地为：
氢；
(C1-C6)烷基，其任选地被可以相同或不同的一个或者多个基团RD取代；
(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基；
任选地被(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)环烷基；
任选地被选自卤素、-O(C1-C6)烷基、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的、可以相同或不同的1至5个基团取代的苯基或苄基；
或者可以是饱和或不饱和的杂环，其含有5或6个环原子和1至3个选自氮、硫和氧的、可以相同或不同的杂原子；
或者RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环，该杂环可以任选地包含选自氮、氧和硫的另一杂原子，并且可以任选地被选自烷基、苯基和苄基的、可以相同或不同的1至4个基团取代；
RC每次出现时独立地为氢或(C1-C6)烷基；
RD每次出现时独立地为卤素、羟基、O(C1-C4)烷基、C(＝O)(C1-C4)烷基、C(＝O)O(C1-C4)烷基或其中Z为CH2、O、S、NH、NCH3、NEt、N-异丙基、N-异丙基、N-新戊基、N-CH2CH2OH或N-CH2CH2OMe；
RG每次出现时独立地为RA、ORA、SRA、NRARB、–(CH2)oRA、–(CH2)oC(＝O)ORA、–(CH2)oC(＝O)NRARB、C(＝O)ORA、OC(＝O)RA、NRAC(＝O)RB、NRAC(＝O)(CH2)OORA、C(＝O)O(CH2)OORA、C(＝O)ORB、C(＝O)NRARB、C(＝O)NRA(CH2)OORB、C(＝O)N((CH2)OORA)((CH2)OORB)、C(＝O)N((CH2)OC(＝O)ORA)((CH2)OC(＝O)ORB)、C(＝O)N((CH2)ONRARB)((CH2)ONRARB)、C(＝O)N((CH2)OOC(＝O)(CH2)OORA)((CH2)OOC(＝O)(CH2)OORB)、C(＝O)N((CH2)ONRAC(＝O)(CH2)OORB)((CH2)ONRAC(＝O)(CH2)OORB)、C(＝O)NRA(CH2)ONRARB、、C(＝O)NRA(CH2)OOC(＝O)RB、C(＝O)NRA(CH2)OC(＝O)ORB、C(＝O)NRA(CH2)OC(＝O)NRARB、C(＝O)NRA(CH2)OOC(＝O)(CH2)OORB或
RH每次出现时独立地为卤素；
Z’每次出现时独立地为CH2、O、S、NRA、N(CH2)oORA、N(CH2)oNRARB、N(CH2)oCOORA、N(CH2)oOC(＝O)RA、N(CH2)oCONRARB、N(CH2)oNRAC(＝O)RB或N(CH2)oOC(＝O)(CH2)oORA；
o每次出现时独立地为0、1、2、3、4、5或6；
p每次出现时独立地为整数0、1、2、3、4或5；并且
m每次出现时独立地为整数1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，x为0。在其他实施方案中，x为1。在一些实施方案中，R8为(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C12)环烷基或苯基或CH2-苯基，任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基的、可以相同或不同的一个或多个基团取代。在一些实施方案中，R8为(C1-C12)烷基。在其他实施方案中，R8为(C1-C6)线性烷基。在其他实施方案中，R8为(C7-C12)线性烷基。在其他实施方案中，R8为(C4-C6)线性烷基。在其他实施方案中，R8为(C6-C8)线性烷基。在一些具体实施方案中，R8为-(CH2)3-11-烷基链。
在一些实施方案中，R8为(C2-C12)烯基。在其他实施方案中，R8为(C2-C6)线性烯基。在其他实施方案中，R8为(C7-C12)线性烯基。在其他实施方案中，R8为(C4-C6)线性烯基。在其他实施方案中，R8为(C6-C8)线性烯基。
在一些实施方案中，R8为(C2-C12)炔基。在其他实施方案中，R8为(C2-C6)线性炔基。在其他实施方案中，R8为(C7-C12)线性炔基。在其他实施方案中，R8为(C4-C6)线性炔基。在其他实施方案中，R8为(C6-C8)线性炔基。
在一些实施方案中，R1是H。在其他实施方案中，R1是卤素。在其他实施方案中，R1选自由以下组成的组：H、ORA、SRA、NRARB、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA、-C(＝O)NRARB、-NRAC(＝O)RB、-NRAC(＝O)(CH2)ORB、-NRAC(＝O)(CH2)OORB、-NRAC(＝O)(CH2)ONRARB、-C(＝O)NRA(CH2)ORB、-C(＝O)NRA(CH2)OORB和-C(＝O)NRA(CH2)ONRARB。在其他实施方案中，R1选自由以下组成的组：O(CH2)mORA、O(CH2)mO(CH2)mORA、O(CH2)mNRARB、O(CH2)mO(CH2)mNRARB、NRC(CH2)mNRARB和NRC(CH2)mNRC(CH2)mNRARB。
在某些具体实施方案中，本文公开的化合物具有式(II)或(III)的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
x是0或1；
Y为H或OR5；其中R5是H或甲基；
m’和n’各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；
RA’和RB’每次出现时独立地为：
氢；
(C1-C6)烷基，其任选地被可以相同或不同的一个或者多个基团RD取代；
(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基；
任选地被(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)环烷基；
任选地被选自卤素、-O(C1-C6)烷基、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的、可以相同或不同的1至5个基团取代的苯基或苄基；
或者RA’和RB’与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环，该杂环可以任选地包含选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被选自烷基、苯基和苄基的、可以相同或不同的1至4个基团取代；并且
RD每次出现时独立地为卤素、羟基、O(C1-C4)烷基、C(＝O)(C1-C4)烷基、C(＝O)O(C1-C4)烷基或其中Z为CH2、O、S、NH、NCH3、NEt、N-异丙基、N-异丙基、N-新戊基、N-CH2CH2OH或N-CH2CH2OMe。
在某些具体实施方案中，本文公开的化合物具有式(IV)或(V)的结构：
；其中x是0或1；Y为H或OR5；其中R5是H或甲基；R1’每次出现时独立地为H、卤素、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、ORA、SRA、NRARB、-NRA(CH2)OORB、-N((CH2)OORA)((CH2)OORB)-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA、-OC(＝O)RA、-OC(＝O)(C1-C6烷基-RH)、-OC(＝O)(CH2)oORA、-C(＝O)NRARB、-NRAC(＝O)RB、-N(C(＝O)RA)(C(＝O)RB)、-N(C(＝O)(C1-C6烷基-RH))(C(＝O)(C1-C6烷基-RH))、-N(C(＝O)(C1-C6烷基-RH))2、-NRAC(＝O)(CH2)OORB、-NRAC(＝O)(CH2)OORB、-N(C(＝O)(CH2)OORB)2、-NRAC(＝O)(CH2)ONRARB、-NRA(CH2)OC(＝O)ORB、-N((CH2)OC(＝O)ORA)((CH2)OC(＝O)ORB)、-NRA(CH2)OC(＝O)NRARB、-N((CH2)OC(＝O)NRARB)((CH2)OC(＝O)NRARB)、-NRA(CH2)OC(＝O)NRA(CH2)OORB、-C(＝O)N((CH2)OORB)2、-N((CH2)OC(＝O)NRA(CH2)OORB)((CH2)OC(＝O)NRA(CH2)OORB)、-C(＝O)NRA(CH2)OORB、-C(＝O)NRA(CH2)OORB、-C(＝O)NRA(CH2)ONRARB、-N＝CRA-NRARB、-NRB-C(＝NH)-NRARB、O(CH2)mORA、O(CH2)mCOORA、O(CH2)mCONRARB、O(CH2)mCONRA(CH2)mORA、O(CH2)mO(CH2)mORA、O(CH2)mNRARB、O(CH2)mO(CH2)mNRARB、NRC(CH2)mNRARB、NRC(CH2)mNRC(CH2)mNRARB、 其中所述芳基或杂芳基任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(CH2)pORA、(CH2)pNRARB、(CH2)pC(＝O)NRARB和(CH2)pC(＝O)ORA的、可以相同或不同的一个或多个基团取代。
在某些具体实施方案中，R1’为ORA、OCOCH2ORA、SRA、NHRA、N(RA)2或NHCOCH2ORA。在某些具体实施方案中，R1’为OAc、OCOCH2Cl、OCOCH2CH3、OCOCHMe2、OCOCMe3、OCOCH＝CH2、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2OMe、N(CH2CH2OH)2、N(CH2CH2OMe)2、NHCH2CHMe2、NHCH2CMe2、NHAc、NHCH2COOH、NHCH2COOCH3、NMeCH2COOH、NMeCH2COOCH3、NHCH2CONH2、NHCH2CONHMe、NHCH2CONMe2、NHCH2CONHCH2CH2OH、NHCH2CONHCH2CH2OMe、NMeCH2CONH2、NMeCH2CONHMe、NMeCH2CONMe2、N(CH2COOH)2、N(CH2CONH2)2、N(CH2CONHMe)2、N(CH2CONMe2)2、N(CH2CONHCH2CH2OH)2、N(CH2CONHCH2CH2OMe)2、NHCOCH2Cl、NHCOCH2CH3、NHCOCHMe2、NHCOCMe3、NHCOCH＝CH2、N(COCH2Cl)2、N(COCH2CH3)2、N(COCHMe2)2、N(COCMe3)2或N(COCH＝CH2)2。
在某些具体实施方案中，RA’和RB’各自独立地为H、Me、Et、正丙基、异丙基、异丁基、新戊基、环戊基、环己基、CH2CH2OH、CH2CH2OMe、其中Z为CH2、O、S、NH、NCH3、NEt、N-异丙基、N-异丙基、N-新戊基、N-CH2CH2OH或N-CH2CH2OMe。在某些具体实施方案中，RA’和RB’各自为Me。在某些具体实施方案中，RA’和RB’各自为Et。
在某些具体实施方案中，本文公开的化合物具有式(VI)的结构：
其中
x是0或1；
W为CH2、O或S；
Y为H或OR5；其中R5是H或甲基；
m’和n’各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且
R1每次出现时独立地为H、卤素、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、ORA、SRA、NRARB、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA、-C(＝O)NRARB、-NRAC(＝O)RB、-NRAC(＝O)(CH2)ORB、-NRAC(＝O)(CH2)OORB、-NRAC(＝O)(CH2)ONRARB或-C(＝O)NRA(CH2)ORB。
在某些具体实施方案中，R1选自由以下组成的组：H、ORA、SRA、NRARB、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA、-C(＝O)NRARB、-NRAC(＝O)RB、-NRAC(＝O)(CH2)ORB、-NRAC(＝O)(CH2)OORB、-NRAC(＝O)(CH2)ONRARB、-C(＝O)NRA(CH2)ORB、-C(＝O)NRA(CH2)OORB和-C(＝O)NRA(CH2)ONRARB。
在某些具体实施方案中，R1选自由以下组成的组：O(CH2)mORA、O(CH2)mO(CH2)mORA、O(CH2)mNRARB、O(CH2)mO(CH2)mNRARB、NRC(CH2)mNRARB和NRC(CH2)mNRC(CH2)mNRARB。
在某些具体实施方案中，R1选自由以下组成的组：ORA、SRA、NRARB、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA和-C(＝O)NRARB。在一些具体实施方案中，R1为OH、OMe、OEt、O-异丙基、O-异丁基、O-新戊基、O-环戊基、O-环己基、SH、SMe、S-异丙基、S-异丁基、S-新戊基、S-环戊基、S-环己基、 在某些具体实施方案中，R1为 其中Z为CH2、O、S、NH、NCH3、NEt、N-异丙基、N-异丙基、N-新戊基、N-CH2CH2OH或N-CH2CH2OMe。在一些实施方案中，本文描述了RA和RB。在其他实施方案中，RA和RB各自为H、Me、Et、异丙基、异丁基、环戊基或环己基。在某些实施方案中，R1为羟基。在某些其他实施方案中，R1为C(＝O)ORA。
在其他实施方案中，R1选自由以下组成的组：H、OH、OMe、OEt、O-异丙基、O-异丁基、O-新戊基、O-环戊基、O-环己基、OCH2CH2OH、OCH2CH2OCH3、OCH2COOH、OCH2COOCH3、OCH2CONH2、OCH2CONHMe、OCH2CONMe2、OCH2CONHCH2CH2OH、OCH2CONHCH2CH2OMe、OAc、OOCCH2Cl、OOCCH2ORA、OOCCH2CH3、OOCCHMe2、OOCCMe3和OC(＝O)CCH＝CH2。
在其他实施方案中，R1选自由以下组成的组：
在其他实施方案中，R1为SH、SMe、SEt、S-异丙基、S-异丁基、S-新戊基、O-环戊基或S-环己基。
在其他实施方案中，R1选自由以下组成的组：NH2、NHCH3、NHCH2CH3、NHCH2CHOH、NHCH2CH2OMe、NMe2、NEt2、NHCH2CHMe2、NHCH2CMe3、NHAc、NHCH2COOH、NHCH2COOCH3、NMeCH2COOH、NMeCH2COOCH3、NHCH2CONH2、NHCH2CONHMe、NHCH2CONMe2、NHCH2CONHCH2CH2OH、NHCH2CONHCH2CH2OMe、NMeCH2CONH2、NMeCH2CONHMe、NMeCH2CONMe2、N(CH2COOH)2、N(CH2CONH2)2、N(CH2CONHMe)2、N(CH2CONMe2)2、N(CH2CONHCH2CH2OH)2、N(CH2CONHCH2CH2OMe)2、NHCOCH2Cl、NHCOCH2ORA、NHCOCH2CH3、NHCOCHMe2、NHCOCMe3、NHCOCH＝CH2、N(COCH2Cl)2、N(COCH2ORA)2、N(COCH2CH3)2、N(COCHMe2)2、N(COCMe3)2和N(COCH＝CH2)2。
在其他实施方案中，R1为其中Z为CH2、O、S、NH、NMe、NEt、N-异丙基、N-新戊基、N-CH2CH2OH、NCH2CH2OCH3、NCH2CH2OCH3、NCH2COOH、NCH2COOMe、N-CH2CONH2、NCH2CONHMe或NCH2CONMe2。
在其他实施方案中，R1选自由以下组成的组：
在其他实施方案中，R1选自由以下组成的组：
其中Z’每次出现时独立地为CH2、O、S、NRA、N(CH2)oORA、N(CH2)oNRARB、N(CH2)oCOORA、N(CH2)oOC(＝O)RA、N(CH2)oCONRARB、N(CH2)oNRAC(＝O)RB或N(CH2)oOC(＝O)(CH2)oORA。
在其他实施方案中，R1为-COOH、-COOMe、-COOEt、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2、-CONHEt、-CONEt2、-CONHCH2CH2OH、-CONHCH2CH2OMe、-CON(CH2CH2OH)2、-CON(CH2CH2OMe)2或-CONMe2。
在其他实施方案中，R1选自由以下组成的组：
；其中Z为CH2、O、S、NH、NCH3、NEt、N-异丙基、N-异丙基、N-新戊基、N-CH2CH2OH或N-CH2CH2OMe。
在其他实施方案中，R1为在一些实施方案中，RG为OH、OMe、OAc、NH2、NHMe、NHAc、NMe2、NEt2、NHCH2CMe3。
在其他实施方案中，R1选自由以下组成的组：
在其他实施方案中，R1为ORA、OCOCH2ORA、SRA、NHRA、N(RA)2或NHCOCH2ORA。
在其他实施方案中，R1为OAc、OCOCH2Cl、OCOCH2CH3、OCOCHMe2、OCOCMe3、OCOCH＝CH2、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2OMe、N(CH2CH2OH)2、N(CH2CH2OMe)2、NHCH2CHMe2、NHCH2CMe2、NHAc、NHCH2COOH、NHCH2COOCH3、NMeCH2COOH、NMeCH2COOCH3、NHCH2CONH2、NHCH2CONHMe、NHCH2CONMe2、NHCH2CONHCH2CH2OH、NHCH2CONHCH2CH2OMe、NMeCH2CONH2、NMeCH2CONHMe、NMeCH2CONMe2、N(CH2COOH)2、N(CH2CONH2)2、N(CH2CONHMe)2、N(CH2CONMe2)2、N(CH2CONHCH2CH2OH)2、N(CH2CONHCH2CH2OMe)2、NHCOCH2Cl、NHCOCH2CH3、NHCOCHMe2、NHCOCMe3、NHCOCH＝CH2、N(COCH2Cl)2、N(COCH2CH3)2、N(COCHMe2)2、N(COCMe3)2或N(COCH＝CH2)2。
在其他实施方案中，R1为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、SRA、(CH2)pORA、(CH2)pNRARB、(CH2)pC(＝O)RA、(CH2)pC(＝O)NRARB和(CH2)pC(＝O)ORA的、可以相同或不同的一个或多个基团取代；其中p为0、1、2、3、4、5、6；并且本文描述了RA和RB的每次出现。在一些实施方案中，R1是其中Rx是H、(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基；Ry是H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、ORA、SRA、NRARB、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA或-C(＝O)NRARB；并且t为1、2、3或4。在一些实施方案中，Rx为H或Me；并且Ry为-C(＝O)ORA或-C(＝O)NRARB。在一些具体实施方案中，R1为 其中Z为CH2、O、S、NH、NCH3、NEt、N-异丙基、N-异丙基、N-新戊基、N-CH2CH2OH或N-CH2CH2OMe。
在其他实施方案中，RA和RB各自独立地为H、Me、Et、异丙基、异丁基、新戊基、环戊基、环己基、CH2CH2OH、CH2CH2OMe或其中Z为CH2、O、S、NH、NCH3、NEt、N-异丙基、N-异丙基、N-新戊基、N-CH2CH2OH或N-CH2CH2OMe。在一些实施方案中，RA和RB各自独立地为H、Me、Et、异丙基、异丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中，RA和RB每次出现时独立地为H或(C1-C6)烷基。
在一些实施方案中，R3为H、(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C12)环烷基或苯基或CH2-苯基，其任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基的、可以相同或不同的一个或多个基团取代。在一些实施方案中，R3为(C1-C12)烷基。在其他实施方案中，R3为(C1-C6)线性烷基。在其他实施方案中，R3为(C7-C12)线性烷基。在其他实施方案中，R3为(C4-C6)线性烷基。在其他实施方案中，R3为(C6-C8)线性烷基。在某些实施方案中，R3为(C7-C10)烷基。在某些其他实施方案中，R3为(C7-C8)烷基。在其他实施方案中，R3为(C7-C10)线性烷基。在其他实施方案中，R3为(C7-C8)线性烷基。在一些具体实施方案中，R3为-(CH2)3-11-烷基链。
在一些实施方案中，R3为(C2-C12)烯基。在其他实施方案中，R3为(C2-C6)线性烯基。在其他实施方案中，R3为(C7-C12)线性烯基。在其他实施方案中，R3为(C4-C6)线性烯基。在其他实施方案中，R3为(C6-C8)线性烯基。
在一些实施方案中，R3为(C2-C12)炔基。在其他实施方案中，R3为(C2-C6)线性炔基。在其他实施方案中，R3为(C7-C12)线性炔基。在其他实施方案中，R3为(C4-C6)线性炔基。在其他实施方案中，R3为(C6-C8)线性炔基。在本文描述的任意实施方案中，R3可以为4-羟基丁基。
在某些实施方案中，R2为乙基。在某些实施方案中，R7为在某些实施方案中，W为O或S。在本文描述的某些实施方案中，W为S；x＝1；并且R3为4-羟基丁基。
在某些实施方案中，式I的化合物具有式(II’)至(VI’)的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个x是0或1；每个W独立地是O、S或CH2，
R1每次出现时独立地为H、卤素、芳基、杂芳基、ORA、SRA、NRARB、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA、-C(＝O)NRARB、-NRAC(＝O)RB、-NRAC(＝O)(CH2)ORB、-NRAC(＝O)(CH2)OORB、-NRAC(＝O)(CH2)ONRARB、-C(＝O)NRA(CH2)ORB、-N＝CRA-NRARB、-NRB-C(＝NH)-NRARB、-C(＝O)NRA(CH2)OORB、-C(＝O)NRA(CH2)ONRARB、O(CH2)mORA、O(CH2)mO(CH2)mORA、O(CH2)mNRARB、O(CH2)mO(CH2)mNRARB、NRC(CH2)mNRARB或NRC(CH2)mNRC(CH2)mNRARB，其中所述芳基或杂芳基任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(CH2)pORA、(CH2)pNRARB、(CH2)pC(＝O)NRARB和(CH2)pC(＝O)ORA的、可以相同或不同的一个或多个基团取代；
每个R3独立地为(C1-C6)烷基、(C7-C12)烷基、(C2-C6)烯基、(C7-C12)烯基、(C2-C6)炔基或(C7-C12)炔基、芳基或杂芳基，所有这些均可以任选地被可以相同或不同的一个或者多个基团R1取代；
每个R5独立地为：
H；
(C1-C6)烷基，其任选地被可以相同或不同的一个或者多个基团R6取代；
(C2-C6)烯基，其任选地被可以相同或不同且各自选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、芳基(例如苯基)、(CH2)pORA、(CH2)mOH、(CH2)mO(CH2)mOH、(CH2)mNRARB、(CH2)mO(CH2)mNRARB、(CH2)pNRARB、(CH2)pNRC(CH2)mNRARB、(CH2)pNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB、(CH2)pC(＝O)NRARB、(CH2)pC(＝O)ORA的一个或多个基团取代；
(C2-C6)炔基，其任选地被可以相同或不同且各自选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的1个或1个或多个基团取代；
(C3-C7)环烷基，其任选地被可以相同或不同且各自选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的1个或多个基团取代；
苯基或CH2-苯基，其任选地被可以相同或不同且各自选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(CH2)pORA、(CH2)pNRARB、(CH2)pC(＝O)NRARB、(CH2)pC(＝O)ORA的一个或多个基团取代；
R6每次出现时独立地为卤素、羟基、芳基(例如苯基)、S(C1-C6)烷基、SRA、ORA、O(CH2)mORA、O(CH2)mO(CH2)mORA、C(＝O)ORA、C(＝O)NRARB、NRARB、O(CH2)mNRARB、O(CH2)mO(CH2)mNRARB、NRC(CH2)mNRARB或NRC(CH2)mNRC(CH2)mNRARB，其中所述芳基或苯基任选地被可以相同或不同且各自选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(CH2)pORA、(CH2)pNRARB、(CH2)pC(＝O)NRARB和(CH2)pC(＝O)ORA的一个或多个基团取代；
RA和RB每次出现时独立地为：
氢；
(C1-C6)烷基，其任选地被可以相同或不同的一个或者多个基团RD取代；
(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基；
任选地被(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)环烷基；
任选地被可以相同或不同且各自选自卤素、-O(C1-C6)烷基、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的1至5个基团取代的苯基；
或者可以是饱和或不饱和的杂环，其含有5或6个环原子和可以相同或不同且各自选自氮、硫和氧的1至3个杂原子；
或者RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环，该杂环可以任选地包含各自选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被可以相同或不同且各自选自烷基、苯基和苄基的1至4个基团取代；
或者RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成-N＝CH-NRFRF’、-N＝CMe-NRFRF’或-NRFC(＝NH)NRFRF’；
RC每次出现时独立地为氢或(C1-C6)烷基；
RD每次出现时独立地为卤素、羟基、O(C1-C4)烷基、C(＝O)(C1-C4)烷基、C(＝O)O(C1-C4)烷基；
RF和RF’每次出现时独立地为氢、(C1-C6)烷基、苯基、苄基，或者RF和RF’与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环，该杂环可以任选地包含各自选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被可以相同或不同且各自选自烷基、苯基和苄基的1至4个基团取代；
p是整数0、1、2、3、4、5或6；
m’为0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；
m是整数1、2、3、4、5或6；并且
n是整数1、2、3、4、5或6。
在本文描述的任意实施方案中，x为0或1。在本文描述的任意实施方案中，x可以为0。在本文描述的任意实施方案中，x可以为1。在某些实施方案中，W为O。在某些其他实施方案中，W为S。在其他实施方案中，W为CH2。
在某些实施方案中，m’为1。在某些其他实施方案中，m’为2。在其他实施方案中，m’为3。在其他实施方案中，m’为4或5。在其他实施方案中，m’为6、7、8或9。
在某些实施方案中，m为1。在某些其他实施方案中，m为2。在其他实施方案中，m为3。在其他实施方案中，m为4或5。
在某些实施方案中，p为0。在某些其他实施方案中，p为1。在其他实施方案中，m为2。在其他实施方案中，m为3、4或5。
在某些实施方案中，R3为 在某些实施方案中，R3为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、CH2CMe3、苯基、CH2-苯基、
在某些实施方案中，R3为-(CH2)nNRARB，其中n是整数2、3、4、5或6，或整数7、8、9、10、11或12；并且其中RA和RB每次出现时独立地为氢；(C1-C4)烷基，其任选地被可以相同或不同的一个或者多个基团RD取代，其中RD每次出现时独立地为卤素、羟基、O(C1-C4)烷基、C(＝O)(C1-C4)烷基、C(＝O)O(C1-C4)烷基；或者RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环，该杂环可以任选地包含选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被选自(C1-C4)烷基、苯基和苄基的、可以相同或不同的1至4个基团取代。
在某些实施方案中，R3为-(CH2)nNRARB，其中n是整数2、3、4、5或6，或整数7、8、9、10、11或12；并且其中RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环，该杂环可以任选地包含选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被选自(C1-C4)烷基、苯基和苄基的、可以相同或不同的1至4个基团取代。
在某些实施方案中，n为2。在某些其他实施方案中，n为3。在其他实施方案中，n为4、5或6。在其他实施方案中，n为7或8。在其他实施方案中，n为9或10。在其他实施方案中，n为11或12。
在某些实施方案中，R3为-(CH2)nNRARB，其中n是整数7、8、9、10、11或12；并且其中RA和RB每次出现时独立地为氢；(C1-C4)烷基，其任选地被可以相同或不同的一个或者多个基团RD取代，其中RD每次出现时独立地为卤素、羟基、O(C1-C4)烷基、C(＝O)(C1-C4)烷基、C(＝O)O(C1-C4)烷基；或者RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环，该杂环可以任选地包含选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被选自(C1-C4)烷基、苯基和苄基的可以相同或不同的1至4个基团取代。
在某些实施方案中，n为7。在某些其他实施方案中，n为8。在其他实施方案中，n为9、10、11或12。
在某些实施方案中，R3为2-氨基乙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、2-单烷基氨基乙基、2-单烷基氨基丙基、3-单烷基氨基丙基、2-二烷基氨基乙基、2-二烷基氨基丙基或3-二烷基氨基丙基，其中所述烷基为(C1-C4)烷基。
在某些实施方案中，R3为2-氨基乙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、2-单烷基氨基乙基、2-单烷基氨基丙基、3-单烷基氨基丙基、2-二烷基氨基乙基、2-二烷基氨基丙基或3-二烷基氨基丙基，其中所述烷基为(C1-C4)烷基，其中R3为二甲基氨基乙基、二乙基氨基乙基、甲基乙基氨基乙基、甲基-异丁基氨基乙基、乙基-异丁基氨基乙基、甲基-叔丁基氨基乙基或乙基-叔丁基氨基乙基。
在某些实施方案中，R3为 其中n是整数2、3、4、5或6，并且m是整数2、3或4。在某些实施方案中，n为2。在某些其他实施方案中，n为3。在其他实施方案中，n为4或5或6。在某些实施方案中，m为2。在某些其他实施方案中，m为3。在某些其他实施方案中，m为4。在某些实施方案中，n为7。在某些其他实施方案中，n为8。在其他实施方案中，n为9、10、11或12。
在某些实施方案中，R5为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、苯基、苄基、CH2-S-(C1-C6)烷基、CH2-O-(C1-C6)烷基、(C2-C6)ORA、(C1-C6)-单烷基氨基、(C1-C6)-二烷基氨基或(C1-C6)-环胺，其中所述苯基或苄基任选地被选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤素的1-3个取代基取代；并且RA为H、(C1-C6)烷基、苯基、CH2-苯基、(C1-C6)烷基OH、(CH2)pO(CH2)mOH、(CH2)pO(CH2)mO(CH2)mOH、(C1-C6)烷基O(C1-C4)烷基、(CH2)pO(CH2)mO(C1-C4)烷基或(CH2)pO(CH2)mO(CH2)mO(C1-C4)烷基；p是整数0、1、2、3、4或5；并且m是整数1、2、3、4或5。
在某些实施方案中，R5为H。在某些其他实施方案中，R5为甲基。在其他实施方案中，R5为CH2-S-(C1-C6)烷基，例如CH2-S-CH3。在其他实施方案中，R5为CH2-O-(C1-C6)烷基，例如CH2-O-CH2-CH3。在其他实施方案中，R5为(C2-C6)烯基，例如CH2-CH＝CH2。在其他实施方案中，R5为苄基。在其他实施方案中，R5为(C2-C6)OH。在其他实施方案中，R5为(C1-C6)-单烷基胺，例如CH2-NH-Me。在其他实施方案中，R5为(C1-C6)-二烷基胺，例如CH2-CH2-N(Et)2。在其他实施方案中，R5为(C1-C6)-环胺，例如CH2-CH2-吗啉。
在某些实施方案中，RA和RB每次出现时独立地为H、(C1-C6)烷基、苯基、CH2-苯基、(C1-C6)烷基OH、(CH2)pO(CH2)mOH或(CH2)pO(CH2)mO(CH2)mOH、(C1-C6)烷基O(C1-C4)烷基、(CH2)pO(CH2)mO(C1-C4)烷基或(CH2)pO(CH2)mO(CH2)mO(C1-C4)烷基。在某些其他实施方案中，RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成选自的杂环，其中RC为H、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu、CH2CMe3、Ph、CH2Ph、CH2CH2OH或CH2CH2O(C1-C4)烷基。
在另一方面，本发明提供了式(IIa)-(VIa)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个x是0或1；每个W独立地是O、S或CH2，
R1每次出现时独立地为H、卤素、芳基、杂芳基、ORA、SRA、NRARB、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA、-C(＝O)NRARB、-NRAC(＝O)RB、-NRAC(＝O)(CH2)ORB、-NRAC(＝O)(CH2)OORB、-NRAC(＝O)(CH2)ONRARB、-C(＝O)NRA(CH2)ORB、-C(＝O)NRA(CH2)OORB、-C(＝O)NRA(CH2)ONRARB、O(CH2)mORA、O(CH2)mO(CH2)mORA、O(CH2)mNRARB、O(CH2)mO(CH2)mNRARB、NRC(CH2)mNRARB或NRC(CH2)mNRC(CH2)mNRARB，其中所述芳基或杂芳基任选地被可以相同或不同且各自选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(CH2)pORA、(CH2)pNRARB、(CH2)pC(＝O)NRARB和(CH2)pC(＝O)ORA的一个或多个基团取代；
每个R5独立地为：
H；
(C1-C6)烷基，其任选地被可以相同或不同的一个或者多个基团R6取代；
(C2-C6)烯基，其任选地被可以相同或不同且各自选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、芳基(例如苯基)、(CH2)pORA、O(CH2)mOH、O(CH2)mO(CH2)mOH、O(CH2)mNRARB、O(CH2)mO(CH2)mNRARB、(CH2)pNRARB、(CH2)pNRC(CH2)mNRARB、(CH2)pNRC(CH2)mNRc(CH2)mNRARB、(CH2)pC(＝O)NRARB、(CH2)pC(＝O)ORA的一个或多个基团取代；
(C2-C6)炔基，其任选地被可以相同或不同且各自选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的1个或1个或多个基团取代；
(C3-C7)环烷基，其任选地被可以相同或不同且各自选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的1个或多个基团取代；
苯基或CH2-苯基，其任选地被可以相同或不同且各自选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(CH2)pORA、(CH2)pNRARB、(CH2)pC(＝O)NRARB、(CH2)pC(＝O)ORA的一个或多个基团取代；
R6每次出现时独立地为卤素、羟基、芳基(例如苯基)、S(C1-C6)烷基、SRA、ORA、O(CH2)mORA、O(CH2)mO(CH2)mORA、C(＝O)ORA、C(＝O)NRARB、NRARB、O(CH2)mNRARB、O(CH2)mO(CH2)mNRARB、NRC(CH2)mNRARB或NRC(CH2)mNRC(CH2)mNRARB，其中所述芳基或苯基任选地被可以相同或不同且各自选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(CH2)pORA、(CH2)pNRARB、(CH2)pC(＝O)NRARB和(CH2)pC(＝O)ORA的一个或多个基团取代；
RA和RB每次出现时独立地为：
氢；
(C1-C6)烷基，其任选地被可以相同或不同的一个或者多个基团RD取代；
(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基；
任选地被(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)环烷基；
任选地被可以相同或不同且各自选自卤素、-O(C1-C6)烷基、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的1至5个基团取代的苯基；
或者可以是饱和或不饱和的杂环，其含有5或6个环原子和可以相同或不同且各自选自氮、硫和氧的1至3个杂原子；
或者RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环，该杂环可以任选地包含各自选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被可以相同或不同且各自选自烷基、苯基和苄基的1至4个基团取代；
RC每次出现时独立地为氢或(C1-C6)烷基；
RD每次出现时独立地为卤素、羟基、O(C1-C4)烷基、C(＝O)(C1-C4)烷基、C(＝O)O(C1-C4)烷基；
每个p独立地为整数0、1、2、3、4或5；
m’为0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；
m和n中的每一个独立地为整数1、2、3、4或5；
q是整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11。
在某些实施方案中，q为1。在某些其他实施方案中，q为2。在某些其他实施方案中，n独立地为整数6、7、8、9、10或11。
在某些实施方案中，W为S。在某些其他实施方案中，W为O。
在某些实施方案中，R1为氢。在某些其他实施方案中，R1为(C1-C6)烷基。在某些实施方案中，R3为(C1-C6)烷基。在某些其他实施方案中，R3为NRCCH2(CH2)pNRARB。
在某些实施方案中，R5为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、苯基、苄基、CH2-S-(C1-C6)烷基、CH2-O-(C1-C6)烷基、(C2-C6)ORA、(C1-C6)-单烷基胺、(C1-C6)-二烷基胺或(C1-C6)-环胺，其中所述苯基或苄基任选地被选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤素的1-3个取代基取代；并且RA为H、(C1-C6)烷基、苯基、CH2-苯基、(C1-C6)烷基OH、(CH2)pO(CH2)mOH、(CH2)pO(CH2)mO(CH2)mOH、(C1-C6)烷基O(C1-C4)烷基、(CH2)pO(CH2)mO(C1-C4)烷基或(CH2)pO(CH2)mO(CH2)mO(C1-C4)烷基；p是整数0、1、2、3、4或5；并且m是整数1、2、3、4或5。
在某些其他实施方案中，R5为H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、苯基、苄基、CH2-S-(C1-C4)烷基、CH2-O-(C1-C4)烷基、(CH2)2OH或(CH2)2O(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，R5为H。在某些其他实施方案中，R5为甲基。
在某些实施方案中，RA和RB每次出现时独立地为H、(C1-C6)烷基、苯基、CH2-苯基、(C1-C6)烷基OH、(CH2)pO(CH2)mOH或(CH2)pO(CH2)mO(CH2)mOH、(C1-C6)烷基O(C1-C4)烷基、(CH2)pO(CH2)mO(C1-C4)烷基或(CH2)pO(CH2)mO(CH2)mO(C1-C4)烷基。在某些其他实施方案中，RA和RB每次出现时独立地为H或(C1-C6)烷基。在其他实施方案中，RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成选自的杂环，其中RC为H、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu、CH2CMe3、Ph、CH2Ph或CH2CH2OH和CH2CH2ORd。
