MX2011001152A - Moleculas de analogo de ciclosporina no-inmunesupresoras. - Google Patents

Moleculas de analogo de ciclosporina no-inmunesupresoras.

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MX2011001152A MX2011001152A MX2011001152A MX2011001152A MX 2011001152 A MX2011001152 A MX 2011001152A MX 2011001152 A MX2011001152 A MX 2011001152A MX 2011001152 A MX2011001152 A MX 2011001152A MX 2011001152 A MX2011001152 A MX 2011001152A
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Bruce W Fenske
Dan J Trepanier
Dave Mcglade
Mark D Abel
David P Czajkowski
Darren R Ure
Shin Sugiyama
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Abstract

Los compuestos de la presente invención son moléculas de análogo de ciclosporina no inmunosupresoras que tienen la capacidad de enlazar a ciclofilina. Los compuestos incluyen una cadena lateral modificada de aminoácido I de ciclosporina A, que consiste en un oxialquilo que tiene sustituyentes R', R1 y R2, en donde R' es H o Acetilo; R1 es una cadena de carbono alifática recta o ramificada, saturada o insaturada; y R2 puede ser un hidrógeno; una amida no sustituida, N sustituida o NN disustituida; una amina protegida por acilo N sustituida o no sustituida; un ácido carboxílico; una amina N sustituida o no sustituida; un nitrilo; un éster; una cetona; un alquilo hidroxi, dihidroxi, trihidroxi o polihidroxi; o un arilo sustituido o no sustituido.

Description

MOLÉCULAS DE ANÁLOGO DE CICLOSPORINA NO- INMUNESUPRESORAS La presente solicitud reclama la prioridad de Convención de la Solicitud de Patente Norteamericana No. 61/137,522, presentada el 30 de julio de 2008, y la Solicitud de Patente Norteamericana No. 61/084,999, presentada el 31 de Julio de 2008, estando incorporadas dicha solicitudes en su totalidad a la presente invención como referencia.
Campo de la Invención La presente invención se refiere a análogos novedosos de moléculas que pertenecen a la familia de ciclosporina, y en particular, de Ciclosporina A (CsA), que tienen actividad reducida o no-inmunosupresora y enlazan a cicíofilina (CyP).
Antecedentes de la Invención Las ciclosporinas son elementos de una clase de polipéptidos cíclicos que tienen potente actividad inmunosupresora. Al menos algunos de estos compuestos, tales como Ciclosporina A (CsA), se producen a través de la especie Tolypocladium inflatum como metabolitos secundarios. CsA es un agente inmunosupresor potente que se ha demostrado que suprime la inmunidad humoral y las reacciones inmune transmitida por células, tales como rechazo al aloinjerto, hipersensibilidad retardada, encefalomielitis alérgica experimental, artritis adyuvante de Freund, y enfermedad de injerto versus receptor. Se utiliza para la profilaxis de rechazo de órganos en trasplante de órganos; para el tratamiento de artritis reumatoide y para el tratamiento de psoriasis.
Aunque se conoce un número de compuestos en la familia de ciclosporina, CsA posiblemente es el más ampliamente utilizado en medicina. Los efectos inmunosupresores de CsA están relacionados con la inhibición de eventos de activación transmitidos por célula. La inmunosupresión de logra mediante el enlace de ciclosporina a una proteína intracelular ubicua denominada ciclofilina (CyP). A su vez, este complejo inhibe la actividad de fosfatasa de serina-treonina dependiente de calcio y calmodulina de la calcineurina de la enzima. La inhibición de calcineurina evita la activación de factores de transcripción tales como NFATp/c y NF- ?, que son necesarios para la inducción de genes de citocina (IL-2, IFN-y, IL-4, y GM-CSF) durante la activación de célula T.
Desde el descubrimiento original de ciclosporina, se han aislado e identificado una amplia variedad de ciclosporinas que ocurren naturalmente. Además, muchas ciclosporinas que no ocurren naturalmente han sido preparadas mediante medios sintéticos parciales o totales, y mediante la aplicación de técnicas de cultivo de célula modificadas. Por lo tanto, la clase que comprende ciclosporinas es sustancial e incluye, por ejemplo, las ciclosporinas de A a Z que ocurren naturalmente; varios derivados de ciclosporina que no ocurren naturalmente; y ciclosporinas artificiales o sintéticas incluyendo dihidro- e iso-ciclosporinas; ciclosporinas derivadas (por ejemplo, ya sea el átomo-3'-0- del residuo eBmt puede ser acilado, o se puede introducir un sustituyente adicional en el residuo de sarcosilo en la posición-3); las ciclosporinas en las cuales el residuo MeBmt está presente en forma isomérica (por ejemplo, en donde la configuración a través de las posiciones 6' y 7' de residuo MeBmt es c s en lugar de trans); y ciclosporinas en donde los aminoácidos variantes están incorporados en posiciones específicas dentro de la secuencia de péptido.
Los análogos de ciclosporina que contienen aminoácidos modificados en la posición-1 se describen en las Publicaciones de Patente WO 99/18120 y WO 03/033527, las cuales están incorporadas en su totalidad a la presente invención como referencia. Estas solicitudes describen un derivado ciclosporina conocido como "ISATX247" o "ISA247" o "ISA". Este análogo es estructuralmente idéntico a CsA, excepto por la modificación en el residuo de am¡noácido-1. Los solicitantes han descubierto previamente que ciertas mezclas de isómeros cis y trans de ISA247, incluyendo mezclas que están comprendidas predominantemente de trans ISA247, exhibieron una combinación de potencia inmunosupresora mejorada y toxicidad reducida con respecto a las ciclosporinas que ocurren naturalmente y actualmente conocidas.
La ciclosporina tiene tres objetivos celulares bien establecidos; calcineurina, las isoformas CyP (que incluyen pero no se limitan a CyP-A, CyP-B y CyP-D), y P-glucoproteína (PgP). El enlace de ciclosporina a calcineurina da como resultado una inmunosupresion significativa que es responsable de su asociación tradicional con trasplante e indicaciones autoinmune.
La Familia de Ciclofiiina CyPs (Comisión de Enzima (EC) número 5.1.2.8) pertenece a un grupo de proteínas que tienen actividad cis-trans isomerasa de peptidil-prolilo; dichas proteínas son conocidas colectivamente como ¡nmunofilinas y también incluyen las proteínas de enlace FK-506 y las parvulinas. CyPs se encuentran en todas las células de todos los organismos estudiados, tanto en procariotos como eucariotos y son estructuralmente conservadas a lo largo de la evolución. Existen 7 CyPs importantes en humanos, a saber CyP-A, CyP-B, CyP-C, CyP-D, CyP-E, CyP-40, y CyP-NK (primer identificado de las células aniquiladoras naturales humanas) y un total de 16 proteínas únicas (Galat A. Isomerasas cisltrans de peptidilprolilo (inmunofilinas): diversidad biológica - objetivo -funciones. Curr Top Med Chem 2003, 3:1315-1347; Waldmeier PC y asociados, Ciclofiiina D como objetivo de fármaco. Curr Med Chem 2003, 10: 485- 506).
El primer miembro de CyPs que será identificado en mamíferos fue CyP-A. CyP-A es una proteína citosólica 18-kDa y es la proteína más abundante para el enlace CsA. Se estima que CyP-A cubre hasta el 0.6% de la proteína citosólica total (Mikol V y asociados, Estructuras de rayos X del complejo de cristal de ciclofilina-A cicloporina A monomérico en resolución 2.1 A. J. Mol. Biol. 1993, 234:1119-1130; Galat A y asociados, Metcalfe SM. Cis/trans isomerasas de peptidilprolina. Prog. Biophys. Mol. Biol. 1995, 63:67-118).
Ubicación Celular de Ciclofilinas CyPs se puede encontrar en la mayor parte de los compartimentos celulares y la mayor parte de los tejidos y codifica funciones únicas, en mamíferos, CyP-A y CyP-40 son citosólicas mientras que CyP-B y CyP-C tienen secuencias de señal aminoterminal que las dirigen a la trayectoria de secreción de la proteína de retículo endoplásmico (revisada en Galat, 2003; Doman J y asociados, Estructuras de inmunofilinas y sus complejos de ligando. Curr Top Med Chem 2003, 3:1392-1409). CyP-D tiene una secuencia de señal que se dirige a la mitocondria (Andreeva, 1999; Hamilton GS y asociados, Inmunofilinas: más allá de la inmunosupresión. J Med Chem 1998, 41:5119-5143); CyP-E tiene un dominio de enlace de ARN amino terminal y se localiza en el núcleo (Mi H y asociados, Ciclofilina de enlace de ARN nuclear en células T humanas. FEBS Lett 1996, 398:201-205) y CyP-40 tiene TPRs y se localiza en el citosol (Kieffer LJ y asociados, Ciclofilina-40, una proteína con homología con el componente P59 del complejo de receptor esferoidal. Clonación del cADN y caracterización adicional. J Biol Chem 1993, 268:12303-12310). CyP-NK humano es el CyP más grande, con un término carboxilo grande, hidrofílico y cargado en forma positiva y se localiza en el citosol (Anderson SK y asociados, Proteína relacionada con ciclofilina implicada en la función de células aniquiladoras naturales. Proc Nati Acad Sci USA 1993, 90:542-546; Rinfret A y asociados, El dominio de ciclofilina-homólogo N-terminal de una molécula de reconocimiento de tumor de 150-kilodalton exhibe actividades tanto de c/s-transisomerasa peptidilprolilo como chaperonas. Biochemistry 1994, 33:1668-1673).
Función y Actividad de Ciclofilinas CyPs son proteínas multifuncionales que están implicadas en muchos procesos celulares. Debido a que CyPs fueron altamente conservadas a lo largo de la evolución, esto sugiere un desempeño esencial para CyPs. Inicialmente, se descubrió que CyPs tiene la propiedad enzimática específica de catalizar la isomerización c/s-trans de los enlaces de peptidil-prolilo (Galat, 1995; Fisher GA, Halsey J, Hausforff J, y asociados, Estudio de fase I de paclitaxel (taxol) (T) en combinación con SDZ valspodar, un potente inmodulador de resistencia a fármacos múltiples (MDR). Anticancer Drugs. 1994; 5(Suppl 1): 43). Por lo tanto, CyPs se denominan como isomerasa cis-trans de peptidilo-prolilo (PPIase), que puede actuar como un factor de aceleración en la multiplicación adecuada de proteína reciente sintetizadas, PPIases también están implicadas en reparar las proteínas dañadas debido a tensiones ambientales que incluyen tensión térmica, radiación ultravioleta, cambios en el pH del ambiente celular y tratamiento con oxidantes. Esta función es conocida como actividad chaperona molecular. (Yao Q y asociados, Desempeños de Ciclofilinas en Cánceres y Otros Sistemas de Órganos. World J. Surg. 2005, 29: 276-280) Además, se ha demostrado recientemente, que la actividad PPIase de CyPs está implicada en diversos procesos celulares, incluyendo tráfico de proteína intracelular (Andreeva L y asociados, Ciclofilinas y su posible desempeño en la respuesta de tensión. Int J Exp Pathol 1999, 80:305-315, Caroni P y asociados, Nuevo miembro de la familia de ciclofilina asociado con la trayectoria de secreción. J Biol Chem 1991, 266:10739-42), función mitocondrial (Halestrap AP y asociados, Enlace CsA a ciclofilina mitocondrial inhibe la permeabilidad del poro de transición y protege al corazón de lesión por reperfusión/isquemia. Mol Cell Biochem 1997, 174:167-72; Connern CP, Halestrap AP. Reclutamiento de ciclofilina mitocondrial a la membrana interna mitocondrial bajo condiciones de tensión oxidativa que mejoran la abertura de un canal no específico sensible a calcio. Biochem J 1994, 302:321-4), procesamiento pre-mARN (Bourquin JP y asociados, La ciclofilina de matriz nuclear con alto contenido de serina/arginina interactúa con el dominio C-terminal de polimerasa de ARN II. Nucleic Acids Res 1997, 25:2055-61), y mantenimiento de estabilidad de complejo de proteína múltiple (Andreeva, 1999).
La ciclosporina enlaza con afinidad nanomolar a CyP-A a través de contactos dentro de la cavidad hidrofobica (Colgan J y asociados, Ratones con Deficiencia de ciclofilina A Son Resistentes a Inmunosupresión mediante Ciclosporina. The Journal of Immunology 2005, 174: 6030-6038, Mikol, 1993) e inhibe la actividad de PPIase. Sin embargo, este efecto se considera irrelevante para la inmunosupresión. Más bien, el complejo entre CsA y CyP-A crea una superficie compuesta que enlaza y evita que la calcineurina regule la transcripción del gen de citocina (Friedman J y asociados, Dos candidatos citoplásmicos para acción de inmunofilina son revelados mediante afinidad para una nueva ciclofilina: uno en la presencia y uno en la ausencia de CsA. Cell 1991, 66: 799-806; Liu J y asociados, La calcineurina es un objetivo común para los complejos de ciclofilina-CsA y FKBP-FK506. Cell 1991, 66: 807- 815).
