JP2022115963A - 新規シクロスポリン誘導体及びその使用 - Google Patents

Abstract

【課題】新規なシクロスポリン誘導体、それらを含む医薬組成物、及びその使用方法を提供する。【解決手段】式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が開示される。また、これを含む医薬組成物、並びにこれを用いて、ウイルス感染、炎症、ドライアイ、中枢神経障害、心血管疾患、癌、肥満、糖尿病、筋ジストロフィー、肺、肝臓、及び腎臓疾患並びに脱毛を治療又は予防する方法も記載される。TIFF2022115963000272.tif5083【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、２０１３年３月１５日に出願された米国特許出願第１３／８４０，０８８号
に関連する。本出願は、２０１６年５月１７日に出願された米国仮出願第６２／３３７，
３７７号、２０１６年５月２０日に出願された米国仮出願第６２／３３９，４６４号、及
び２０１６年９月８日に出願された米国仮出願第６２／３８４，８２２号の優先権を主張
する。これらの出願の全内容は、参照によりその全体が明示的に組み込まれる。

本発明は、新規なシクロスポリン誘導体、それらを含む医薬組成物、並びにウイルス感
染、炎症、ドライアイ、中枢神経障害、肝臓、肺及び腎臓疾患、心血管疾患、癌、肥満、
糖尿病、筋ジストロフィー、脱毛等を治療又は予防するための方法に関する。

天然のシクロスポリンは、真菌から単離されたポリ－Ｎ－メチル環状ウンデカペプチド
である。シクロスポリンＡは免疫抑制活性を有し、腎臓、心臓、及び肝臓移植レシピエン
トにおける拒絶反応を予防するために約３３年間使用されている。それは抗炎症特性を有
し、重篤な関節リウマチ、重篤な乾癬、ベーチェットブドウ膜炎（Ｂｅｈｇｅｔ’ｓ ｕ
ｖｅｉｔｉｓ）、及びドライアイ疾患の治療に使用されている。加えて、重篤な潰瘍性大
腸炎、クローン病、円形脱毛症、再生不良性貧血、ＨＳＶ－１間質性角膜炎、全身性慢性
紅斑性狼瘡、及び重篤な狼瘡性腎炎の治療に有用である。しかしながら、その強力な免疫
抑制活性は、多くの疾患におけるその適用を制限する。

シクロスポリンＡの抗ＨＩＶ活性は、１９８６年に初めて発見され、その後も継続的に
研究されている（非特許文献１～３；これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる
）。その非免疫抑制性誘導体であるＮＩＭ－８１１は、シクロフィリンＡを阻害するその
能力のために強力な抗ＨＩＶ活性を有することが報告された（非特許文献４～７；これら
の各々は参照により本明細書に組み込まれる）。

ＮＩＭ－８１１（Ｎ－ＭｅＩｌｅ－４－シクロスポリン）、Ｄｅｂｉｏ－０２５、ＳＣ
Ｙ－６３５、ＥＤＰ－４９４、ＤＥＰ－５４６、ＮＩＭ－２５８、ＣＰＩ－４３１－３２
（ＣＲＶ４３１）、及びＳＴＧ－１７５等のシクロスポリンＡ及びその非免疫抑制性誘導
体は、シクロフィリンと結合し、シクロフィリンを阻害し、その後ＨＣＶ ＲＮＡ複製及
びタンパク質合成を防止する。その結果、これらの化合物は、有効な抗ＨＣＶ活性を有す
る（非特許文献８～１７；これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる）。ＮＩＭ
－８１１、Ｄｅｂｉｏ－０２５、及びＳＣＹ－６３５はＨＣＶに対する第ＩＩ相及び第Ｉ
ＩＩ相臨床試験で評価されており、ＥＤＰ－４９４の第Ｉ相試験はＨＣＶの耐性関連変異
体について２０１６年第１四半期に開始されている。

ＮＩＭ－８１１及びＤｅｂｉｏ－０２５は、シクロスポリンＡと同様の化学構造を有し
、不十分な薬物動態プロファイルを有する。加えて、それらは薬物相互作用を誘導するた
めにＰ４５０によって代謝される（非特許文献１８；参照により本明細書に組み込まれる
）。