在某些实施方案中，化合物选自由以下组成的组，或其药学上可接受的盐：
并且，其中x是0或1；m为2、3、4、5、6、7或8；Y为H、OH或OMe；W为O或S；并且每个Ra独立地选自由表1中列出的部分组成的组：
表1
。
在另一方面，描述了具有下式的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中x为1；m为2、3、4、5、6、7或8；Y为H、OH或OMe；W为O或S；并且每个Ra是
在另一方面，描述了具有下式的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中x为1；m为2、3、4、5、6、7或8；Y为H、OH或OMe；W为O或S；并且每个Ra是
在另一方面，描述了具有下式的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中x为1；m为2、3、4、5、6、7或8；Y为H、OH或OMe；W为O或S；并且每个Ra是
在另一方面，描述了具有下式的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中x为1；m为2、3、4、5、6、7或8；Y为H、OH或OMe；W为O或S；并且每个Ra是
在另一方面，描述了具有下式的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中x为1；m为2、3、4、5、6、7或8；Y为H、OH或OMe；W为O或S；并且每个Ra是
在另一个方面，本发明提供了包含至少一种如本文所述的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
在又一方面，本发明提供了在有需要的哺乳动物物种中治疗或预防病毒感染的方法，该方法包括对所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种本文所述的化合物。在某些实施方案中，病毒感染是HIV感染。在某些其他实施方案中，病毒感染是HBV感染。在又一实施方案中，病毒感染为HCV感染。在又一实施方案中，病毒感染是A型流感病毒感染，严重急性呼吸综合征冠状病毒感染或牛痘病毒感染。
在另一个方面，本发明提供了在有需要的哺乳动物物种中治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法，该方法包括对所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种本文所述的化合物。
在另一个方面，本发明提供了在有需要的受试者中抑制亲环素的方法，其包括对所述受试者施用有效抑制亲环素的量的至少一种如本文所述的化合物。
在另一个方面，本发明提供了在有需要的哺乳动物物种中治疗或预防由亲环素类介导的疾病的方法，该方法包括对所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种如本文所述的化合物。
在另一个方面，本发明提供了在有需要的哺乳动物物种中治疗或预防疾病的方法，该方法包括对所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种如本文所述的化合物，其中所述疾病选自炎症、呼吸道炎症、类风湿性关节炎和干眼症。
在又一个方面，本发明提供了在有需要的哺乳动物物种中治疗或预防疾病的方法，该方法包括对所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种如本文所述的化合物，其中所述疾病选自神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病和ALS；创伤性脑损伤；中风；和脑、心脏、肾脏中的缺血再灌注损伤。
在又一个方面，本发明提供了在有需要的哺乳动物物种中治疗或预防疾病的方法，该方法包括对所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种如本文所述的化合物，其中所述疾病选自心血管疾病，血管狭窄，动脉粥样硬化，腹主动脉瘤，心脏肥大，主动脉破裂，肺动脉高压，心肌炎和心肌纤维化，和缺血性心脏疾病。
在又一个方面，本发明提供了在有需要的哺乳动物物种中治疗或预防疾病或病况的方法，该方法包括对所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种如本文所述的化合物，其中所述疾病或病况选自癌症；肥胖症；糖尿病；肌肉萎缩症；肺病和肝病和肾病及其保护；和脱发。
在又一个方面，本发明提供了在有需要的哺乳动物物种中治疗或预防疾病或病况的方法，该方法包括对所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种如本文所述的化合物，其中所述疾病或病况选自过敏性结膜炎，特应性和春季角膜结膜炎，特应性角膜结膜炎，前葡萄膜炎，白塞氏病，睑炎，由病毒感染引起的慢性眼表面炎症，角膜移植排斥，由于角膜或其他眼表面的手术引起的角膜敏感性受损，睑板腺疾病，翼状胬肉(ptyregia)，移植物抗宿主病的眼部症状，眼过敏症，眼瘢痕性类天疱疮，Steven Johnson综合征，春季角膜结膜炎，葡萄膜炎，单纯疱疹性角膜炎，眼红斑痤疮和睑裂斑。
制备方法
在某些实施方案中，式(I)的化合物可通过在MeBmt的1位修饰环孢菌素A(cyclosporine A)来制备，使用如美国专利号9,200,038B2(其通过引用并入本文)和美国专利申请号2013/0190223A1(其通过引用并入本文)所述的用于合成中间体3、4和5的类似方法。环孢菌素A用吡啶中的ClAc2O和DMAP处理，随后通过二噁烷中的OsO4和NaIO4裂解双键，得到相应的醛2，并通过wittig烯化反应和NaBH4还原产生胺4，然后与AcOH偶合得到酰胺5，其水解后得到其酰胺6的游离羟基。通过WO2012/051194A1(其通过引用并入本文)和美国专利申请号2013/0210704A1(其通过引用并入本文)描述的类似方法，在环孢菌素的3位的肌氨酸上引入α-亚甲基，得到其重要中间体7，当使用硫亲核试剂在亚甲基上进行1,4-迈克尔加成时，可以在3位的肌氨酸上形成具有S-构象的亚甲基硫侧链，为新型环孢菌素衍生物。例如：
方案1
本文公开的其他化合物可以通过使用与方案1中公开的方法相类似的方法和/或包括本领域普通技术人员已知的其任意修饰或变体的方法来制备。
最近，我们发表了我们关于STG-175的研究(Gallay,P.A.,等人,2016,PLoS One11(4):e0152036.doi:10.1371/journal.pone.0152036，其通过引用并入本文)。已证实环孢菌素的肌氨酸的3位上的CH2-S-CH2CH2CH2CH2OH侧具有高的亲环素结合性(对亲环素A的EC50为0.6nM)且具有高的抗HCV活性(对于多基因型HCV GT1a至4a的EC50为11.5-38.9nM)。与索非布韦(Sofosbuvir)相比，当其病毒复制反弹时，STG-175仍可清除来自HCV的细胞，因为在停止药物治疗后未观察到病毒复制反弹。即使药物剂量比索非布韦低2.5倍。此外，它比其他亲环素抑制剂或直接抗病毒剂(DAA)具有更高的耐药性屏障。用DAA没有观察到交叉耐药性。因此，通过这一发现，我们相信通过修饰MeBmt的1位和环孢菌素的肌氨酸的3位上的CH2-S-CH2CH2CH2CH2OH侧作为新型环孢菌素衍生物，可以制备更好的衍生物。
药物组合物
本发明还提供了药物组合物，其包含至少一种如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和药学上可接受的载体。
如本文所用的短语“药学上可接受的载体”是指药学可接受的物质、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂，稀释剂，赋形剂，溶剂或包封材料，涉及携带或运输主药剂从一个器官，或身体的一部分，到另一个器官或身体的另一部分。从与制剂的其他成分兼容和不伤害病人的意义上说每种载体必须是“可接受的”。可作为药学上可接受的载体的物质的一些实例包括：糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丁二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲液；和药剂中使用的其他无毒的相容的物质。
正如上文所述，本发明药剂的某些实施方案可以以药学上可接受的盐的形式提供。在这方面，术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的相对无毒的、无机和有机酸加成盐。这些盐可在本发明的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过使本发明的纯化的化合物以其游离碱形式单独地与适合的有机或无机酸反应，并分离该盐而形成。代表性的盐包括氢溴酸盐，盐酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，硝酸盐，乙酸盐，戊酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，硬脂酸盐，月桂酸盐，苯甲酸盐，乳酸盐，磷酸盐，甲苯磺酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，萘酸盐(napthylate)，甲磺酸盐，葡庚糖酸盐，乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。(参见，例如，Berge等人,(1977)“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.66:1-19)。
本发明化合物的药学上可接受的盐包括化合物的常规的无毒盐或季铵盐，例如，来自无毒的有机酸或无机酸。例如，这种常规的无毒盐包括从例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等无机酸衍生的那些；和由例如乙酸、丁酸(butionic)、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、异硫羰酸(isothionic)等有机酸制备的盐。
在其他情况下，本发明的化合物可含有一个或多个酸性官能团，因此，能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”在这些情况下是指本发明的化合物的相对无毒的无机和有机碱加成盐。这些盐同样可以在化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过纯化的化合物以其游离酸形式单独地与合适的碱(如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)、氨或药学上可接受的有机伯、仲或叔胺反应。代表性的碱或碱土金属盐包括锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等。可用于碱加成盐的形成的代表性的有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。(参见，例如，Berge等人，同上)
润湿剂，乳化剂和润滑剂，如十二烷基硫酸钠，硬脂酸镁和聚环氧乙烷-聚环氧丁烷共聚物，以及着色剂，释放剂，包衣剂，甜味剂，调味剂和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。
本发明的制剂包括适合于口服、经鼻、局部(包括颊部和舌下)、直肠、阴道和/或肠胃外施用的那些。该制剂可以方便地以单位剂量形式存在并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。可与载体物质组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据待治疗的宿主和具体的施用方式而变化。可以与载体物质组合以产生单一剂量形式的活性成分的量通常将是产生治疗效果的化合物的量。通常，以100％而言，该量在约1％至约99％，优选约5％至约70％，最优选约10％至约30％的活性成分的范围内。
制备这些制剂或组合物的方法包括使本发明的化合物与载体和任选的一种或多种辅助成分混合的步骤。一般而言，通过均匀地和紧密地混合本发明的化合物和液体载体或细碎的固体载体或两者，然后，如果需要的话，使产品成形来制备制剂。
适于口服施用的本发明的制剂可以是胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用调味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉末、颗粒的形式，或作为水性或非水性液体中的溶液或混悬液，或作为水包油或油包水液体乳剂，或作为酏剂或糖浆，或作为软锭剂(使用惰性基质，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口剂等，各自含有预定量的作为活性成分的本发明的化合物。本发明的化合物也可作为大丸剂、药糖剂或糊剂施用。
在用于口服施用的本发明的固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、糖衣丸、粉末、颗粒剂等)中，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体混合，所述药学上可接受的载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或任何下列：填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合剂，如，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；湿润剂，例如甘油；崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐、碳酸钠、和羟基乙酸淀粉钠；溶液阻滞剂，如石蜡；吸收促进剂，如季铵化合物；润湿剂，如，例如，鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和聚环氧乙烷-聚环氧丁烷共聚物；吸收剂，如高岭土和膨润土粘土；润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及它们的混合物；和着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该药物组合物还可以包含缓冲剂。相似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述软和硬填充明胶胶囊使用如乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂。
片剂可以通过压缩或模制来制备，优选与一种或多种辅助成分一起。压缩的片剂可使用粘合剂(例如，明胶或羟基丁基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟乙酸淀粉钠或交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模制片剂可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物制成。
本发明的药物组合物的片剂和其他固体剂型，如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂，可任选地被刻痕或用包衣和壳，如肠溶包衣和制药领域公知的其他包衣制备。它们也可以配制成提供其中的活性成分的缓慢或控制释放，使用例如不同butortion的羟基丁基甲基纤维素以提供所需的释放曲线，其他的聚合物基质，脂质体和/或微球。它们可以通过例如通过细菌截留滤器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的可以溶解在无菌水中的灭菌剂，或使用前即用的一些其他无菌可注射介质来灭菌。这些组合物还可以任选地包含遮光剂并且可以是这样的组合物，它们仅在或优先在胃肠道的某一部分，任选以延迟方式释放(多个)活性成分。实例是包埋组合物，其可以包括聚合物质和蜡进行使用。所述活性成分还可以是微胶囊形式，如果适当，与一种或多种上述赋形剂一起。
用于本发明的化合物的口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除了活性成分，液体剂型可以含有在本领域中通常使用的惰性的稀释剂，诸如，例如，水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丁醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丁二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。此外，环糊精，例如羟丁基-β-环糊精，可用于溶解化合物。
除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括助剂，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
混悬液，除了活性化合物之外，可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇，聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝，膨润土，琼脂-琼脂和黄蓍胶，以及它们的混合物。
用于直肠或阴道施用的本发明的药物组合物的制剂可以呈现为栓剂，其可通过混合本发明的一种或多种化合物和一种或多种合适的无刺激性赋形剂或载体，包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐来制备，并且其在室温下是固体，但在体温下是液体，因此，将在直肠或阴道腔中融化和释放本发明的活性药剂。
适合于阴道施用的本发明的制剂还包括含有如本领域已知是合适的这样的载体的阴道栓剂，棉塞，霜剂，凝胶剂，糊剂，泡沫剂或喷雾制剂。
用于本发明的化合物的局部或透皮施用的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。所述活性化合物可以与药学上可接受的载体，以及与任何防腐剂、缓冲剂或可能需要的推进物(butellant)在无菌条件下混合。
除了本发明的活性化合物，软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂可以含有赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或它们的混合物。
除了本发明的化合物，粉剂和喷雾剂可以含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可以另外含有常规的推进物(butellant)，如氯氟烃和挥发性的未取代烃，如丁烷和丁烷。
透皮贴剂具有额外优点，其对身体提供本发明的化合物的控制递送。这种剂型可通过将药剂溶解或分散在缓冲介质中制备。吸收促进剂也可以用于增加本发明的药剂通过皮肤的通量。这种通量的速率是可以控制的，通过提供速率控制膜或在聚合物基质或凝胶中分散化合物。
眼用制剂、眼用软膏、粉剂、溶液等也都涵盖在本发明的范围之内。
适于胃肠外施用的本发明的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳剂，或者在使用之前可以重新组成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末组合的一种或者多种本发明的化合物，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质、或悬浮剂或增稠剂。
在一些情况下，为了延长药物的效应，期望减慢从皮下或肌肉注射的药物吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形物质的液体混悬液来实现。药物的吸收速率则取决于其溶解速度，这又可能取决于晶体大小和晶形。可选地，胃肠外施用的药物形式的延迟吸收通过溶解或悬浮药物于油性媒介物中来实现。长效注射剂的一种策略包括使用聚环氧乙烷-聚环氧丁烷共聚物，其中所述媒介物在室温下是流体并且在体温下凝固。
通过在生物可降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成本发明的化合物的微胶囊基质而制成可注射的储库形式。根据药物与聚合物的比例，以及所用的特定聚合物的性质，药物释放的速率可以得到控制。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库注射制剂也可以通过在与身体组织相容的脂质体或微乳液中包埋药物来制备。
当本发明的化合物作为药物对人类和动物施用时，它们可以单独或作为含有例如与药学上可接受的载体组合的0.1％至99.5％(更优选，0.5％至90％)的活性成分的药物组合物给予。
本发明的化合物和药物组合物可以用在联合疗法中，也就是说，化合物和药物组合物可同时、先于或后于一种或多种其他所需的治疗剂或医疗程序施用。组合方案中使用的疗法(治疗剂或程序)的特定组合将考虑所需的治疗剂和/或程序的相容性和期望实现的治疗效果。还应当理解，所用的疗法可以实现针对相同病症的所需效果(例如，本发明的化合物可以与另一种抗HCV药物同时施用)，或者它们可以达到不同的效果(例如，控制任何不利效应)。
本发明的化合物可以静脉内、肌内、腹膜内、皮下、局部、口服、或通过其他可接受的方式施用。所述化合物可用于治疗可耐受化合物的哺乳动物(即，人、家畜和家养动物)、鸟类、蜥蜴和任何其他生物体中的关节炎病症。
本发明也提供了药物包或试剂盒，其包括填充有一种或多种本发明的药物组合物的成分的一个或多个容器。与这样的(多个)容器任选相关的可以是具有规范药品或生物制品的生产、使用或出售的政府机构规定的形式的公告，该公告反映了机构批准的制造、使用或出售供人类施用。
等同物
下文所列的代表性的实施例的目的是帮助说明本发明，而并不旨在，也不应被解释为限制本发明的范围。实际上，本发明的各种修改形式和它们的许多进一步的实施方案，除了那些本文所示和描述的，对于本领域技术人员从本文件的全部内容将变得明显，包括下列的以及参照本文引用的科学和专利文献的实施例。还应该理解的是，这些引用的参考文献的内容通过引用并入本文以帮助说明本领域的状态。下面的实施例包含重要的附加信息、例证和指导，它们以其各种实施例和等同物适于本发明的实践。
实施例
实施例1
[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素
向[α-羟甲基-Sar]-3-环孢菌素(246mg，0.20mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液中加入氢化钠(120mg，60％在矿物油中，3mmol)和氯代磷酸二乙酯(412mg，2.40mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。原料消失后，加入甲醇(10ml)和叔丁醇钾(33mg，26.00mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，减压除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(50ml)中。用盐水洗涤二氯甲烷层，用硫酸镁干燥并减压蒸发。使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，通过快速色谱法纯化残余物，得到205mg的产物[分子式：C63H111N11O12；精确质量：1213.84；MS(m/z):1214.59(M+1)+；HPLC RT：17.47min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)，操作温度：64℃；检测器：210nm]。
实施例2
[(3R，4R)-3-羟基-4-甲基-6-(4-甲氧基羰基苄基)-N-MeNle]-1-[(S)-(4-羟基丁 硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素
[3-乙酰基-MeBmt]-1-环孢菌素
在氮气下向干燥的烧瓶中加入环孢菌素(12.00g，9.98mmol)、N,N-二甲基氨基吡啶(0.12g，0.10mmol)、无水吡啶(120ml)和乙酸酐(54ml，0.54mol)。在室温下搅拌过夜后，将混合物倒入冰水(600ml)中并搅拌直至冰融化。加入乙酸乙酯(100ml)，并分离混合物。用1.0N盐酸溶液(100ml x 2)、饱和碳酸氢钠溶液(100ml)、盐水(100ml)洗涤乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥并减压蒸发。通过色谱法(己烷/丙酮)纯化残余物，得到11.40g的纯的[3-乙酰基-MeBmt]-1-环孢菌素[分子式：C64H113N11O13；精确质量：1243.85；MS(m/z):1244.53(M+1)+,1266.70(M+Na)+；HPLC RT：18.02min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[(3R,4R)-3-乙酰氧基-4-甲基-6-氧代-N-MeNle]-1-环孢菌素
向[3-乙酰基-MeBmt]-1-环孢菌素(10.00g，8.04mmol)的二噁烷(200ml)溶液中加入水(20ml)、氧化锇(VIII)溶液(15.74mM，51ml，0.80mmol)和偏高碘酸钠(6.88g，32.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5个小时。加入乙酸乙酯(100ml)和盐水(100ml)，并分离混合物。用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥并减压蒸发。通过色谱法(己烷/丙酮)纯化残余物，得到5.10g的纯[(3R,4R)-3-乙酰氧基-4-甲基-6-氧代-N-MeNle]-1-环孢菌素[分子式：C62H109N11O14；精确质量：1231.82；MS(m/z):1232.75(M+1)+,1254.77(M+Na)+；HPLC RT：15.74min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[(3R,4R)-3-乙酰氧基-4-甲基-6-(4-甲氧基羰基苯基)亚甲基-N-MeNle]-1-环孢菌素
在氮气下，向(4-甲氧基羰基苄基)三苯基溴化膦(4.00g，8.14mmol)的无水四氢呋喃(120ml)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.0M在THF中，10ml，10.00mmol)。将反应混合物在室温下搅拌一个小时并冷却至-40℃。加入[(3R,4R)-3-乙酰氧基-4-甲基-6-氧代-N-MeNle]-1-环孢菌素(5.00g，4.05mmol)的无水四氢呋喃(25ml)溶液。将混合物在-30℃下再搅拌2小时，加入饱和氯化铵溶液(20ml)以淬灭反应。减压蒸发大部分四氢呋喃。加入乙酸乙酯(150ml)和盐水(50ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到2.00g的纯[(3R,4R)-3-乙酰氧基-4-甲基-6-(4-甲氧基羰基苯基)亚甲基-N-MeNle]-1-环孢菌素[分子式：C71H117N11O15；精确质量：1363.87；MS(m/z):1364.61(M+1)+,HPLC RT:17.89min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[(3R,4R)-3-乙酰氧基-4-甲基-6-(4-甲氧基羰基苄基)-N-MeNle]-1-环孢菌素
向[(3R,4R)-3-乙酰氧基-4-甲基-6-(4-甲氧基羰基苯基)亚甲基-N-MeNle]-1-环孢菌素(2.00g，1.46mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入钯(10wt％,在碳上，20mg)和乙酸(5滴)。将混合物在室温下在氢气下搅拌2小时。过滤混合物，减压蒸发滤液，得到粗[(3R,4R)-3-乙酰氧基-4-甲基-6-(4-甲氧基羰基苄基)-N-MeNle]-1-环孢菌素[分子式：C71H119N11O15；精确质量：1365.89；MS(m/z):1366.73(M+1)+；HPLC RT：18.02min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(4-羧基苄基)-N-MeNle]-1-环孢菌素
将[(3R,4R)-3-乙酰氧基-4-甲基-6-(4-甲氧基羰基苄基)-N-MeNle]-1-环孢菌素(0.25g，0.18mmol)溶解于甲醇(4ml)中。加入水(2ml)和四甲基氢氧化铵五水合物(70mg)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后蒸发大部分甲醇。用乙酸将混合物的PH调节至5。加入乙酸乙酯(50ml)和盐水(10ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发，得到粗产物[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(4-羧基苄基)-N-MeNle]-1-环孢菌素[分子式：C68H115N11O14；精确质量：1309.86；MS(m/z):1310.61(M+1)+；HPLC RT：14.36min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(4-羧基苄基)-N-MeNle]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素
在-78℃、氮气下，将正丁基锂(2.65M，7.7ml，20.41mmol)加入到二异丙基胺(2.05g，20.30mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中。将反应混合物搅拌1小时后，加入[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(4-羧基苄基)-N-MeNle]-1-环孢菌素(2.40g，1.20mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液。将混合物在-78℃下搅拌三个小时。将二氧化碳气体鼓入反应混合物中15分钟后，将混合物在-78℃下再搅拌1小时。然后移去冷却浴，使反应混合物升温至室温以使未反应的二氧化碳排出。将混合物再次冷却至-78℃，加入氯甲酸氯甲酯(3.00ml)。搅拌混合物并使其温热至室温过夜。加入盐水(5ml)以淬灭反应。减压去除大部分四氢呋喃。加入乙酸乙酯(80ml)和盐水(50ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发，得到1.50g的粗产物[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(4-羧基苄基)-N-MeNle]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C69H115N11O14；精确质量：1321.86；MS(m/z):1322.55(M+1)+；HPLC RT：16.13min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(4-甲氧基羰基苄基)-N-MeNle]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素
向[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(4-羧基苄基)-N-MeNle]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素(1.32g，1.00mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入碳酸钾(0.38g，2.75mmol)和碘甲烷(0.50g，3.52mmol)。将混合物在室温下搅拌三个小时。加入乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到1.60g的纯[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(4-甲氧基羰基苄基)-N-MeNle]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C70H117N11O14；精确质量：1335.88；MS(m/z):1336.64(M+1)+；HPLC RT：18.03min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(4-甲氧基羰基苄基)-N-MeNle]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素
向[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(4-甲氧基羰基苄基)-N-MeNle]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.60g，0.45mmol)的甲醇(25ml)溶液中加入4-巯基-1-丁醇(0.45g，4.25mmol)和氢氧化锂(0.10g，4.25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发大部分甲醇。加入乙酸乙酯(60ml)和盐水(30ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到纯的[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(4-甲氧基羰基苄基)-N-MeNle]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C74H127N11O15S；精确质量：1441.92；MS(m/z):1422.65(M+1)+；HPLC RT：16.79min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
实施例3
[(3R，4R)-3-羟基-4-甲基-6-(4-羧基苄基)-N-MeNle]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基) 甲基-Sar]-3-环孢菌素
向[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(4-甲氧基羰基苄基)-N-MeNle]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素(85mg，0.06mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入氢氧化锂(15mg)的水(5ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发大部分甲醇。用1.0N盐酸将混合物的PH调节至6。加入乙酸乙酯(60ml)和盐水(10ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。纯化残余物，得到纯的[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(4-羧基苄基)-N-MeNle]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C73H125N11O15S；精确质量：1427.91；MS(m/z):1428.63(M+1)+；HPLC RT：14.37min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
实施例4
[(3R，4R)-3-羟基-4-甲基-6-(3-氨基)苄基-N-MeNle]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基) 甲基-Sar]-3-环孢菌素
(3-硝基苄基)三苯基溴化膦
将3-硝基苄基溴(5.00g，23.15mmol)和三苯基膦(6.06g，23.15mmol)加入到甲苯(60ml)中。搅拌混合物并加热至回流过夜。冷却至室温后，滤出沉淀物，用甲苯和己烷洗涤，真空干燥，得到10.50g产物[分子式：C25H21BrNO2P；精确质量：477.05；MS(m/z):398.45(M+1)+-Br]。
[(3R,4R)-3-乙酰氧基-4-甲基-6-(3-硝基-苯基亚甲基)-N-MeNle]-1-环孢菌素
在氮气下，向(3-硝基苄基)三苯基溴化膦(2.40g，5.03mmol)的无水四氢呋喃(90ml)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.0M在THF中，6ml，6.00mmol)。将反应混合物在室温下搅拌一个小时并冷却至-40℃。加入[(3R,4R)-3-乙酰氧基-4-甲基-6-氧代-N-MeNle]-1-环孢菌素(3.69g，3.00mmol)的无水四氢呋喃(25ml)溶液。将混合物在-30℃下再搅拌2小时。然后加入饱和氯化铵溶液(20ml)以淬灭反应。减压蒸发大部分四氢呋喃。加入乙酸乙酯(150ml)和盐水(50ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到1.60g的纯[(3R,4R)-3-乙酰氧基-4-甲基-6-(3-硝基-苯基亚甲基)N-MeNle]-1-环孢菌素[分子式：C69H114N12O15；精确质量：1350.85；MS(m/z):1351.52(M+1)+]。
[(3R,4R)-3-乙酰氧基-4-甲基-6-(3-氨基)苄基-N-MeNle]-1-环孢菌素
在氮气下，向[(3R,4R)-3-乙酰氧基-4-甲基-6-(3-硝基-苯基亚甲基)-N-MeNle]-1-环孢菌素(3.00g，2.22mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入氯化镍(II)六水合物(0.19g，0.81mmol)。将反应混合物放入冰水浴中。在两小时内分四批加入硼氢化钠(1.80g，47.33mmol)。将混合物在0℃下再搅拌2小时后，加入水(10ml)。减压蒸发大部分甲醇。加入乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠溶液(50ml)，并分离混合物。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥并减压蒸发。将残余物溶于甲醇(30ml)中。加入钯(10wt％在碳上，20mg)和乙酸(5滴)。将混合物在室温下在氢气下搅拌2小时。过滤混合物，减压蒸发滤液，得到粗[(3R,4R)-3-乙酰氧基-4-甲基-6-(3-氨基)苄基-N-MeNle]-1-环孢菌素[分子式：C69H118N12O13；精确质量：1322.89；MS(m/z):1323.73(M+1)+]。
[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(3-氨基)苄基-N-MeNle]-1-环孢菌素
将[(3R,4R)-3-乙酰氧基-4-甲基-6-(3-氨基)苄基-N-MeNle]-1-环孢菌素(2.60g，1.56mmol)溶解于甲醇(70ml)中。加入水(35ml)和四甲基氢氧化铵五水合物(2.00g，11.01mmol)。将混合物在室温下搅拌八个小时。蒸发大部分甲醇。加入乙酸乙酯(100ml)和盐水(100ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到1.90g的纯[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(3-氨基苯基)甲基-N-MeNle]-1-环孢菌素[分子式：C67H116N12O12；精确质量：1280.88；MS(m/z):1281.64(M+1)+]。
[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(3-(叔丁氧基羰基)氨基)苄基-N-MeNle]-1-环孢菌素
将[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(3-氨基)苄基-N-MeNle]-1-环孢菌素(0.80g，0.62mmol)溶解于四氢呋喃(30ml)中。加入二碳酸二叔丁酯(0.37g，1.70mmol)。将混合物室温下搅拌两天。减压蒸发大部分四氢呋喃。加入乙酸乙酯(30ml)和盐水(30ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法纯化残余物，得到750mg的纯[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(3-(叔丁氧基羰基)氨基)苄基-N-MeNle]-1-环孢菌素[分子式：C72H124N12O14；精确质量：1380.94；MS(m/z):1381.65(M+1)+]。
[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(3-(叔丁氧基羰基)氨基)苄基-N-MeNle]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素