Homología de las Ciclofilinas CyP-A, el elemento prototípico de la familia, es una proteína altamente conservada en células de mamífero (Handschumacher RE y asociados, Ciclofilina: proteína de enlace citosólico específico para CsA. Science 1984, 226: 544-7). El análisis de homología de secuencia de CyP-A humana, muestra que es altamente homologa con CyP-B, CyP-C, y CyP-D humana (Harding MW, Handschumacher RE, Speicher DW. Aislamiento y secuencia de aminoácido de ciclofilina. J Biol Chem 1986, 261:8547-55). La ciclosporina que enlaza a la cavidad de todas las CyPs, se forma a través de una región altamente conservada de aproximadamente 109 aminoácidos. De las CyPs conocidas, CyP-D tiene la más alta homología con CyP-A. De hecho, en esta región la identidad de secuencias del 100% entre CyP-A y CyP-D (Waldmeier 2003; Kristal BS y asociados, La Transición de Permeabilidad Mitocondrial como un Objetivo para Neuroprotección. Journal of Bioenergetics y Biomembranes 2004, 36( 4); 309-312). Por consiguiente, la afinidad CyP-A es muy buen anticipador de afinidad CyP-D, y viceversa (Hansson MJ y asociados, Los Análogos de Ciclosporina No Inmunosupresores NIM811 y UNIL025 Muestran Potencias Nanomolares en Transición de Permeabilidad en Mitocondria Derivada de Cerebro. Journal of Bioenergetics y Biomembranes, 2004, 36(4): 407-413). Esta relación ha sido demostrada repetidamente en forma empírica con análogos de Ciclosporina (Hansson, 2004; Ptak Rg y asociados, Inhibición de Réplica de Virus de Inmunodeficiencia Humana Tipo 1 en Células Humanas Mediante Debio-025, un Agente de Enlace de Ciclofilina Novedoso Antimicrobial Agents y Chemotherapy 2008: 1302-1317; Millay DP y asociados, Inhibición genética y farmacológica de la necrosis dependiente de mitocondria atenúa la distrofia muscular. Nature Medicine 2008, 14(4): 442-447; Harris R y asociados, Descubrimiento de Éteres y Tioéteres de Ciclosporina no Inmunosupresores Novedosos con Potente Actividad HCV. Poster # 1915, 59° Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), 2008). La homología de secuencia a través de CyPs sugiere que todas las CyPs son objetivos potentes para análogos de Ciclosporina. Debido a la gran cantidad de procesos celulares en los cuales están implicadas CyPs, esto sugiere en forma adicional que los análogos CsA que retienen el enlace significativo a CyP, pueden ser útiles en el tratamiento de muchas indicaciones de enfermedad.
Enfermedades Transmitidas por Ciclofilina Virus de inmunodef ¡ciencia Humana (HIV): HIV es un lentivirus de la familia se retrovirus y sirve como un ejemplo para la implicación de CyP en el proceso de infección y réplica de ciertos virus. CyP-A estableció hace más de una década como un objetivo válido en quimioterapia anti-HIV (Rosenwirth BA y asociados, Ciclofilina A como un objetivo novedoso en quimioterapia anti-HIV-1. Int. Antivir. News 1995, 3:62-63). CyP-A cumple una función esencial temprana en el ciclo de réplica HIV-1. Se descubrió que enlaza específicamente a la poliproteína HIV-1 Gag (Luban JKL y asociados, La proteína Gag del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 enlaza a ciclofilinas A y B. Cell 1993, 73: 1067-1078). Se identificó una secuencia de aminoácido definida alrededor de G89 y P90 de la proteína p24 de cápsida (CA) como el sitio de enlace para CyP-A (Bukovsky AAA y asociados, Transferencia del sitio de enlace de ciclofilina HIV-1 al virus de inmunodeficiencia de simio procedente de Macaca mulatta puede conferir tanto sensibilidad a ciclosporina como dependencia a ciclosporina. Proc. Nati. Acad. Sc¡. USA 1997, 94: 10943-10948; Gamble TRF y asociados, La estructura de cristal de la ciclofilina A humana enlazada al dominio amino terminal de cápsida HIV-1 Cell 1996, 87: 1285-1294). La afinidad de CyP-A con CA promueve la incorporación de CyP-A en las partículas de virión durante ensamble (Thali MA y asociados, Asociación funcional de ciclofilina A con viriones HIV-1. Nature 1994, 372: 363-365). La evidencia experimental indica que la interacción CyP-A-CA es esencial para la réplica HIV-1; la inhibición de esta interacción daña la réplica HIV-1 en células humanas (Hatziioannou TD y asociados, Interacciones de ciclofilina con cápsidas de virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 con efectos opuestos en la capacidad de infección en células humanas. J. Virol. 2005, 79: 176-183; Steinkasserer AR y asociados, Modo de acción de SDZ NIM 811, un análogo CsA no inmunosupresor con actividad contra virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (HIV-1): interferencia con elementos tempranos y tardíos en réplica HIV-1. J. Virol 1995, 69: 814-824). El paso en el ciclo de replica viral en donde CyP- A está implicada, fue demostrado como un evento después de la penetración de la partícula del virus y antes de la integración del ADN viral de hebra doble en el genoma celular (Braaten DEK y asociados, Se requiere la ciclofilina A para un paso temprano en el ciclo de vida del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 antes del inicio de transcripción inversa. J. Virol 1996 70: 3551-3560, Mlynar ED y asociados, El análogo no inmunosupresor SDZ NIM 811 CsA inhibe la incorporación de ciclofilina A en viriones y réplica de virus en células T con crecimiento detenido y primarias infectadas con virus de inmunodeficiencia humana tipo 1. J. Gen. Virol 1996, 78: 825-835; Steinkasserer, 1995). La actividad anti-HIV-1 de CsA fue reportada primero en el año de 1988 (Wainberg MA y asociados, El efecto de CsA en infección de células susceptibles mediante virus de inmunodeficiencia humana tipo 1. Blood 1998, 72: 1904-1910). La evaluación de CsA y muchos derivados para la inhibición de la réplica HIV-1 reveló que los análogos no CsA inmunosupresores tuvieron actividades ant¡-HIV-1 iguales o incluso superiores a las de análogos inmunosupresores (Bartz SRE y asociados, Inhibición de réplica de virus de inmunodeficiencia humana mediante análogos no inmunosupresores de CsA. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1995, 92: 5381-5385, Billich AF y asociados, Modo de acción de SDZ NIM 811, Un análogo CsA no inmunosupresor con actividad contra el virus de inmunodeficiencia humana (HIV) tipo 1: interferencia con interacciones de proteína HlV-ciclofilina A. J. Virol 1995, 69: 2451-2461; Ptak, 2008).
Inflamación La inflamación en una enfermedad, implica el influjo de leucocitos (glóbulos blancos) al área afectada. Los leucocitos son extraídos al área mediante quimiocinas, una familia de agentes quimioatrayentes. Los estudios in vitro que CyP-A extracelular es un quimioatrayente potente para leucocitos y células T humanas (Kamalpreet A y asociados, Las Ciclofilinas Extracelulares Contribuyen a la Regulación de Respuestas Inflamatorias 2005; 175: 517-522; Yurchenko VG y asociados, Los residuos de sitio activo de ciclofilina A son cruciales por su actividad de señalización mediante CD147. J. Biol. Chem. 2002; 277: 22959-22965; Xu QMC y asociados, La actividad quimiotáctica de leucocito de ciclofilina. J. Biol. Chem. 1992; 267: 11968-11971; Allain FC y asociados, Interacción con glucosaminoglicanos es requerida para que la ciclofilina B dispare la adhesión transmitida por integrina de linfocitos T de sangre periférica a la matriz extracelular. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 2002; 99: 2714-2719). Además, CyP-A puede inducir una respuesta inflamatoria rápida, caracterizada por influjo de leucocito, cuando se inyecta in vivo (Sherry BN y asociados, Identificación de ciclofilina como un producto de secreción pro-inflamatoria de macrófagos activados por lipopolisacárido. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1992; 89: 3511-3515). CyP-A es distribuido en forma ubicua intracelularmente, sin embargo, durante el curso de respuestas inflamatorias, CyP-A se libera en espacios de tejido extracelular a través tanto de células vivas como muertas (Sherry, 1992). De hecho, se han reportado niveles elevados de CyP-A en diversas enfermedades inflamatorias, incluyendo sepsis, artritis reumatoide, y enfermedad de célula de músculo liso vascular (Jin ZG y asociados, Ciclofilina A es un factor de crecimiento secretado inducido mediante tensión oxidativa. Circ. Res. 2000; 87: 789-796; Teger, 1997; Billich, 1997). En el caso de artritis reumatoide, se reportó una correlación directa entre los niveles de CyP-A y el número de neutrófilos en el fluido sinovial de pacientes con artritis reumatoide (Billich, 1997).
Cáncer CyP-A ha mostrado ser sobre-expresada en muchos tejidos de cáncer y líneas celulares, incluyendo pero sin limitarse a cáncer de pulmón de célula no pequeña y pequeña, vejiga, hepatocelular, pancreático y de mama. (Li, 2006; Yang H y asociados, La ciclofilina A es activada en cáncer de pulmón de célula pequeña y activa la señal ERK1/2. Biochemical y Biophysical Research Communications 2007; 361: 763-767; Campa, 2003). En casos en donde se suministró CyP-A exógena, esto mostró estimular el crecimiento de célula de (Li, 2006; Yang, 2007) en tanto que CsA detuvo el crecimiento (Campa, 2003). Más recientemente se ha demostrado que CyP (A y B) está implicada en la trayectoria bioquímica lo que permite el crecimiento de células de cáncer de mama humano y que los experimentos de eliminación de CyP disminuyeron en crecimiento, proliferación y motilidad de la célula de cáncer (Fang F y asociados, La expresión de Ciclofilina B está Asociada con Progreso Maligno y Regulación de Genes Implicados en la Patogénesis de Cáncer de Mama. The American Journal of Pathology 2009; 174(1): 297-308; Zheng J y asociados, Regulación de Ciclofilina A de Isomerasa de Prolilo de Cinasa 2 Activada por Janus y el Progreso de Cáncer de Mama Humano. Cáncer Research 2008; 68 (19): 7769-7778). En forma más interesante, el tratamiento de CsA de ratones xenoinjertados con células de cáncer de mama, indujo necrosis de tumor e inhibió completamente la metástasis (Zheng, 2008). Los investigadores concluyeron que la "Acción de Ciclofilina B puede contribuir significativamente a la patogénesis de cáncer de mama humano" y que la "inhibición de ciclofilina puede ser una estrategia terapéutica novedosa en el tratamiento de cáncer de mama humano" (Fang, 2009; Zheng, 2008).
Hepatitis C El virus de hepatitis C (HCV) es la enfermedad de hígado más prevalente en el mundo y es considerada como la Organización Mundial de la Salud como epidémica. Debido a que HCV puede afectar a un paciente durante décadas antes de que sea descubierto, con frecuencia es denominado la epidemia "silenciosa". Los estudios sugieren que aproximadamente 200 millones de personas a nivel mundial están infectados con HCV, una incidencia general de alrededor de 3.3% de la población mundial. Sólo en los E.U.A, casi 4 millones de personas están o han sido infectadas con HCV y de estos; 2.7 millones tienen una infección crónica en curso. Todos los individuos infectados con HCV están en riesgo de desarrollar enfermedades hepáticas severas que ponen en riesgo la vida. La terapia estándar actual para hepatitis C crónica, consiste en una combinación de interferón pegilado en combinación con ribavirina, ambos agentes antivirales generalizados (Craxi A y asociados, Resultados de pruebas clínicas de interferonas pegiladas en combinación con ribavirina. Semin Liver Dis 2003; 23(Suppl 1): 35-46). El rango de falla para el tratamiento es de aproximadamente 50% (Molino BF. Instituto de Investigación Estratégica: 3o presentación anual de hepatitis viral en descubrimiento y desarrollo de fármacos, Conferencia cumbre 2007. AMRI Technical Reports; 12(1)).
Se ha demostrado recientemente que CyP-B es importante para la réplica eficiente del genoma de virus de hepatitis C (HCV) (Watashi K y asociados, La ciclofilina B Es un Regulador Funcional de la Polimerasa de ARN de Virus de Hepatitis C. Molecular Cell 2005, 19: 111-122). Los virus dependen de factores derivados de receptor tales como CyP-B por su réplica eficiente del genoma. CyP-B interactúa con la polimerasa HCV ARN NS5B para estimular directamente su actividad de enlace de ARN. Tanto la reducción transmitida por interferencia de ARN (ARNi) de la expresión CyP-B endógena como la inducción de pérdida de enlace NS5B a CyP-B, disminuye los niveles de réplica HCV. Por lo tanto, CyP-B funciona como un regulador estimulador de NS5B en maquinaria de réplica HCV. Este mecanismo de regulación para réplica viral identifica CyP-B como un objetivo para estrategias terapéuticas antivirales. A diferencia de otros tratamientos HCV, la inhibición de ciclofilina no dirige en forma directa el virus HCV. Por consiguiente se considera que la resistencia a los fármacos de enlace CyP ocurrirán más lentamente que los fármacos de tratamiento HCV actuales (Manns MP, y asociados, El camino hacia el tratamiento de HCV-descubrimiento de la trayectoria correcta. Nature Reviews Drug Discovery 2007; 6: 991-1000). Además, al interferir en el nivel de interacción huésped-viral, la inhibición de CyP puede abrir la forma para un método novedoso para tratamiento anti-HCV que puede ser complementario, no únicamente para el tratamiento basado en interferón, sino también para futuros tratamientos que dirigen directamente las enzimas de réplica HCV tales como inhibidores de proteasa y polimerasa (Flisiak R, Dumont JM, Crabbe R. inhibidores de ciclofilina en infección viral de hepatitis C. Expert Opinión on Investigational Drugs 2007, 16(9): 1345-1354). El desarrollo de nuevos fármacos anti-HCV que afecten la réplica viral HCV, ha sido significativamente obstaculizado por la carencia de un modelo HCV de laboratorio adecuado. Este obstáculo ha sido superado únicamente recientemente por el desarrollo de diversos modelos de cultivo celular adecuados (Sistemas de Réplica HCV Subgenómico) y un modelo de ratón que contiene células de hígado humano (Goto K, y asociados, Evaluación de los efectos del virus anti-hepatitis C de inhibidores de ciclofilina, CsA, y NIM811. Biochem Biophys Res Comm 2006; 343: 879-884; Mercer DF, y asociados, La réplica de virus de hepatitis C en ratones con hígados humanos quiméricos. Nat Med 2001; 7:927-933). La ciclosporina ha demostrado recientemente actividad anti-HCV en modelos de clasificación y en pequeñas pruebas clínicas (Watashi K, y asociados, CsA suprime la réplica del genoma de virus de hepatitis en hepatocitos cultivados. Hepatology 2003; 38:1282-1288; Inoue K, Yoshiba M. Inferieron combinado con tratamiento de ciclosporina como una contramedida efectiva contra recurrencia de virus de hepatitis C en pacientes de trasplante de hígado con enfermedad relacionada con virus de hepatitis C de etapa terminal. Transplant Proc 2005; 37:1233-1234).
Trastornos Degenerativos Musculares CyP-D es una parte integral del poro de transición de permeabilidad mitocondrial (MTP) en todas las células. La función del poro MTP es proporcionar la homeostasis de calcio dentro de la célula. Bajo condiciones normales, es reversible la abertura y cierre del poro MTP.