ＳＣＹ－６３５は、改善された薬物動態プロファイル及び低血清結合を有する。加えて
、それは薬物－薬物相互作用の可能性が低い。ＳＣＹ－６３５のインビトロ抗ＨＣＶ活性
（ＥＣ_５０）は０．１０μＭであることが報告された（非特許文献１９；参照により本明
細書に組み込まれる）。しかしながら、ＳＣＹ－６３５はエピマー化によって容易にその
ジアステレオ異性体に変換されるので、化学的に安定ではない。そのジアステレオ異性体
は、シクロフィリンとの結合活性が低いと予想され、その結果、インビボでのその抗ウイ
ルス活性が影響を受け得る（例えば、特許文献１～３を参照のこと、これらの各々は参照
によりその全体が本明細書に組み込まれる）。

シクロスポリンＡ及びその非免疫抑制性誘導体はまた、シクロフィリンの阻害を介して
抗ＨＢＶ活性を有することが見出された（非特許文献２０～２５；これらの各々は参照に
より本明細書に組み込まれる）。

更に、シクロフィリンは、重篤な急性呼吸器症候群コロナウイルス、ワクチニアウイル
ス、及び単純ヘルペスウイルスを含むいくつかのウイルスのライフサイクル及び病因を調
節することが報告されている（非特許文献２６～３１；これらの各々は参照により本明細
書に組み込まれる）。シクロスポリンＡ及びその非免疫抑制性誘導体もこのような抗ウイ
ルス活性を有する。

別の非免疫抑制性シクロスポリン誘導体であるＮ－ＭｅＶａｌ－４－シクロスポリン（
ＳＤＺ ２２０－３８４）は、ＮＩＭ－８１１と同様の生物学的活性を有することが報告
された（非特許文献３２及び３３）。

Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ ｆａ
ｍｉｌｙ）の小さな（５５～６５ｎｍのサイズの）エンベロープされたポジティブ鎖の一
本鎖ＲＮＡウイルスである。ＨＣＶは、高い複製率及び非常に高い突然変異率を有する。
ＨＣＶに感染した人々の約８０％が慢性の持続感染症を発症する。４００万人を超えるア
メリカ人がＨＣＶに感染しており、世界中で２億人を超える人々が慢性的に感染している
と推定される。毎年、米国でＣ型肝炎の新たな症例が約３５，０００件発生すると推定さ
れる。ＨＣＶ感染は、米国における全慢性肝疾患の約５０％、全肝臓移植の３０％、全肝
硬変、末期肝疾患及び肝臓癌の３０％の原因である。ＰＥＧインターフェロンとリバビリ
ンとの併用が、慢性Ｃ型肝炎の標準的な治療法であるが、ＨＣＶ感染に対する有効性は低
い。最近、ＦＤＡは、ＨＣＶを治療するための現在のインターフェロン／リバビリン療法
に対するアドオンとして、ＶｅｒｔｅｘのＩｎｃｉｖｅｋ（テラプレビル）及びＭｅｒｃ
ｋのＶｉｃｔｒｅｌｉｓ（ボセプレビル）を承認した。両方の薬剤は、その複製を防ぐた
めにウイルスを標的とするＨＣＶプロテアーゼ阻害剤である。しかしながら、ＨＣＶの速
い突然変異率のために、薬剤耐性は短期間に発現し得る。従って、ＨＣＶ治療のための有
効な治療剤が必要とされている。

Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、表面抗原（ＨＢｓＡｇ）を含有する外部リポタンパク
質エンベロープによって囲まれた２７ｎｍのヌクレオカプシドコア（ＨＢｃＡｇ）で構成
される４２ｎｍの部分的二本鎖ＤＮＡウイルスである。２０億人を超える人々が感染して
おり、そのウイルスの慢性保菌者は３億５，０００万人である。この疾患は、アジア及び
アフリカの一部で流行を引き起こしている。慢性Ｂ型肝炎は、現在の化学療法に対する応
答が非常に悪い致命的な疾患である肝硬変及び肝臓癌を引き起こす。感染は、ワクチン接
種によって予防でき、ＨＢＶロード及び複製は、現在の抗ウイルス薬、例えばラミブジン
（Ｅｐｉｖｉｒ）、アデホビル（Ｈｅｐｓｅｒａ）、テノホビル（Ｖｉｒｅａｄ）、テル
ビブジン（Ｔｙｚｅｋａ）、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ）、並びに２つの免疫系
モジュレータインターフェロンアルファ－２ａ及びＰＥＧ化インターフェロンアルファ－
２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ）によって低減され得る。しかし、利用可能な薬剤のいずれも感染
を治すことはできない。ＨＢＶ感染を治療するのに有効な治療薬が必要とされている。最
近、ＮＴＣＰは、ＨＢＶエントリー標的として同定されている（非特許文献３４～３７）
；シクロスポリンＡ及びそのアナログは、ＮＴＣＰ受容体でのＨＢＶエントリーを阻害す
る（非特許文献３８及び３９）シクロスポリンアナログであるアリスポリビル（Ａｌｉｓ
ｐｏｒｉｖｉｒ）及びＳＴＧ－１７５はまた、肝細胞中のシクロフィリンを阻害し、ＨＢ
Ｖ ＲＮＡの複製及びＨＢｓＡｇの産生及び分泌を減少させる（非特許文献４０及び４１
）。

非免疫抑制性シクロスポリン誘導体は、ウイルス複製のためのウイルスタンパク質のプ
ロセッシング及び成熟に重要であるタンパク質フォールディング及び調節におけるシス－
トランスペプチジル－プロリル異性化を触媒する宿主タンパク質のファミリーであるシク
ロフィリンに結合する。ＨＩＶ及びＨＣＶは、高い突然変異率を有するウイルスである。
全ての現在の抗ウイルス薬はウイルスそのものを標的とする；ウイルスが突然変異すると
、薬剤耐性の発生につながる。ウイルスを直接標的化する代わりに、宿主補因子（シクロ
フィリン）を標的とすることは、より高い遺伝的障壁のために薬物耐性の発生を遅くする
（非特許文献４２～４４；これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる）。シクロ
スポリン誘導体は新しい標的であるシクロフィリンに影響を及ぼし、従ってウイルスに対
する新たな作用機序を示す。

ヒトゲノムには１９のシクロフィリンが存在するが（非特許文献４５）、これらのシク
ロフィリンアイソフォームの機能は依然としてはっきりしていない（非特許文献４６；参
照により本明細書に組み込まれる）。シクロフィリンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及び他のそのよう
なアイソフォームは、以下のような多数の重篤な疾患の病態生理学において重要な役割を
果たす、例えば、がん（非特許文献４７～６１；これらの各々は参照により本明細書に組
み込まれる）、炎症（分泌された細胞外シクロフィリンとＣＤ－１４７、表面タンパク質
との間の相互作用の結果；非特許文献６２～６４；これらの各々は参照により本明細書に
組み込まれる）、心血管疾患（血管狭窄、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、大動
脈破裂、心肥大、肺動脈高血圧、心筋炎及び心筋線維症及び虚血性心疾患、肝臓、腎臓及
び肺線維症、保護及び再生を含む）；非特許文献６５～７９；これらの各々は参照に本明
細書に組み込まれる）、リウマチ性関節炎（非特許文献８０～８７；これらの各々は参照
により本明細書に組み込まれる）、呼吸器炎症（非特許文献８８～９８；これらの各々は
参照により本明細書に組み込まれる）、狼瘡（非特許文献９９～１０３；これらの各々は
参照により本明細書に組み込まれる）、乾癬（非特許文献１０４～１０６；これらの各々
は参照により本明細書に組み込まれる）、アトピー性皮膚炎（非特許文献１０７～１１０
；これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる）、ドライアイ疾患（非特許文献１
１１～１１４；これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる）、重篤なグレーブス
眼症（非特許文献１１５；参照により本明細書に組み込まれる）、内因性ブドウ膜炎（非
特許文献１１６；参照により本明細書に組み込まれる）、ウェゲナー肉芽腫症（非特許文
献１１７；参照により本明細書に組み込まれる）、春季角結膜炎（ｖｅｒｎａｌ ｋｅｒ
ａｔｏｃｏｎｊｕｔｉｖｉｔｉｓ）（非特許文献１１８；参照により本明細書に組み込ま
れる）；アトピー性角結膜炎（ａｔｏｐｉｃ ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｔｉｖｉｔｉｓ）
（非特許文献１１９；参照により本明細書に組み込まれる）；木質結膜炎（非特許文献１
２０；参照により本明細書に組み込まれる）、結膜の扁平苔癬（ｃｏｎｊｕｃｔｉｖａｌ
ｌｉｎｃｈｅｎ ｐｌａｎｕｓ）（非特許文献１２１；参照により本明細書に組み込ま
れる）、上方輪部角結膜炎（ｓｕｐｅｒｉｏｒ ｌｉｍｂｉｃ ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕ
ｔｉｖｉｔｉｓ）（非特許文献１２２；参照により本明細書に組み込まれる）、炎症性腸
疾患－クローン病及び潰瘍性大腸炎（非特許文献１２３～１３１；これらの各々は参照に
より本明細書に組み込まれる）、ＮＳＡＩＤ－誘導腸疾患（非特許文献１３２；参照によ
り本明細書に組み込まれる）、並びに虚血性脳障害（ｉｓｃｈａｅｍｉｃ ｂｒａｉｎ
ｄｉｓｅａｓｅｓ）（非特許文献１３３；参照により本明細書に組み込まれる））。