在-78℃、氮气下，将正丁基锂(2.6.5M，2.70ml，7.16mmol)加入到二异丙基胺(0.71g，7.15mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中。将反应混合物搅拌1小时后，加入[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(3-(叔丁氧基羰基)氨基)苄基-N-MeNle]-1-环孢菌素(0.90g，0.65mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液。将混合物在-78℃下搅拌三个小时。将二氧化碳气体鼓入反应混合物中15分钟后，将混合物在-78℃下再搅拌1小时。然后移去冷却浴，使反应混合物升温至室温以使未反应的二氧化碳排出。将混合物冷却至-78℃，加入氯甲酸氯甲酯(1.20ml)。搅拌混合物并使其温热至室温过夜。加入盐水(5ml)以淬灭反应。减压去除大部分四氢呋喃。加入乙酸乙酯(50ml)和盐水(50ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(己烷/丙酮)纯化残余物，得到0.45g的纯[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(3-(叔丁氧基羰基)氨基)苄基-N-MeNle]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C73H124N12O14；精确质量：1392.94；MS(m/z):1393.88(M+1)+]。
[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(3-氨基)苄基-N-MeNle]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素
将[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(3-(叔丁氧基羰基)氨基)苄基-N-MeNle]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.80g，0.57mmol)溶解于二氯甲烷(15ml)中，并放入冰水浴中。加入三氟乙酸(7ml)。将混合物在室温下搅拌一个小时。加入另一份二氯甲烷(50ml)。用盐水(30ml)和饱和碳酸氢钠溶液(30ml)洗涤混合物，用硫酸镁干燥并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到0.20g的纯[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(3-氨基)苄基-N-MeNle]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C68H116N12O12；精确质量：1292.88；MS(m/z):1293.68(M+1)+]。
[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(3-氨基)苄基-N-MeNle]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-环孢菌素
向[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(3-氨基)苄基-N-MeNle]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.20g，0.15mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入4-巯基-1-丁醇(0.07g，0.66mmol)和氢氧化锂(19mg，0.79mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发大部分甲醇。加入乙酸乙酯(30ml)和盐水(30ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到纯的[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(3-氨基)苄基-N-MeNle]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C72H126N12O13S；精确质量：1398.93；MS(m/z):1399.62(M+1)+；HPLC RT：11.33min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
实施例5
[(3R，4R)-3-羟基-4-甲基-6-(3-(N，N-二异丙基氨基)羰基)苄基-N-MeNle]-1- [(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素
(3-甲氧基羰基苄基)三苯基溴化膦
将(3-溴甲基)苯甲酸甲酯(6.00g，26.20mmol)和三苯基膦(6.86g，26.18mmol)加入到甲苯(60ml)中。搅拌混合物并加热至回流过夜。冷却至室温后，滤出沉淀物，用甲苯和己烷洗涤，真空干燥，得到11.05g产物。[分子式：C27H24BrO2P；精确质量：490.07；MS(m/z):411.25(M+1)+-Br]。
[(3R,4R)-3-乙酰氧基-4-甲基-6-(3-甲氧基羰基苯基)亚甲基-N-MeNle]-1-环孢菌素
在氮气下，向(3-甲氧基羰基苄基)三苯基溴化膦(4.00g，8.14mmol)在无水四氢呋喃(120ml)的混合物中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.0M在THF中，10ml，10.00mmol)。将反应混合物在室温下搅拌一个小时并冷却至-40℃。加入[(3R,4R)-3-乙酰氧基-4-甲基-6-氧代-N-MeNle]-1-环孢菌素(5.00g，4.05mmol)的无水四氢呋喃(25ml)溶液。将混合物在-30℃下再搅拌2小时。然后加入饱和氯化铵溶液(20ml)以淬灭反应。减压蒸发大部分四氢呋喃。加入乙酸乙酯(150ml)和盐水(50ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到2.00g的纯[(3R,4R)-3-乙酰氧基-4-甲基-6-(3-甲氧基羰基苯基)亚甲基-N-MeNle]-1-环孢菌素[分子式：C71H117N11O15；精确质量：1363.87；MS(m/z):1364.61(M+1)+]。
[(3R,4R)-3-乙酰氧基-4-甲基-6-(3-甲氧基羰基)苄基-N-MeNle]-1-环孢菌素
向[(3R,4R)-3-乙酰氧基-4-甲基-6-(3-甲氧基羰基苯基)亚甲基-N-MeNle]-1-环孢菌素(2.00g，1.46mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入钯(10wt％，在碳上，20mg)和乙酸(5滴)。将混合物在室温下在氢气下搅拌2小时。过滤混合物，减压蒸发滤液，得到粗[(3R,4R)-3-乙酰氧基-4-甲基-6-(3-甲氧基羰基)苄基-N-MeNle]-1-环孢菌素[分子式：C71H119N11O15；精确质量：1365.89；MS(m/z):1366.73(M+1)+]。
[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(3-羧基)苄基-N-MeNle]-1-环孢菌素
将[(3R,4R)-3-乙酰氧基-4-甲基-6-(3-甲氧基羰基)苄基-N-MeNle]-1-环孢菌素(0.25g，0.18mmol)溶解于甲醇(4ml)中。加入水(2ml)和四甲基氢氧化铵五水合物(70mg)。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发大部分甲醇。用乙酸将混合物的PH调节至6。加入乙酸乙酯(50ml)和盐水(10ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。残余物不经进一步纯化用于下一步。[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(3-羧基)苄基-N-MeNle]-1-环孢菌素[分子式：C68H115N11O14；精确质量：1309.86；MS(m/z):1310.61(M+1)+]。
[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(3-甲氧基羰基)苄基-N-MeNle]-1-环孢菌素
向[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(3-羧基)苄基-N-MeNle]-1-环孢菌素(1.80g，1.37mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液中加入碳酸钾(0.38g，2.75mmol)和碘甲烷(0.50g，3.52mmol)。将混合物在室温下搅拌三个小时。加入乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到1.60g的纯[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(3-甲氧基羰基)苄基-N-MeNle]-1-环孢菌素[分子式：C69H117N11O14；精确质量：1323.88；MS(m/z):1324.64(M+1)+]。
[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-((3-N,N-二异丙基氨基羰基))苄基-N-MeNle]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素
在-78℃、氮气下，将正丁基锂(2.65M，5ml，13.33mmol)加入到二异丙基胺(1.37g，13.30mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中。将反应混合物搅拌1小时后，加入[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(3-甲氧基羰基)苄基-N-MeNle]-1-环孢菌素(1.60g，1.20mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液。将混合物在-78℃下搅拌三个小时。将二氧化碳气体鼓入反应混合物中15分钟后，将混合物在-78℃下再搅拌1小时。然后移去冷却浴，使反应混合物升温至室温以使未反应的二氧化碳排出。将混合物冷却至-78℃，加入氯甲酸氯甲酯(2.00ml)。搅拌混合物并使其温热至室温过夜。加入盐水(5ml)以淬灭反应。减压去除大部分四氢呋喃。加入乙酸乙酯(50ml)和盐水(50ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(己烷/丙酮)纯化残余物，得到0.60g的纯[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(3-(N,N-二异丙基氨基)羰基)苄基-N-MeNle]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C75H128N12O13；精确质量：1404.97；MS(m/z):1405.67(M+1)+]。
[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(3-(N,N-二异丙基氨基)羰基)苄基-N-MeNle]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素
向[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(3-(N,N-二异丙基氨基)羰基)苄基-N-MeNle]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.60g，0.43mmol)的甲醇(25ml)溶液中加入4-巯基-1-丁醇(0.45g，4.25mmol)和氢氧化锂(0.10g，4.25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发大部分甲醇。加入乙酸乙酯(60ml)和盐水(30ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到纯的[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(3-(N,N-二异丙基氨基)羰基)苄基-N-MeNle]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C79H138N12O14S；精确质量：1511.02；MS(m/z):1511.70(M+1)+；HPLC RT：17.00min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
实施例6
[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(3-羧基)苄基-N-MeNle]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基) 甲基-Sar]-3-环孢菌素
[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(3-羧基)苄基-N-MeNle]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素
在-78℃、氮气下，将正丁基锂(2.65M，7.7ml，20.41mmol)加入到二异丙基胺(2.05g，20.30mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中。将反应混合物搅拌1小时后，加入[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(3-羧基)苄基-N-MeNle]-1-环孢菌素(2.40g，1.20mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液。将混合物在-78℃下搅拌三个小时。将二氧化碳气体鼓入反应混合物中15分钟后，将混合物在-78℃下再搅拌1小时。然后移去冷却浴，使反应混合物升温至室温以使未反应的二氧化碳排出。将混合物冷却至-78℃，加入氯甲酸氯甲酯(3.00ml)。搅拌混合物并使其温热至室温过夜。加入盐水(5ml)以淬灭反应。减压去除大部分四氢呋喃。加入乙酸乙酯(80ml)和盐水(50ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发，得到1.50g的粗产物[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(3-羧基)苄基-N-MeNle]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C69H115N11O14；精确质量：1321.86；MS(m/z):1322.45(M+1)+]。
[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(3-甲氧基羰基)苄基-N-MeNle]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素
向[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(3-羧基)苄基-N-MeNle]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素(1.32g，1.00mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入碳酸钾(0.38g，2.75mmol)和碘甲烷(0.50g，3.52mmol)。将混合物在室温下搅拌三个小时。加入乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到1.60g的纯[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(3-甲氧基羰基)苄基-N-MeNle]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C70H117N11O14；精确质量：1335.88；MS(m/z):1336.64(M+1)+]。
[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(3-甲氧基羰基)苄基-N-MeNle]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素
向[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(3-甲氧基羰基)苄基-N-MeNle]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.60g，0.45mmol)的甲醇(25ml)溶液中加入4-巯基-1-丁醇(0.45g，4.25mmol)和氢氧化锂(0.10g，4.25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发大部分甲醇。加入乙酸乙酯(60ml)和盐水(30ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到纯[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(3-甲氧基羰基)苄基-N-MeNle]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C74H127N11O15S；精确质量：1441.92；MS(m/z):1422.65(M+1)+]。
实施例7
[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(3-羧基)苄基-N-MeNle]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基) 甲基-Sar]-3-环孢菌素
向[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(3-甲氧基羰基)苄基-N-MeNle]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素(85mg，0.06mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入氢氧化锂(15mg)的水(5ml)溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发大部分甲醇。用1.0N盐酸将水性混合物的PH调节至6。加入乙酸乙酯(60ml)和盐水(10ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。纯化残余物，得到纯[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(3-羧基)苄基-N-MeNle]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C73H125N11O15S；精确质量：1427.91；MS(m/z):1428.63(M+1)+；HPLC RT：14.37min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
实施例8
[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(2-羟乙基)-N-MeNle]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲 基-Sar]-3-环孢菌素
[(3R,4R)-3-乙酰氧基-4-甲基-(6-甲氧基羰基亚甲基)-N-MeNle]-1-环孢菌素
在氮气下，向甲氧基羰基亚甲基三苯基正膦(6.20g，18.54mmol)的无水四氢呋喃(100ml)溶液中加入[(3R,4R)-3-乙酰氧基-4-甲基-6-氧代-N-MeNle]-1-环孢菌素(4.10g，3.33mmol)。搅拌混合物并加热至回流六个小时。然后加入饱和氯化铵溶液(20ml)以淬灭反应。减压蒸发大部分四氢呋喃。加入乙酸乙酯(150ml)和盐水(50ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到3.60g的纯[(3R,4R)-3-乙酰氧基-4-甲基-(6-甲氧基羰基亚甲基)-N-MeNle]-1-环孢菌素[分子式：C65H113N11O15；精确质量：1287.84；MS(m/z):1288.61(M+1)+；HPLC RT：16.43min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[(3R,4R)-3-乙酰氧基-4-甲基-6-(甲氧基羰基甲基)-N-MeNle]-1-环孢菌素
向[(3R,4R)-3-乙酰氧基-4-甲基-6-(甲氧基羰基亚甲基)-N-MeNle]-1-环孢菌素(3.80g，2.95mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入钯(10wt％，在碳上，250mg)和乙酸(5滴)。将混合物在室温下在氢气下搅拌八个小时。过滤混合物，减压蒸发滤液，得到粗[(3R,4R)-3-乙酰氧基-4-甲基-6-(甲氧基羰基甲基)-N-MeNle]-1-环孢菌素[分子式：C65H115N11O15；精确质量：1289.86；MS(m/z):1290.59(M+1)+；HPLC RT：16.50min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(2-羟乙基)-N-MeNle]-1-环孢菌素
向[(3R,4R)-3-乙酰氧基-4-甲基-6-(甲氧基羰基甲基)-N-MeNle]-1-环孢菌素(3.50g，2.71mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入氯化铯(5.00g，29.78mmol)。然后在30分钟内分批加入硼氢化钠(10.00g，262.95mmol)。将混合物在室温下再搅拌八个小时后，减压蒸发大部分甲醇。加入乙酸乙酯(150ml)和饱和碳酸氢钠溶液(150ml)，并分离混合物。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到2.85g的[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(2-羟乙基)-N-MeNle]-1-环孢菌素[分子式：C62H113N11O13；精确质量：1219.85；MS(m/z):1220.68(M+1)+；HPLC RT：15.80min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(2-羟乙基)-N-MeNle]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素
在-78℃、氮气下，将正丁基锂(2.65M，9.60ml，25.30mmol)加入到二异丙基胺(2.56g，25.30mmol)的四氢呋喃(80ml)溶液中。将反应混合物搅拌1小时后，加入[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(2-羟乙基)-N-MeNle]-1-环孢菌素(2.85g，2.30mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液。将混合物在-78℃下搅拌三个小时。将二氧化碳气体鼓入反应混合物中15分钟后，将混合物在-78℃下再搅拌1小时。然后移去冷却浴，使反应混合物升温至室温以使未反应的二氧化碳排出。将混合物冷却至-78℃，加入氯甲酸氯甲酯(3.00ml)。搅拌混合物并使其温热至室温过夜。加入盐水(5ml)以淬灭反应。减压去除大部分四氢呋喃。加入乙酸乙酯(80ml)和盐水(50ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到1.0g的产物[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(2-羟乙基)-N-MeNle]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C63H113N11O13；精确质量：1231.85；MS(m/z):1232.55(M+1)+；HPLC RT：15.14min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(2-羟乙基)-N-MeNle]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素
向[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(2-羟乙基)-N-MeNle]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.60g，0.45mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入4-巯基-1-丁醇(0.45g，4.25mmol)和氢氧化锂(0.10g，4.25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发大部分甲醇。加入乙酸乙酯(60ml)和盐水(30ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到纯[(3R,4R)-3-羟基-4-甲基-6-(2-羟乙基)-N-MeNle]-1-[(S)-(4羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C67H123N11O14S；精确质量：1337.90；MS(m/z):1338.74(M+1)+；HPLC RT：12.98min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
实施例9
[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-2-甲氧基甲基-Sar]-3-环孢菌素
(3-氰基丙基)三苯基溴化膦
将4-溴丁腈(10ml，0.10mol)和三苯基膦(36.23g，0.10mol)加入到甲苯(200ml)中。搅拌混合物并加热至回流过夜。冷却至室温后，滤出沉淀物，用甲苯和己烷洗涤，真空干燥，得到26.60g产物。[分子式：C22H21NP+；精确质量：330.14；MS(m/z):330.23(M)+]。
[8-氰基甲基-3-乙酰基-MeBmt]-1-环孢菌素
在氮气下向干燥的烧瓶中加入(3-氰基丙基)三苯基溴化膦(7.98g，19.50mmol)和无水四氢呋喃(60ml)。将反应混合物放入冰水浴中，并加入叔丁醇钠(2.19g，22.75mmol)。将混合物搅拌2小时后，加入[(3R,4R)-3-乙酰氧基-4-甲基-6-氧代-N-MeNle]-1-环孢菌素(4.00g，3.25mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液。将混合物在0℃下再搅拌5小时。然后加入饱和氯化铵溶液(20ml)以淬灭反应。减压蒸发大部分四氢呋喃。加入乙酸乙酯(100ml)和盐水(100ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到2.00g的纯[8-氰基甲基-3-乙酰基-MeBmt]-1-环孢菌素[分子式：C66H114N12O13；精确质量：1282.86；MS(m/z):1283.51(M+1)+,1305.73(M+Na)+；HPLC RT：16.50min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-氰基甲基-MeBmt]-1-环孢菌素
将[8-氰基甲基-3-乙酰基-MeBmt]-1-环孢菌素(2.00g，1.56mmol)溶解于甲醇(20ml)中。加入水(10ml)和四甲基氢氧化铵五水合物(0.85g，4.68mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后蒸发大部分甲醇。加入乙酸乙酯(100ml)和盐水(100ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到1.70g的纯[8-氰基甲基-MeBmt]-1-环孢菌素[分子式：C64H112N12O12；精确质量：1240.85；MS(m/z):1241.54(M+1)+,1263.73(M+Na)+；HPLC RT：14.80min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(2-氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-环孢菌素
在氮气下，向[8-氰基甲基-MeBmt]-1-环孢菌素(2.00g，1.61mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入氯化镍(II)六水合物(0.19g，0.81mmol)。将反应混合物放入冰水浴中。在两小时内分四批加入硼氢化钠(3.05g，80.50mmol)。将混合物在0℃下再搅拌2小时后，加入水(10ml)。减压蒸发大部分甲醇。加入乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠溶液(50ml)，并分离混合物。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥并减压蒸发。将残余物溶于甲醇(30ml)中。加入钯(10wt％在碳上，20mg)和乙酸(5滴)。将混合物在室温下在氢气下搅拌2小时。过滤混合物，减压蒸发滤液，得到粗[8-(2-氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-环孢菌素[分子式：C64H118N12O12；精确质量：1246.90；MS(m/z):1247.69(M+1)+；HPLC RT：11.13min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-环孢菌素
将[8-(2-氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-环孢菌素(粗品，1.61mmol)溶解于四氢呋喃(20ml)中。加入饱和碳酸氢钠溶液(20ml)和二碳酸二叔丁酯(0.39g，1.77mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸发大部分四氢呋喃。加入乙酸乙酯(30ml)和盐水(30ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(己烷/丙酮)纯化残余物，得到2.00g的纯[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-环孢菌素[分子式：C69H126N12O14；精确质量：1346.95；MS(m/z):1347.54(M+1)+,1369.78(M+Na)+；HPLC RT：17.08min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-2-甲氧基羰基-Sar]-3-环孢菌素
在-78℃、氮气下，将正丁基锂(2.20M，3.38ml，7.42mmol)加入到二异丙基胺(1.06ml，7.42mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中。将反应混合物搅拌1小时后，在10分钟内加入[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-环孢菌素(1.00g，0.74mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液。将混合物在-78℃下搅拌2小时。将二氧化碳气体鼓入反应混合物中20分钟后，将混合物在-78℃下再搅拌1小时。然后移去冷却浴，使反应混合物缓慢升温至0℃。在室温下、真空下，除去大部分四氢呋喃。通过加入饱和柠檬酸溶液淬灭残余物，用1N盐酸将水层的pH调节至3～4，并用乙酸乙酯(100ml)萃取沉淀的油。用乙酸乙酯(100ml×3)萃取水层。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥并减压蒸发，得到0.50g的[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-2-羧基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C70H126N12O16；精确质量：1390.94；MS(m/z):1391.60(M+1)+；HPLC RT：15.57min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
将[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-2-羧基-Sar]-3-环孢菌素(0.50g，0.36mmol)溶解于丙酮(10ml)中。加入碘甲烷(0.03ml，0.54mmol)和碳酸钾(0.08g，0.54mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸发大部分丙酮。然后加入乙酸乙酯(40ml)和水(40ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层并减压蒸发，得到0.51g的粗[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-2-甲氧基羰基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C71H128N12O16；精确质量：1404.96；MS(m/z):1405.64(M+1)+,1427.86(M+Na)+；HPLC RT：16.65min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-2-羟甲基-Sar]-3-环孢菌素
将[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-2-甲氧基羰基-Sar]-3-环孢菌素(0.51g，0.36mmol)溶解于四氢呋喃(10ml)中。加入硼氢化钠(0.68g，18.00mmol)和氯化铯(0.49g，1.51mmol)。将混合物在室温下搅拌，并在1小时内滴加甲醇(10ml)。将混合物再搅拌2小时。减压蒸发大部分溶剂。然后加入乙酸乙酯(40ml)和水(40ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层并减压蒸发，得到0.50g的粗[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-2-羟甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C70H128N12O15；精确质量：1376.96；MS(m/z):1377.71(M+1)+,1388.85(M+Na)+；HPLC RT：16.49min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-2-羟甲基-Sar]-3-环孢菌素
将[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-2-羟甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.50g，0.36mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，并放入冰水浴中。加入三氟乙酸(5ml)。将混合物在室温下搅拌一个小时。加入另一份二氯甲烷(20ml)。用盐水(30ml)、饱和碳酸氢钠溶液(30ml)洗涤混合物，用硫酸镁干燥并减压蒸发，得到粗[8-(2-氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-2-羟甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C65H120N12O13；精确质量：1276.91；MS(m/z):1277.75(M+1)+；HPLC RT：9.13min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。将粗[8-(2-氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-2-羟甲基-Sar]-3-环孢菌素溶解于二氯甲烷(10ml)中。加入乙酸(0.12ml，2.20mmol)、HBTU(0.41g，1.08mmol)、1-羟基苯并三唑(0.15g，1.08mmol)和吡啶(0.50ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后加入二氯甲烷(30ml)和盐水(50ml)，并分离。用硫酸镁干燥二氯甲烷层并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到27mg的纯[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-2-羟甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C67H122N12O14；精确质量：1318.92；MS(m/z):1319.72(M+1)+,1341.91(M+Na)+；HPLC RT：14.12min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-2-甲氧基甲基-Sar]-3-环孢菌素
将[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-2-羟甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.20g，0.15mmol)溶解于苯(10ml)中。加入碘甲烷(0.21g，1.52mmol)、四正丁基溴化铵(0.49g，1.52mmol)、氢氧化钠(1.00g，2.50mmol)和水(2ml)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后加入乙酸乙酯(50ml)和盐水(50ml)，并分离。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到60mg的纯[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-2-甲氧基甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C68H124N12O14；精确质量：1332.94；MS(m/z):1333.69(M+1)+,1355.86(M+Na)+；HPLC RT：16.18min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
实施例10
[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3- 环孢菌素
[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素
在-78℃、氮气下，将正丁基锂(2.20M，6.75ml，14.85mmol)加入到二异丙基胺(2.11ml，14.85mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液中。将反应混合物搅拌1小时后，在10分钟内加入[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-环孢菌素(2.00g，1.48mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液。将混合物在-78℃下搅拌2小时。将二氧化碳气体鼓入反应混合物中30分钟后，将混合物在-78℃下再搅拌1小时。然后移去冷却浴，使反应混合物升温至室温以使未反应的二氧化碳排出。将混合物冷却至-78℃，加入氯甲酸氯甲酯(1.32ml，14.85mmol)。搅拌混合物并使其温热至室温过夜。加入盐水(5ml)以淬灭反应。减压去除大部分四氢呋喃。加入乙酸乙酯(50ml)和盐水(50ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(己烷/丙酮)纯化残余物，得到0.60g的纯[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C70H126N12O14；精确质量：1358.95；MS(m/z):1359.59(M+1)+,1381.81(M+Na)+；HPLC RT：18.44min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素
将[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.60g，0.44mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，并放入冰水浴中。加入三氟乙酸(5ml)。将混合物在室温下搅拌一个小时。加入另一份二氯甲烷(20ml)。用盐水(30ml)、饱和碳酸氢钠溶液(30ml)洗涤混合物，用硫酸镁干燥并减压蒸发，得到粗[8-(2-氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C65H118N12O12；精确质量：1258.90；MS(m/z):1259.77(M+1)+,1281.84(M+Na)+；HPLC RT：13.00min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。将粗[8-(2-氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素溶解于二氯甲烷(10ml)中。加入乙酸(0.12ml，2.20mmol)、HBTU(0.50g，1.32mmol)、1-羟基苯并三唑(0.18g，1.32mmol)和吡啶(1ml)。将混合物在室温下搅拌一个小时。然后加入二氯甲烷(30ml)和盐水(50ml)，并分离。用硫酸镁干燥二氯甲烷层并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到0.30g的纯[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C65H118N12O12；精确质量：1258.90；MS(m/z):1259.77(M+1)+,1281.84(M+Na)+；HPLC RT：13.00min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素