Bajo condiciones patológicas que implican un influjo de calcio excesivo dentro de la célula, esto sobrecarga la mitocondria e induce una abertura irreversible del poro MPT, que conduce a muerte celular o apoptosis. CsA ha sido reportada para corregir la disfunción mitocondrial y apoptosis muscular en pacientes con distrofia muscular congénita de Ullrich y miopatía Bethlam [(Merlini L y asociados, CsA corrige la disfunción mitocondrial y apoptosis muscular en pacientes con miopatías de colágeno VI. PNAS 2008; 105(13): 5225-5229]. CsA ha demostrado in vitro inhibir en forma dependiente de la dosis la abertura de mPTP en mitocondria cardiaca aislada, evitando de esta forma la apoptosis y permitiendo que la célula tenga un gran tiempo para reparación (Gómez L y asociados, Inhibición de la transición de permeabilidad mitocondrial mejora la recuperación funcional y reduce la mortalidad después de infarto del miocardio agudo en ratones Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007, 293: H 1654-H 1661 ). Un estudio clínico en 58 pacientes quienes se presentaron con infarto del miocardio agudo demostró que la administración de CsA al momento de la reperfusión, estuvo asociada con un menor infarto que el observado con placebo (Piot C y asociados, Efecto de Ciclosporina en lesión por Reperfusión en Infarto del Miocardio Agudo. New England Journal of Medicine 2008; 395(5): 474-481 )).
Enfermedades Neurogenerativas Crónicas CsA puede actuar como un agente neuroprotector en casos de isquemia y daño cerebral agudo, como resultado del trauma de la cabeza (Keep M, y asociados, La ciclosporina intratecal prolonga la supervivencia de ratones ALS de etapa tardía. Brain Research 2001; 894: 327-331). Los animales tratados con CsA mostraron un dramático rango de supervivencia del 80% en forma relativa a únicamente un rango de supervivencia del 10% en la ausencia de tratamiento. Se estableció posteriormente que esto fue en gran parte el resultado del enlace de CsA a CyP-D mitocondrial. Se ha establecido en forma subsecuente que la utilidad de CsA se extiende a neurodegeneración crónica, como fue demostrado subsecuentemente en un modelo de rata de Enfermedad de Lou Gerhig (ALS) (Patente Norteamericana No. 5,972,924) en donde el tratamiento con CsA prolongó en más del doble el tiempo de vida restante. También se ha mostrado recientemente que la desactivación de CyP-D en ratones de eliminación CyP-D protege axones en encefalomielitis autoinmune experimental, como un modelo animal de esclerosis múltiple (Forte M y asociados, La desactivación de ciclofilina D protege axones en encefalomielitis autoinmune experimental, un modelo animal de esclerosis múltiple. PNAS 2007; 104(18): 7558-7563). En un modelo de ratón de enfermedad de Alzheimer, la deficiencia de CyP-D mejora sustancialmente el aprendizaje y memoria y función sináptica (Du H y asociados, La deficiencia de ciclofilina D atenúa la perturbación mitocondrial y neuronal y disminuye el aprendizaje y memoria en enfermedad de Alzheimer Nature Medicine 2008, 14(10): 1097-1105). Además, CsA ha mostrado ser efectiva en un modelo de ratón de Huntington (Leventhal L y asociados, CsA protege las neuronas estriatales in vitro e in vivo de toxicidad de ácido 3-nitropropiónico. Journal of Comparative Neurology 2000, 425(4): 471-478), y es parcialmente efectiva en un modelo de ratón de enfermedad de Parkinson (Matsuura K y asociados, CsA atenúa la degeneración de neuronas dopaminérgicas inducida mediante 6-hidroxidopamina en cerebro de ratón. Brain Research 1996, 733(1 ): 101-104). Por lo tanto, la necrosis dependiente de mitocondria representa un mecanismo de enfermedad prominente que sugiere que la inhibición de CyP-D puede proporcionar una nueva estrategia de tratamiento farmacológico para estas enfermedades (Du, 2008). Cellular, Tissue y Organ Injury due to a Loss of Cellular Calcium Ion (Ca2+).
Homeostasi Ca2+ está implicada en una cantidad de procesos fisiológicos en un nivel celular, incluyendo la función mitocondrial saludable. Bajo ciertas condiciones patológicas, tal como infarto del miocardio, ataque, hepatotoxicidad aguda, colectasis y lesión por almacenamiento/reperfusión de órganos de trasplante, la mitocondria pierde la capacidad de regular los niveles de calcio, y la acumulación de calcio excesiva en la matriz de mitocondria da como resultado la abertura de grandes poros en la membrana mitocondrial interna. (Rasóla A. y asociados, El poro de transición de permeabilidad mitocondrial y su implicación en muerte celular y en patogénesis de enfermedad. Apoptosis 2007, 12: 815-833). La conductancia no selectiva de iones y moléculas de hasta 1.5 kilodaltons a través del poro, un proceso denominado transición de permeabilidad mitocondrial, conduce a la expansión de la mitocondria y otros eventos que culminan en muerte celular, incluyendo inducción de apoptosis. Uno de los componentes del poro de transición de permeabilidad mitocondrial (MPTP) es CyP-D. CyP-D es una molécula de inmunofilina cuya actividad isomerasa regula la abertura de MPTP, y la inhibición de la actividad de isomerasa mediante CsA o análogos CsA, inhibe la creación de MPTP, y por lo tanto evita la muerte celular.
Inhibidores de Ciclofilina de Análogo de Ciclosporina No-Inmunosupresor A pesar de los efectos convenientes de CsA en las indicaciones antes mencionadas, los efectos concomitantes de inmunosupresión limita la utilidad de CsA como un inhibidor CyP en la práctica clínica. Actualmente, existen únicamente unos cuantos análogos CsA que han sido probados para tener poca actividad inmunosupresora o reducida (por ejemplo <10% de la potencia inmunosupresora de CsA) y aún retener su capacidad de enlace CyP (por ejemplo >10% de capacidad de enlace CyP en comparación con CsA).
NIM 811 (Melle -ciclosporina) NIM 811 es un producto de fermentación del hongo Tolypocladium niveum, modificado en aminoácido 4, despliega actividad no inmunosupresora (debido a la carencia de enlace de calcineurina) y aún retiene la afinidad de enlace con CyP-A (Rosenwirth BA y asociados, Inhibición de réplica de virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 mediante SDZ NIM 811, un Análogo de Ciclosporina no inmunosupresora. Antimicrob Agents Chemother 1994, 38: 1763-1772).
DEBIO 025 (MeAla3EtVa4-Ciclosporina) DEBIO 025 es una modificación química doble de CsA en los aminoácidos 3 y 4, también despliega actividad no inmunosupresora y aún retiene la afinidad de enlace con la actividad CyP-A PPIase (Kristal, 2004).
SCY-635 (Dimetilamino etil ti oSar5 -hidroxiLeu4 -Ciclosporina) SCY-635 es una modificación química doble de CsA en los aminoácidos 3 y 4, también despliega actividad no inmunosupresora y aún retiene afinidad de enlace con la actividad CyP-A PPIase (Publicación PCT No. WO2006/039668).
Generalmente, estos compuestos tienen modificación en la cubierta de CsA que es responsable del enlace a calcineurina, y generalmente requieren la modificación de los aminoácidos 3 y 4. La modificación de los aminoácidos 3 y 4 es laboriosa y compleja, ya que este método normalmente implica abrir el anillo de ciclosporina, reemplazar y/o modificar dichos aminoácidos y posteriormente cerrar el anillo para producir la ciclosporina modificada.
En contraste, la modificación de la cadena lateral del aminoácido 1, no requiere abrir el anillo de ciclosporina. Sin embargo, el aminoácido 1 está asociado con el enlace CyP (en forma opuesta al enlace de calcineurina) y ha sido modificado para incrementar la eficacia inmunosupresora de CsA. Por ejemplo la Patente Norteamericana No. 6,605,593, describe una modificación simple del aminoácido 1 que da como resultado un análogo CsA con potencia inmunosupresora incrementada.
Por consiguiente, puede ser deseable tener una molécula de análogo de ciclosporina no inmunosupresora (una "NICAM") que sea fácilmente sintetizada y sea eficaz en el tratamiento de enfermedades transmitidas por CyP.
Breve Descripción de la Invención Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos representados por la estructura química de la fórmula I : u Fórmula I en donde a. R' es H o Acetilo; b. R1 es una cadena de carbono alifática, recta o ramificada, saturada o insaturada de 2 a 15 átomos de carbono de longitud (no incluyo la palabra alifática en el reemplazo) c. R2 se selecciona del grupo que consiste en: (i) un H; (ii) una amida no sustituida N-sustituida o N,N-disustituida; (Mi) una amina protegida de acilo sustituida o no sustituida; (iv) un ácido carboxílico; una amina N-sustituida o no sustituida; (vi) un nitrilo; (vi¡) un éster; (viii) una cetona; (ix) un alquilo hidroxi, dihidroxi, trihidroxi, o polihidroxi; y (x) un arilo sustituido o no sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un segundo aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula II: Me Leu— MeVa Me Leu— D-Ala u Fórmula II en donde a. R' es H o Acetilo; b. R1 es una cadena de carbono alifática, recta o ramificada, saturada o insaturada de 2 a 15 átomos de carbono de longitud. c. R3 se selecciona del grupo que consiste en (i) una cadena de carbono alifática recta o ramificada, saturada o insaturada que contiene uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un hidrógeno, una cetona, un hidroxilo, un nitrilo, un ácido carboxílico, un éster y un 1 ,3-dioxolano; (ii) un grupo aromático que contiene uno o más sustituyentes seleccionado del grupo que consiste en un haluro, un éster y nitro; y una combinación de una cadena alifática recta ramificada, saturada o insaturada y un grupo aromático o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un tercer aspecto de la presente invención se refiere puestos de la fórmula III: Fórmula III en donde a. R' es H o Acetilo; b. R1 es una cadena de carbono alifática recta o ramificada, saturada o insaturada de 2 a 15 átomos de carbono de longitud; y c. R4 se selecciona del grupo que consiste en O (ü) ? NMe2' O (V) ^ Et2; N R5 (v¡) o (Vii) ^NHBOC .
OH (xü) OH OH (xi¡¡) A/' R6 (X¡V) OH ; -Q (XV) COOMe ; onde 1. R5 es una cadena de carbono alifática, recta o ramificada, saturada o insaturada entre 1 y 10 carbonos de longitud 2. R6 es una cadena de carbono alifática, recta o ramificada, saturada o insaturada monohidroxilada, dihidroxilada, trihidroxilada o polihidroxilada entre 1 y 10 carbonos de longitud; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un cuarto aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula IV: Fórmula IV en donde I . R" es H o Acetilo; y II. R7 se selecciona del grupo que consiste en COOH; ii. ^COOH¦ iii. / ^COOH. iv. v. ^G (??2)30???· VI. (CH2)3COOH; VÜ. viii.
IX. xii. -^(CH2)9COOH · xiii. -^(CH2)6COOH; xiv. /^•(CH2)9COOH · xxvii.
X , . ^ XlVI. O ; X ,lV·I¦I. "? O ; xlviii. lix.
I. ^(CH2)6CH3- t IÜ. ^(CH2)4CH3- o una farmacéuticamente aceptable de los mismos, De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, proporciona un proceso para producir un compuesto de la fórmula I, en donde el proceso comprende los pasos de a. hacer reaccionar el aldehido de acetilo CsA en el aminoácido 1 de la fórmula IX: Fórmula IX con una sal de fosfonio de la fórmula VIII Fórmula VIII en donde I. R13 es una cadena de carbono alifática, recta o ramificada, saturada o insaturada de 1 a 14 átomos de carbono de longitud; y II. R2 es tal como se definió anteriormente para la fórmula en la presencia de una base para producir un compuesto acetilado de la fórmula X: Fórmula X b. desacetilar el compuesto de la fórmula X utilizando una base; y c. en donde R1 es saturado, hidrogenar el enlace doble del compuesto de la fórmula X haciendo reaccionar el compuesto con un agente de hidrogenación para producir un análogo saturado de la fórmula I.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para producir un compuesto no inmunosupresor de la fórmula XIV: Fórmula XIV que comprende los pasos de a. hacer reaccionar el compuesto de la fórmula XV: Fórmula XV en la presencia de un agente de reducción y un agente de acilación para producir compuestos acetilados de de la fórmula XVI: Fórmula XVI ; y b. desacetilar el compuesto de la fórmula XVI utilizando una base; en donde R1 de las fórmulas XIV, XV y XVI es una cadena de carbono alifática, recta o ramificada, saturada o insaturada de entre 2 y 15 carbonos de longitud.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para producir un compuesto no inmunosupresor de la fórmula XXI: Fórmula XXI en donde el proceso comprende los pasos de a. disolver el compuesto de la fórmula XX: Fórmula XX en un solvente anhidro; y b. hacer reaccionar la solución con ácido trifluoroacético (TFA); en donde R1 de las fórmulas XX y XXI es una cadena de carbono alifática recta o ramificada, saturada o insaturada entre 2 y 15 carbonos de longitud.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para producir un compuesto no inmunosupresor de la fórmula XIV: Fórmula XIV donde el proceso comprende los pasos de disolver el compuesto de la fórmula XXI: Fórmula XXI una piridina anhidro; hacer reaccionar la solución con el agente de acilación; y c. eliminar el solvente para producir el compuesto de la fórmula XIV; en donde R1 de las fórmulas XIV y XXI es una cadena de carbono alifatica, recta o ramificada, saturada o insaturada que entre 2 y 15 carbonos de longitud.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para producir un compuesto no inmunosupresor de la fórmula XXIV: Fórmula XXIV en donde I. R1 es una cadena de carbono alifática recta o ramificada, saturada o insaturada que tiene entre 2 y 15 carbonos de longitud; y II. R15 y R16 son independientemente hidrógeno o un grupo alifático de cadena recta o ramificada, saturado o insaturado; en donde NR15R16 juntos forman una porción de morfolinilo; en donde el proceso comprende los pasos de a. combinar el compuesto de la fórmula XXV: Fórmula XXV con tionilcloruro para producir un residuo de la fórmula XXVI; Fórmula XXVI b. disolver el residuo en un solvente anhidro y hacerlo reaccionar con un compuesto de la fórmula XXVII: R15R16NH Fórmula XXVII para producir el compuesto de la fórmula XXVIII Fórmula XXVIII ; y c. desacetilar el compuesto de la fórmula XXIV con una base.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para producir un compuesto no inmunosupresor de la fórmula XXIV: Fórmula XXIV en donde I. R1 es una cadena de carbono alifática, recta o ramificada, saturada o insaturada que tiene entre 2 y 15 carbonos de longitud; II. R15 y R16 son independiente hidrógeno o un grupo alifático de cadena recta o ramificada, saturado o insaturado; o en donde NR15R16 juntos forman una porción de morfolinilo; en donde el proceso comprende los pasos de a. disolver el compuesto de la fórmula XXV: Fórmula XXV en un solvente anhidro bajo nitrógeno; b. hacer reaccionar con una diciclohexilcarbodiimida, hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol y el compuesto de la fórmula XVIII; R15R16NH Fórmula XXVII y c. desacetilar el compuesto de la fórmula XVIII con una base.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para producir un compuesto no inmunosupresor de la fórmula XXXII: Fórmula XXXII en donde I. R1 es una cadena de carbono alifática, recta o ramificada, saturada o insaturada que tiene entre 2 y 15 carbonos de longitud; y II. R17 es un grupo alifático de cadena recta o ramificada, saturado o insaturado, que contiene opcionalmente un halógeno o sustituyente hidroxilo; hacer reaccionar el compuesto de la fórmula XXX: Fórmula XXX con un compuesto de la fórmula XXXI: R170H Fórmula XXXI en la presencia de un ácido.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para producir un compuesto no inmunosupresor de la fórmula XXVI: Fórmula XXVI en donde I. R1 es una cadena de carbono alifática, recta o ramificada, saturada p insaturada que tiene entre 2 y 15 carbonos de longitud; y II. R20 es un grupo alifático de cadena recta o ramificada, saturado o insaturado; haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula XXXV: Fórmula XXXV en donde R' es opcionalmente H o acetilo con borohidruro de sodio; y en donde R' es acetilo, desacetilando el compuesto de la fórmula XXXV con una base.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para producir un compuesto no inmunosupresor de la fórmula XXIX: Fórmula XXIX en donde R1 es una cadena de carbono alifática, recta o ramificada, saturada o insaturada de tiene entre 2 y 15 carbonos de longitud; haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula XXVIII: Fórmula XXVIII con borano-tetrahidrofurano y peróxido de sodio.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para producir un compuesto no inmunosupresor de la fórmula XLIII: Fórmula XLIII en donde I. R' es H o Acetilo; y II. R1 es una cadena alifática, recta o ramificada, saturada o insaturada de 2 a 15 carbonos de longitud; haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula XLI: Fórmula XLI con el compuesto de la fórmula XLII; ^^MgCI Fórmula XLII en un solventé anhidro; y desacetilar el compuesto de la fórmula XVIII con una base.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para producir un compuesto no inmunosupresor de la fórmula XLVI: Fórmula XLVI en donde I. R1 es una cadena de carbono alifática, recta o ramificada, saturada o insaturada de 2 a 15 átomos de carbono de longitud; y II. R23 es un grupo alifático de cadena recta o ramificada, saturado o insaturado; en donde el proceso comprende los pasos de: a. hacer reaccionar el compuesto de la fórmula XLV Fórmula XLV con un peróxido de hidrógeno y ácido fórmico; b. hacer reaccionar el producto una base para proporcionar el compuesto de la fórmula XLVI; y c. desacetilar el compuesto de la fórmula XLV con una base.