シクロスポリン誘導体はまた、シクロフィリン阻害のために、以下の生物学的活性も有
する：抗真菌（非特許文献１３４～１３８；これらの各々は参照により本明細書に組み込
まれる）、抗マラリア（非特許文献１３９～１４１；これらの各々は参照により本明細書
に組み込まれる）、及び抗寄生虫薬（ドノバンリーシュバニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ
ｄｏｎｏｖａｎｉ）、クリプトスポリジウム（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｐａｒ
ｖｕｍ）、小型条虫（Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｉｓ ｎａｎａ）、トキソプラズマ（Ｔｏｘｏ
ｐｌａｓｍａ）、クルーズトリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ）、及
び住血吸虫（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍｅ）を含む）（非特許文献１４２～１５３；これらの
各々は参照により本明細書に組み込まれる）。加えて、シクロスポリン誘導体は、育毛を
促進することができる（非特許文献１５４～１５９；これらの各々は参照により本明細書
に組み込まれる）。

アルツハイマー病の研究は、シクロフィリンＡが、ＡＰＯＥ４媒介性神経血管損傷及び
結果として生じるニューロンの機能不全及び変性を治療するための重要な標的であること
を示した（非特許文献１６０及び１６１；これらの各々は参照により本明細書に組み込ま
れる）。

細胞外シクロフィリンの機能のために、シクロスポリンの細胞不透過性誘導体を使用し
て分泌された細胞外シクロフィリンの特別な標的が、呼吸器炎症及び心血管疾患のような
疾患の炎症を低減するのに有効であることを強調する必要がある（非特許文献１６２～１
６８；これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる）。細胞外シクロフィリンを標
的とするために、ＭＭ２８４が発見され、その抗炎症性について試験された（非特許文献
１６９）。胆道閉塞症（ＢＡ）及び他の肝臓内慢性疾患に関する（非特許文献１７０）、
心筋の炎症及び心臓線維症の減少に関する（非特許文献１７１）更なる研究、ＴＮＦ－ア
ルファの減少の研究（非特許文献１７２）が報告されていた。