向[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.30g，0.23mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入4-巯基-1-丁醇(0.14ml，1.38mmol)和氢氧化锂(0.06g，2.31mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5个小时。减压蒸发大部分甲醇。加入乙酸乙酯(30ml)和盐水(30ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(己烷/丙酮，从90/10至75/25)纯化残余物，得到14mg的纯[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C71H130N12O14S；精确质量：1406.95；MS(m/z):1407.70(M+1)+,1429.89(M+Na)+；HPLC RT：15.02min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
实施例11
[8-(2-羟乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌 素(4-乙氧基-4-氧代丁基)三苯基溴化膦
将4-溴丁酸乙酯(14.40ml，0.10mol)和三苯基膦(26.29g，0.10mol)加入到甲苯(200ml)中。搅拌混合物并加热至回流24小时。冷却至室温后，将混合物在室温下搅拌一个周末。滤出沉淀物，用甲苯和己烷洗涤，真空干燥，得到20.0g产物。[分子式：C24H26O2P+；精确质量：377.17；MS(m/z):377.20(M)+]。
[8-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-乙酰基-MeBmt]-1-环孢菌素
在氮气下向干燥的烧瓶中加入(4-乙氧基-4-氧代丁基)三苯基溴化膦(8.88g，19.48mmol)和无水四氢呋喃(60ml)。将反应混合物放入冰水浴中，并加入叔丁醇钠(2.18g，22.74mmol)。将混合物搅拌2小时后，加入[(3R,4R)-3-乙酰氧基-4-甲基-6-氧代-N-MeNle]-1-环孢菌素(4.00g，3.25mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液。将混合物在0℃下再搅拌5小时。减压蒸发大部分四氢呋喃。加入二氯甲烷(100ml)和盐水(100ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到2.82g的[8-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-乙酰基-MeBmt]-1-环孢菌素[分子式：C68H119N11O15；精确质量：1329.89；MS(m/z):1330.51(M+1)+,1352.69(M+Na)+；HPLC RT：17.72min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(2-羟乙基)-MeBmt]-1-环孢菌素
将[8-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-乙酰基-MeBmt]-1-环孢菌素(2.82g，2.12mmol)溶解于四氢呋喃(40ml)中。加入硼氢化钠(8.02g，212.04mmol)和氯化铯(3.56g，21.20mmol)。将混合物在室温下搅拌，并在2小时内滴加甲醇(40ml)。将混合物再搅拌3小时。减压蒸发大部分溶剂。然后加入乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到2.70g的[8-(2-羟乙基)-MeBmt]-1-环孢菌素[分子式：C64H115N11O13；精确质量：1245.87；MS(m/z):1246.56(M+1)+,1413.96(M+Na)+；HPLC RT：14.15min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(2-羟乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-环孢菌素
将[8-(2-羟乙基)-MeBmt]-1-环孢菌素(2.70g，2.17mmol)溶解于甲醇(50ml)中。加入钯(10wt％在碳上，50mg)和乙酸(6滴)。在氢气、室温下将混合物搅拌过夜。过滤混合物，减压蒸发滤液，得到1.50g的粗[8-(2-羟乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-环孢菌素[分子式：C64H117N11O13；精确质量：1247.88；MS(m/z):1248.66(M+1)+,1270.77(M+Na)+；HPLC RT：14.32min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(2-羟乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素
在-78℃、氮气下，将正丁基锂(2.65M,5.00ml，13.23mmol)加入到二异丙基胺(1.87ml，13.23mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液中。将反应混合物搅拌1小时后，在10分钟内加入[8-(2-羟乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-环孢菌素(1.50g，1.20mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液。将混合物在-78℃下搅拌2小时。将二氧化碳气体鼓入反应混合物中30分钟后，将混合物在-78℃下再搅拌1小时。然后移去冷却浴，使反应混合物升温至室温以使未反应的二氧化碳排出。将混合物冷却至-78℃，加入氯甲酸氯甲酯(1.07ml，12.03mmol)。搅拌混合物并使其温热至室温过夜。加入盐水(5ml)以淬灭反应。减压去除大部分四氢呋喃。加入乙酸乙酯(50ml)和盐水(50ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(己烷/丙酮)纯化残余物，得到0.50g的纯[8-(2-羟乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C65H117N11O13；精确质量：1259.88；MS(m/z):1260.61(M+1)+,1282.78(M+Na)+；HPLC RT：16.09min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(2-羟乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素
向[8-(2-羟乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.50g，0.40mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入4-巯基-1-丁醇(0.25ml，2.38mmol)和氢氧化锂(0.10g，4.00mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。减压蒸发大部分甲醇。加入乙酸乙酯(30ml)和盐水(30ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(己烷/丙酮)纯化残余物，得到80mg的纯[8-(2-羟乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C69H127N11O14S；精确质量：1365.93；MS(m/z):1366.64(M+1)+,1388.84(M+Na)+；HPLC RT：13.94min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
实施例12
[8-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)乙基-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁 硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素(12a)和[8-(2-双(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)乙基-6,7-二 氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素(12b)
[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素
向[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.25g，0.18mmol)的甲醇(15ml)溶液中加入4-巯基-1-丁醇(0.12ml，1.10mmol)和氢氧化锂(0.04g，1.84mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发大部分甲醇。加入乙酸乙酯(30ml)和盐水(30ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(己烷/丙酮，从90/10至75/25)纯化残余物，得到100mg的纯[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C74H136N12O15S；精确质量：1465.00；MS(m/z):1465.53(M+1)+,1487.84(M+Na)+；HPLC RT：16.77min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(2-氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素
将[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.10g，0.07mmol)溶解于二氯甲烷(8ml)中，并放入冰水浴中。加入三氟乙酸(4ml)。将混合物在0℃下搅拌2小时。加入另一份二氯甲烷(10ml)。用盐水(30ml)、饱和碳酸氢钠溶液(30ml)洗涤混合物，用硫酸镁干燥并减压蒸发，得到粗[8-(2-氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C69H128N12O13S；精确质量：1364.94；MS(m/z):1365.75(M+1)+；HPLC RT：10.57min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)乙基-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素(12a)和[8-(2-双(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)乙基-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素(12b)
将来自上一步的粗[8-(2-氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素溶解在二氯甲烷(10ml)中。加入溴乙酸乙酯(48mg，0.34mmol)和三乙胺(0.50ml)。搅拌混合物并加热至回流3小时。然后加入二氯甲烷(30ml)和盐水(50ml)，并分离。用硫酸镁干燥二氯甲烷层并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到10mg的[8-(2-((2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C73H134N12O15S；精确质量：1450.98；MS(m/z):1451.70(M+1)+,1473.87(M+Na)+；HPLC RT：12.23min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]和30mg的[8-(2-(双(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C77H140N12O17S；精确质量：1537.02；MS(m/z):1337.70(M+1)+,1559.90(M+Na)+；HPLC RT：14.42min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
实施例13
[8-(2-(羧甲基)氨基)乙基-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基- Sar]-3-环孢菌素
将[8-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)乙基-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素(10mg，6.9×10-3mmol)溶解于甲醇(3ml)中。加入氢氧化锂(2mg，0.08mmol)和水(3ml)。将混合物在室温下搅拌一个小时。然后减压蒸发大部分甲醇。加入乙酸乙酯(10ml)和盐水(10ml)，并通过加入盐酸溶液(1.0N)将水层的PH调节至3。分离后，用硫酸镁干燥乙酸乙酯层并减压蒸发。通过色谱法纯化残余物，得到[8-(2-((羧甲基)氨基)乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C71H130N12O15S；精确质量：1422.95；MS(m/z):1423.59(M+1)+,1445.84(M+Na)+；HPLC RT：10.41min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]
实施例14
[8-(2-双(羧甲基)氨基)乙基-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基- Sar]-3-环孢菌素
将[8-(2-双(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)乙基-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素(30mg，0.02mmol)溶解于甲醇(3ml)中。加入氢氧化锂(6mg，0.23mmol)和水(3ml)。将混合物在室温下搅拌一个小时。然后减压蒸发大部分甲醇。加入乙酸乙酯(10ml)和盐水(10ml)，并通过加入盐酸溶液(1.0N)将水层的PH调节至3。分离后，用硫酸镁干燥乙酸乙酯层并减压蒸发。通过色谱法纯化残余物，得到[8-(2-(双(羧甲基)氨基)乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C73H132N12O17S；精确质量：1480.96；MS(m/z):1481.70(M+1)+,1503.87(M+Na)+；HPLC RT：9.88min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
实施例15
[8-(2-(4-(甲氧基羰基)苄基)氨基)乙基-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁 硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素
将[8-(2-氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.50g，0.37mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)中。加入4-甲酰基苯甲酸甲酯(0.08g，0.46mmol)、四甲基三乙酰氧硼氢化铵(0.12g，0.46mmol)和乙酸(5滴)。将混合物在室温下搅拌一个小时。然后加入二氯甲烷(30ml)和饱和碳酸氢钠溶液(50ml)，并分离。用硫酸镁干燥二氯甲烷层并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到140mg的[8-(2-(4-(甲氧基羰基)苄基)氨基)乙基-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C78H136N12O15S；精确质量：1513.00；MS(m/z):1513.77(M+1)+,1535.80(M+Na)+；HPLC RT：13.40min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
实施例16
[8-(2-(4-羧基苄基)氨基)乙基)-6，7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲 基-Sar]-3-环孢菌素
将[8-(2-(4-(甲氧基羰基)苄基)氨基)乙基-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.14g，0.09mmol)溶解于甲醇(5ml)中。加入氢氧化锂(0.01g，0.40mmol)和水(5ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后减压蒸发大部分甲醇。加入乙酸乙酯(10ml)和盐水(10ml)，并通过加入盐酸溶液(1.00N)将水层的PH调节至3。分离后，用硫酸镁干燥乙酸乙酯层并减压蒸发。通过色谱法纯化残余物，得到[8-(2-(4-羧基苄基)氨基)乙基-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C77H134N12O15S；精确质量：1498.98；MS(m/z):1499.62(M+1)+,1521.77(M+Na)+；HPLC RT：11.76min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
实施例17
[8-(2-(4-(二甲基氨甲酰基))苄基)氨基)乙基-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟 基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素
将[8-(2-(4-羧基苄基)氨基)乙基-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.13g，0.09mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中。加入二甲胺盐酸盐(0.04，0.45mmol)、HBTU(0.10g，0.27mmol)、1-羟基苯并三唑(0.04g，0.27mmol)和三乙胺(0.5ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后加入二氯甲烷(30ml)和盐水(50ml)，并分离。用硫酸镁干燥二氯甲烷层并减压蒸发。通过色谱法纯化残余物，得到[8-(2-(4-(二甲基氨甲酰基))苄基)氨基)乙基-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C79H139N13O14S；精确质量：1526.03；MS(m/z):1526.72(M+1)+,1548.84(M+Na)+；HPLC RT：11.90min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
实施例18
[8-(2-双(4-(甲氧基羰基)苄基)氨基))乙基-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基 丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素
将[8-(2-氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.50g，0.37mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)中。加入4-甲酰基苯甲酸甲酯(0.30g，1.83mmol)、四甲基三乙酰氧硼氢化铵(0.48g，1.83mmol)和乙酸(10滴)。将混合物在室温下搅拌一个小时。然后加入二氯甲烷(30ml)和饱和碳酸氢钠溶液(50ml)，并分离。用硫酸镁干燥二氯甲烷层并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到174mg的[8-(2-双(4-(甲氧基羰基)苄基)氨基))乙基-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C87H144N12O17S；精确质量：1661.05；MS(m/z):1661.66(M+1)+,1684.06(M+Na)+；HPLC RT：15.32min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
实施例19
[8-(2-(双(4-羧基苄基)氨基)乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基) 甲基-Sar]-3-环孢菌素
将[8-(2-双(4-(甲氧基羰基)苄基)氨基))乙基-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素(174mg，0.10mmol)溶解于甲醇(5ml)中。加入氢氧化锂(12mg，0.46mmol)和水(5ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后减压蒸发大部分甲醇。加入乙酸乙酯(10ml)和盐水(10ml)，并通过加入盐酸溶液(1.00N)将水层的PH调节至3。分离后，用硫酸镁干燥乙酸乙酯层并蒸发，得到100mg的[8-(2-(双(4-羧基苄基)氨基)乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C85H140N12O17S；精确质量：1633.02；MS(m/z):1633.56(M+1)+,1655.68(M+Na)+；HPLC RT：11.64min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
实施例20
[8-(2-双(4-(二甲基氨甲酰基))苄基)氨基)乙基-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4- 羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素
将[8-(2-(双(4-羧基苄基)氨基)乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.10g，0.06mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中。加入二甲胺盐酸盐(0.03，0.37mmol)、HBTU(0.12g，0.31mmol)、1-羟基苯并三唑(0.04g，0.31mmol)和三乙胺(0.5ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后加入二氯甲烷(30ml)和盐水(50ml)，并分离。用硫酸镁干燥二氯甲烷层并减压蒸发。通过色谱法纯化残余物，得到[8-(2-(双(4-(二甲基氨甲酰基))苄基)氨基)乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C89H150N14O15S；精确质量：1687.11；MS(m/z):1687.73(M+1)+,1709.88(M+Na)+；HPLC RT：12.44min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
实施例21
[8-(2-(3-羧基苯甲酰胺基)乙基)-6，7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲 基-Sar]-3-环孢菌素
将[8-(2-氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.19g，0.14mmol)溶解在二氯甲烷(8ml)中。加入间苯二甲酸(0.07g，0.41mmol)、HBTU(0.16g，0.41mmol)、1-羟基苯并三唑(0.06g，0.41mmol)和N-乙基二异丙胺(0.50ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后加入二氯甲烷(50ml)和盐水(50ml)。通过加入盐酸溶液(1.0N)将水层的PH调节至4。分离混合物后，用硫酸镁干燥二氯甲烷层并减压蒸发，得到粗[8-(2-(3-羧基苯甲酰胺基)乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C77H132N12O16S；精确质量：1512.96；MS(m/z):1513.66(M+1)+,1535.80(M+Na)+；HPLC RT：14.15min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
将粗[8-(2-(3-羧基苯甲酰胺基)乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素溶解在丙酮(10ml)中。加入碘甲烷(0.06g，0.41mmol)和碳酸钾(0.06g，0.41mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后蒸发大部分溶剂。加入乙酸乙酯(50ml)和盐水(50ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层并减压蒸发。通过柱子(己烷/丙酮)纯化残余物，得到44mg的[8-(2-(3-(甲氧基羰基)苯甲酰胺基)乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素。[分子式：C78H134N12O16S；精确质量：1526.98；MS(m/z):1527.62(M+1)+,1549.81(M+Na)+；HPLC RT：16.08min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
实施例22
[8-(2-(3-羧基苯甲酰胺基)乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲 基-Sar]-3-环孢菌素
将[8-(2-(3-(甲氧基羰基)苯甲酰胺基)乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素(44mg，0.03mmol)溶解于甲醇(3ml)中。加入氢氧化锂(20mg，0.83mmol)和水(3ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后减压蒸发大部分甲醇。加入乙酸乙酯(10ml)和盐水(10ml)，并通过加入盐酸溶液(1.0N)将水层的PH调节至4。分离混合物后，用硫酸镁干燥乙酸乙酯层并减压蒸发。通过色谱法(C8反相柱)纯化残余物，得到16mg的[8-(2-(3-羧基苯甲酰胺基)乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C77H132N12O16S；精确质量：1512.96；MS(m/z):1513.66(M+1)+,1535.80(M+Na)+；HPLC RT：14.15min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
实施例23
[8-(2-(4-(甲氧基羰基)苯甲酰胺基)乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基 丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素
将[8-(2-氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.60g，0.44mmol)溶解在二氯甲烷(30ml)中。加入对苯二甲酸单甲酯(0.24g，1.32mmol)、HBTU(0.52g，1.32mmol)、1-羟基苯并三唑(0.16g，1.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.0ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后加入二氯甲烷(100ml)和盐水(100ml)，并分离。用硫酸镁干燥二氯甲烷层并减压蒸发。通过色谱法纯化残余物，得到0.34g的[8-(2-(4-(甲氧基羰基)苯甲酰胺基)乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C78H134N12O16S；精确质量：1526.98；MS(m/z):1527.69(M+1)+,1549.95(M+Na)+；HPLC RT：16.08min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
实施例24
[8-(2-(4-羧基苯甲酰胺基)乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲 基-Sar]-3-环孢菌素
将[8-(2-(4-(甲氧基羰基)苯甲酰胺基)乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.34mg，0.24mmol)溶解于甲醇(5ml)中。加入氢氧化锂(20mg，0.83mmol)和水(5ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后减压蒸发大部分甲醇。加入乙酸乙酯(20ml)和盐水(20ml)，并通过加入盐酸溶液(1.00N)将水层的PH调节至3。分离后，用硫酸镁干燥乙酸乙酯层并减压蒸发。通过色谱法(C18反相柱)纯化残余物，得到0.22g的[8-(2-(4-羧基苯甲酰胺基)乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C77H132N12O16S；精确质量：1512.96；MS(m/z):1513.66(M+1)+,1535.80(M+Na)+；HPLC RT：13.98min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
实施例25
[8-(2-(4-(二甲基氨甲酰基)苯甲酰胺基)乙基)-6，7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4- 羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素
将[8-(2-(4-羧基苯甲酰胺基)乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.22g，0.15mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中。加入二甲胺盐酸盐(0.04，0.49mmol)、HBTU(0.17g，0.45mmol)、1-羟基苯并三唑(0.06g，0.45mmol)和吡啶(0.5ml)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后减压蒸发二氯甲烷。加入乙酸乙酯(50ml)和盐水(50ml)，并分离。用硫酸镁干燥二氯甲烷层并减压蒸发。通过色谱法纯化残余物，得到[8-(2-(4-(二甲基氨甲酰基)苯甲酰胺基)乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C79H137N13O15S；精确质量：1540.01；MS(m/z):1540.89(M+1)+,1563.06(M+Na)+；HPLC RT：14.54min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
实施例26
[8-(2-(2-羟基乙酰氨基)乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲 基-Sar]-3-环孢菌素
将[8-(2-氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.26g，0.19mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中。加入乙醇酸(0.04g，0.53mmol)、HBTU(0.22g，0.58mmol)、1-羟基苯并三唑(0.08g，0.58mmol)和吡啶(1.00ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后加入二氯甲烷(30ml)和盐水(50ml)，并分离。用硫酸镁干燥二氯甲烷层并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到纯[8-(2-(2-羟基乙酰氨基)乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C71H130N12O15S；精确质量：1422.95；MS(m/z):1423.80(M+1)+,1445.95(M+Na)+；HPLC RT：12.73min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
实施例27
[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(4-乙酰氧基丁氧基)甲基- Sar]-3-环孢菌素(26a)
将[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-羟甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.14g，0.11mmol)溶解于苯(10ml)中。加入4-溴丁基乙酸酯(0.21g，1.06mmol)、四正丁基溴化铵(0.34g，1.06mmol)、四甲基氢氧化铵五水合物(0.19g，1.06mmol)和氢氧化钠溶液(2.0ml，45％)。将混合物在50℃搅拌过夜。然后加入乙酸乙酯(50ml)和盐水(50ml)，并分离。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到50mg的纯[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(4-乙酰氧基丁氧基)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C73H132N12O16；精确质量：1432.99；MS(m/z):1433.73(M+1)+,1455.99(M+Na)+；HPLC RT：17.43min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
实施例28
[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(4-羟基丁氧基)甲基-Sar]-3- 环孢菌素
将[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(4-乙酰氧基丁氧基)甲基-Sar]-3-环孢菌素(50mg，0.03mmol)溶解在甲醇(5ml)中。加入氢氧化锂(20mg，0.83mmol)和水(5ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后减压蒸发大部分甲醇。加入乙酸乙酯(20ml)和盐水(30ml)，并通过加入盐酸溶液(1.00N)将水层的PH调节至3。分离后，用硫酸镁干燥乙酸乙酯层并减压蒸发。通过C18反相色谱法纯化残余物，得到15mg的[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(4-羟基丁氧基)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C71H130N12O15；精确质量：1390.98；MS(m/z):1391.80(M+1)+,1413.98(M+Na)+；HPLC RT：15.50min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
实施例29
[8-(3-乙酰氨基丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(3-(N-吗啉基)丙硫基)甲基- Sar]-3-环孢菌素
(4-氰基丁基)三苯基溴化膦
将5-溴戊腈(1.62g，10.00mmol)和三苯基膦(2.62g，10.00mmol)加入到甲苯(20ml)中。搅拌混合物并加热至回流过夜。冷却至室温后，滤出沉淀物，用甲苯和己烷洗涤，真空干燥，得到3.00g产物。[分子式：C23H23BrNP；精确质量：423.08；MS(m/z):344.28(M-Br)+]。
[8-(2-氰基乙基)-3-乙酰基-MeBmt]-1-环孢菌素
在氮气下，向(4-氰基丁基)三苯基溴化膦(6.40g，15.08mmol)的无水四氢呋喃(180ml)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(2.0M在THF中，11.2ml，22.40mmol)。将反应混合物在室温下搅拌一个小时并冷却至-30℃。加入[(3R,4R)-3-乙酰氧基-4-甲基-6-氧代-N-MeNle]-1-环孢菌素(8.20g，6.65mmol)的无水四氢呋喃(25ml)溶液。将混合物在-30℃下再搅拌2小时。然后加入饱和氯化铵溶液(20ml)以淬灭反应。减压蒸发大部分四氢呋喃。加入乙酸乙酯(250ml)和盐水(100ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到5.60g的纯[8-(2-氰基乙基)-3-乙酰基-MeBmt]-1-环孢菌素[分子式：C67H116N12O13；精确质量：1296.88；MS(m/z):1297.57(M+1)+]。
[8-(2-氰基乙基)-MeBmt]-1-环孢菌素
将[8-(2-氰基乙基)-3-乙酰基-MeBmt]-1-环孢菌素(5.00g，3.86mmol)溶解于甲醇(100ml)中。加入水(50ml)和四甲基氢氧化铵五水合物(4.40g，24.22mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后蒸发大部分甲醇。加入乙酸乙酯(250ml)和盐水(100ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到3.60g的纯[8-(2-氰基乙基)-MeBmt]-1-环孢菌素[分子式：C65H114N12O12；精确质量：1254.87；MS(m/z):1255.51(M+1)+；HPLC RT：14.90min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(3-氨基丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-环孢菌素
在氮气下，向[8-(2-氰基乙基)-MeBmt]-1-环孢菌素(2.40g，1.91mmol)的甲醇(120ml)溶液中加入氯化镍(II)六水合物(0.38g，1.62mmol)。在30分钟内分四批加入硼氢化钠(2.00g，52.63mmol)。将混合物再搅拌1小时后，减压蒸发大部分甲醇。加入乙酸乙酯(100ml)和饱和碳酸氢钠溶液(50ml)，并分离混合物。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥并减压蒸发。将残余物溶于甲醇(30ml)中。加入钯(10wt％在碳上，150mg)和乙酸(5滴)。将混合物在室温下在氢气下搅拌4小时。过滤混合物，减压蒸发滤液，得到粗[8-(3-氨基丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-环孢菌素[分子式：C65H120N12O12；精确质量：1260.90；MS(m/z):1261.69(M+1)+；HPLC RT：11.23min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(3-乙酰氨基丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-环孢菌素