La presente invención describe análogos de ciclosporina no inmunosupresores. Dichos compuestos enlazan CyP y son potencialmente útiles para tratar enfermedades transmitidas por CyP.
En general, para las fórmulas I a XLVI: El "ácido carboxílico" incluye un grupo en el cual la porción de ácido carboxílico se conecta a uno de los siguientes sustituyentes: 1. alquilo que se puede sustituir (por ejemplo, alquilo de 2 a 15 carbonos); 2. alquenilo que se puede sustituir (por ejemplo, alquenilo de 2 a 15 carbonos); y 3. alquinilo que se puede sustituir (por ejemplo, alquinilo de 2 a 15 carbonos); Los sustituyentes de lo descrito anteriormente, pueden incluir halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo, etc.), nitro, ciano, hidroxi, tiol que pueden ser sustituidos (por ejemplo, tiol, C1-4 alquiltio, etc.), amino que pueden ser sustituidos (por ejemplo, amino, mono-C1-4 alquilamino, di-C1-4 alquilamino, amino cíclico de 5 a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, etc.), C1-4 alcoxi que puede ser halogenado (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, etc.), C1-4 alcoxi-C1-4 alcoxi el cual puede ser halogenado (por ejemplo, metoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, trifluorometoxietoxi, trif luoroetoxietoxi , etc.), formilo, C2-4 alcanoilo (por ejemplo, acetilo, propionilo, etc.), C1-4 alquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.), y similares, y el número de los sustituyentes es preferentemente de 1 a 3.
Además, los sustituyentes del "amino que puede ser sustituido" anterior, pueden enlazar entre sí para formar un grupo amino cíclico (por ejemplo, un grupo el cual es formado sustrayendo un átomo de hidrógeno del anillo que constituye el átomo de nitrógeno de un anillo de 5 a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, etc, de modo que se pueda adherir a un sustituyente al átomo de nitrógeno o similares). El grupo amino cíclico puede ser sustituido y los ejemplos del sustituyente incluyen halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo, etc.), nitro, ciano, hidroxi, tiol que puede ser sustituido (por ejemplo, tiol, C1-4 alquiltio, etc.), amino ; el cual puede ser sustituido (por ejemplo, amino, mono-C.sub.1 -4 alquilamino, di-C1-4 alquilamino, amino cíclico de 5 a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina, morfolina, tioomorfolina, pirrol, imidazol, etc.), carboxilo el cual puede ser esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, C1-4 alcoxi-carbonilo, carbamoilo, mono-C1-4 alquil-carbamoilo, di-C1-4 alquil-carbamoilo, etc.), C1-4 alcoxi el cual puede ser halogendo (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, trifluorometoxi , trifluoroetoxi, etc.), C1-4 alcoxi-C.sub.1 -4 alcoxi el cual puede ser halogenado (por ejemplo, metoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, trifluorometoxietoxi, trifluoroetoxietoxi, etc.), formilo, C2-4 alcanoilo (por ejemplo, acetilo, propionilo, etc.), C1-4 alquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonil), y similares, y el número de sustituyentes es preferentemente de 1 a 3.
El término "amina" incluye un grupo que puede ser no sustituido o en el cual la porción amina es N-sustituida o N,N-disustituda que tiene 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser independientemente seleccionados de: 1. alquilo que puede ser sustituido (por ejemplo, alquilo de 2 a 15 carbonos); 2. alquenilo que puede ser sustituido (por ejemplo, alquenilo de 2 a 15 carbonos); 3. alquinilo que puede ser sustituido (por ejemplo, alquinilo de 2 a 15 carbonos); 4. formilo o acilo que puede ser sustituido (por ejemplo, alcanoilo de 2 a 4 carbonos (por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, etc.), alquilsulfonilo de 1 a 4 carbonos (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.) y similares); 5. arilo que puede ser sustituido (por ejemplo, fenilo, naftilo, etc.); y similares; y conectarse a un substituyente seleccionado independientemente de los sustituyentes tal como se define para el término "ácido carboxílico" anterior.
El término "amida" incluye un compuesto en el cual el grupo carboxílico de la porción amida se conecta a un sustituyente seleccionado independientemente de los sustituyentes tal como se define para "ácido carboxílico" anterior, conectarse al grupo amino de la porción amida y es un N-sustituido o , N-disustituido que tiene 1 ó 2 sustituyentes, respectivamente, que pueden ser seleccionados independientemente de: 1. alquilo que puede ser sustituido (por ejemplo, alquilo de 2 a 15 carbonos); 2. alquenilo que puede ser sustituido (por ejemplo, t alquenilo de 2 a 15 carbonos); 3. alquinilo que puede ser sustituido (por ejemplo, alquinilo de 2 a 15 carbonos); 4. formilo o acilo que puede ser sustituido (por ejemplo, alcanoilo de 2 a 4 carbonos (por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, etc.), alquilsulfonilo de 1 a 4 carbonos (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.) y similares); 5. arilo que puede ser sustituido (por ejemplo, fenilo, naftilo, etc.); y similares.
El término "arilo" puede ser ejemplificado a través de un grupo hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico fusionado, y por ejemplo, un grupo C6-14 arilo tal como fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo o acenaftilenilo, y similares son los preferidos, siendo fenilo el preferido. Dicho arilo puede ser sustituido con uno o más sustituyentes tal como alcoxi inferior (por ejemplo, C1-6 alcoxi tal como metoxi, etoxi o propoxi, etc.), un átomo de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo, etc.), alquilo inferior (por ejemplo, C1-6 alquilo tal como metilo, etilo o propilo, etc.), alquenilo inferior (por ejemplo, C2-6 alquenilo tal como vinilo o alilo, etc.), alquinilo inferior (por ejemplo, C.2-6 alquinilo tal como etinilo o propargilo, etc.), amino el cual puede ser sustituido, hidroxilo el cual puede ser sustituido, ciano, amidino el cual puede ser sustituido, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, 01-6 alcoxicarbonilo tal como metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, etc.), carbamoilo el cual puede ser sustituido (por ejemplo, carbamoilo que puede ser sustituido con C1-6 alquilo o acilo (por ejemplo, formilo, C2-6 alcanoilo, benzoilo, C1-6 alcoxicarbonilo el cual puede ser halogendo, C1-6 alquilsulfonilo el cual puede ser halogendo, bencenosulfonilo, etc.) el cual puede ser sustituido con un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 a 6 miembros (por ejemplo, piridinilo, etc.), 1 -azetidinilcarbonilo, 1 -pirrolidinilcarbonilo, / piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo (el átomo de azufre puede ser oxidado), 1 -piperazinilcarbonilo, etc.), o similares. Cualesquiera de estos sustituyentes puede ser sustituido independientemente en 1 a 3 posiciones sustituibles.
El término "cetona" incluye un compuesto en el cual el grupo carbonilo de la porción de cetona se conecta a uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de los sustituyentes tal como se define anteriormente para el término "ácido carboxílico".
El término "éster" incluye ya sea un éster carboxílico o éster de alcohol, en donde el grupo éster está compuesto de uno o dos sustituyentes seleccionados ¡ndependientementé de los sustituyentes tal como se define para "ácido carboxílico" o "arilo".
El término "alquilo" a menos que se defina lo contrario es preferentemente un alquilo de 1 a 15 unidades de carbono de longitud.
El término "grupo aromático" puede ser ejemplificado mediante arilo tal como se definió anteriormente, o un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 a 6 miembros tal como furilo, tioenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tioazolilo, isotioazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, ,3,4-oxadiazolilo, furazanilo, ,2,3-tioadiazolilo, 1 ,2,4-tioadiazolilo, 1 ,3,4-tioadiazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo o similares; y un grupo heterocíclico fusionado aromático de 8 a 16 miembros (preferentemente, 10 a 12 miembros).
El término "no inmunosupresor" se refiere a la capacidad de un compuesto para exhibir un nivel sustancialmente reducido de supresión del sistema inmune en comparación con CsA, tal como se mide a través de la capacidad que tiene los compuestos de inhibir la proliferación de linfocitos humanos en un cultivo celular, y preferentemente, tal como se mide a través del método establecido en el Ejemplo 19 que se encuentra más adelante.
El término "análogo" significa un análogo estructural de CsA que difiere de CsA en uno o más grupos funcionales. Preferentemente, dichos análogos conservan al menos una parte sustancial de la capacidad de CsA para enlazar CyP.
Las especies preferidas de la fórmula I, son aquellas en las cuales R' es H, R1 es un alquilo saturado o insaturado o entre 2 y 15 carbonos de longitud y R2 se selecciona de: 1. ácido carboxílico que comprende un grupo carboxilo; 2. una amida N-sustituida de ?,?-disustituida en donde los sustituyentes son seleccionados independientemente de H, un alquilo entre 1 y 7 carbonos de longitud, o los sustituyentes forman un anillo heterocíclico del cual el heterociclo es seleccionado de O, N o S; 3. un éster de entre 1 y 7 carbonos de longitud; 4. un alquilo monohidroxilado, o dihidroxilado de entre 1 y 7 carbonos de longitud; 5. una amida protegida por acilo N-sustituido o no sustituido de entre 1 y 7 carbonos de longitud; 6. un nitrilo; 7. una cetona en donde el grupo carboxílico de la cetona se conecta a R1 y una cadena de alquilo saturada o insaturada de entre 1 y 7 carbonos de longitud; 8. fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de dióxido de nitrógeno, un fluoro, una amina, un éster o grupo carboxilo.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en la forma de compuestos ópticamente activos. La presente invención contempla todos los enantiómeros de compuestos ópticamente activos. La presente invención contempla todos los enantiómeros de compuestos ópticamente activos dentro del alcance de las fórmulas anteriores, tanto en forma individual como en mezclas de racematos. Asimismo, la presente invención incluye profármacos de los compuestos aquí definidos.
De acuerdo con otro aspecto, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para tratar o prevenir o estudiar una enfermedad transmitida por ciclofilina en un mamífero, preferentemente un humano. Dicha enfermedad es transmitida usualmente por la sobre-expresión de ciclofilina, tal como una sobre-expresión congénita de ciclofilina.
Las enfermedades transmitidas por ciclofilina que se pueden tratar a través de los compuestos de la presente invención incluyen: a. infección viral; b. enfermedad inflamatoria; c. cáncer; d. trastorno degenerativo muscular; e. trastorno neurodegenerativo; y f. lesión asociada con pérdida de homeostasis de calcio celular.