シクロフィリンＤ（ＣｙｐＤ）は、ミトコンドリア関連の神経及び心血管機能にとって
非常に重要であり、なぜなら、ミトコンドリア透過性遷移孔（ｍＰＴＰ）の不可欠な部分
であるからである。ｍＰＴＰの調節されていない開口は、ミトコンドリアの膨張及び細胞
死を引き起こし得る。従って、ＣｙｐＤ媒介性ｍＰＴＰは、多くの神経及び心血管疾患、
例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ＡＬＳ、老化、心不全、外
傷性脳損傷、脊髄損傷、てんかん重積症、脳卒中、脳、心臓、肝臓、肺、腎臓における虚
血再灌流障害、特に心筋梗塞におけるものの新しい薬理学的治療戦略に直接関連する。Ｃ
ｙｐＤ媒介性ｍＰＴＰはまた、がん、肥満、糖尿病、及び筋ジストロフィー、肝線維症、
肝臓保護及び再生のための新しい治療戦略に関連している（非特許文献１７３～２１２；
これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる）。シクロスポリンＡ及びその誘導体
は、ミトコンドリア膨張及び細胞死を防止するためにＣｙｐＤをブロックすることができ
、従って、例えば、神経及び心血管及び肝臓保護剤として、又は新規なミトコンドリア薬
として、上述の疾患の治療に有用であり得る。

他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明
が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書
に記載されているものと類似又は同等の方法及び材料を本発明の実施又は試験に使用する
ことができるが、適切な方法及び材料を以下に記載する。本明細書で言及される全ての刊
行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。加え
て、材料、方法、及び実施例は例示的なものに過ぎず、限定することを意図するものでは
ない。