向[8-(3-氨基丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-环孢菌素(2.40g，1.90mmol)和乙酸(240mg，60mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入二异丙基乙胺(386mg，1.99mmol)和HATU(1.20g，3.15mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到2.00g的纯[8-(3-乙酰氨基丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-环孢菌素[分子式：C67H122N12O13；精确质量：1302.93；MS(m/z):1303.63(M+1)+。HPLC RT:13.74min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(3-乙酰氨基丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素
在-78℃、氮气下，将正丁基锂(2.65M,12ml，31.80mmol)加入到二异丙基胺(3.23g，32mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中。将反应混合物搅拌1小时后，在10分钟内加入[8-(3-乙酰氨基丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-环孢菌素(3.80g，2.92mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液。将混合物在-78℃下搅拌三个小时。将二氧化碳气体鼓入反应混合物中30分钟后，将混合物在-78℃下再搅拌1小时。然后移去冷却浴，使反应混合物升温至室温以使未反应的二氧化碳排出。将混合物冷却至-78℃，加入氯甲酸氯甲酯(3.70ml)。搅拌混合物并使其温热至室温过夜。加入盐水(20ml)以淬灭反应。减压去除大部分四氢呋喃。加入乙酸乙酯(50ml)和盐水(50ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(己烷/丙酮)纯化残余物，得到1.20g的纯[8-(3-乙酰氨基丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C68H122N12O13；精确质量：1314.93；MS(m/z):1315.61(M+1)+；HPLCRT：16.44min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(3-乙酰氨基丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(3-(N-吗啉基)丙硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素
向[8-(3-乙酰氨基丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.50g，0.38mmol)的甲醇(60ml)溶液中加入3-吗啉代丙硫醇(0.48g，3.00mmol)和氢氧化锂(92mg，3.83mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发大部分甲醇。加入乙酸乙酯(80ml)和盐水(30ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到130mg的纯[8-(3-乙酰氨基丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(3-(N-吗啉基)丙硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C75H137N13O14S；精确质量：1476.01；MS(m/z):1476.82(M+1)+；HPLC RT：12.61min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
实施例30
[8-(3-乙酰氨基丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3- 环孢菌素
向[8-(3-乙酰氨基丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.50g，0.38mmol)的甲醇(60ml)溶液中加入4-巯基-1-丁醇(0.28g，2.64mmol)和氢氧化锂(92mg，3.83mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发大部分甲醇。加入乙酸乙酯(80ml)和盐水(30ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到115mg的纯[8-(3-乙酰氨基丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C72H132N12O14S；精确质量：1420.97；MS(m/z):1421.80(M+1)+；HPLC RT：15.49min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
实施例31
[8-(3-(4-羧基苯甲酰胺基)丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲 基-Sar]-3-环孢菌素
[8-(3-(4-甲氧基羰基苯甲酰胺基)丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-环孢菌素
向[8-(3-氨基丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-环孢菌素(4.00g，3.17mmol)和对苯二甲酸单甲酯(0.85g，4.72mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中加入二异丙基乙胺(770mg，5.96mmol)和HATU(2.40g，6.30mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到2.00g的纯[8-(3-(4-甲氧基羰基苯甲酰胺基)丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-环孢菌素[分子式：C74H126N12O15；精确质量：1422.95；MS(m/z):1423.70(M+1)+。HPLC RT:16.74min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(3-(4-羧基苯甲酰胺基)丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-环孢菌素
向[8-(3-(4-甲氧基羰基苯甲酰胺基)丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-环孢菌素(2.40g，1.68mmol)在甲醇(80ml)和水(20ml)中的溶液中加入氢氧化锂(0.28g，11.66mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时并减压蒸发。加入乙酸乙酯(10ml)和盐水(10ml)，并通过加入盐酸溶液(1.00N)将水层的PH调节至5。分离后，用硫酸镁干燥乙酸乙酯层并蒸发，得到2.3g的[8-(3-(4-羧基苯甲酰胺基)丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-环孢菌素。[分子式：C73H124N12O15；精确质量：1408.93；MS(m/z):1409.70(M+1)+。HPLC RT:14.93min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(3-(4-羧基苯甲酰胺基)丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素
在-78℃、氮气下，将正丁基锂(2.65M,7.6ml，20.14mmol)加入到二异丙基胺(2.02g，20.00mmol)的四氢呋喃(120ml)溶液中。将反应混合物搅拌1小时后，在10分钟内加入[8-(3-(4-羧基苯甲酰胺基)丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-环孢菌素(2.10g，1.49mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液。将混合物在-78℃下搅拌三个小时。将二氧化碳气体鼓入反应混合物中30分钟后，将混合物在-78℃下再搅拌1小时。然后移去冷却浴，使反应混合物升温至室温以使未反应的二氧化碳排出。将混合物冷却至-78℃，加入氯甲酸氯甲酯(2.20ml)。搅拌混合物并使其温热至室温过夜。加入盐水(20ml)以淬灭反应。减压去除大部分四氢呋喃。加入乙酸乙酯(50ml)和盐水(50ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法纯化残余物，得到1.20g的纯[8-(3-(4-羧基苯甲酰胺基)丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C74H124N12O15；精确质量：1420.93；MS(m/z):1421.61(M+1)+；HPLC RT：16.56min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(3-(4-羧基苯甲酰胺基)丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素
向[8-(3-(4-羧基苯甲酰胺基)丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.50g，0.35mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入4-巯基-1-丁醇(0.28g，2.64mmol)和氢氧化锂(92mg，3.83mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发大部分甲醇。加入乙酸乙酯(80ml)和盐水(30ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到115mg的纯[8-(3-(4-羧基苯甲酰胺基)丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C78H134N12O16S；精确质量：1526.98；MS(m/z):1527.84(M+1)+；HPLC RT：14.80min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
实施例32
[8-(3-(4-(二乙基氨甲酰基苯甲酰胺基)丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟 基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素
向[8-(3-(4-羧基苯甲酰胺基)丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.10g，0.07mmol)和二乙胺(15mg，0.21mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入二异丙基乙胺(25mg，0.19mmol)、HOBT(29mg，0.19mmol)和HATU(73mg，0.19mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到42mg的纯[8-(3-(4-二乙基氨甲酰基苯甲酰胺基)丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1--[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C82H143N13O15S；精确质量：1582.05；MS(m/z):1582.70(M+1)+。HPLC RT:16.08min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
实施例33
[8-(3-(3-甲氧基羰基苯甲酰胺基)丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁 硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素
[8-(3-(3-甲氧基羰基苯甲酰胺基)丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-环孢菌素
向[8-(3-氨基丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-环孢菌素(4.33g，3.43mmol)和间苯二甲酸单甲酯(0.92g，5.11mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入二异丙基乙胺(770mg，5.96mmol)和HATU(2.40g，6.30mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到2.00g的纯[8-(3-(3-甲氧基羰基苯甲酰胺基)丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-环孢菌素[分子式：C74H126N12O15；精确质量：1422.95；MS(m/z):1423.70(M+1)+。HPLC RT:16.82min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(3-(3-羧基苯甲酰胺基)丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-环孢菌素
向[8-(3-(3-甲氧基羰基苯甲酰胺基)丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-环孢菌素(2.50g，1.76mmol)的甲醇(80ml)溶液中加入水(20ml)和氢氧化锂(0.28g，11.66mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时并减压蒸发。加入乙酸乙酯(10ml)和盐水(10ml)，并通过加入盐酸溶液(1.00N)将水层的PH调节至5。分离后，用硫酸镁干燥乙酸乙酯层并蒸发，得到2.1g的[8-(3-(3-羧基苯甲酰胺基)丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-环孢菌素。[分子式：C73H124N12O15；精确质量：1408.93；MS(m/z):1409.70(M+1)+。HPLC RT:15.11min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(3-(3-甲氧基羰基苯甲酰胺基)丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素
在-78℃、氮气下，将正丁基锂(2.65M，7.9ml，20.94mmol)加入到二异丙基胺(2.12g，21.00mmol)的四氢呋喃(120ml)溶液中。将反应混合物搅拌1小时后，在10分钟内加入[8-(3-(3-羧基苯甲酰胺基)丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-环孢菌素(2.10g，1.49mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液。将混合物在-78℃下搅拌三个小时。将二氧化碳气体鼓入反应混合物中30分钟后，将混合物在-78℃下再搅拌1小时。然后移去冷却浴，使反应混合物升温至室温以使未反应的二氧化碳排出。将混合物冷却至-78℃，加入氯甲酸氯甲酯(2.20ml)。搅拌混合物并使其温热至室温过夜。加入甲醇(20ml)以淬灭反应。减压去除大部分四氢呋喃。加入乙酸乙酯(50ml)和盐水(50ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(己烷/丙酮)纯化残余物，得到1.20g的纯[8-(3-(3-甲氧基羰基苯甲酰胺基)丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C75H126N12O15；精确质量：1434.95；MS(m/z):1435.61(M+1)+；HPLC RT：18.26min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(3-(3-甲氧基羰基苯甲酰胺基)丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素
向[8-(3-(3-甲氧基羰基苯甲酰胺基)丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.62g，0.43mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入4-巯基-1-丁醇(0.28g，2.64mmol)和氢氧化锂(103mg，4.29mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发大部分甲醇。加入乙酸乙酯(80ml)和盐水(30ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到115mg的纯[8-(3-(3-甲氧基羰基苯甲酰胺基)丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C79H136N12O16S；精确质量：1540.99；MS(m/z):1541.84(M+1)+；HPLC RT：16.83min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
实施例34
[8-(3-(3-羧基苯甲酰胺基)丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲 基-Sar]-3-环孢菌素
向[8-(3-(3-甲氧基羰基苯甲酰胺基)丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.20g，0.13mmol)的甲醇(8ml)溶液中加入水(3ml)和氢氧化锂(15mg，0.63mmol)。将反应混合物在室温下搅拌8小时并减压蒸发。加入乙酸乙酯(10ml)和盐水(10ml)，并通过加入盐酸溶液(1.00N)将水层的PH调节至5。分离后，用硫酸镁干燥乙酸乙酯层并蒸发，得到[8-(3-(3-羧基苯甲酰胺基)丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C78H134N12O16S；精确质量：1526.98；MS(m/z):1527.84(M+1)+；HPLC RT：14.99min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
实施例35
[8-(4-乙酰氨基丁基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3- 环孢菌素
(5-氰基戊基)三苯基溴化膦
将6-溴己腈(10.00g，56.80mmol)和三苯基膦(14.90g，56.80mmol)溶解在甲苯(100ml)中。搅拌混合物并加热至回流3天。冷却至室温后，倾析出大部分甲苯。将残余物真空干燥6小时。然后加入己烷(160ml)并将混合物在室温下搅拌一个周末。滤出沉淀物，真空干燥，得到21.0g产物。[分子式：C24H25NP+；精确质量：358.17；MS(m/z):358.20(M)+]。
[8-(3-氰基丙基)-3-乙酰基-MeBmt]-1-环孢菌素
在氮气下向干燥的烧瓶中加入(5-氰基戊基)三苯基溴化膦(14.00g，32.04mmol)和无水四氢呋喃(50ml)。将反应混合物放入冰水浴中，并加入叔丁醇钠(4.30g，44.84mmol)。将混合物搅拌3小时后，加入[(3R,4R)-3-乙酰氧基-4-甲基-6-氧代-N-MeNle]-1-环孢菌素(7.90g，6.40mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液。将混合物在0℃下再搅拌3小时。然后加入饱和氯化铵溶液(20ml)以淬灭反应。减压蒸发大部分四氢呋喃。加入乙酸乙酯(100ml)和盐水(100ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到7.19g的[8-(3-氰基丙基)-3-乙酰基-MeBmt]-1-环孢菌素[分子式：C68H118N12O13；精确质量：1310.89；MS(m/z):1311.58(M+1)+,1333.74(M+Na)+；HPLC RT：17.19min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(3-氰基丙基)-MeBmt]-1-环孢菌素
将[8-(3-氰基丙基)-3-乙酰基-MeBmt]-1-环孢菌素(7.19g，5.48mmol)溶解于甲醇(40ml)中。加入水(20ml)和四甲基氢氧化铵五水合物(2.98g，16.45mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后蒸发大部分甲醇。加入乙酸乙酯(100ml)和盐水(100ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到4.50g的纯[8-(3-氰基丙基)-MeBmt]-1-环孢菌素[分子式：C66H116N12O12；精确质量：1268.88；MS(m/z):1269.62(M+1)+,1291.76(M+Na)+；HPLC RT：15.78min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(4-氨基丁基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-环孢菌素
在氮气下，向[8-(3-氰基丙基)-MeBmt]-1-环孢菌素(4.50g，3.63mmol)的甲醇(60ml)溶液中加入氯化镍(II)六水合物(0.43g，1.81mmol)。将反应混合物放入冰水浴中。在两小时内分四批加入硼氢化钠(7.04g，181.33mmol)。将混合物在0℃下再搅拌2小时后，加入水(10ml)。减压蒸发大部分甲醇。加入乙酸乙酯(120ml)和饱和碳酸氢钠溶液(120ml)，并分离混合物。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥并减压蒸发。将残余物溶于甲醇(60ml)中。加入钯(10wt％在碳上，50mg)和乙酸(6滴)。将混合物在室温下在氢气下搅拌过夜。过滤混合物，减压蒸发滤液，得到4.63g的粗8-(4-氨基丁基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-环孢菌素[分子式：C66H122N12O12；精确质量：1274.93；MS(m/z):1275.71(M+1)+；HPLC RT：11.95min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(4-(叔丁氧基羰基)氨基丁基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-环孢菌素
将[8-(4-氨基丁基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-环孢菌素(4.63g，3.63mmol)溶解于四氢呋喃(50ml)中。加入饱和碳酸氢钠溶液(25ml)和二碳酸二叔丁酯(0.87g，3.99mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸发大部分四氢呋喃。加入乙酸乙酯(30ml)和盐水(30ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(己烷/丙酮)纯化残余物，得到3.00g的纯[8-(4-(叔丁氧基羰基)氨基丁基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-环孢菌素[分子式：C71H130N12O14；精确质量：1374.98；MS(m/z):1375.64(M+1)+,1397.85(M+Na)+；HPLC RT：17.81min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(4-(叔丁氧基羰基)氨基丁基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素
在-78℃、氮气下，将正丁基锂(2.65M,8.23ml，21.82mmol)加入到二异丙基胺(3.09ml，21.82mmol)的四氢呋喃(60ml)溶液中。将反应混合物搅拌1小时后，在10分钟内加入[8-(4-(叔丁氧基羰基)氨基丁基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-环孢菌素(3.00g，2.18mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液。将混合物在-78℃下搅拌2小时。将二氧化碳气体鼓入反应混合物中30分钟后，将混合物在-78℃下再搅拌1小时。然后移去冷却浴，使反应混合物升温至室温以使未反应的二氧化碳排出。将混合物冷却至-78℃，加入氯甲酸氯甲酯(1.93ml，21.82mmol)。搅拌混合物并使其温热至室温过夜。加入盐水(10ml)以淬灭反应。减压去除大部分四氢呋喃。加入乙酸乙酯(50ml)和盐水(50ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(己烷/丙酮)纯化残余物，得到0.40g的纯[8-(4-(叔丁氧基羰基)氨基丁基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C72H130N12O14；精确质量：1386.98；MS(m/z):1387.61(M+1)+,1409.80(M+Na)+；HPLC RT：19.01min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(4-(叔丁氧基羰基)氨基丁基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素
向[8-(4-(叔丁氧基羰基)氨基丁基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.40g，0.29mmol)的甲醇(15ml)溶液中加入4-巯基-1-丁醇(0.18ml，1.73mmol)和氢氧化锂(0.07g，2.88mmol)。将反应混合物在室温下搅拌7小时。减压蒸发大部分甲醇。加入乙酸乙酯(50ml)和盐水(50ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(己烷/丙酮，从90/10至75/25)纯化残余物，得到200mg的纯[8-(4-(叔丁氧基羰基)氨基丁基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C76H140N12O15S；精确质量：1493.03；MS(m/z):1493.63(M+1)+,1515.88(M+Na)+；HPLC RT：17.65min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(4-乙酰氨基丁基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素
将[8-(4-(叔丁氧基羰基)氨基丁基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.20g，0.16mmol)溶解于二氯甲烷(15ml)中，并放入冰水浴中。加入三氟乙酸(5ml)。将混合物在0℃下搅拌1小时。加入另一份二氯甲烷(20ml)。用盐水(30ml)、饱和碳酸氢钠溶液(30ml)洗涤混合物，并用硫酸镁干燥并减压蒸发，得到粗[8-(4-氨基丁基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C71H32N12O13S；精确质量：1392.98；MS(m/z):1393.80(M+1)+；HPLC RT：11.38min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。将粗[8-(4-氨基丁基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素溶解在二氯甲烷(15ml)中。加入乙酸(48mg，0.80mmol)、HBTU(0.18g，0.48mmol)、1-羟基苯并三唑(0.06g，0.48mmol)和吡啶(0.50ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后加入二氯甲烷(30ml)和盐水(50ml)，并分离。用硫酸镁干燥二氯甲烷层并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到27mg的[8-(4-乙酰氨基丁基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C73H134N12O14S；精确质量：1434.99；MS(m/z):1435.69(M+1)+,1457.87(M+Na)+；HPLC RT：16.01min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
实施例36
[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3- [(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素
[3-氯乙酰基-MeBmt]-1-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素
在-35℃下，向[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(12.17g，1.00mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(300ml)溶液中加入N,N-二甲基氨基吡啶(0.12g，0.10mmol)、无水吡啶(16.00g，0.20mol)和氯乙酸酐(72.05g，0.54mol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入800ml冰水中并搅拌直至冰融化。加入乙酸乙酯(500ml)，并分离混合物。用水(100ml)、饱和碳酸氢钠溶液(100ml)、盐水(100ml)洗涤乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥并减压蒸发。通过色谱法(己烷/丙酮)纯化残余物，得到9.40g的纯[3-氯乙酰基-MeBmt]-1-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素[分子式：C64H113ClN11O14；精确质量：1294.82；MS(m/z):1295.50(M+1)+]。
根据Kuhnt M.等人，1996,Microbial Biotransformation Products ofCyclosporin A,J.Antibiotics,49(8),781描述的方法，通过Sebekia benihana生物转化制备[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素。
[(3R,4R)-3-氯乙酰氧基-4-甲基-6-氧代-N-MeNle]-1-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素
向[3-氯乙酰基-MeBmt]-1-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(9.50g，7.34mmol)的二噁烷(125ml)溶液中加入水(100ml)、氧化锇(VIII)溶液(0.4％，在水中，35ml)和偏高碘酸钠(6.60g，30.90mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5个小时。加入乙酸乙酯(100ml)和盐水(100ml)，并分离混合物。用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥并减压蒸发。通过色谱法(己烷/丙酮)纯化残余物，得到5.00g的纯[(3R,4R)-3-氯乙酰氧基-4-甲基-6-氧代-N-MeNle]-1-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素[分子式：C62H109ClN11O15；精确质量：1282.78；MS(m/z):1283.47(M+1)+；HPLC RT：14.74min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[3-氯乙酰基-8-氰基甲基-MeBmt]-1-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素
在氮气下，向(3-氰基丙基)三苯基溴化膦(3.07g，7.48mmol)的无水四氢呋喃(120ml)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.00M在四氢呋喃中，14ml，14.00mmol)。将反应混合物在室温下搅拌一个小时并冷却至-30℃。加入[(3R,4R)-3-氯乙酰氧基-4-甲基-6-氧代-N-MeNle]-1-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(4.80g，3.74mmol)的无水四氢呋喃(15ml)溶液。将混合物在-30℃下再搅拌2小时。然后加入饱和氯化铵溶液(20ml)以淬灭反应。减压蒸发大部分四氢呋喃。加入乙酸乙酯(100ml)和盐水(100ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到2.00g的纯[3-氯乙酰基-8-氰基甲基-MeBmt]-1-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素[分子式：C66H114ClN12O14；精确质量：1333.83；MS(m/z):1334.56(M+1)+]。
[3-乙酰基-8-(2-氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素
向[3-氯乙酰基-8-氰基甲基-MeBmt]-1-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.85g，0.63mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入氯化镍(II)六水合物(0.19g，0.81mmol)。然后在30分钟内分批加入硼氢化钠(0.38g，10.00mmol)。将混合物在室温下再搅拌1小时后，减压蒸发大部分甲醇。加入乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠溶液(50ml)，并分离混合物。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到0.61g的[3-乙酰基-8-(2-氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素[分子式：C66H120N12O14；精确质量：1304.90；MS(m/z):1305.68(M+1)+；HPLC RT：12.80min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(2-乙酰氨基乙基)-3-乙酰基-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素
向[3-乙酰基-8-(2-氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.80g，0.61mmol)和乙酸(0.11g，1.83mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液中加入二异丙基乙胺(0.25g，1.93mmol)和HATU(0.70g，1.83mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到0.55g的纯[8-(2-乙酰氨基乙基)-3-乙酰基-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素[分子式：C68H122N12O15；精确质量：1346.92；MS(m/z):1347.63(M+1)+；HPLC RT：13.74min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素
将[8-(2-乙酰氨基乙基)-3-乙酰基-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.50g，0.37mmol)溶解于甲醇(50ml)中。加入四甲基氢氧化铵五水合物(0.22g，1.21mmol)。将混合物室温下搅拌两天。然后蒸发大部分甲醇。加入乙酸乙酯(100ml)和盐水(100ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到0.22g的[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素[分子式：C66H120N12O14；精确质量：1304.90；MS(m/z):1305.72(M+1)+；HPLC RT：12.80min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素
在-78℃、氮气下，将正丁基锂(2.65M，5.3ml，14.04mmol)加入到二异丙基胺(2.11ml，14.85mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中。将反应混合物搅拌1小时后，在10分钟内加入[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(1.60g，1.23mmol)的四氢呋喃(6ml)溶液。将混合物在-78℃下搅拌三个小时。将二氧化碳气体鼓入反应混合物中30分钟后，将混合物在-78℃下再搅拌1小时。然后移去冷却浴，使反应混合物升温至室温以使未反应的二氧化碳排出。将混合物冷却至-78℃，加入氯甲酸氯甲酯(1.32ml，14.85mmol)。搅拌混合物并使其温热至室温过夜。加入盐水(5ml)以淬灭反应。减压去除大部分四氢呋喃。加入乙酸乙酯(50ml)和盐水(50ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(己烷/丙酮)纯化残余物，得到0.50g的纯[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素[分子式：C67H120N12O14；精确质量：1316.90；MS(m/z):1317.66(M+1)+；HPLC RT：14.32min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素
向[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.30g，0.23mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入4-巯基-1-丁醇(0.14ml，1.38mmol)和氢氧化锂(54mg，2.31mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5个小时。减压蒸发大部分甲醇。加入乙酸乙酯(30ml)和盐水(30ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到120mg的纯[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素[分子式：C71H130N12O15S；精确质量：1422.95；MS(m/z):1423.74(M+1)+；HPLC RT：11.98min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
实施例37
[8-(3-乙酰氨基丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(3-羟丙基)硫代-Sar]-3-环孢 菌素
将对甲苯硫代磺酸钾盐(4.5g，19.91mmol)和3-溴-1-丙醇(2.8g，20.29mmol)加入到乙醇(50ml)中。搅拌反应混合物并加热至回流4小时。减压蒸发大部分乙醇。将残余物与乙酸乙酯(100ml)混合。用盐水洗涤乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥并蒸发，得到14.79g的粗S-(3-羟丙基)4-甲基硫代苯磺酸酯。
S-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)4-甲基硫代苯磺酸酯
将S-(3-羟丙基)4-甲基硫代苯磺酸酯(7.20g，29.26mmol)溶解于二氯甲烷(100ml)中。加入3,4-二氢-2H-吡喃(3.00g，35.66mmol)和对甲苯磺酸一水合物(1.00g，5.26mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤二氯甲烷，用硫酸镁干燥并减压蒸发。通过色谱法纯化残余物，得到6.50g的纯S-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)4-甲基硫代苯磺酸酯。[分子式：C15H22O4S2；精确质量：330.10；MS(m/z):330.95(M+1)+.