Dicha infección viral puede ser originada por un grupo virus seleccionado del grupo que consiste en virus : de I nmunodeficiencia Humana, Hepatitis A, Hepatitis B, Hepatitis C, Hepatitis D, y Hepatitis E. Dicha enfermedad inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en asma, enfermedad autoinmune, inflamación crónica, prostatitis crónica, glomerulonefritis, enfermedad de hipersensibilidad, enfermedad inflamatoria del intestino, sepsis, enfermedad de célula de músculo liso vascular, aneurismas, enfermedad inflamatoria pélvica, lesión de reperfusión, artritis reumatoide, rechazo de trasplante y vasculitis. Dicho cáncer se puede seleccionar del grupo que consiste en cáncer de pulmón de célula pequeña y no pequeña, vejiga, hepatocelular, pancreático y de mama. Dicho trastorno degenerativo puede ser seleccionado del grupo que consiste en lesión por reperfusión del miocardio, distrofia muscular, y miopatías de colágeno VI. Dicho trastorno neurodegenerativo puede ser seleccionado del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, Atrofia de Sistemas Múltiples, Esclerosis Múltiple, parálisis cerebral, ataque, neuropatía diabética, esclerosis lateral amiotrófica, (Enfermedad de Lou Gehrig), lesión de médula espinal y lesión cerebral. Dicha lesión asociada con pérdida de homeostasis de calcio celular, se puede seleccionar del grupo que consiste en infarto al miocardio, ataque, hepatotoxicidad aguda, colestasis, y lesión por almacenamiento/reperfusión de órganos de trasplante.
Breve Descripción de las Figuras Se podrán apreciar éstas y otras ventajas de la presente invención después de la lectura de la descripción detallada que se encuentra a continuación y haciendo referencia a los dibujos en los cuales: La figura 1, es una gráfica de líneas que ilustra la inhibición de CyP-D tal como se mide mediante absorbancia de mitocondria seguido de la adición de cloruro de calcio en la ausencia o presencia de una CsA.
Descripción Detallada de la Invención Los compuestos de la presente invención se pueden administrar puros o con un transportador farmacéutico a un animal de sangre caliente que necesita del mismo. El transportador farmacéutico puede ser sólido o líquido. La mezcla de la presente invención se puede administrar en forma oral, tópica, parenteral, mediante rocío de inhalación o en forma rectal en formulaciones de dosificación unitaria que contienen transportadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, convencionales. El término parenteral, tal como se utiliza en la presente invención, incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intrasternal o técnicas de infusión.
Las composiciones farmacéuticas que contienen la mezcla de la presente invención preferentemente pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, tal como tabletas, grageas, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos dispersibles o gránulos, emulsiones, cápsulas duras o blandas o jarabes o elixires. Las composiciones proyectadas para uso oral pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos en la técnica para fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes de saborización, agentes de coloración y agentes de conservación con el objeto de proporcionar una preparación de sabor agradable y farmacéuticamente elegante. Las tabletas que contienen el ingrediente activo en mezcla en adiciones en excipientes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, también se pueden fabricar a través de métodos conocidos. Los excipientes utilizados pueden ser por ejemplo, (1) diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; (2) agentes de granulación y desintegración tales como almidón de maíz o ácido algínico; (3) agentes de enlace tales como almidón, gelatina, o acacia, y (4) agentes de lubricación tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, o talco. Las tabletas pueden ser no recubjertas o se pueden recubrir a través de técnicas conocidas para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y de esta forma proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de retraso de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Este también se puede recubrir a través de las técnicas descritas en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,256,108; 4,160,452; y 4,265,874 para formar tabletas terapéuticas osmóticas para liberación controlada.
En algunos casos, las formulaciones para uso oral pueden estar en la forma de cápsulas de gelatina dura, en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, o fosfato de calcio o caolina. También puede estar en la forma de cápsulas de gelatina blanda, en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio aceitoso, por ejemplo, aceite de coco, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas normalmente contienen los materiales activos en mezcla en adiciones con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes pueden incluir: (1) agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, tragacanto de goma y acacia de goma; o (2) agentes de dispersión o humectación que pueden ser una fosfatida que ocurre naturalmente tal como lecitina, un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso, por ejemplo, estearato de polioxietileno, un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenooxicetanol, un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y hexitol tal como monooleato de sorbitol de polioxietileno, o un producto de condensación de óxido de etileno, con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitano de polioxietileno.
Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo; uno o más agentes de coloración; uno o más agentes de saborización y uno o más agentes edulcorantes tales como sacarosa, aspartame o sacarina.
La suspensión aceitosa puede ser formulada suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, un aceite de pescado que contiene ácido graso de omega 3, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente de engrosamiento, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorante y agentes de saborización se pueden agregar para proporcionar una preparación oral de sabor agradable. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición y un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y gránulos dispersibles son adecuados para la preparación de una suspensión acuosa. Proporcionan el ingrediente activo en una mezcla con un agente de dispersión o humectación, un agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes de dispersión o humectación adecuados y agentes de suspensión son ejemplificados a través de los ya mencionados anteriormente.
Los excipientes adicionales, por ejemplo, los agentes edulcorantes, de saborización y coloración descritos anteriormente también pueden estar presentes.
Las composiciones farmacéuticas que contienen la mezcla de la presente invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetable tal como aceite de oliva o aceite de araquis, o un aceite mineral tal como parafina líquida o una mezcla de los mismos. Los agentes de emulsificación adecuados pueden ser (1) gomas que ocurren naturalmente tales como acacia de goma y tragacanto de goma, (2) fosfatidas que ocurren naturalmente tales como frijol soya y lecitina, (3) ésteres o un éster parcial 30 derivado de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitano, (4) productos de condensación de los ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de sorbitano de polioxietileno. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y de saborización.
Se pueden formular jarabes y elíxires con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartame o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservador y agentes de saborización y coloración.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede ser formulada de acuerdo con métodos conocidos que utilizan dichos agentes de dispersión o humectación adecuados de agentes de suspensión que han sido mencionados anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable, no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1 ,3-butanedlol. Entre los vehículos aceptables y solventes que se pueden emplear se encuentran agua, solución de Ringer y una solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos, estériles, son empleados convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico tienen uso en la preparación de inyectables. La mezcla de la presente invención también se puede administrar en la forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ordinaria pero líquido a temperatura rectal, y por consiguiente se le retira en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales son manteca de cocoa y polietilenglicoles.
Para uso tópico, se pueden emplear cremas, ungüentos, jaleas, soluciones o suspensiones, etc., adecuadas que contienen lo que se utiliza normalmente con ciclosporina.
En una modalidad preferida particular, se utiliza una solución líquida que contiene un tensoactivo, etanol, un solvente lipofílico y/o anfifílico, como ingredientes activos. Específicamente, una fórmula de emulsión múltiple oral que contiene la mezcla de análogo isomérico y los siguientes ingredientes no medicinales: succinato de polietilenglicol 1000 de Tocoferilo d-alfa (vitamina E TPGS), aceite de triglicérido de cadena media (MCT), Tween 40, y etanol. También se puede utilizar preferentemente una cápsula de gelatina blanda (que comprende gelatina, glicerina, agua, y sorbitol) que contiene el compuesto y los mismos ingredientes no medicinales tal como la solución oral.
Sin embargo quedará entendido, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, ruta de administración, rango de excreción, combinación de fármacos y la naturaleza y severidad de la enfermedad o condición en particular que está pasando por terapia.
Metodología Las reacciones 1 a 18, que se establecen más adelante, son ejemplos generales de reacciones químicas con la capacidad de sintetizar los compuestos deseados modificados en el aminoácido 1 de CsA; posteriormente ilustrados como OH CsA j CH3 utilizando reactivos que tienen las propiedades químicas de requisito, y podrá quedar entendido para los expertos en la técnica que se pueden realizar las sustituciones de ciertos reactivos.
La identidad y pureza de los compuestos preparados fueron generalmente establecidas mediante metodología incluyendo espectrometría de masa, HPLC y espectroscopia R N. Se midieron los espectros de masa (ESI-MS) en un sistema Hewlett Packard 1100 MSD. Se midieron los espectros RMN en un espectrómetro Varian MercuryPlus 400 MHz en solventes de deuterados (DMSO para sales de fosfonio, benceno para todos los otros compuestos). Se llevó a cabo HPLC de fase inversa de preparación y analítica en un sistema Agilent 1100 Series.
Síntesis de Compuestos de Sal de Fosfonio Las sales de fosfonio se preparan a través de la reacción de trifenilfosfina o cualesquiera fosfinas adecuadas con haluros de alquilo (R-X; X = Cl, Br, o I). Los haluros de alquilo adecuados son cualquier haluro alifático primario o secundario de cualquier longitud de cadena o peso molecular. Estos haluros de alquilo pueden ser ramificados o no ramificados, saturados o insaturados.
Si la reacción se lleva a cabo en tolueno (Reacción 1), el producto se precipita directamente de la solución de reacción. Sin embargo, los sustratos no reactivos, requieren un solvente más polar tal como dimetilformamida (DMF) (Reacción 2) para acortar los tiempos de reacción y lograr los rendimientos satisfactorios.
Reacción 1 : PPh3 **»no R10— PPh3* Fórmula V En donde X es un haluro (incluyendo pero sin limitarse a Cl, Br, y I), y R10 es una cadena alifática, recta o ramificada, saturada o insaturada, que contiene opcionalmente un sustituyente seleccionado del grupo de cetonas, hidroxilos, nitrilos, ácidos carboxílicos, ésteres y 1 ,3-dioxolanos; un grupo aromático, que contiene opcionalmente un sustituyente seleccionado del grupo de haluros, ésteres y nitro; o una combinación de la cadena alifática, recta o ramificada, saturada o insaturada antes mencionada y los grupos aromáticos antes mencionados. emplo 1. Síntesis de 404-15 Como un ejemplo ilustrativo, se disolvió trifenilfosfina (13 mmol) en 50 mL de tolueno y se agregó cloroacetona (10 mmol) para proporcionar una solución aclarada. La reacción se agitó bajo reflujo durante la noche. Se filtró un sólido incoloro, se lavó con tolueno y hexano y se secó al vacío.
Utilizando la Reacción 1, los siguientes compuestos son ejemplos adicionales de los compuestos que pueden ser sintetizados.
Compuesto Reactivo (R10-X) Condiciones 404-08 bromuro bencilo 4 horas de reflujo 404-09 yoduro metilo RT durante la noche 404-12 bromuro 4-n¡trobencilo 6 noras de reflujo 404-15 cloroacetona reflujo durante la noche 404-64 bromuro 4-fluorobencilo reflujo durante la noche metil 3- 6 horas de reflujo bromometilbenzoato 404-87 bromuro 3-nitrobencilo 6 horas de reflujo 404-161 1-bromo-2-butanona RT durante la noche 404-170 4-bromobutironitrilo reflujo durante la noche Como alternativa, se pueden sintetizar sales de fosfon ecuadas a través de la Reacción 2 tal como se ilustra continuación: R11 •X + PPh3 DMF R11 PPh3+ X" Fórmula VI En donde X es un haluro (incluyendo pero sin limitarse a C I , Br, y I), y R10 es una cadena alifática, recta o ramificada, saturada o insaturada, que contiene opcionalmente un sustituyente seleccionado del grupo de cetonas, hidroxilos, nitritos, ácidos carboxílicos, esteres y 1 ,3-dioxolanos; un grupo aromático que contiene opcionalmente un sustituyente seleccionado del grupo de haluros, ésteres y nitro; o una combinación de la cadena alifática, recta o ramificada, saturada o insaturada antes mencionada y los grupos aromáticos antes mencionados.
Ejemplo 2: Síntesis de 404-51 Como un ejemplo ilustrativo, se disuelve trifenilfosfina (11 mmol) en 10 mL de DMF y se agrega ácido 4-bromobutírico (10 mmol). La reacción se agita durante 7 horas a una temperatura de 110°C y posteriormente se deja enfriar durante la noche. Se agrega 50 mL de tolueno y se recolecta mediante filtración un sólido incoloro, cristalino. El producto se lava con tolueno y hexano y se seca al vacío durante la noche.
Sí la cristalización no se asienta después del tratamiento con tolueno, el producto es extraído con 20 ml_ MeOH/H20 (mezcla 1:1). La fase acuosa se lava con tolueno y hexano y se lleva hasta el secado. El residuo se agita con 50 mL de acetato de etilo (EtOAc) a temperatura de reflujo durante 20 a 30 minutos. Si se obtiene un sólido color cristalino, el producto se recolecta mediante filtración, se lava con EtOAc y hexano y se seca. En el caso que el producto sea obtenido como una aceite o goma, el EtOAc se decanta y el producto restante se seca al vacío.
Utilizando la Reacción 2, los siguientes compuestos son ejemplos adicionales de los compuestos que pueden ser sintetizados.
Compuesto Reactivo (R11-X) Condiciones 404-14 1-bromobutano 6.5 horas a una temperatura de 120°C 2-bromometil-1,3- 120°C durante la noche dioxolano 404-34 1-bromooctano 110°C durante la noche 404-51 ácido 5-bromovalérico 8 horas a una temperatura de 120°C 404-78 6-bromohexanol 110°C durante la noche ácido 4-bromobutírico 7 horas a una temperatura de 110°C 1-bromohexano 110°C durante la noche ácido 6-bromohexanoico 110°C durante la noche 419-132 7-bromoheptanonitrilo 110°C durante la noche 419-134 6-cloro-2-hexanona 110°C durante la noche 419-136 9-bromo-1-nonanol 110°C durante la noche 420-32 7-bromohexanoato metilo 110°C durante la noche o 11-bromoundecanoico 110°C durante la noche 420-80 3-bromopropionitrilo 110°C durante la noche ácido 8-bromooctanoico 110°C durante la noche 6-bromohexanonitrilo 110°C durante la noche 420-94 5-cloro-2-pentanona 110°C durante la noche Reacción de Wittig La reacción de Wittig es ampliamente aplicable para un amplio rango de sustratos y reactivos. La cadena lateral, la cual se introduce al substrato en la reacción, puede representar cualquier número de compuestos alifáticos saturados o insaturados, ramificados y no ramificados de longitud variable (R') y pueden contener un amplio rango de grupos funcionales.
En la reacción de Wittig, una base, tal como ter-butóxido de potasio (KOtBu) se utiliza para generar un iluro de una sal de fosfonio. El iluro reacciona con el grupo carbonilo del substrato, CsA-aldehído, para formar un alqueno. Las sales de fosfonio que contienen una cadena lateral de ácido carboxílico requieren al menos dos equivalentes de base para generar el iluro.