国際公開第２０１２／００９７１５号 国際公開第２０１２／０２１７９６号 国際公開第２０１２／０７５４９４号

Ｋｌａｔｚｍａｎｎ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｃ Ｒ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＩＩＩ，３０３（９）：３４３－８ Ｗａｉｎｂｅｒｇ，Ｍ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｂｌｏｏｄ，７２，１９０４－１０ Ｌｕｂａｎ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｃｅｌｌ，７３，１０６７‐１０７８ Ｆｒａｎｋｅ，Ｅ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｎａｔｕｒｅ，３７２，３５９‐３６２ Ｔｈａｌｉ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｎａｔｕｒｅ，３７２，３６３‐３６５ Ｇａｍｂｌｅ，Ｔ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｃｅｌｌ，８７，１１５７‐１１５９ Ｒｏｓｅｎｗｉｒｔｈ Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，３８，１７６３‐１７７２ Ｗａｔａｓｈｉ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｖｉｒｏｌ．，１７：２４５‐２５２．３７ Ｉｎｏｕｅ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｎｉｐｐｏｎ Ｒｉｎｓｈｏ．，５９，１３２６－３０ Ｉｎｏｕｅ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，３８，５６７－７２ Ｗａｔａｓｈｉ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，３８，１２８２－８ Ｇａｉｔｈｅｒ，Ｌ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，３９７，４３－５５ Ｒｈｏｄｉｎ，Ｍ．Ｈ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ，２０１６，ＥＡＳＬ，Ｐｏｓｔｅｒ ２５０，ａｎｄ ｔｈｅ ｎｅｗｓ ｏｆ ｔｈｅ ３４ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｌ．Ｐ．Ｍｏｒｇａｎ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｎ Ｊａｎ．１３，２０１６ ａｔ １１：００ＡＭ ｂｙ Ｅｎａｎｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ．Ｉｎｃ．（ｗｗｗ．ｅｎａｎｔａ．ｃｏｍ）（ＥＤＰ－４９４） Ｂａｕｇｈ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ，２０１３，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．１００（２）：５５５－５６１（ＥＤＰ－５４６を含む） Ｆｕ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ，２０１４，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５７，８５０３－８５１６（ＮＩＭ－２５８） Ｇａｌｌａｙ，Ｐ．Ａ．，ｅｔ ａｌ，２０１５，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ １０（８）：ｅ０１３４７０７．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１３４７０７（ＣＰＩ－４３１－３２（ＣＲＶ４３１）） Ｇａｌｌａｙ，Ｐ．Ａ．，ｅｔ ａｌ，２０１６，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ １１（４）：ｅ０１５２０３６．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１５２０３６（ＳＴＧ－１７５） Ｌｉｌｌ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，２０００，Ａｍ Ｊ Ｈｅａｌｔｈ－Ｓｙｓｔ Ｐｈａｒｍ ５７，１５７９ Ｈｏｐｋｉｎｓ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，５４，６６０－６７２ Ｃｈｏｋｓｈｉ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，２０１２，Ｇｕｔ ６１：Ａ１１ Ｃｈｏｋｓｈｉ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，２０１２，Ｐｏｓｔｅｒ Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎｓ，４７ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｌｉｖｅｒ（ＥＡＳＬ ２０１２），Ｂａｒｃｅｌｏｎａ，Ｓｐａｉｎ Ｃｈｏｋｓｈｉ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ａｂｓｔｒａｃｔ １９０（Ｐｏｓｔｅｒ Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎｓ），４６ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｌｉｖｅｒ（ＥＡＳＬ ２０１１），Ｂｅｒｌｉｎ，Ｍａｒｃｈ ３０－Ａｐｒｉｌ ３ Ｔｉａｎ，Ｘ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，８４，３３７３‐３３８１ Ｘｉａ，Ｗ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｈｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙ Ｐａｎｃｒｅａｔ Ｄｉｓ Ｉｎｔ．，４，１８－２２ Ｍｉｃｈａｅｌ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，７７，７７１３‐７７１９ Ｃａｓｔｒｏ，Ａ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，７７，９０５２‐９０６８ Ｃｈｅｎ，Ｚ．，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１９１（５）：７５５－７６０ Ａｒａｉ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｉｈｏｎ Ｒｉｎｓｈｏ Ｍｅｎｅｋｉ Ｇａｋｋａｉ Ｋａｉｓｈｉ．，３５（１），８７－９１ Ｌａｂｅｔｏｕｌｌｅ，Ｍ．，２０１２，Ｊ Ｆｒ Ｏｐｈｔａｌｍｏｌ．，３５（４），２９２－３０７ Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．，２００８，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｅｍｅｒｇ Ｄｒｕｇｓ．，１３（３）：３９３－４１６ Ｖａｈｌｎｅ，Ａ．，１９９２，Ａｒｃｈ Ｖｉｒｏｌ．，１２２（１－２）：６１－７５ Ｆｌｉｒｉ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ａｎｎ．Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．６９６，４７－５３ Ｚｅｎｋｅ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．２３；６８５：３３０－５ Ｙａｎ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，２０１２，ｅＬｉｆｅ，１：ｅ０００４９ Ｙａｎ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，８８（６）：３２７３－８４ Ｗａｔａｓｈｉ，Ｋ．，２０１４，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．，１５（２）：２８９２－９０５ Ｙａｎ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ａｎｔｉｖｉｒａ ｌ．Ｒｅｓ．，１２１：２４－３０． Ｎｋｏｎｇｏｌｏ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，２０１４，Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．，６０（４）：７２３－３１ Ｗａｔａｓｈｉ，Ｋ．