[8-(3-氨基丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)硫代-Sar]-3-环孢菌素
在-78℃、氮气下，将正丁基锂(2.60M，6.40ml，16.64mmol)加入到二异丙基胺(2.32ml，16.33mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中。将反应混合物搅拌1小时后，在10分钟内加入[8-(3-(氨基丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-环孢菌素(1.50g，1.11mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液。将混合物在-78℃下搅拌2小时。加入S-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)4-甲基硫代苯磺酸酯(2.70g，8.18mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液，并将混合物在-78℃再搅拌2小时。然后移去冷却浴，将反应混合物温热至室温并再搅拌2小时。加入饱和氯化铵溶液(20ml)以淬灭反应。减压去除大部分四氢呋喃。加入乙酸乙酯(50ml)和盐水(50ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到0.38g的[8-(3-氨基丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)硫代-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C73H134N12O14S；精确质量：1434.99；MS(m/z):1435.70(M+1)+；HPLC RT：14.93min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(3-乙酰氨基丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)丙基)硫代-Sar]-3-环孢菌素
向[8-(3-氨基丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)硫代-Sar]-3-环孢菌素(0.50g，0.35mmol)和乙酸(50mg，0.83mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入二异丙基乙胺(90mg，0.70mmol)、HOBT(85mg，0.56mmol)和HATU(237mg，0.63mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到142mg的纯[8-(3-乙酰氨基丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)硫代-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C75H135N12O15S；精确质量：1477.00；MS(m/z):1477.65(M+1)+。HPLC RT:18.17min(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(3-乙酰氨基丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(3-羟丙基)硫代-Sar]-3-环孢菌素
向[8-(3-乙酰氨基丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)丙基)硫代-Sar]-3-环孢菌素(0.14g，0.35mmol)的甲醇(15ml)溶液中加入Dowex-50WX4(200mg)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后过滤。减压蒸发大部分甲醇，并通过色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到48mg的纯[8-(3-乙酰氨基丙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(3-羟丙基)硫代-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C70H128N12O14S；精确质量：1392.94；MS(m/z):1393.66(M+1)+。HPLC RT:15.38min(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
实施例36
[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(4-羟丁基)硫代-Sar]-3-环孢 菌素
4-(甲苯磺酰基硫代)丁基苯甲酸酯
将对甲苯硫代磺酸钾盐(20.00g，88.36mmol)和4-氯-1-丁醇(9.60g，88.36mmol)加入到乙醇(160ml)中。搅拌反应混合物并加热至回流4小时。减压蒸发大部分乙醇。将残余物与乙酸乙酯(100ml)混合。用盐水洗涤乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥并蒸发，得到14.79g的粗S-(4-羟丁基)4-甲基硫代苯磺酸酯。
将S-(4-羟丁基)4-甲基硫代苯磺酸酯(14.79g，56.90mmol)溶解于丙酮(60ml)中。加入苯甲酸酐(25.74，113.80mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(1.39g，11.38mmol)和吡啶(30ml)。将混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发大部分丙酮和吡啶。加入乙酸乙酯(100ml)。用盐酸溶液(1.00N)、盐水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥并减压蒸发。通过色谱法(己烷/丙酮)纯化残余物，得到3.30g的纯4-(甲苯磺酰基硫代)丁基苯甲酸酯[分子式：C18H20O4S2；精确质量：364.08；MS(m/z):364.57(M+1)+；HPLC RT：19.44min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(4-(苯甲酰氧基)丁 基)硫代-Sar]-3-环孢菌素
在-78℃、氮气下，将正丁基锂(2.60M，6.28ml，16.33mmol)加入到二异丙基胺(2.32ml，16.33mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中。将反应混合物搅拌1小时后，在10分钟内加入[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-环孢菌素(2.20g，1.63mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液。将混合物在-78℃下搅拌2小时。加入4-(甲苯磺酰基硫代)丁基苯甲酸酯(3.56g，9.78mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液，并将混合物在-78℃再搅拌2小时。然后移去冷却浴，将反应混合物温热至室温并再搅拌2小时。加入饱和氯化铵溶液(20ml)以淬灭反应。减压去除大部分四氢呋喃。加入乙酸乙酯(50ml)和盐水(50ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发，得到0.38g的粗[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(4-(苯甲酰氧基)丁基)硫代-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C80H138N12O16S；精确质量：1555.01；MS(m/z):1555.72(M+1)+；HPLC RT：19.21min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(4-羟丁基)硫代-Sar]-3-环孢菌素
将来自之前步骤的[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(4-(苯甲酰氧基)丁基)硫代-Sar]-3-环孢菌素溶解于甲醇(10ml)中。加入氢氧化锂(2.00g，83.33mmol)和水(10ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后减压蒸发大部分甲醇。加入乙酸乙酯(50ml)和盐水(50ml)，并分离。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层并减压蒸发。通过色谱法(己烷/丙酮)纯化残余物，得到0.38g的纯[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(4-羟丁基)硫代-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C73H134N12O15S；精确质量：1450.98；MS(m/z):1451.68(M+1)+,1473.79(M+Na)+；HPLC RT：17.06min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(2-氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(4-羟丁基)硫代-Sar]-3-环孢菌素
将[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(4-羟丁基)硫代-Sar]-3-环孢菌素(0.38g，0.26mmol)溶解于二氯甲烷(12ml)中，并放入冰水浴中。加入三氟乙酸(4ml)。将混合物在0℃下搅拌三个小时。加入另一份二氯甲烷(50ml)。用盐水(50ml)、饱和碳酸氢钠溶液(50ml)洗涤混合物，用硫酸镁干燥并减压蒸发，得到粗[8-(2-氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(4-羟丁基)硫代-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C68H126N12O13S；精确质量：1350.93；MS(m/z):1351.67(M+1)+；HPLC RT：10.72min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(4-羟丁基)硫代-Sar]-3-环孢菌素
将粗[8-(2-氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(4-羟丁基)硫代-Sar]-3-环孢菌素溶解于二氯甲烷(15ml)中。加入乙酸(0.08g，1.33mmol)、HBTU(0.30g，0.79mmol)、1-羟基苯并三唑(0.11g，0.79mmol)和二异丙基乙胺(0.50ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后减压蒸发大部分溶剂。加入乙酸乙酯(50ml)和盐水(50ml)，并分离。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层并减压蒸发。通过色谱法(己烷/丙酮)纯化残余物，得到25mg的纯[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(4-羟丁基)硫代-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C70H129N12O14S；精确质量：1392.94；MS(m/z):1393.98(M+1)+,1415.92(M+Na)+；HPLC RT：15.09min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
实施例39
[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(5-羟戊基)硫代-Sar]-3-环孢 菌素
5-(甲苯磺酰基硫代)戊基苯甲酸酯
将对甲苯硫代磺酸钾盐(11.80g，47.71mmol)和5-氯-1-戊醇(5.84g，47.71mmol)加入到乙醇(100ml)中。搅拌反应混合物并加热至回流过夜。减压蒸发大部分乙醇。将残余物与乙酸乙酯(100ml)混合。用盐水洗涤乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥并蒸发，得到9.16g的粗S-(5-羟戊基)4-甲基硫代苯磺酸酯。
将S-(5-羟戊基)4-甲基硫代苯磺酸酯(9.16g，33.42mmol)溶解于丙酮(60ml)中。加入苯甲酸酐(15.12，66.83mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.82g，6.71mmol)和吡啶(30ml)。将混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发大部分丙酮和吡啶。加入乙酸乙酯(100ml)。用盐酸溶液(1.00N)、盐水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥并减压蒸发。通过色谱法(己烷/丙酮)纯化残余物，得到7.78g的纯5-(甲苯磺酰基硫代)戊基苯甲酸酯[分子式：C19H22O4S2；精确质量：378.10；MS(m/z):378.57(M+1)+；HPLC RT：20.24min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(5-(苯甲酰氧基)戊基)硫代-Sar]-3-环孢菌素
在-78℃、氮气下，将正丁基锂(2.65M，6.16ml，16.33mmol)加入到二异丙基胺(2.32ml，16.33mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中。将反应混合物搅拌1小时后，在10分钟内加入[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-环孢菌素(2.20g，1.63mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液。将混合物在-78℃下搅拌2小时。加入5-(甲苯磺酰基硫代)戊基苯甲酸酯(3.71g，9.80mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液，并将混合物在-78℃再搅拌2小时。然后移去冷却浴，将反应混合物温热至室温并再搅拌2小时。加入饱和氯化铵溶液(20ml)以淬灭反应。减压去除大部分四氢呋喃。加入乙酸乙酯(80ml)和盐水(80ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发，得到0.38g的粗[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(5-(苯甲酰氧基)戊基)硫代-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C81H140N12O16S；精确质量：1569.02；MS(m/z):1569.73(M+1)+；HPLC RT：19.56min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(5-羟戊基)硫代-Sar]-3-环孢菌素
将来自之前步骤的[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(5-(苯甲酰氧基)戊基)硫代-Sar]-3-环孢菌素溶解于甲醇(25ml)中。加入氢氧化锂(1.25g，52.08mmol)和水(25ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后减压蒸发大部分甲醇。加入乙酸乙酯(50ml)和盐水(50ml)，并分离。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层并减压蒸发。通过色谱法(己烷/丙酮)纯化残余物，得到0.22g的纯[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(5-羟戊基)硫代-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C74H136N12O15S；精确质量：1465.00；MS(m/z):1465.68(M+1)+,1487.79(M+Na)+；HPLC RT：17.44min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(2-氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(5-羟戊基)硫代-Sar]-3-环孢菌素
将[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(5-羟戊基)硫代-Sar]-3-环孢菌素(0.22g，0.15mmol)溶解于二氯甲烷(6ml)中，并放入冰水浴中。加入三氟乙酸(2ml)。将混合物在0℃下搅拌三个小时。加入另一份二氯甲烷(50ml)。用盐水(50ml)、饱和碳酸氢钠溶液(50ml)洗涤二氯甲烷层，用硫酸镁干燥并减压蒸发，得到粗[8-(2-氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(5-羟戊基)硫代-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C69H128N12O13S；精确质量：1364.94；MS(m/z):1365.67(M+1)+；HPLC RT：11.53min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(5-羟戊基)硫代-Sar]-3-环孢菌素
将粗[8-(2-氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(5-羟戊基)硫代-Sar]-3-环孢菌素溶解于二氯甲烷(15ml)中。加入乙酸(0.05g，0.83mmol)、HBTU(0.17g，0.45mmol)、1-羟基苯并三唑(0.06g，0.45mmol)和吡啶(0.50ml)。将混合物在室温下搅拌三个小时。然后减压蒸发大部分溶剂。加入乙酸乙酯(50ml)和盐水(50ml)，并分离。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层并减压蒸发。通过色谱法(己烷/丙酮)纯化残余物，得到12mg的纯[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(5-羟戊基)硫代-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C71H130N12O14S；精确质量：1406.96；MS(m/z):1407.77(M+1)+,1429.96(M+Na)+；HPLC RT：15.72min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
实施例40
[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(6-羟己基)硫代-Sar]-3-环孢 菌素
6-(甲苯磺酰基硫代)己基苯甲酸酯
将对甲苯硫代磺酸钾盐(18.00g，79.52mmol)和6-氯-1-己醇(10.86g，79.52mmol)加入到乙醇(160ml)中。搅拌反应混合物并加热至回流5小时。减压蒸发大部分乙醇。将残余物与乙酸乙酯(200ml)混合。用盐水洗涤乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥并蒸发，得到15.33g的粗S-(6-羟己基)4-甲基硫代苯磺酸酯。
将S-(6-羟己基)4-甲基硫代苯磺酸酯(15.33g，53.23mmol)溶解于丙酮(60ml)中。加入苯甲酸酐(24.08，106.46mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(1.30g，10.65mmol)和吡啶(30ml)。将混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发大部分丙酮和吡啶。加入乙酸乙酯(100ml)。用盐酸溶液(1.00N)、盐水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥并减压蒸发。通过色谱法(己烷/丙酮)纯化残余物，得到5.41g的纯6-(甲苯磺酰基硫代)己基苯甲酸酯[分子式：C20H24O4S2；精确质量：392.11；MS(m/z):392.57(M+1)+；HPLC RT：20.86min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(6-(苯甲酰氧基)己基)硫代-Sar]-3-环孢菌素
在-78℃、氮气下，将正丁基锂(2.60M，6.28ml，16.33mmol)加入到二异丙基胺(2.32ml，16.33mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中。将反应混合物搅拌1小时后，在10分钟内加入[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-环孢菌素(2.20g，1.63mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液。将混合物在-78℃下搅拌2小时。加入6-(甲苯磺酰基硫代)己基苯甲酸酯(3.83g，9.78mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液，并将混合物在-78℃再搅拌2小时。然后移去冷却浴，将反应混合物温热至室温并再搅拌2小时。加入饱和氯化铵溶液(20ml)以淬灭反应。减压去除大部分四氢呋喃。加入乙酸乙酯(50ml)和盐水(50ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发，得到粗[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(6-(苯甲酰氧基)己基)硫代-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C82H142N12O16S；精确质量：1583.04；MS(m/z):1583.75(M+1)+；HPLC RT：19.27min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(6-羟己基)硫代-Sar]-3-环孢菌素
将[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(6-(苯甲酰氧基)己基)硫代-Sar]-3-环孢菌素溶解于甲醇(10ml)中。加入氢氧化锂(1.25g，52.08mmol)和水(10ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后减压蒸发大部分甲醇。加入乙酸乙酯(50ml)和盐水(50ml)，并分离。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层并减压蒸发。通过色谱法(己烷/丙酮)纯化残余物，得到0.34g的纯[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(6-羟己基)硫代-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C75H138N12O15S；精确质量：1479.01；MS(m/z):1479.86(M+1)+,1501.80(M+Na)+；HPLC RT：17.86min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(2-氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(6-羟己基)硫代-Sar]-3-环孢菌素
将[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(6-羟己基)硫代-Sar]-3-环孢菌素(0.34g，0.15mmol)溶解于二氯甲烷(15ml)中，并放入冰水浴中。加入三氟乙酸(5ml)。将混合物在0℃下搅拌三个小时。加入另一份二氯甲烷(50ml)。用盐水(50ml)、饱和碳酸氢钠溶液(50ml)洗涤二氯甲烷层，用硫酸镁干燥并减压蒸发，得到0.14g的粗[8-(2-氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(6-羟己基)硫代-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C70H130N12O13S；精确质量：1378.96；MS(m/z):1379.67(M+1)+；HPLC RT：12.45min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(6-羟己基)硫代-Sar]-3-环孢菌素
将粗[8-(2-氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(6-羟己基)硫代-Sar]-3-环孢菌素溶解于二氯甲烷(15ml)中。加入乙酸(0.14g，2.43mmol)、HBTU(0.55g，1.46mmol)、1-羟基苯并三唑(0.20g，1.46mmol)和吡啶(1.0ml)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后减压蒸发大部分溶剂。加入乙酸乙酯(50ml)和盐水(50ml)，并分离。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层并减压蒸发。通过色谱法(己烷/丙酮)纯化残余物，得到14mg的纯[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-(6-羟己基)硫代-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C72H132N12O14S；精确质量：1420.97；MS(m/z):1422.08(M+1)+,1443.93(M+Na)+；HPLC RT：16.23min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
实施例41
[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-((4-羟基-2-甲基丁烷-2-基) 硫代)甲基-Sar]-3-环孢菌素
3-甲基-3-巯基丁酸
将3-羟基-3-甲基丁酸(10.00g，84.65mmol)、盐酸(36％，30ml)和硫脲(7.08g，93.12mmol)混合并加热回流24小时。然后减压蒸发混合物。加入甲醇(10ml)和氢氧化锂(6.09g，253.95mmol)的水(10ml)溶液。搅拌混合物并加热至回流过夜。冷却至室温后，过滤混合物。减压蒸发滤液，得到粗产物。
[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-((1-羧基-2-甲基丙烷-2-基)硫代)甲基-Sar]-3-环孢菌素
向[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素(1.00g，0.74mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入3-甲基-3-巯基丁酸(0.30g，2.20mmol)和氢氧化锂(0.18g，7.36mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发大部分甲醇。加入乙酸乙酯(50ml)和盐水(50ml)，并通过加入盐酸溶液(1.0N)将水层的PH调节至3。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层并减压蒸发，得到粗[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-((1-羧基-2-甲基丙烷-2-基)硫代)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C75H136N12O16S；精确质量：1492.99；MS(m/z):1493.63(M+1)+,1515.88(M+Na)+]。
[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-((4-甲氧基-2-甲基-4-氧代丁烷-2-基)硫代)甲基-Sar]-3-环孢菌素
将粗[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-((1-羧基-2-甲基丙烷-2-基)硫代)甲基-Sar]-3-环孢菌素溶解在丙酮(10ml)中。加入碘甲烷(0.14ml，2.22mmol)和碳酸钾(0.31g，2.22mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸发大部分丙酮。然后加入乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层并减压蒸发。通过色谱法(己烷/丙酮)纯化残余物，得到0.16g的纯[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-((4-甲氧基-2-甲基-4-氧代丁烷-2-基)硫代)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C76H138N12O16S；精确质量：1507.01；MS(m/z):1507.65(M+1)+,1529.95(M+Na)+；HPLC RT：18.34min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(2-氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-((4-甲氧基-2-甲基-4-氧代丁烷-2-基)硫代)甲基-Sar]-3-环孢菌素
将[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-(4-甲氧基-2-甲基-4-氧代丁烷-2-基硫代)甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.16g，0.11mmol)溶解于二氯甲烷(6ml)中，并放入冰水浴中。加入三氟乙酸(2ml)。将混合物在0℃下搅拌三个小时。加入另一份二氯甲烷(20ml)。用盐水(30ml)、饱和碳酸氢钠溶液(30ml)洗涤混合物，用硫酸镁干燥并减压蒸发，得到粗[8-(2-氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-((4-甲氧基-2-甲基-4-氧代丁烷-2-基)硫代)甲基-Sar]-3-环孢菌素。分子式：C71H130N12O14S；精确质量：1406.96；MS(m/z):1407.65(M+1)+；HPLC RT：13.66min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-((4-甲氧基-2-甲基-4-氧代丁烷-2-基)硫代)甲基-Sar]-3-环孢菌素
将粗[8-(2-氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-((4-甲氧基-2-甲基-4-氧代丁烷-2-基)硫代)甲基-Sar]-3-环孢菌素溶解在二氯甲烷(10ml)中。加入乙酸(0.03ml，20.53mmol)、HBTU(0.12g，0.32mmol)、1-羟基苯并三唑(0.04g，0.32mmol)和吡啶(0.50ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后加入二氯甲烷(30ml)和盐水(50ml)，并分离。用硫酸镁干燥二氯甲烷层并减压蒸发，得到粗[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-((4-甲氧基-2-甲基-4-氧代丁烷-2-基)硫代)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C73H132N12O15S；精确质量：1448.97；MS(m/z):1449.72(M+1)+,1471.91(M+Na)+；HPLC RT：17.19min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-((4-羟基-2-甲基丁烷-2-基)硫代)甲基-Sar]-3-环孢菌素
将粗[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-((4-甲氧基-2-甲基-4-氧代丁烷-2-基)硫代)甲基-Sar]-3-环孢菌素溶解在四氢呋喃(10ml)中。加入硼氢化钠(0.50g，12.88mmol)和氯化铯(0.10g，0.59mmol)。将混合物在室温下搅拌，并在2小时内滴加甲醇(10ml)。然后将混合物搅拌过夜。减压蒸发大部分溶剂。加入乙酸乙酯(50ml)和盐水(50ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到34mg的纯[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-((4-羟基-2-甲基丁烷-2-基)硫代)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C72H132N12O14S；精确质量：1420.97；MS(m/z):1421.87(M+1)+,1444.00(M+Na)+；HPLC RT：15.67min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
实施例42
[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-((5-羟基-2-甲基戊烷-2-基) 硫代)甲基-Sar]-3-环孢菌素
4-巯基-4-甲基戊酸
在氮气下将乙酰丙酸甲酯(10.00g，76.84mmol)溶解在无水四氢呋喃(50ml)中。将混合物放入干冰-丙酮浴中，并缓慢加入甲基氯化镁(3.00M，25.6ml，76.84mmol)。将混合物在-78℃下搅拌2小时，并使其温热至室温过夜。加入饱和氯化铵溶液(20ml)以淬灭反应。减压去除大部分四氢呋喃。加入乙酸乙酯(50ml)和盐水(50ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(己烷/丙酮)纯化残余物，得到8.13g的纯4-羟基-4-甲基戊酸甲酯[分子式：C7H14O3；精确质量：146.09；MS(m/z):146.64(M+1)+]。
将4-羟基-4-甲基戊酸甲酯(8.13g，55.70mmol)、盐酸(36％，25ml)和硫脲(4.66g，61.27mmol)混合并加热回流24小时。然后减压蒸发混合物。加入甲醇(10ml)和氢氧化锂(4.01g，167.09mmol)的水(10ml)溶液。搅拌混合物并加热至回流过夜。冷却至室温后，过滤混合物。减压蒸发滤液，得到粗产物。