Reacción 3: Síntesis de un Intermediario de Análogo de Ciclosporina Acetilada utilizando un compuesto de Sal de Fosfonio a través de una Reacción de Wittig Fórmula VIII Fórmula X En donde X es un haluro (incluyendo pero sin limitarse a Cl, Br, y I), y R12 es una cadena alifática, recta o ramificada, saturada o insaturada, que contiene opcionalmente un sustituyente seleccionado del grupo de cetonas, hidroxilos, nitrilos, ácidos carboxílicos, ésteres y 1 ,3-dioxolanos; un grupo aromático, que contiene opcionalmente un sustituyente seleccionado del grupo de haluros, ésteres y nitro; o una combinación de la cadena alifática, recta o ramificada, saturada o insaturada antes mencionada y los grupos aromáticos antes mencionados.
Ejemplo 3: Síntesis del Compuesto 404-20 utilizando un Compuesto de Sal de Fosfonio a través de una Reacción de Wittig Como un ejemplo ilustrativo, se cargó un frasco de 250 ml_ secado en horno bajo una atmósfera de argón con bromuro de trifenilbutilfosfonio (6.0 mmol) y 40 ml_ de tetrahidrof urano anhidro (THF). La suspensión se enfrió a una temperatura de 0°C y se agregó ter-butóxido de potasio (6.0 mmol) para obtener un color naranja. La reacción sé agitó a temperatura ambiente durante 1 a 2 horas, seguido de la adición de CsA-aldehído (2.0 mmol, disuelto en 20 mL de THF anhidro). La agitación se continuó durante 3 horas a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con 10 mL de NH4CI saturado y 20 mL de huelo-agua. Las capas se separaron y la fase acuosa se extractó con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S04. El solvente se eliminó y el producto crudo se purificó sobre gel de sílice (hexano/acetona 3:1).
Utilizando la Reacción 3, los siguientes compuestos son ejemplos adicionales de los compuestos que pueden ser sintetizados.
Compuesto Material de Partida MS Comentarios (Na*) 404-16 404-09 1252~9 agitado a 60°c durante la noche agitado a 60°C durante 2 días 404-33 404-29 1325.0 lujo ías 25 404-77 1386.9 agitado en RT 20 25 404-187 404-170 1305.9 agitado en RT he he 25 9 420-80 1291.9 Fórmula X Fórmula XI Cuando R12 es una cadena alifática recta o ramificada, saturada o insaturada, contiene opcionalmente un sustituyente seleccionado del grupo de cetonas, hidroxilos, nitrilos, ácidos carboxílicos, ésteres, amidas, aminas protegidas con acilo y 1 ,3-dioxolanos; un grupo aromático, que contiene opcionalmente un sustituyente seleccionado del grupo de haluros, ésteres, aminas y nitro; o una combinación de la cadena alifática recta o ramificada, saturada o insaturada antes mencionada y los grupos aromáticos antes mencionados.
Ejemplo 4: Síntesis del Compuesto 404-90 a través de Desacetilación ' Como un ejemplo ilustrativo, una solución de 404-20 (0.16 mmoles) en 10 mL de MeOH se combina con una solución de pentahidrato de tetrametilamoniohidróxido (0.47 mmoles) en 2 mL de H20. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción se concentró in vacuo y se agregaron 5 mL de H20. La reacción se extractó con EtOAc, el extracto se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta secarse. El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación de fase inversa.
La purificación de compuestos desacetilados generalmente se lleva a cabo a través de gel de sílice (hexano/acetona) o mediante HPLC de preparación. En el caso de los compuestos 404-60, 404-137, 416-08, 420-98 y 420-100 (ácidos carboxílicos), la reacción se acidifica a pH 2-3 con 1 M de HCI antes de la extracción.
Utilizando la Reacción 4, los siguientes compuestos son ejemplos adicionales de los compuestos que pueden ser sintetizados.
Compuesto Material de Partida MS (Na ) 404-22 404-16 1210.9 1287.0 404-36 404-33 1283.0 1309.1 404-58 404-57 1257.1 1297.1 1255.1 10 1312.0 1324.9 15 1327.0 1381.1 20 1339.1 1297.0 1305.9 1352.1 1410.0 1340.0 1354.0 1412.0 1337.9 1297.9 25 1380.0 Hidrogenación de Enlace Doble El enlace doble puede ser hidrogenado bajo presión atmosférica para obtener la cadena lateral saturada. Los grupos funcionales tales como hidroxilo, carbonilo y carboxilo son estables bajo estas condiciones y no requieren protección. R' representa ya sea un grupo acetilo o hidrógeno. En el caso de compuestos de carbonilo a,ß-insaturados, el enlace doble tiene que ser reducido antes de la desacetilación para evitar el reciclado a través de una adición nucleofílica del grupo hidroxi libre en el enlace doble activado.
Reacción 5: Fórmula XII Fórmula XIII Cuando R12 es una cadena alifática recta o ramificada, saturada o insaturada, contiene opcionalmente un sustituyente seleccionado del grupo de cetonas, hidroxilos, nitrilos, ácidos carboxílicos, ésteres, amidas, aminas protegidas por acilo y 1 ,3-dioxolanos; un grupo aromático, que contiene opcionalmente un sustituyente seleccionado del grupo de haluros, ásteres, aminas y nitro; o una combinación de la cadena alifática recta o ramificada, saturada o insaturada antes mencionada y los grupos aromáticos antes mencionados, y R' es ya sea H o un grupo acetilo.
Ejemplo 5: Síntesis de 404-56: Como un ejemplo ilustrativo, se disolvió 404-43 (0.34 mmoles) en 40 mL de EtOH anhidro y se agregaron 43 mg de Pd/C (10%) y 0.2 mL de ácido acético. La mezcla se agitó bajo hidrógeno a presión atmosférica durante 2 días. La reacción se filtró a través de celita y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación.
Utilizando la Reacción 5, los siguientes compuestos son ejemplos adicionales de los compuestos que pueden ser sintetizados.
Compuesto Material de Partida MS (Na+) 404-57 404-31 1327.1 404-63 404-60 1299.1 404-74 404-66 1307.1 1255.1 404-94 404-79 1388.9 404-168 404-134 1326.8 1310.9 1313.0 1383.1 Reducción del Grupo Nitrilo La reducción del grupo nitrilo a la amina primaria correspondiente se puede lograr con boruro de níquel generado in situ de borohidruro de sodio (NaBH4) y cloruro de níquel(ll) ( N i C 12 )¦ La adición de un reactivo de atrapamiento adecuado conduce a aminas primarias protegidas con acilo (carbamatos o amidas, respectivamente) y evita la formación de aminas secundarias como una reacción lateral indeseada. El enlace doble se reduce parcialmente bajo las condiciones proporcionadas y se obtiene una mezcla de producto. Ambos, los compuestos de amina protegida, saturados e insaturados se aislaron y purificaron. Para la reacción 420-123, la mezcla no se separó. Más bien, la mezcla pasó por hidrogenación catalítica para producir el compuesto completamente saturado. Reacción 6: NHAcilo Fórmula XV Fórmula XVI Cuando el acilo es cualesquiera de BOC, acetilo o butirilo, el agente de acilación es cualquiera de di-ter-butildicarbonato, anhídrido acético y anhídrico butírico y R1 es un grupo alifático de cadena recta o ramificada, saturado o insaturado. Quedará entendido para un experto en la técnica, que los agentes de acilación descritos anteriormente pueden ser reemplazados con un amplio rango de agentes de acilación para producir un rango similarmente amplio de aminas protegidas con acilo.
Ejemplo 6: Síntesis de 420-08 Como un ejemplo ilustrativo, se disolvió 404-187 (0.257 mmoles) en 15 mL de metanol y se enfrió a una temperatura de 0°C. Se agregaron di-ter-butildicarbonato (0.514 mmoles) y cloruro de níquel(ll) (0.025 mmoles) para proporcionar una solución clara. Se agregó borohidruro de sodio (3.85 mmoles) en porciones durante 1 hora. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó borohidruro de sodio adicional (1.95 mmoles) a una temperatura de 0°C y se continuó con agitación durante 3 horas a temperatura ambiente. HPLC muestra una mezcla de 420-08-1 (grupo carbamato) y 420-08-2 (compuesto de carbamato con un enlace doble reducido). La reacción se agitó durante 30 minutos con dietilenotriamina (0.257 mmoles) y posteriormente se concentró in vacuo. El residuo se tomó en 75 mL de EtOAc, se lavó con 20 mL de una solución de NaHC03 saturada y se secó sobre Na2S04- El solvente se eliminó in vacuo. El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación. Utilizando la reacción 6, ;los siguientes ejemplos son ejemplos adicionales de los compuestos que pueden ser sintetizados.
Compuesto Material de Partida Reactivo de Protección anhídrido butírico 1382.1 anhídrido 1422.1 butírico mezcla no separada Desprotección de amina La amina protegida con BOC (carbamato) se puede convertir en la amina libre mediante hidrólisis acida utilizando ácido trifluoroacético (TFA).
Reacción 7: Fórmula XX Fórmula XXI En donde R1 es una cadena alifática recta o ramificada, saturada o ¡nsaturada, y R' es ya sea H o un grupo acetilo.
Ejemplo 7. Síntesis de 420-23 Como un ejemplo ilustrativo, se disolvió 420-17 (0.026 mmoles) en 4 mL de DCM anhidro y se agregaron 2 mL de ácido trifluoroacético a una temperatura de 0°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregaron 20 mL de diclorometano. La mezcla de reacción se lavó con H20 y una solución de NaHC03 saturada y se secó sobre Na2S04. El solvente se eliminó y el producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación.
Utilizando la , Reacción 7, los siguientes compuestos son ejemplos adicionales de los compuestos que pueden ser sintetizados.
Compuesto Material de Partida MS (M+1) 420-23 420-17 1246.0 1290.0 420-129 420-120 1288.0 Protección de Grupo Amino Se puede proteger la función de amino libre utilizando un amplio rango de grupos de protección utilizando métodos estables. Están disponibles un amplio rango de agentes de protección en comparación con la introducción reductiva comenzando a partir del nitrilo. Juntas, las reacciones 7 y 8 ofrecen una ruta alternativa para la reacción 6, para la preparación de compuestos amino protegidos con acilo.
Reacción 8: Fórmula XXI Fórmula XIV En donde el Acilo es cualquiera de BOC, acetilo o butirilo, el agente de acilación es cualesquiera de di-ter-butildicarbonato, anhídrido acético, anhídrido butírico. Podrá quedar entendido para los expertos en la técnica, que se puede emplear un amplio rango de agentes de acilación incluyendo dicarbonatos, anhídridos y haluros de acilo, para producir un amplio rango de aminas protegidas con acilo, y R1 es un grupo alifático de cadena recta o ramificada saturado o insaturado. Ejemplo 8: Síntesis de 420-27 Como un ejemplo ilustrativo, se disolvió 420-25 (0.039 mmoles) en 3 mL de piridina anhidro bajo nitrógeno. La reacción se enfrió a una temperatura de 0°C y se agregó anhídrido acético (0.59 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se tomó en 25 mL de EtOAc. La reacción se lavó con 2 x 10 mL de 1 M HCI, 2 x 10 mL de una solución NaHC03 saturada y 10 mL de salmuera y se secó sobre Na2S04. El solvente se eliminó in vacuo para proporcionar el producto en la forma de un sólido incoloro.
Desprotección de Aldehido La porción 1 , 3-dioxolano se convierte en una función de aldehido a través de hidrólisis ácida.
Reacción 9 y Ejemplo 9: Síntesis de 404-47 Fórmula XVIII Fórmula XIX Como un ejemplo ilustrativo, se agitó una solución de 404- 33 (0.246 mmoles) en 20 mL de ácido fórmico a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se agregaron lentamente a la reacción (fuerte generación de espuma) 100 mL de agua y 200 mL de una solución NaHC03 saturada. La reacción se extractó con 2 x 150 mL de EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con una solución de NaHC03 saturada; agua y salmuera y se secaron sobre Na2S04. El solvente se eliminó y los productos se secaron in vacuo.
Reducción de Grupo Nitro El compuesto nitro aromático se reduce a la anilina a través de hidrogenación catalítica. La reacción conduce a la reducción del enlace doble.
Reacción 10 y Ejemplo 10: Síntesis de 404-120 Fórmula XXII Fórmula XXIII Como un ejemplo ilustrativo, se disolvió 404-89 (0.13 mmoles) en 2 mL de etanol y se agregaron Raney-Níquel (0.18 g, 50% en H20, lavado 3 veces con etanol, posteriormente suspendido en 2 mL de etanol) y 0.1 mL de ácido acético. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción se filtró a través de Celita y la pasta del filtro se lavó con metanol. El filtrado se adquiere hasta secarse. El residuo se tomó en EtOAc, se lavó con una solución de NaHC03 y salmuera y se secó sobre Na2S04. El solvente se eliminó in vacuo. El producto crudo se purificó sobre gel de sílice (hexano/acetona 2:1).
Síntesis de Amida Las amidas se preparan a partir de ácidos carboxílicos mediante la reacción de una amina con el cloruro de ácido correspondiente (Reacción 11). La síntesis también puede proceder directamente a partir del ácido a través del uso de reactivos de acoplamiento adecuados, tales como DCC y HOBt (Reacción 12).
Reacción 11 : Fórmula XXV Fórmula XXVI Fórmula XXVIII En donde R1 es una cadena alifática recta o ramificada, saturada o insaturada, R15 y R16 son independientemente hidrógeno o una cadena alifática recta o ramificada, saturada o insaturada, o en donde NR15R16 juntos forman una porción de morfolinilo.
Ejemplo 11: Síntesis de 404-85 Como un ejemplo ilustrativo, se combinaron 365-73 (0.04 mmoles) y tionilcloruro (68 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno y se calentaron a reflujo durante 2 horas. La reacción se dejó enfriar y se concentró hasta secarse. Se agregaron 20 ml_ de tolueno y la reacción se concentró hasta secarse nuevamente (2 veces). El residuo se tomó en 5 mL de tolueno anhidro y se agregó dietilamina (0.48 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron 5 mL de H20 y la mezcla se extractó con 20 mL de EtOAc. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. El solvente se eliminó in vacuo y el producto crudo se purificó sobre gel de sílice (hexano/acetona 3:1).
Utilizando la Reacción 11, los siguientes compuestos son ejemplos adicionales de los compuestos que pueden ser sintetizados.