，２０１４，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，５９（５）：１７２６－３７． Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１４８（２）：４０３－１４ Ｇａｌｌａｙ，Ｐ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，ＰｌｏＳ Ｏｎｅ，１１（４）：ｅ０１５２０３６．Ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１５２０３６． Ｒｏｓｅｎｗｉｒｔｈ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，３８，１７６３‐１７７２ Ｔａｎｇ，Ｈ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｖｉｒｕｓｅｓ，２，１６２１‐１６３４ Ｈｏｐｋｉｎｓ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｏｒａｌ Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ，Ｓｃｙｎｅｘｉｓ´ｓ ＳＣＹ－６３５ Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｓ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｖｅ Ｂａｒｒｉｅｒ ｔｏ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ＨＣＶ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｔｈｅ ４５ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｌｉｖｅｒ（ＥＡＳＬ ２０１０），Ｖｉｅｎｎａ，Ａｕｓｔｒｉａ，Ａｐｒｉｌ １４－１８ Ｔｈａｐａｒ，Ｒ．，２０１５，Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ５（２）：９７４－９９． Ｄａｖｉｓ，Ｔ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，２０１０，ＰＬｏＳ Ｂｉｏｌ．８（７）：ｅ１０００４３９ Ｃａｍｐａ，ＭＪ．，ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６３（７），１６５２－６ Ｌｉ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｃａｎｃｅｒ，１０６：２２８４－９４ Ｙａｎｇ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．，３６１（３）：７６３－７ Ｏｂｃｈｏｅｉ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｍｅｄ Ｓｃｉ Ｍｏｎｉｔ．，１５（１１），ＲＡ２２１－３２ Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，１０１，１３０７－１３１５ Ｌｅｅ，Ｊ．，２０１０，Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ．，３３（２），１８１－７ Ｌｅｅ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２９：９７； Ｏｂｃｈｏｅｉ，Ｓ．，２０１１，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ，１０：１０２ Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，２０１２，Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ．，２７（１）：１９８－２０３ Ｑｉａｎ，Ｚ．，ｅｔ ａｌ．，２０１０，ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ，１２：４４２ Ｌｅｅ，Ｊ．，２０１０，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，３３（９）：１４０１－９ Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｇ．，２０１４，Ｃｕｒｒ．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔ，１４（１）：４６－５８ Ｚｈｕ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，２１（６）：５７２－８０ Ｌａｖｉｎ，Ｐ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｃｕｒｒ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９（２）：１４８－６４ Ｓｅｌｅｈ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，２０１６，Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，１２（２）：１１７－２３ Ｙｕｒｃｈｅｎｋｏ Ｖ．，２００５，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１１７（３）：３０１－９ Ｙｕｒｃｈｅｎｋｏ，Ｖ．，２０１０，Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６０（３）：３０５－１７ Ｍａｌｅｓｅｖｉｃ，Ｍ．，２０１０，Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ．，４９（１）：２１３－５ Ｊｉｎ，Ｚ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ．，８７（９）：７８９－９６ Ｙｕｒｃｈｅｎｋｏ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１１７，３０１－３０９ Ｓｕｚｕｋｉ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ．，９８（６）：８１１－７ Ｓａｔｏｈ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．，１１７（２４）：３０８８－９８ Ｎｉｓｈｉｈａｒａ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｊ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．，４４（２）：４４１－４４２ Ｓａｔｏｈ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｃｉｒｃ Ｊ．，７４（１１）：２２４９－５６ Ｓａｔｏｈ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ａｎｔｉｏｘｉｄ Ｒｅｄｏｘ Ｓｉｇｎａｌ．，１２（５）：６７５－８２ Ｈａｕｓｅｎｌｏｙ，Ｄ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，２０１２，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１６５（５）：１２３５－４５ Ｃｏｐｐｉｎｇｅｒ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｂｌｏｏｄ，１０３（６）：２０９６－１０４ Ｓａｔｏｈ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ａｎｔｉｏｘｉｄ Ｒｅｄｏｘ Ｓｉｇｎａｌ．，１：１２（５），６７５－６８２ Ｎｉｇｒｏ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．，２０８（１）：５３－６６ Ｗａｎｇ，Ｗ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｍｅｄ Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ，７７（５）：７３４－８ Ｈａｔｔｏｒｉ，Ｆ．，２０１２，Ｊ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．，５３（１）：１－２ Ｓｅｉｚｅｒ Ｐ．，２０１２，Ｊ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．，５３（１）：６－１４ Ｎａｏｕｍｏｖ，Ｎ．Ｖ．，２０１４，Ｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．，６１（５）：１１６６－７４ Ｗｅｌｌｓ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖ．，（２）：ＣＤ００１０８３ Ｋｉｍ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１１６（３）：２１７－２４ Ｙａｎｇ，Ｙ．