[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-((4-羧基-2-甲基丁烷-2-基)硫代)甲基-Sar]-3-环孢菌素
向[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素(1.91g，1.41mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入4-巯基-4-甲基戊酸(0.62g，4.22mmol)和氢氧化锂(0.20g，8.43mmol)。将反应混合物室温下搅拌两天。减压蒸发大部分甲醇。加入乙酸乙酯(100ml)和盐水(100ml)，并通过加入盐酸溶液(1.00N)将水层的PH调节至3。分离后，用硫酸镁干燥乙酸乙酯层并减压蒸发，得到粗[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-((4-羧基-2-甲基丁烷-2-基)硫代)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C76H138N12O16S；精确质量：1507.01；MS(m/z):1507.65(M+1)+,1529.95(M+Na)+]。
[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-((5-甲氧基-2-甲基-5-氧代戊烷-2-基)硫代)甲基-Sar]-3-环孢菌素
将粗[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-((4-羧基-2-甲基丁烷-2-基)硫代)甲基-Sar]-3-环孢菌素溶解在丙酮(20ml)中。加入碘甲烷(0.56ml，8.88mmol)和碳酸钾(1.24g，8.88mmol)。将混合物在室温下搅拌一个周末。减压蒸发大部分丙酮。然后加入乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层并减压蒸发。通过色谱法(己烷/丙酮)纯化残余物，得到0.45g的纯[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-((5-甲氧基-2-甲基-5-氧代戊烷-2-基)硫代)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C77H140N12O16S；精确质量：1521.02；MS(m/z):1521.61(M+1)+,1543.72(M+Na)+；HPLC RT：18.31min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(2-氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-((5-甲氧基-2-甲基-5-氧代戊烷-2-基)硫代)甲基-Sar]-3-环孢菌素
将[8-(2-(叔丁氧基羰基)氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-((5-甲氧基-2-甲基-5-氧代戊烷-2-基)硫代)甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.45g，0.30mmol)溶解于二氯甲烷(15ml)中，并放入冰水浴中。加入三氟乙酸(5ml)。将混合物在0℃下搅拌2小时。加入另一份二氯甲烷(50ml)。用盐水(50ml)、饱和碳酸氢钠溶液(50ml)洗涤混合物，用硫酸镁干燥并减压蒸发，得到粗[8-(2-氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-((5-甲氧基-2-甲基-5-氧代戊烷-2-基)硫代)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C72H132N12O14S；精确质量：1420.97；MS(m/z):1421.67(M+1)+；HPLC RT：12.97min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-((5-甲氧基-2-甲基-5-氧代戊烷-2-基)硫代)甲基-Sar]-3-环孢菌素
将粗[8-(2-氨乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-((5-甲氧基-2-甲基-5-氧代戊烷-2-基)硫代)甲基-Sar]-3-环孢菌素溶解在二氯甲烷(15ml)中。加入乙酸(0.09g，1.48mmol)、HBTU(0.34g，0.89mmol)、1-羟基苯并三唑(0.12g，0.89mmol)和三乙胺(0.50ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后加入二氯甲烷(50ml)和盐水(50ml)，并分离。用硫酸镁干燥二氯甲烷层并减压蒸发。通过色谱法(己烷/丙酮)纯化残余物，得到0.20mg的纯[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-((5-甲氧基-2-甲基-5-氧代戊烷-2-基)硫代)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C74H134N12O15S；精确质量：1462.98；MS(m/z):1463.74(M+1)+,1485.81(M+Na)+；HPLC RT：17.11min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-((5-羟基-2-甲基戊烷-2-基)硫代)甲基-Sar]-3-环孢菌素
将粗[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-((5-甲氧基-2-甲基-5-氧代戊烷-2-基)硫代)甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.20g，0.14mmol)溶解在四氢呋喃(10ml)中。加入硼氢化钠(1.00g，64.40mmol)和氯化铯(0.20g，0.59mmol)。将混合物在室温下搅拌，并在2小时内滴加甲醇(10ml)。然后将混合物搅拌过夜。减压蒸发大部分溶剂。加入乙酸乙酯(50ml)和盐水(50ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到34mg的纯[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(S)-((5-羟基-2-甲基戊烷-2-基)硫代)甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C73H134N12O14S；精确质量：1434.99；MS(m/z):1435.86(M+1)+,1457.87(M+Na)+；HPLC RT：17.03min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
参考实施例1
[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-2-甲基-Sar]-3-环孢菌素 (CPI-431-32(CRV431))
[(R)-2-甲基-Sar]-3-环孢菌素
在-78℃、氮气下，将正丁基锂(2.20M，75.60ml，166.39mmol)加入到二异丙基胺(23.60ml，166.39mmol)的四氢呋喃(150ml)溶液中。将反应混合物搅拌1小时后，在10分钟内加入环孢菌素(20.00g，16.64mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液。将混合物在-78℃下搅拌2小时。加入碘甲烷(10.36ml，166.39mmol)后，将混合物在-78℃下再搅拌2小时，并使其温热至室温过夜。加入盐水(20ml)以淬灭反应。减压去除大部分四氢呋喃。加入乙酸乙酯(100ml)和盐水(100ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(己烷/丙酮)纯化残余物，得到5.49g的[(R)-2-甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C63H113N11O12；精确质量：1215.86；MS(m/z):1216.63(M+1)+,1238.79(M+Na)+；HPLC RT：17.53min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[3-乙酰基-MeBmt]-1-[(R)-2-甲基-Sar]-3-环孢菌素
在氮气下向干燥的烧瓶中加入[(R)-2-甲基-Sar]-3-环孢菌素(5.49g，4.52mmol)、N,N-二甲基氨基吡啶(0.06g，0.45mmol)、无水吡啶(60ml)和乙酸酐(28.21ml，299.00mol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入冰水(300ml)中并搅拌直至冰融化。加入乙酸乙酯(100ml)，并分离混合物。用1N盐酸溶液(50ml x 2)、饱和碳酸氢钠溶液(50ml)、盐水(50ml)洗涤乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥并减压蒸发。通过色谱法(己烷/丙酮/甲醇)纯化残余物，得到4.67g的[3-乙酰基-MeBmt]-1-[(R)-2-甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C65H115N11O13；精确质量：1257.87；MS(m/z):1258.54(M+1)+,1280.71(M+Na)+；HPLC RT：19.31min。C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[(3R,4R)-3-乙酰氧基-4-甲基-6-氧代-N-MeNle]-1-[(R)-2-甲基-Sar]-3-环孢菌素
向[3-乙酰基-MeBmt]-1-[(R)-2-甲基-Sar]-3-环孢菌素(4.67g，3.71mmol)的二噁烷(100ml)溶液中加入水(20ml)、氧化锇(VIII)溶液(15.74mM，23.50ml，0.37mmol)和偏高碘酸钠(3.18g，14.85mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5个小时。加入乙酸乙酯(100ml)和盐水(100ml)，并分离混合物。用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥并减压蒸发。通过色谱法(己烷/丙酮)纯化残余物，得到4.10g的[(3R,4R)-3-乙酰氧基-4-甲基-6-氧代-N-MeNle]-1-[(R)-2-甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C63H111N11O14；精确质量：1245.83；MS(m/z):1246.54(M+1)+,1268.71(M+Na)+；HPLC RT：17.27min。8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-氰基甲基-3-乙酰基-MeBmt]-1-[(R)-2-甲基-Sar]-3-环孢菌素
在氮气下向干燥的烧瓶中加入(3-氰基丙基)三苯基溴化膦(7.98g，19.50mmol)和无水四氢呋喃(60ml)。将反应混合物放入冰水浴中，并加入叔丁醇钠(2.19g，22.75mmol)。将混合物搅拌2小时后，加入[(3R,4R)-3-乙酰氧基-4-甲基-6-氧代-N-MeNle]-1-[(R)-2-甲基-Sar]-3-环孢菌素(4.10g，3.29mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液。将混合物在0℃下再搅拌5小时。然后加入饱和氯化铵溶液(20ml)以淬灭反应。减压蒸发大部分四氢呋喃。加入乙酸乙酯(100ml)和盐水(100ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到2.00g的纯[8-氰基甲基-3-乙酰基-MeBmt]-1-[(R)-2-甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C67H116N12O13；精确质量：1296.88；MS(m/z):1297.55(M+1)+,1319.787(M+Na)+；HPLC RT：17.56min。C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(2-氨基乙基)-3-乙酰基-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-2-甲基-Sar]-3-环孢菌素
在氮气下，向[8-氰基甲基-3-乙酰基-MeBmt]-1-[(R)-2-甲基-Sar]-3-环孢菌素(2.00g，1.54mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入氯化镍(II)六水合物(0.04g，0.15mmol)。将反应混合物放入冰水浴中。在两小时内分四批加入硼氢化钠(3.05g，80.50mmol)。将混合物在0℃下再搅拌2小时后，加入水(10ml)。减压蒸发大部分甲醇。加入乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠溶液(50ml)，并分离混合物。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥并减压蒸发。将残余物溶于甲醇(30ml)中。加入钯(10wt％，在碳上，20mg)和乙酸(5滴)。将混合物在室温下在氢气下搅拌2小时。然后过滤混合物，减压蒸发滤液，得到2.20g的粗[8-(2-氨基乙基)-3-乙酰基-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-2-甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C67H122N12O13；精确质量：1302.93；MS(m/z):1303.75(M+1)+；HPLC RT：14.72min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(2-氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-2-甲基-Sar]-3-环孢菌素
将[8-(2-氨基乙基)-3-乙酰基-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-2-甲基-Sar]-3-环孢菌素(1.60g,1.24mmol)溶解在甲醇(20ml)中。加入水(10ml)和四甲基氢氧化铵五水合物(0.67g，3.72mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。蒸发大部分甲醇。加入乙酸乙酯(100ml)和盐水(100ml)，并分离混合物。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到1.20g的纯[8-(2-氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-2-甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C65H120N12O12；精确质量：1260.91；MS(m/z):1261.72(M+1)+；HPLCRT：12.11min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-2-甲基-Sar]-3-环孢菌素
将[8-(2-氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-2-甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.60g,0.48mmol)溶解在二氯甲烷(25ml)中。加入乙酸(0.14ml，2.38mmol)、HBTU(0.54g，1.43mmol)、1-羟基苯并三唑(0.19g，1.43mmol)和吡啶(1.00ml)。将混合物在室温下搅拌三个小时。然后加入二氯甲烷(30ml)和盐水(50ml)，并分离。用硫酸镁干燥二氯甲烷层并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到0.11g的纯[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-[(R)-2-甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式：C67H122N12O13；精确质量：1302.93；MS(m/z):1303.66(M+1)+,1325.86(M+Na)+；HPLC RT：16.56min。(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。使用类似于美国专利号9,200,038B2和US 2013/0190223A1(其通过引用并入本文)中描述的方法制备该产物。
参考实施例2
[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-环孢菌素
将[8-(2-氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-环孢菌素(0.50g,0.40mmol)溶解于二氯甲烷(20ml)中。加入乙酸(0.11ml，2.00mmol)、HBTU(0.46g，1.20mmol)、1-羟基苯并三唑(0.16g，1.20mmol)和吡啶(0.50ml)。将混合物在室温下搅拌一个小时。然后加入二氯甲烷(30ml)和盐水(50ml)，并分离。用硫酸镁干燥二氯甲烷层并减压蒸发。通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到0.20g的纯[8-(2-乙酰氨基乙基)-6,7-二氢-MeBmt]-1-环孢菌素[分子式：C66H120N12O13；精确质量：1288.91；MS(m/z):1289.96(M+1)+,1311.82(M+Na)+；HPLC RT：14.92min。C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
参考实施例3
[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素
[α-甲氧羰基-Sar]-3-环孢菌素
[α-羧基-sar]-3-环孢菌素(5.00g，4.01mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(30ml)中。加入碘甲烷(2.85g，20.10mmol)和碳酸钾(1.38g，10.00mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后加入乙酸乙酯(60ml)和水(60ml)，并将混合物分离。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，硫酸镁干燥并减压蒸发，得到5.32g粗产物，将其直接用于下一步骤而无需纯化(收率：～100％)[分子式：C64H113N11O14；精确质量：1259.85；MS(m/z):1260.7(M+1)+,1282.7(M+Na)+]。
[(R)-α-羟甲基-Sar]-3-环孢菌素
将[α-甲氧羰基-Sar]-3-环孢菌素(2.00g,1.59mmol)溶于四氢呋喃(30ml)中。加入氯化铯(1.33g，7.90mmol)和硼氢化钠(0.60g，15.89mmol)。然后历时2小时将甲醇(30ml)滴加到混合物中。加入后，将混合物在室温下搅拌过夜。然后在减压下蒸发大部分的溶剂。加入乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)。将乙酸乙酯层分离并用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发，得到1.99g粗产物，将其用二氯甲烷/甲醇(100:0到95:5)通过硅胶柱纯化，得到1.50g纯产物(产率：76％)[分子式：C63H113N11O13；精确质量：1231.85；MS(m/z)：1232.7(M+1)+,1254.7(M+Na)+]。
[α-甲基甲磺酸酯-Sar]-3-环孢菌素
向0℃的[α-羟甲基-Sar]-3-环孢菌素(30mg，0.024mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入三乙胺(52.8μl，0.38mmol)和甲磺酰氯(23mg，0.20mmol)。在室温下搅拌两小时后，将混合物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发，得到33mg粗产物，将其直接用于下一步骤的反应而无需进一步纯化[分子式：C64H115N11O15S；精确质量：1309.83；MS(m/z)：1310.7(M+1)+]。
[α-氯甲基-Sar]-3-环孢菌素
向0℃的[α-羟甲基-Sar]-3-环孢菌素(30mg，0.024mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入三乙胺(52.8μl，0.384mmol，16当量)和甲磺酰氯(23mg，0.20mmol)。在室温下搅拌过夜后，将混合物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发，得到30mg粗产物，将其直接用于下一步骤的反应而无需进一步纯化[分子式：C63H112ClN11O12；精确质量：1249.82；MS(m/z)：1250.7(M+1)+,1272.9(M+Na)+]。
[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素
方法1
在0℃下向[α-甲磺酸甲酯-Sar]-3-环孢菌素(33mg，0.025mmol)或[α-氯甲基-Sar]-3-环孢菌素(30mg，0.025mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液中加入氢化钠(15.3mg，60％在油中，0.38mmol，10当量)。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后温热至室温持续30分钟。除去溶剂后，将残余物溶于二氯甲烷(20ml)中。二氯甲烷层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。通过色谱法在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(20/1)纯化残余物，得到16mg产物(收率：54％)[分子式：C63H111N11O12；精确质量：1213.84；MS(m/z)：1214.7(M+1)+,1236.7(M+Na)+；TLC Rf：0.55(乙酸乙酯/甲醇＝20/1)；HPLC RT：7.0min(C8反相柱：150mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素
方法2
[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素也可以使用类似于WO2012/051194A1(其通过引用并入本文)中描述的方法制备。
参考实施例4
[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素
[α-甲氧羰基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素
在氮气下，在-78℃，历时3分钟向LDA(2.0M在四氢呋喃中，23ml，46mmol)的四氢呋喃(80ml)溶液加入[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(4.40g，3.61mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液。将混合物在-78℃下搅拌3个小时之后，将二氧化碳气体鼓入反应混合物中1小时。然后将混合物慢慢地温热至室温并保持搅拌3小时。蒸发大部分的四氢呋喃。加入二氯甲烷(100ml)和水(50ml)。通过加入柠檬酸水溶液将混合物的pH值调节至约5。将混合物分离，并且将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发，得到3.20g的粗产物，为酸，将其不经纯化用于下一步骤[分子式：C63H111N11O15；精确质量：1261.83；MS(m/z)：1262.49(M+1)+]。向[α-羧基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(3.20g，2.53mmol)和碳酸钾(1.30g，9.40mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物中加入碘甲烷(1.80g，12.70mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。加入二氯甲烷(80ml)和水(50ml)并将混合物分离。二氯甲烷层用水(25ml)和盐水(25ml)洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发得到3.00g产物[分子式：C64H113N11O15；精确质量：1275.84；MS(m/z)：1276.75(M+1)+]。
根据Kuhnt M.等人，1996,Microbial Biotransformation Products ofCyclosporin A,J.Antibiotics,49(8),781描述的方法，通过Sebekia benihana生物转化制备[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素。
[(R)-α-羟甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素
向[α-甲氧羰基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(3.00g，2.35mmol)和氯化锂(1.50g，35.30mmol)的甲醇(100ml)混悬液中分批加入硼氢化钠(2.50g，66.10mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。在减压下蒸发大部分的溶剂。加入二氯甲烷(80ml)和水(50ml)并将混合物分离。二氯甲烷层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过色谱法(二氯甲烷/甲醇＝96/4)纯化，得到1.30g产物[分子式：C63H113N11O14；精确质量：1247.85；MS(m/z)：1248.48(M+1)+；1H NMR谱(600MHz,CDCl3,δ以ppm计)：0.68(d,J＝5.4Hz,3H),0.80-1.00(m,30H),1.07(d,J＝6.0Hz,3H),1.16–1.29(m,10H),1.32(d,J＝7.2Hz,3H),1.39-1.46(m,2H),1.59-1.63(m,6H),1.68-1.83(m,7H),2.02-2.11(m,4H),2.31-2.33(m,1H),2.37-2.42(m,2H),2.67(s,6H),3.09(s,3H),3.19(s,3H),3.20(s,3H),3.22(s,3H),3.47(s,3H),3.72-3.75(m,1H),3.82(br,1H),3.97-3.99(m,1H),4.07-4.10(m,1H),4.50-4.52(m,1H),4.65-4.67(t,J＝8.4Hz,1H),4.79-4.81(m,1H),4.90-4.95(m,2H),5.00–5.05(m,2H),5.09(d,J＝10.8Hz,1H),5.30-5.35(m,2H),5.46(d,J＝6.0Hz,1H),5.52-5.53(m,1H),5.66-5.68(m,1H),7.12(d,J＝7.8Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝7.2Hz,1H),7.87-7.89(d,J＝9.6Hz,1H)]。
[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素
方法1
在室温下向[α-羟甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素(0.25g，0.20mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三乙胺(0.33ml，d 0.726，2.40mmol)和三乙胺盐酸盐(95.6mg，1.00mmol)，接着在搅拌下加入对甲苯磺酰氯(0.23g，1.20mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并将溶剂减压蒸发。[α-氯甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素[分子式：C63H112ClN11O13；精确质量：1265.81；MS(m/z)：1266.32(M+1)+,1288.43(M+Na)+]和[α-对甲苯磺酰基甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素[分子式：C70H119N11O16S；精确质量：1401.856；MS(m/z)：1402.34(M+1)+,1424.62(M+Na)+]的反应混合物直接用于下一步骤的反应而不经进一步的纯化。在0℃下向上述混合物的四氢呋喃(20ml)溶液中加入氢化钠(320mg，60％在油中，8mmol)。将混合物在0℃下搅拌一小时，然后温热至室温30分钟。该反应用饱和氯化铵溶液猝灭。除去四氢呋喃后，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。使用乙酸乙酯/甲醇(20/1)在硅胶上通过色谱法纯化残余物，得到45mg产物(收率：18％)[分子式：C63H111N11O13；精确质量：1229.84；MS(m/z)：1230.6(M+1)+,1252.82(M+Na)+；TLC Rf：0.50(乙酸乙酯/甲醇＝10/1)；HPLC RT：15.38min(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)；1H NMR谱(600MHz,CDCl3,δ以ppm计)：0.72(d,J＝5.4Hz,3H),0.84-1.00(m,30H),1.17-1.26(m,15H),1.34(d,J＝6.0Hz,3H),1.44–1.47(m,2H),1.59-1.62(m,6H),1.69-1.76(m,4H),1.94-1.99(m,1H),2.09-2.13(m,3H),2.34-2.37(m,3H),2.65(s,3H),2.67(s,3H),3.09(s,3H)),3.10(s,3H),3.19(s,3H),3.44(s,3H),3.46(s,3H),3.80(m,1H),3.91(m,1H),4.47-4.50(m,1H),4.68-4.71(t,J＝9.0Hz,1H),4.78-4.81(m,1H),4.98-5.02(m,2H),5.06-5.11(m,3H),5.24(s,1H),5.32(m,2H),5.41-5.43(m,2H),5.64-5.66(m,1H),7.11(d,J＝7.2Hz,1H),7.49(d,J＝7.2Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(d,J＝9.6Hz,1H)]。
[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素
方法2
将[(R)-α-羟甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素(粗品，2.00g)，四溴化碳(2.66g，8.02mmol)和三苯基膦(2.11g，8.02mmol)溶于二氯甲烷(30ml)中。将混合物在氮气下在室温下搅拌两个小时。然后在氮气下在0℃下将混合物加入到氢化钠(60％，分散在矿物油中)(0.77g，19.25mmol)的四氢呋喃(30ml)混悬液中。将混合物在0℃下搅拌一小时。然后在减压下蒸发大部分溶剂。在0℃下用水(10ml)缓慢地处理残余物。加入乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)，并且将混合物分离。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物通过色谱法(90/10至70/30的己烷/丙酮)纯化，得到0.68g的产物[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素[分子式：C63H111N11O13；精确质量：1229.84；MS(m/z)：1230.50(M+1)+,1252.68(M+Na)+；TLC Rf：0.50(乙酸乙酯/甲醇＝10/1)；HPLC RT：15.36min(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素
方法3
在氮气下、在0℃下，向[(R)-α-羟甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素(0.25g，0.20mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中滴加1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯胺(131μl，d1.01，1.0mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，将混合物温热至室温并再搅拌一小时。将反应混合物用碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。包含[α-氯甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素[分子式：C63H112ClN11O13；精确质量：1265.81；MS(m/z)：1266.32(M+1)+,1288.43(M+Na)+]的粗产物未经进一步纯化用于下一步骤的反应。在0℃下、在搅拌下，向上述粗产物的四氢呋喃(20ml)溶液中加入氢化钠(320mg，60％在油中，8mmol)。将混合物在0℃下搅拌一小时，然后温热至室温另外的30分钟。然后用饱和氯化铵溶液猝灭反应。除去四氢呋喃后，用乙酸乙酯萃取残余物。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物通过色谱法用乙酸乙酯/甲醇(20/1)在硅胶上纯化，得到33mg产物(收率：13％)[分子式：C63H111N11O13；精确质量：1229.84；MS(m/z)：1230.45(M+1)+,1252.65(M+Na)+；TLC Rf：0.50(乙酸乙酯/甲醇＝10/1)；HPLC RT：15.36min(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。
[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素
方法4