Compuesto Material de Partida MS (Na+) Amina 404-83 365-73 1368.2 dietilamina 1311.9 anhidro amonia 1 1340.1 Dimetil- amina 2 pasado a través de la reacción durante 10 minutos temperatura de 0°C; 2 solución 2M en THF Reacción 12: R1 NR15R16 Fórmula XXV Fórmula XXVIII En donde R1 es una cadena alifática recta o ramificada, saturada o insaturada, R15 y R16 son independientemente hidrógeno o una cadena alifática recta o ramificada, saturada o insaturada, o en donde NR15R16 juntos forman una porción de morfolinilo.
Ejemplo 12: Síntesis de 420-104 Como un ejemplo ilustrativo, se disolvió 420-98 (0 078 mmoles) en 10 ml_ de DCM anhidro bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregaron diciclohexilcarbodiimida (DCC, 0.117 mmoles) e hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBt, 0.078 mmoles) a una temperatura de 0°C y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se agregó dimetilamina (0.78 mmoles) para proporcionar una solución incolora, clara. El baño de enfriamiento se eliminó después de 15 minutos y se continuó con la agitación a temperatura ambiente durante 5 días. La reacción se transfirió a un embudo de separación y se agregaron 20 ml_ de DCM y 10 mL de 0.5 M HCI. La capa orgánica se tomó, se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta secarse. El residuo se tomó en 10 mL de acetonitrilo. Se filtró el sólido no disuelto y el filtrado se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación.
Utilizando la reacción 12, los siguientes compuestos son ejemplos adicionales de los compuestos que pueden ser sintetizados.
Compuesto Material de Partida MS (Na*) Amina 404-150 416-04 1380.1 Dimetil- amina 2 404-155 404-134 1352.1 Dimetil- amina 2 1324.1 Dimetil- amina 2 404-162 416-08 1379.9 Morfolina 404-164 416-08 1309.8 anhidro lamonia 1 404-178 404-137 1323.9 Propilamina 420-104 420-98 1408.1 Dimetil- amina 2 420-114 420-100 1366.0 Dimetil- amina 2 420-121 420-100 1338.0 anhidro lamonia 1 pasado a través de reacción durante 10 minutos a una temperatura de 0°C; 2 solución 2M en THF.
Esterificación Se preparan ésteres de ácido carboxílico a partir de los ácidos carboxílicos correspondientes y un alcohol ya sea utilizando catálisis ácida (Reacción 13) o reactivos de acoplamiento (DCC y DMAP, Reacción 14).
Reacción 13: Fórmula XXIV Fórmula XXXII En donde R1 es una cadena alifática recta o ramificada, saturada o insaturada, y R17 es una cadena alifática recta o ramificada, saturada o insaturada, que contiene opcionalmente un halógeno o un sustituyente hidroxilo.
Ejemplo 13: Síntesis de 404-171 Como un ejemplo ilustrativo, se calienta una mezcla de 404-60 (0.059 mmoles), 4 mL EtOH y 2 µ?_ de H2S04 concentrado a reflujo durante 4 horas. El solvente se evaporó y el residuo se tomó en acetonitrilo. El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación.
Utilizando la reacción 13, los siguientes compuestos son ejemplos adicionales de compuestos que pueden ser sintetizados.
Compuesto Material de Partida MS (Na+) Reactivo 404-171 404-60 1368.2 etanól etilén glicol1 1366.9 etanol 1 3 horas a una temperatura de 90°C; producto extracto con EtOAc Reacción 14: Fórmula XXIV FFóórrmmuullaa XXXXXXII Fórmula XXXII En donde R1 es una cadena alifática recta o ramificada, saturada o insaturada, y R17 es una cadena alifática recta o ramificada, saturada o insaturada, que contiene opcionalmente un halógeno o un sustituyente hidroxilo.
Ejemplo 14: 420-24 Como un ejemplo ilustrativo, se disolvió 404-60 (0.053 mmoles) en 4 mL de DCM anhidro y se enfrió a una temperatura de 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregaron dimetilaminopiridina (DMAP, 0.005 mmoles), 2-fluoropropanol (0.27 mmoles) y diciclohexilcarbodiimida (DCC, 0.058 mmoles) y la reacción se agitó durante 15 minutos a una temperatura de 0°C. El baño de enfriamiento se eliminó y se continuó con agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se agregaron 20 mL de DCM, posteriormente la reacción se lavó con H20 y se evaporó hasta secarse. El residuo se tomó en 10 mL de acetonitrilo y se filtró. El filtrado se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación. Alcoholes Además de la síntesis directa en la reacción de Wittig, los alcoholes son obtenidos a través de un número de reacciones. La reducción de un grupo carbonilo con borohidruro de sodio conduce a alcoholes primarios (comenzando a partir de aldehido) o secundarios (comenzando a partir de cetona), respectivamente.
La oxidación de un enlace doble a través del método de hidroboración, puede conducir a una mezcla de isómeros. La reacción procede predominantemente en una orientación anti-Markovnikov. En el caso de una olefina terminal, el alcohol primario es el producto principal. Se puede convertir una olefina en un diol a través de oxidación con peróxido de hidrógeno. La reacción de un compuesto de carbonilo con reactivo de Grignard conduce a alcoholes secundarios (comenzando a partir de aldehido) y terciarios (comenzando a partir de cetona). Este método permite una extensión de la cadena de carbono.
Reacción 15: Fórmula XXXV Fórmula XXXVI En donde R' es H o acetilo, R1 es una cadena alifática recta o ramificada, saturada o insaturada, y R20 es una cadena alifática recta o ramificada, saturada o insaturada.
Ejemplo 15: Síntesis de 404-98 Como un ejemplo ilustrativo, se disolvió 404-61 (0.0365 mmoles) en 4.5 mL de EtOH anhidro bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó borohidruro de sodio (0.15 mmoles, suspendido en 0.5 mL de EtOH anhidro) a una temperatura de 0°C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó borohidruro de sodio adicional (0.08 mmoles) y se continuó con la agitación durante la noche. La reacción se extinguió con 5 mL de 1 M HCI bajo enfriamiento en un baño de hielo y se extractó con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta secarse. El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación.
Utilizando la reacción 15, los siguientes compuestos son ejemplos adicionales de los compuestos que pueden ser sintetizados.
Compuesto Material de Partida MS (Na+) 404-98 404-61 1256.9 404-195 404-173 1271.0 404-198 404-172 1313.0 420-09 404-56 1298.9 Reacción 16: Fórmula XXVIII Fórmula XXIX En donde R1 es una cadena alifática recta o ramificada, saturada o insaturada.
Ejemplo 16: Síntesis de 420-28-1 Como un ejemplo ilustrativo, 404-16 (0.081 mmoles) se disuelve bajo una atmósfera de nitrógeno en 4 ml_ de THF anhidro. La reacción se enfrió a una temperatura de 0°C y se agrega BH3 THF (1 M sol. En THF, 0.06 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, la HPLC mostró que la reacción estaba incompleta. Se agregó BH3 THF (0.5 mmoles) adicional y se continuó con agitación durante 4 horas a temperatura ambiente. La reacción se enfrió a una temperatura de 0°C y se agregaron 1.0 mL de 1 M NaOH y 0.30 mL de una solución de peróxido de hidrógeno al 30%. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extractó con 25 mL de EtOAc. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y concentró hasta secarse. El producto se purificó mediante HPLC de preparación.
Reacción 17: Fórmula XLI Fórmula XLIII En donde R1 es una cadena alifática recta o ramificada, saturada o insaturada, R' es ya sea un H o un grupo acetilo.
Ejemplo 17: Síntesis de 420-49 Como un ejemplo ilustrativo, se disolvió 420-49 (0.037 mmoles) bajo una atmósfera de argón en 5 mL de THF anhidro. La reacción se enfrió a una temperatura de -70°C y se agregó cloruro de alilmagnesio (1 M sol. En THF, 0.22 mmoles). La reacción se agitó durante 15 minutos a una temperatura de -70°C y posteriormente se dejó llegar a temperatura ambiente. Después de 90 minutos, la reacción se extinguió con una solución de NH4CI saturada. La reacción se extractó con 25 mL de EtOAc. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta secarse. El producto se purificó mediante HPLC de preparación. Se obtuvo una mezcla de un compuesto acetilado y desacetilado.
Reacción 8: Fórmula XLV Fórmula XLVI En donde R1 es una cadena alifática recta o ramificada, saturada o insaturada, y R23 es una cadena alifática recta o ramificada, saturada o insaturada.
Ejemplo 18: Síntesis de 404-126 Como un ejemplo ilustrativo, se disolvió 404-16 (0.054 mmoles) en 1 mL de ácido fórmico y se agregó peróxido de hidrógeno (solución acusa al 30%, 0.52 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y posteriormente se concentró hasta secarse. El residuo se disolvió en 25 mL de EtOAc, se lavó con una solución de NaHC03 saturada y se secó sobre Na2S04. El solvente se eliminó in vacuo. La reacción se tomó en 9 mL de THF y 3 mL 1 M de NaOH, y se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó y el residuo se dividió entre 25 mL de EtOAc y 5 mL de H20. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. El solvente se evaporó y el producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación.
Ejemplo 19: Inmunosupresión e Inhibición de Isomerasa de Ciclof ilina Potencia inmunosupresora Se evaluó la potencia inmunosupresora de los compuestos de prueba, midiendo su capacidad para inhibir la proliferación de linfocitos humanos en el cultivo celular. Los linfocitos fueron aislados a partir de sangre de voluntarios humanos normales mediante centrifugación de gradiente Ficoll y se mancharon con 2 pg/ml de éster succinimidílico de diacetato de carboxifluorosceína (CFSE), una molécula trazadora de división celular fluorescente. Las células fueron estimuladas a través de receptor de CD3/célula T sembrando células en 300 , 000/depósito en placas de alta capacidad de enlace, de fondo plano de 96 depósitos, recubiertas con 1 pg/ml de anticuerpo CD3 anti-humano UCHT- . Los compuestos de prueba se prepararon primero como soluciones de reserva de 10 mg/ml en dimetilsulfóxido (DMSO). Las soluciones de prueba se prepararon mediante una dilución de 500 veces de las soluciones de reserva DMSO, posteriormente diluciones en serie de 3 veces en el medio de cultivo celular (RPMI + 5% FBS + penicilina-estreptomicina) para un total de 7 concentraciones por compuesto. Las soluciones de prueba se agregaron en volúmenes iguales a los depósitos de cultivo que contienen las células, para lograr concentraciones finales después de la dilución de 13.7 ng/ml a 10,000 ng/ml. El compuesto de referencia, CsA, se preparó en forma similar pero en concentraciones que fluctúan de 1.37 a 1,000 ng/ml. Se ensayó CsA en cada experimento como un control de calidad para cada experimento y como una comparación de referencia con los compuestos de prueba. Después de 3 días de incubación, las células se mancharon con CD95-APC (marcador de activación de linfocito) y se analizaron mediante citometría de flujo con un Becton Dickinson FACSCalibur. Se evaluó el porcentaje de división celular en linfocitos controlados de dispersión delantera/lateral midiendo la proporción de células que pasaron por una o más divisiones celulares, tal como se determina mediante la división a la mitad en serie de la intensidad CFSE. Se determinó la población de origen no dividida de muestras mantenidas en cultivo sin estimulación anti-CD3. Los valores IC50 para inhibición de división celular fueron determinados mediante análisis de regresión no lineal. Se calculó la potencia relativa normalizando los valores IC50 de los compuestos de prueba con CsA. Se analizó adicionalmente la potencia inmunosupresora midiendo la reducción en la expresión CD95 de superficie celular en comparación con los controles de vehículo.
Ensayo de inhibición de ciclofilina D Se utilizó un ensayo de expansión de mitocondria para medir la eficacia de NICAMs en bloqueo de CyP-D y la transición de permeabilidad mitocondrial. Bajo ciertas condiciones patológicas, la mitocondria pierde la capacidad de regular los niveles de calcio y la acumulación de calcio excesiva en la matriz mitocondrial, da como resultado la abertura de poros grandes en la membrana mitocondrial interna. La conductancia no selectiva de iones y moléculas hasta 1.5 kilodaltons a través del poro, un proceso denominado, transición de permeabilidad mitocondrial, conduce a la expansión de la mitocondria y a otros eventos que culminan en muerte celular. Uno de los componentes del poro de transición de permeabilidad mitocondrial (MPTP) es CyP-D. CyP-D es una molécula de inmunofilina cuya actividad de isomerasa regula la abertura del MPTP, y la inhibición de la actividad de isomerasa mediante CsA o análogos CsA, inhibe la creación del MPTP. En general, la mitocondria aislada de hígado de rata, se expuso a calcio para inducir la abertura de MPTP en la ausencia o presencia de compuestos de prueba, y se midió la expansión inducida por calcio como una reducción en la absorbancia de luz en 540 nm.
Se aislaron mitocondrias de hígado de rata fresco. Se utilizaron condiciones enfriadas con hielo o a una temperatura de 4°C en todos los pasos del aislamiento. El hígado se enjuagó profundamente y se picó en un pequeño volumen de amortiguador de aislamiento (IB; 10 mM Hepes, 70 mM sacarosa, 210 mM manitol, 0.5 mM EDTA). Las alícuotas del hígado picado se homogeneizaron en IB utilizando un molino de tejido Potter-Elvehjem de vidrio de teflón y se pasó a través de un filtro de malla celular. El homogenado filtrado se centrifugó en 600 g durante 10 minutos, posteriormente el sobrenadante resultante se centrifugó en 7000 g durante 10 minutos. El sobrenadante se desechó, y el pelet se resuspendió en amortiguador de lavado (10 mM Hepes, 70 mM sacarosa, 210 mM manitol) y se centrifugó en un tiempo final en 7000 g durante 10 minutos. El sobrenadante se desechó, y el pelet que contiene la mitocondria se suspendió y almacenó en hielo en 2 ml_ de amortiguador de respiración (RB; 5 mM Hepes, 70 mM sacarosa, 210 mM manitol, 10 mM succinato de sodio, 1 mM fosfato de sodio dibásico).
Las soluciones del compuesto de prueba se prepararon a partir de reservas de 10 mg/ml (vehículo de sulfóxido de dimetilo) diluyendo primero el compuesto de prueba 1000x en el amortiguador de respiración #2 (RB2; 5 mM Hepes, 70 mM sacarosa, 210 mM manitol, 10 mM succinato de sodio, 1 mM fosfato de sodio dibásico, 1% de suero de bovino fetal, 2 µ? de rotenona), posteriormente mediante diluciones en serie 3x en RB2 para lograr concentraciones del compuesto de prueba de 10000, 3333, 1111, 370, .123, 41 y 14 ng/mL. Se utilizaron para todas las preparaciones tubos y placas de poliestireno.