在-78℃下、在氮气下，将正丁基锂(2.2M，49.30ml，108.46mmol)加入到二异丙基胺(15.39ml，108.46mmol)的四氢呋喃(150ml)溶液中。将反应混合物搅拌1小时之后，历时10分钟加入[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素(12.00g，9.86mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液。在-78℃下继续搅拌两小时。将二氧化碳气体鼓泡通过该反应混合物两小时并将混合物在-78℃下再搅拌一小时。然后移除冷却浴，并将反应混合物缓慢地温热至室温，伴随着鼓泡出未反应的二氧化碳。通过冰浴将混合物冷却至约0-5℃并加入氯甲酸氯甲酯(13.98g，108.46mmol)。将混合物温热至室温并搅拌过夜。加入水(30ml)以猝灭该反应。然后在减压下蒸发大部分的溶剂。加入乙酸乙酯(100ml)和水(80ml)。将乙酸乙酯层分离，并用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。用己烷/丙酮(从90:10至70:30)作为洗脱剂通过色谱法纯化残余物，得到4.74g纯产物[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素*[分子式：C63H111N11O13；精确质量：1229.84；MS(m/z)：1230.39(M+1)+,152.59(M+Na)+；TLC Rf：0.50(乙酸乙酯/甲醇＝10/1)；HPLC RT：15.38min(C8反相柱：250mm；乙腈/水(0.05％三氟乙酸)；操作温度：64℃；检测器：210nm)]。使用与WO2012/051194A1中描述的程序类似的方法制备该[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素。
实施例43
环孢菌素衍生物的抗HCV活性
在HCV亚基因组复制子试验中评价环孢菌素衍生物的抗-HCV活性。该试验使用细胞系ET(luc-ubi-neo/ET)，其是携带具有稳定的荧光素酶(Luc)报道基因的HCV复制子的Huh7人肝癌细胞系。通过定量HCV复制子衍生的荧光素酶活性来评估HCV RNA复制。在药物治疗后评价环孢菌素类似物的抗病毒活性以通过使用荧光素酶终点推导EC50和EC90值(Krieger,N.,等人,2001,J.Virol.75,4614-4624；Pietschmann,T.,等人,2002,J.Virol.76,4008-4021；其中的每一篇通过引用并入本文)。平行评估了细胞毒性。
表2.某些代表性化合物的测试结果
抗病毒活性：****IC50<35nM；***35nM<IC50<90nM；**90nM<IC50<250nM；*250nM<IC50<450nM；无活性>1500nM。
实施例44
亲环素A和D(CyPA和CyPD)PPI酶抑制测定
使用适合于96孔板形式的α-胰凝乳蛋白酶偶联测定，评估CyPA异构酶活性的抑制。将人重组CypA(Atgen)在异构酶缓冲液(50mM Hepes，100mM NaCl，1mg/ml牛血清白蛋白，1mg/mlα-胰凝乳蛋白酶；pH 8)中溶解至10nM。将琥珀酰-AAPF-pNA肽底物(Sigma)在干燥的LiCl/三氟乙醇中溶解至3.2mM。每种测试化合物在DMSO中制备10个浓度，然后稀释到CypA-异构酶缓冲液中至0.05-1000nM(反应混合物)。平衡所有溶液，并在5℃下进行反应。通过将95μL反应混合物与预装在96孔板的多个孔中的5μL肽混合，并使用BMG PolarstarGalaxy板读取器以6秒间隔测量每个孔中的OD405nm 6分钟来启动反应。用Graphpad Prism6.0拟合数据，获得一级速率常数。通过从未催化的反应(无CypA)中减去速率常数来计算酶催化的速率常数，并且将催化速率常数绘制为抑制剂浓度的函数，获得IC50(参见Gallay等，2015，PLOS ONE)。
表3.某些代表性化合物的基于EC50的亲环素A(CyPA)的PPI酶抑制
CyPA PPI酶抑制活性：***IC50<4.0nM；**4.0nM<IC50<10.0nM；*10.0nM<IC50<20.0nM。
表4.某些代表性化合物的基于EC50的亲环素D(CyPD)的PPI酶抑制
CyPA PPI酶抑制活性：***IC50<4.0nM；**4.0nM<IC50<10.0nM；*10.0nM<IC50<20.0nM。

Claims (62)

1.式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
x是0或1；
R8是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂芳基；其中R8被一个或多个R1取代；条件是R8-R1不是正丁基或(E)-丁-2-烯基；
R2是乙基、1-羟基乙基、异丙基或正丙基；
W为O、S或CH2；
R3为H、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基或杂芳基或取代的杂芳基；其中R3任选地被一个或多个R1取代；
R1每次出现时独立地为H、卤素、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、CN、ORA、SRA、NRARB、-NRA(CH2)OORB、-N((CH2)OORA)((CH2)OORB)-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA、-OC(＝O)RA、-OC(＝O)(C1-C6烷基-RH)、-OC(＝O)(CH2)oORA、-C(＝O)NRARB、-NRAC(＝O)RB、-N(C(＝O)RA)(C(＝O)RB)、-N(C(＝O)(C1-C6烷基-RH))(C(＝O)(C1-C6烷基-RH))、-N(C(＝O)(C1-C6烷基-RH))2、-NRAC(＝O)(CH2)OORB、-NRAC(＝O)(CH2)OORB、-N(C(＝O)(CH2)OORB)2、-NRAC(＝O)(CH2)ONRARB、-NRA(CH2)OC(＝O)ORB、-N((CH2)OC(＝O)ORA)((CH2)OC(＝O)ORB)、-NRA(CH2)OC(＝O)NRARB、-N((CH2)OC(＝O)NRARB)((CH2)OC(＝O)NRARB)、-NRA(CH2)OC(＝O)NRA(CH2)OORB、-C(＝O)N((CH2)OORB)2、-N((CH2)OC(＝O)NRA(CH2)OORB)((CH2)OC(＝O)NRA(CH2)OORB)、-C(＝O)NRA(CH2)OORB、-C(＝O)NRA(CH2)OORB、-C(＝O)NRA(CH2)ONRARB、-N＝CRA-NRARB、-NRB-C(＝NH)-NRARB、O(CH2)mORA、O(CH2)mCOORA、O(CH2)mCONRARB、O(CH2)mCONRA(CH2)mORA、O(CH2)mO(CH2)mORA、O(CH2)mNRARB、O(CH2)mO(CH2)mNRARB、NRC(CH2)mNRARB、NRC(CH2)mNRC(CH2)mNRARB、 其中所述芳基或杂芳基任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(CH2)pORA、(CH2)pNRARB、(CH2)pC(＝O)NRARB和(CH2)pC(＝O)ORA的、可以相同或不同的、一个或多个基团取代；
R7为
每个R5独立地是H、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基或者芳基或取代的芳基；
RA和RB每次出现时独立地为：
氢；
(C1-C6)烷基，其任选地被可以相同或不同的、一个或者多个基团RD取代；
(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基；
任选地被(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)环烷基；
任选地被选自卤素、-O(C1-C6)烷基、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的、可以相同或不同的1至5个基团取代的苯基或苄基；
或者可以是饱和或不饱和的杂环，其含有5或6个环原子和1至3个选自氮、硫和氧的、可以相同或不同的杂原子；
或者RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环，该杂环可以任选地包含选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被选自烷基、苯基和苄基的、可以相同或不同的1至4个基团取代；
RC每次出现时独立地为氢或(C1-C6)烷基；
RD每次出现时独立地为卤素、羟基、O(C1-C4)烷基、C(＝O)(C1-C4)烷基、C(＝O)O(C1-C4)烷基或者其中Z为CH2、O、S、NH、NCH3、NEt、N-异丙基、N-异丙基、N-新戊基、N-CH2CH2OH或N-CH2CH2OMe；
RG每次出现时独立地为RA、ORA、SRA、NRARB、–(CH2)oRA、–(CH2)oC(＝O)ORA、–(CH2)oC(＝O)NRARB、C(＝O)ORA、OC(＝O)RA、NRAC(＝O)RB、NRAC(＝O)(CH2)OORA、C(＝O)O(CH2)OORA、C(＝O)ORB、C(＝O)NRARB、C(＝O)NRA(CH2)OORB、C(＝O)N((CH2)OORA)((CH2)OORB)、C(＝O)N((CH2)OC(＝O)ORA)((CH2)OC(＝O)ORB)、C(＝O)N((CH2)ONRARB)((CH2)ONRARB)、C(＝O)N((CH2)OOC(＝O)(CH2)OORA)((CH2)OOC(＝O)(CH2)OORB)、C(＝O)N((CH2)ONRAC(＝O)(CH2)OORB)((CH2)ONRAC(＝O)(CH2)OORB)、C(＝O)NRA(CH2)ONRARB、、C(＝O)NRA(CH2)OOC(＝O)RB、C(＝O)NRA(CH2)OC(＝O)ORB、C(＝O)NRA(CH2)OC(＝O)NRARB、C(＝O)NRA(CH2)OOC(＝O)(CH2)OORB或
RH每次出现时独立地为卤素；
Z’每次出现时独立地为CH2、O、S、NRA、N(CH2)oORA、N(CH2)oNRARB、N(CH2)oCOORA、N(CH2)oOC(＝O)RA、N(CH2)oCONRARB、N(CH2)oNRAC(＝O)RB或N(CH2)oOC(＝O)(CH2)oORA；
o每次出现时独立地为0、1、2、3、4、5或6；
p每次出现时独立地为整数0、1、2、3、4或5；并且
m每次出现时独立地为整数1、2、3、4或5。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R8为(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C12)环烷基或苯基或CH2-苯基，其任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基的、可以相同或不同的一个或者多个基团取代。
3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R8为(C1-C14)烷基或(C1-C14)烯基。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R8为(C1-C6)线性烷基或(C7-C12)线性烷基。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R8为-(CH2)3-11-烷基链。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2为乙基。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R7为
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中W为O。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中W为S。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R3是H、(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C12)环烷基或苯基或CH2-苯基，其任选地被选自卤素、羟基和(C1-C6)烷基的、可以相同或不同的一个或者多个基团取代。
11.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)或(III)的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
Y为H或OR5；其中R5是H或甲基；
m’和n’各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；
RA’和RB’每次出现时独立地为：
氢；
(C1-C6)烷基，其任选地被可以相同或不同的、一个或者多个基团RD取代；
(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基；
任选地被(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)环烷基；
任选地被选自卤素、-O(C1-C6)烷基、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的、可以相同或不同的1至5个基团取代的苯基或苄基；
或者RA’和RB’与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环，该杂环可以任选地包含选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被选自烷基、苯基和苄基的、可以相同或不同的1至4个基团取代；并且
RD每次出现时独立地为卤素、羟基、O(C1-C4)烷基、C(＝O)(C1-C4)烷基、C(＝O)O(C1-C4)烷基或其中Z为CH2、O、S、NH、NCH3、NEt、N-异丙基、N-异丙基、N-新戊基、N-CH2CH2OH或N-CH2CH2OMe。
12.根据权利要求11所述的化合物，其具有式(IV)或(V)的结构：
；其中R1’每次出现时独立地为H、卤素、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、ORA、SRA、NRARB、-NRA(CH2)OORB、-N((CH2)OORA)((CH2)OORB)-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA、-OC(＝O)RA、-OC(＝O)(C1-C6烷基-RH)、-OC(＝O)(CH2)oORA、-C(＝O)NRARB、-NRAC(＝O)RB、-N(C(＝O)RA)(C(＝O)RB)、-N(C(＝O)(C1-C6烷基-RH))(C(＝O)(C1-C6烷基-RH))、-N(C(＝O)(C1-C6烷基-RH))2、-NRAC(＝O)(CH2)OORB、-NRAC(＝O)(CH2)OORB、-N(C(＝O)(CH2)OORB)2、-NRAC(＝O)(CH2)ONRARB、-NRA(CH2)OC(＝O)ORB、-N((CH2)OC(＝O)ORA)((CH2)OC(＝O)ORB)、-NRA(CH2)OC(＝O)NRARB、-N((CH2)OC(＝O)NRARB)((CH2)OC(＝O)NRARB)、-NRA(CH2)OC(＝O)NRA(CH2)OORB、-C(＝O)N((CH2)OORB)2、-N((CH2)OC(＝O)NRA(CH2)OORB)((CH2)OC(＝O)NRA(CH2)OORB)、-C(＝O)NRA(CH2)OORB、-C(＝O)NRA(CH2)OORB、-C(＝O)NRA(CH2)ONRARB、-N＝CRA-NRARB、-NRB-C(＝NH)-NRARB、O(CH2)mORA、O(CH2)mCOORA、O(CH2)mCONRARB、O(CH2)mCONRA(CH2)mORA、O(CH2)mO(CH2)mORA、O(CH2)mNRARB、O(CH2)mO(CH2)mNRARB、NRC(CH2)mNRARB、NRC(CH2)mNRC(CH2)mNRARB、 其中所述芳基或杂芳基任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(CH2)pORA、(CH2)pNRARB、(CH2)pC(＝O)NRARB和(CH2)pC(＝O)ORA的、可以相同或不同的一个或多个基团取代。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R1’为ORA、OCOCH2ORA、SRA、NHRA、N(RA)2或NHCOCH2ORA。
14.根据权利要求12所述的化合物，其中R1’为OAc、OCOCH2Cl、OCOCH2CH3、OCOCHMe2、OCOCMe3、OCOCH＝CH2、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2OMe、N(CH2CH2OH)2、N(CH2CH2OMe)2、NHCH2CHMe2、NHCH2CMe2、NHAc、NHCH2COOH、NHCH2COOCH3、NMeCH2COOH、NMeCH2COOCH3、NHCH2CONH2、NHCH2CONHMe、NHCH2CONMe2、NHCH2CONHCH2CH2OH、NHCH2CONHCH2CH2OMe、NMeCH2CONH2、NMeCH2CONHMe、NMeCH2CONMe2、N(CH2COOH)2、N(CH2CONH2)2、N(CH2CONHMe)2、N(CH2CONMe2)2、N(CH2CONHCH2CH2OH)2、N(CH2CONHCH2CH2OMe)2、NHCOCH2Cl、NHCOCH2CH3、NHCOCHMe2、NHCOCMe3、NHCOCH＝CH2、N(COCH2Cl)2、N(COCH2CH3)2、N(COCHMe2)2、N(COCMe3)2或N(COCH＝CH2)2。
15.根据权利要求11或12所述的化合物，其中RA’和RB’各自独立地为H、Me、Et、正丙基、异丙基、异丁基、新戊基、环戊基、环己基、CH2CH2OH、CH2CH2OMe、其中Z为CH2、O、S、NH、NCH3、NEt、N-异丙基、N-异丙基、N-新戊基、N-CH2CH2OH或N-CH2CH2OMe。
16.根据权利要求12所述的化合物，其中R1为-NRAC(＝O)RB并且R1’为ORA。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R1为-NHC(＝O)RB并且R1’为OH。
18.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(VI)的结构：
其中
W为CH2、O或S；
Y为H或OR5；其中R5是H或甲基；
m’和n’各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且
R1每次出现时独立地为H、卤素、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、ORA、SRA、NRARB、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA、-C(＝O)NRARB、-NRAC(＝O)RB、-NRAC(＝O)(CH2)ORB、-NRAC(＝O)(CH2)OORB、-NRAC(＝O)(CH2)ONRARB或-C(＝O)NRA(CH2)ORB。
19.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组：H、ORA、SRA、NRARB、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA、-C(＝O)NRARB、-NRAC(＝O)RB、-NRAC(＝O)(CH2)ORB、-NRAC(＝O)(CH2)OORB、-NRAC(＝O)(CH2)ONRARB、-C(＝O)NRA(CH2)ORB、-C(＝O)NRA(CH2)OORB和-C(＝O)NRA(CH2)ONRARB。
20.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组：O(CH2)mORA、O(CH2)mO(CH2)mORA、O(CH2)mNRARB、O(CH2)mO(CH2)mNRARB、NRC(CH2)mNRARB和NRC(CH2)mNRC(CH2)mNRARB。
21.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组：ORA、SRA、NRARB、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA和-C(＝O)NRARB。
22.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为OH、OMe、OEt、O-异丙基、O-异丁基、O-新戊基、O-环戊基、O-环己基、SH、SMe、S-异丙基、S-异丁基、S-新戊基、S-环戊基、S-环己基、
23.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为 其中Z为CH2、O、S、NH、NCH3、NEt、N-异丙基、N-异丙基、N-新戊基、N-CH2CH2OH或N-CH2CH2OMe。
24.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组：H、OH、OMe、OEt、O-异丙基、O-异丁基、O-新戊基、O-环戊基、O-环己基、OCH2CH2OH、OCH2CH2OCH3、OCH2COOH、OCH2COOCH3、OCH2CONH2、OCH2CONHMe、OCH2CONMe2、OCH2CONHCH2CH2OH、OCH2CONHCH2CH2OMe、OAc、OOCCH2Cl、OOCCH2ORA、OOCCH2CH3、OOCCHMe2、OOCCMe3和OC(＝O)CCH＝CH2。
25.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组：
26.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为SH、SMe、SEt、S-异丙基、S-异丁基、S-新戊基、O-环戊基或S-环己基。
27.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组：NH2、NHCH3、NHCH2CH3、NHCH2CHOH、NHCH2CH2OMe、NMe2、NEt2、NHCH2CHMe2、NHCH2CMe3、NHAc、NHCH2COOH、NHCH2COOCH3、NMeCH2COOH、NMeCH2COOCH3、NHCH2CONH2、NHCH2CONHMe、NHCH2CONMe2、NHCH2CONHCH2CH2OH、NHCH2CONHCH2CH2OMe、NMeCH2CONH2、NMeCH2CONHMe、NMeCH2CONMe2、N(CH2COOH)2、N(CH2CONH2)2、N(CH2CONHMe)2、N(CH2CONMe2)2、N(CH2CONHCH2CH2OH)2、N(CH2CONHCH2CH2OMe)2、NHCOCH2Cl、NHCOCH2ORA、NHCOCH2CH3、NHCOCHMe2、NHCOCMe3、NHCOCH＝CH2、N(COCH2Cl)2、N(COCH2ORA)2、N(COCH2CH3)2、N(COCHMe2)2、N(COCMe3)2和N(COCH＝CH2)2。
28.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为其中Z是CH2、O、S、NH、NMe、NEt、N-异丙基、N-新戊基、N-CH2CH2OH、NCH2CH2OCH3、NCH2CH2OCH3、NCH2COOH、NCH2COOMe、N-CH2CONH2、NCH2CONHMe或NCH2CONMe2。
29.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组：
30.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组：
其中Z’每次出现时独立地为CH2、O、S、NRA、N(CH2)oORA、N(CH2)oNRARB、N(CH2)oCOORA、N(CH2)oOC(＝O)RA、N(CH2)oCONRARB、N(CH2)oNRAC(＝O)RB或N(CH2)oOC(＝O)(CH2)oORA。
31.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为-COOH、-COOMe、-COOEt、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2、-CONHEt、-CONEt2、-CONHCH2CH2OH、-CONHCH2CH2OMe、-CON(CH2CH2OH)2、-CON(CH2CH2OMe)2或-CONMe2。
32.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组：
；其中Z为CH2、O、S、NH、NCH3、NEt、N-异丙基、N-异丙基、N-新戊基、N-CH2CH2OH或N-CH2CH2OMe。
33.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为
34.根据权利要求33所述的化合物，其中RG为OH、OMe、OAc、NH2、NHMe、NHAc、NMe2、NEt2、NHCH2CMe3。
35.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组：
36.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为ORA、OCOCH2ORA、SRA、NHRA、N(RA)2或NHCOCH2ORA。
37.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为OAc、OCOCH2Cl、OCOCH2CH3、OCOCHMe2、OCOCMe3、OCOCH＝CH2、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2OMe、N(CH2CH2OH)2、N(CH2CH2OMe)2、NHCH2CHMe2、NHCH2CMe2、NHAc、NHCH2COOH、NHCH2COOCH3、NMeCH2COOH、NMeCH2COOCH3、NHCH2CONH2、NHCH2CONHMe、NHCH2CONMe2、NHCH2CONHCH2CH2OH、NHCH2CONHCH2CH2OMe、NMeCH2CONH2、NMeCH2CONHMe、NMeCH2CONMe2、N(CH2COOH)2、N(CH2CONH2)2、N(CH2CONHMe)2、N(CH2CONMe2)2、N(CH2CONHCH2CH2OH)2、N(CH2CONHCH2CH2OMe)2、NHCOCH2Cl、NHCOCH2CH3、NHCOCHMe2、NHCOCMe3、NHCOCH＝CH2、N(COCH2Cl)2、N(COCH2CH3)2、N(COCHMe2)2、N(COCMe3)2或N(COCH＝CH2)2。
38.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、SRA、(CH2)pORA、(CH2)pNRARB、(CH2)pC(＝O)RA、(CH2)pC(＝O)NRARB和(CH2)pC(＝O)ORA的、可以相同或不同的一个或多个基团取代；其中
p为0、1、2、3、4、5、6；并且
RA和RB每次出现时独立地为：
氢；
(C1-C6)烷基，其任选地被可以相同或不同的、一个或者多个基团RD取代；
(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基；
任选地被(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)环烷基；
任选地被选自卤素、-O(C1-C6)烷基、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的、可以相同或不同的1至5个基团取代的苯基；
或者可以是饱和或不饱和的杂环，其含有5或6个环原子和1至3个选自氮、硫和氧的、可以相同或不同的杂原子；
或者RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环，该杂环可以任选地包含选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被选自烷基、苯基和苄基的、可以相同或不同的1至4个基团取代；RD每次出现时独立地为卤素、羟基、O(C1-C4)烷基、C(＝O)(C1-C4)烷基、C(＝O)O(C1-C4)烷基或其中Z为CH2、O、S、NH、NCH3、NEt、N-异丙基、N-异丙基、N-新戊基、N-CH2CH2OH或N-CH2CH2OMe。
39.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为其中Rx是H、(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基；Ry是H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、ORA、SRA、NRARB、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA或-C(＝O)NRARB；并且t为1、2、3或4。
40.根据权利要求39所述的化合物，其中Rx为H或Me；并且Ry为-C(＝O)ORA或-C(＝O)NRARB。
41.根据权利要求40所述的化合物，其中R1为 其中Z为CH2、O、S、NH、NCH3、NEt、N-异丙基、N-异丙基、N-新戊基、N-CH2CH2OH或N-CH2CH2OMe。
42.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中RA和RB各自独立地为H、Me、Et、正丙基、异丙基、异丁基、新戊基、环戊基、环己基、CH2CH2OH、CH2CH2OMe、其中Z为CH2、O、S、NH、NCH3、NEt、N-异丙基、N-异丙基、N-新戊基、N-CH2CH2OH或N-CH2CH2OMe。
43.根据权利要求42所述的化合物，其中RA为H、Me、Et、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基。
44.根据权利要求42所述的化合物，其中RA和RB各自独立地为H、Me、Et、异丙基、异丁基、环戊基或环己基。
45.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中RA和RB每次出现时独立地为H、(C1-C6)烷基、苯基、CH2-苯基、(C1-C6)烷基-OH、(CH2)pO(CH2)mOH或(CH2)pO(CH2)mO(CH2)mOH、(C1-C6)烷基-O-(C1-C4)烷基、(CH2)pO(CH2)mO(C1-C4)烷基或(CH2)pO(CH2)mO(CH2)mO(C1-C4)烷基。
46.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中RA和RB每次出现时独立地为H或(C1-C6)烷基。
47.根据权利要求46所述的化合物，其中RA和RB各自独立地为H、Me、Et、异丙基、异丁基、环戊基或环己基。
48.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成选自的杂环，其中RC为H、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu、CH2CMe3、Ph、CH2Ph、CH2CH2OH或CH2CH2O(C1-C4)烷基。
49.根据权利要求1所述的化合物，其具有选自由以下结构组成的组的结构：
其中x是0或1；m为2、3、4、5、6、7或8；Y为H、OH或OMe；W为O或S；并且每个Ra独立地选自由表1中列出的部分组成的组：
表1
，
或其药学上可接受的盐。
50.根据权利要求1-49中任一项所述的化合物，其中x是0。
51.根据权利要求1-49中任一项所述的化合物，其中x是1。
52.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1-51中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
53.一种用于治疗或预防有需要的哺乳动物物种中的病毒感染的方法，所述方法包括对所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种根据权利要求1-51中任一项所述的化合物。
54.一种用于治疗或预防有需要的哺乳动物物种中的丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括对所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种根据权利要求1-51中任一项所述的化合物。
55.一种用于治疗或预防有需要的哺乳动物物种中的乙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括对所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种根据权利要求1-51中任一项所述的化合物。
56.一种用于治疗或预防有需要的哺乳动物物种中的HIV感染的方法，所述方法包括对所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种根据权利要求1-51中任一项所述的化合物。
57.一种用于抑制有需要的受试者中的亲环素的方法，所述方法包括对所述受试者施用有效抑制亲环素的量的至少一种根据权利要求1-51中任一项所述的化合物。
58.一种用于治疗或预防有需要的哺乳动物物种中的由亲环素介导的疾病的方法，所述方法包括对所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种根据权利要求1-51中任一项所述的化合物。
59.一种用于治疗或预防有需要的哺乳动物物种中的疾病的方法，所述方法包括对所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种根据权利要求1-51中任一项所述的化合物，其中所述疾病选自炎症、呼吸道炎症、类风湿性关节炎和干眼症。
60.一种用于治疗或预防有需要的哺乳动物物种中的疾病的方法，所述方法包括对所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种根据权利要求1-51中任一项所述的化合物，其中所述疾病选自神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病和ALS；创伤性脑损伤；中风；脑、心脏、肾脏中的缺血再灌注损伤，和心肌梗塞。
61.一种用于治疗或预防有需要的哺乳动物物种中的疾病的方法，所述方法包括对所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种根据权利要求1-51中任一项所述的化合物，其中所述疾病选自心血管疾病、血管狭窄、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤、心脏肥大、主动脉破裂、肺动脉高压、心肌炎和心肌纤维化和缺血性心脏疾病。
62.一种用于治疗或预防有需要的哺乳动物物种中的疾病或病况的方法，所述方法包括对所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种根据权利要求1-51中任一项所述的化合物，其中所述疾病或病况选自癌症、肥胖症、糖尿病、肌肉萎缩症、肺部疾病、肝脏疾病、肾脏疾病和脱发。
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