Se completaron los ensayos de expansión en placas de poliestireno de fondo plano de 96 depósitos. En cada depósito, se combinó una alícuota de 10-µ?_ de suspensión de mitocondria, equivalente a 100 a 200 pg de proteína total, con 90 µ?_ del compuesto de prueba, se incubó durante 10 minutos, posteriormente se midió la absorbancia de línea de base en un lector de placa (540 nm longitud de onda; A540). Se indujo la expansión agregando 5 µ?_ de cloruro de calcio 4 mM para lograr una concentración de calcio final de 190 µ?. La expansión de la mitocondria fue indicada por una disminución en A540. A540 se midió inmediatamente después de la adición de calcio y en intervalos de hasta 20 minutos, tiempo a través del cual no se observó reducción adicional en A540. Se ensayaron muestras por duplicado para cada concentración del compuesto de prueba.
La figura 1, muestra el curso de tiempo de la absorbancia mitocondrial después de la adición de cloruro de calcio en la ausencia o presencia de CsA. CsA inhibió la expansión de mitocondria en una forma dependiente de la concentración, tal como se indica mediante el bloqueo de la disminución inducida por calcio en A540. Se muestran los promedios y rangos de las muestras de duplicado.
Tabla 1. Compuestos NICAM tal como se Determina Mediante Potencia Inmunosupresora y Enlace CyP Relativo a CsA.
La tabla 1 establece un número de NICAMS identificados que son compuestos representativos que se pueden sintetizar utilizando las reacciones 1 a 18 anteriores. Los NICAMS muestran el <10% de potencia inmunosupresora de CsA, mientras que retienen el >5% del enlace CyP de CsA. En muchos casos, el enlace CyP de NICAM tiene >50% de CsA, reduciendo al mismo tiempo la potencia inmunosupresora de NICAM a <5% del que se compara con CsA.
Aunque la presente invención ha sido descrita a manera de una descripción detallada en la cual se han descrito varias modalidades y aspectos de la presente invención, un experto en la técnica podrá apreciar que el alcance total de la presente invención no se limita a los ejemplos aquí presentados. La presente invención tiene un alcance el cual es proporcional con las reivindicaciones de la especificación de la presente patente, incluyendo cualesquiera elementos o aspectos que puedan observarse como equivalentes a los establecidos en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula Fórmula I en donde a. R' es H o acetilo; b. R1 es una cadena de carbono alifática recta o ramificada, saturada o insaturada de 2 a 15 átomos de carbono de longitud; y c. R2 se selecciona del grupo que consiste en: un H; ii. una amida no sustituida N-sustituida o N, N-disustituida; una amina protegida con acilo N-sustituida o no sustituida; iv. un ácido carboxílico; v. una amina N-sustituida o no sustituida; vi. un nitrilo; vii. un éster; viii. una cetona; ix. un alquilo de hidroxi, dihidroxi, trihidroxi o polihidroxi; x. un arilo sustituido o no sustituido. 2. Un compuesto de la fórmula II: Fórmula II en donde a. R' es H o acetilo; b. R1 es una cadena de carbono alifática recta o ramificada, saturada o insaturada de 2 a 15 átomos de carbono de longitud; y c. R3 se selecciona del grupo que consiste en: i. una cadena alifática recta o ramificada, saturada o insaturada que contiene un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, cetonas, hidroxilos, nitrilos, ácidos carboxílicos, ésteres y 1 ,3-d¡oxolanos; ii. un grupo aromático que contiene un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en haluros, ésteres y nitro; y ¡ii. una combinación de la cadena alifática recta o ramificada, saturada o insaturada de (i) y un grupo aromático de (ii). 3. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste en H a. o o b. ? N e2- R6 n. OH en donde i. R5 es una cadena de carbono alifática recta o ramificada, saturada o insaturada entre 1 y 10 átomos de carbono de longitud; y ¡i. R6 es una cadena de carbono alifática recta o ramificada, saturada o insaturada monohidroxilada, dihidroxilada, trihidroxilada o polihidroxilada entre 1 y 10 átomos de carbono de longitud. 4. Un compuesto de la fórmula IV: u Fórmula IV en donde I. R' es H o Acetilo; y II. R7 se selecciona del grupo que consiste en: i. COOH; j¡. '— COOH; iv. — COOH ; <^(CH2)3COOH · -^(CHzhCOOH · /^^^•COOH xíi. •^ (CH2)9COOH- xiii. •í^(CH2)6COOH¦ xxiv. XXV. xxvi. xxvii. >?· ?|?| ??| ?| !!l ?? ? ·?||? ?!?|? O ??|? ? 1£1 I 25 MeLeu MeLeu Fórmula I en donde R1 y R2 son tal como se define en la reivindicación 1 , en donde el proceso comprende los pasos de a. hacer reaccionar el aldehido CsA de acetilo modificado en aminoácido 1 de la fórmula IX: Fórmula IX con una sal de fosfonio de la fórmula VIII Fórmula VIII en donde R13 es una cadena de carbono alifática recta o ramificada, saturada o insaturada de 1 a 14 átomos de carbono de longitud; presencia cde una base para producir un compuesto acetilado de la fórmula X: Fórmula X b. desacetilar el compuesto de la fórmula X utilizando una base; y c. en donde Rjl está saturado, hidrogenando el enlace doble del compuesto de la fórmula X, haciendo reaccionar el compuesto con un agente de hidrogenación para producir un análogo saturado de la fórmula I. 6. El proceso tal como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste en o b. ? NMe2- O C. ? NH2- d. i. R5 es una cadena de carbono alifática recta o ramificada, saturada o insaturada entre 1 y 10 átomos de carbono de longitud; y ii. R6 es una cadena de carbono alifática recta o ramificada, saturada o insaturada monohidroxilada, dihidroxilada, trihidroxilada o polihidroxilada entre 1 y 10 átomos de carbono de longitud. 7. Un proceso para producir el compuesto de la fórmula XIV: Fórmula XIV en donde el proceso comprende los pasos de a. hacer reaccionar el compuesto de la fórmula XV: Fórmula XV en la presencia de un agente de reducción y agente de acilación para producir compuestos acetilados de la fórmula XVI: NHAcilo Fórmula XVI b. desacetilar el compuesto de la fórmula XVI utilizando una base; en donde R1 de las fórmulas XIV, XV y XVI es una cadena de carbono alifática recta o ramificada, saturada o insaturada entre 2 y 15 átomos de carbono de longitud. 8. Un proceso para producir un compuesto de la fórmula XXI: Fórmula XXI en donde el proceso comprende los pasos de a. disolver el compuesto de la fórmula XX: Fórmula XX en un solvente anhidro; y b. hacer reaccionar la solución con ácido trifluoroacético (TFA); en donde R1 de las fórmulas XX y XXI es una cadena de carbono alifática recta o ramificada, saturada o insaturada entre 2 y 15 átomos de carbono de longitud. 9. Un proceso para producir un compuesto de la fórmula XIV: Fórmula XIV en donde el proceso comprende los pasos de a. disolver el compuesto de la fórmula XXI: Fórmula XXI en piridina anhidro; b. hacer reaccionar la solución con un agente de acilación; y c. eliminar el solvente para producir el compuesto de la fórmula XIV; en donde R1 de las fórmulas XIV y XXI es una cadena de carbono alifática recta o ramificada, saturada o insaturada entre 2 y 15 átomos de carbono de longitud. 10. Un proceso para producir un compuesto de la fórmula XXIV: Fórmula XXIV en donde R1 es una cadena de carbono alifática recta o ramificada, saturada o insaturada entre 2 y 15 átomos de carbono de longitud; y II. R15 y R16 son independientemente hidrógeno o un grupo alifático de cadena recta o ramificada, saturada o insaturada; o en donde NR15R16 juntos forman una porción de morfolinilo. en donde el proceso comprende los pasos de a. combinar el compuesto de la fórmula XXV; Fórmula XXV con tionilcloruro para producir un residuo de la fórmula XXVI: Fórmula XXVI b. disolver el residuo en solvente anhidro y hacer reaccionar con un compuesto de la fórmula XXVII: R15R16NH Fórmula XXVII para producir el compuesto de la fórmula XXVIII Fórmula XXVIII y c. desacetilar el compuesto de la fórmula XXIV con una base. 11. Un proceso para producir un compuesto de la fórmula XXIV: Fórmula XXIV en donde I. R1 es una cadena de carbono alifática recta o ramificada, saturada o insaturada entre 2 y 15 átomos de carbono de longitud; II. R15 y R16 son independientemente hidrógeno o un grupo alifático de cadena recta o ramificada, saturada o insaturada; o en donde NR15R16 juntos forman una porción de morfolinilo; en donde el proceso comprende los pasos de a. disolver el compuesto de la fórmula XXV: Fórmula XXV en un solvente anhidro bajo nitrógeno; b. hacer reaccionar con diciclohexilcarbodiimida, hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol y el compuesto de la fórmula XVIII; R15R16NH Fórmula XXVII c. desacetilar el compuesto de la fórmula XVIII con una base. proceso para producir un compuesto de la fórmula XXXII: Fórmula XXXII en donde I. R1 es una cadena de carbono alifática recta ramificada, saturada o insaturada entre 2 y 15 átomos carbono de longitud; y II. R17 es un grupo alifático de cadena recta o ramificada, saturada o insaturada, que contiene opcionalmente un halógeno o un sustituyeme de hidroxilo; haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula XXX: Fórmula XXX con un compuesto de la fórmula XXXI: R170H Fórmula XXXI en la presencia de un ácido. 13. Un proceso para producir un compuesto de la fórmula XXVI: Fórmula XXVI en donde I. R1 es una cadena de carbono alifática recta o ramificada, saturada o insaturada entre 2 y 15 átomos de carbono de longitud; y II. R20 es un grupo alífático de cadena recta o ramificada, saturada o insaturada; haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula XXXV: Fórmula XXXV en donde R' es opcionalmente H o acetilo con borohidruro de sodio; y en donde R' es acetilo, desacetilar el compuesto de la fórmula XXXV con una base. 14. Un proceso para producir un compuesto de la fórmula XXIX: Fórmula XXIX en donde R1 es una cadena de carbono alifática recta o ramificada, saturada o insaturada entre 2 y 15 átomos de carbono de longitud; haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula XXVIII: Fórmula XXVIII con borano-tetrahidrofurano y peróxido de sodio. 15. Un proceso para producir un compuesto de la fórmula XLIII: Fórmula XLIII en donde I. R' es H o Acetilo; y II. R1 es una cadena alifática recta o ramificada, saturada o insaturada entre 2 y 15 átomos de carbono de longitud; en donde el proceso comprende los pasos de: hacer reaccionar el compuesto de la fórmula XLI: Fórmula XLI con el compuesto de la fórmula XLII; Fórmula XLII en un solvente anhidro; y desacetilar el compuesto de la fórmula XLII con una base. 16. Un proceso para producir un compuesto de la fórmula XLVI: Fórmula XLVI en donde I. R1 es una cadena de carbono alifática recta o ramificada, saturada o insaturada de 2 a 15 átomos de carbono de longitud; y II. R23 es un grupo alifático de cadena recta o ramificada, saturada o insaturada; en donde el proceso comprende los pasos de: a. hacer reaccionar el compuesto de la fórmula XLV Fórmula XLV con peróxido de hidrógeno y ácido fórmico; b. hacer reaccionar el compuesto con una base para producir el compuesto de la fórmula XLVI; y c. desacetilar el compuesto de la fórmula XLV con una base. 17. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 4, y uno o más excipientes farmacéuticos. 18. Un método para tratar una enfermedad transmitida por ciclofilina en un mamífero, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 4 al mamífero, bajo condiciones para tratar la enfermedad o lesión transmitida por ciclofilina. 19. El método tal como se describe en la reivindicación 18, caracterizado porque la enfermedad es transmitida por la sobreexpresión de ciclofilina. 20. El método tal como se describe en la reivindicación 19, caracterizado porque la enfermedad es una sobreexpresión congénita de ciclofilina. 21. El método tal como se describe en la reivindicación 18, caracterizado porque la enfermedad transmitida por ciclofilina se selecciona del grupo que consiste en a. una infección viral; b. enfermedad inflamatoria; c. cáncer; d. trastorno degenerativo muscular; e. trastorno neurodegenerativo; y f. lesión asociada con pérdida de homeostasis de calcio celular. 22. El método tal como se describe en la reivindicación 21, caracterizado porque la infección viral es originada por un virus seleccionado del grupo que consiste en virus de I nmunodeficiencia Humana, Hepatitis A, Hepatitis B, Hepatitis C, Hepatitis D y Hepatitis E. 23. El método tal como se describe en la reivindicación 21, caracterizado porque la enfermedad inflamatoria se 147 selecciona del grupo que consiste en asma, enfermedad autoinmune, inflamación crónica, prostatitis crónica, glomerulonefritis, enfermedad de hipersensibilidad, enfermedad inflamatoria de intestino, sepsis, enfermedad de célula de músculo liso, vascular, aneurismas, enfermedad inflamatoria pélvica, lesión por reperfusión, artritis reumatoide, rechazo de trasplante y vasculitis. 24. El método tal como se describe en la reivindicación 21, caracterizado porque el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de pulmón de célula no pequeña y pequeña, vejiga, hepatocelular, pancreático y de mama. 25. El método tal como se describe en la reivindicación 21, caracterizado porque el trastorno degenerativo muscular se selecciona del grupo que consiste en lesión por reperfusión del miocardio, distrofia muscular y miopatías de colágeno VI. 26. El método tal como se describe en la reivindicación 21, caracterizado porque el trastorno neurodegenerativo se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, Atrofia de Sistemas Múltiples, Esclerosis Múltiple, parálisis cerebral, ataque, neuropatía diabética, esclerosis lateral amiotrófica (enfermedad de Lou Gehrig), lesión dé médula espinal y lesión cerebral. 27. El método tal como se describe en la reivindicación 21, caracterizado porque la lesión asociada con pérdida de homeostasis de calcio celular se selecciona del grupo que consiste en infarto al miocardio, ataque, hepatotoxicidad aguda, colestasis y lesión por almacenamiento/reperfusión de órganos de trasplante.
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