，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ），４７（９）：１２９９－３１０ Ｙｕｒｃｈｅｎｋｏ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１１７（３）：３０１－９ Ｄａｍｓｋｅｒ，Ｊ．Ｍ．，２００９，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１２６（１）：５５－６２ Ｗａｎｇ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３０（１）：２４－３３ Ｂｉｌｌｉｃｈ Ａ．，ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．，１８５：９７５－８０ Ｄｅ Ｃｅｕｎｉｎｃｋ Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，２００３，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．，４８：２１９７－２０６ Ｆｏｄａ，Ｈ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，２００１，Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．，２５：７１７－２４ Ｈａｓａｎｅｅｎ，Ｎ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．，１９：１５０７－９． Ｙｕｒｃｈｅｎｋｏ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１１７（３）：３０１－９ Ｇｗｉｎｎ，Ｗ．Ｍ．，２００６，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７７（７）：４８７０－９； Ｏｎｏｕｅ，Ｓ．，２００９，Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ．，１３８（１）：１６－２３ Ｂａｌｓｌｅｙ，Ｍ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１８５（１２）：７６６３－７０ Ｂａｌｓｌｅｙ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，１８１（１）：Ａ６８２１ Ｓｔｅｍｍｙ，Ｅ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｊ．Ａｓｔｈｍａ，４８（１０）：９８６－９９３ Ｓｔｅｍｍｙ，Ｅ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．，４５（５）：９９１－８ Ａｍｉｎ，Ｋ．，２０１２，Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｅｄ．，１０６（１）：９－１４ Ｏｎｏｕｅ，Ｓ．，２０１２，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｂｉｏｐｈａｒｍ．，８０（１）：５４－６０ Ｃａｃｃａｖｏ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，４０（１）：２７-３５ Ｄｏｓｔａｌ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｌｕｐｕｓ，７（１）：１ ２９－３６ Ｔａｍ，ＬＳ．，ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｑ Ｊ Ｍｅｄ．，９１（８）：５７３－５８０ Ｆｕ，ＬＷ．，ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ３７（２）：２１７－２２１ Ｈａｌｌｅｇｕａ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｌｕｐｕｓ，９：２４１－２５１ Ｅｌｌｉｓ，Ｃ．Ｎ．，１９９１，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．，３２４，２７７－２８４ Ｌｅｂｗｏｈｌ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，３９（３）：４６４－７５ Ｒｏｓｍａｒｉｎ，ＤＭ．，ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，６２（５）：８３８－５３ Ｎａｅｙａｅｒｔ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，１９８：１４５‐１５２ Ｐａｃｏｒ，ＭＬ．，ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｒｅｃｅｎｔｉ Ｐｒｏｇ Ｍｅｄ．，９２（６）：３９０－１ Ｒｉｃｃｉ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｄｒｕｇｓ，６９（３）：２９７－３０６ Ｓｉｍｏｎ，Ｄ．，２０１１，Ｃｕｒｒ Ｐｒｏｂｌ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，４１：１５６－６４ Ｐｆｌｕｇｆｅｌｄｅｒ，Ｓ．Ｃ．，２００４，Ａｍ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，１３７（２），３３７－４２ Ｋｙｍｉｏｎｉｓ，Ｇ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ ２００８，Ｃｌｉｎ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，２，８２９－８３６ Ｋｕｎｅｒｔ，Ｋ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，２００２，Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，１２０，３３０－７ Ｙａｖｕｚ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，２０１２，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｗｏｒｌｄ Ｊｏｕｒｎａｌ．２０１２：１９４８４８． Ｐｒｕｍｍｅｌ，Ｍ．Ｆ．，１９８９，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．，３２１（２０），１３５３－９ Ｎｕｓｓｅｎｂｌａｔｔ，Ｒ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ａｍ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，１１２（２），１３８－４６ Ｇｅｏｒｇａｎａｓ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｃｌｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，１５（２），１８９－９２ Ｐｕｃｃｉ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，２００２，Ａｎｎ Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，８９，２９８－３０３ Ａｋｐｅｋ，Ｅ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，１１１，４７６－８２ Ｒｕｂｉｎ，Ｂ．Ｉ．，ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ａｍ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，１１２，９５－９６ Ｌｅｖｅｌｌ，Ｎ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１２７，６６－７ Ｐｅｒｒｙ，Ｈ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，１１０，１５７８－８１ Ｓａｎｄｂｏｒｎ，Ｗ．Ｊ．，１９９５，Ｉｎｆｌａｍｍ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ．１：４８－６３ Ｓｈｉｂｏｌｅｔ，Ｏ．，ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖ．，（１）：ＣＤ００４２７７ Ｒｕｆｏ，Ｐ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｐａｅｄｉａｔｒ Ｄｒｕｇｓ，８（５）：２７９－３０２ Ｒｅｉｎｄｌ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｇｕｔ．，５６（７）：１０１９ Ｈａｒｔ，Ａ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．，３２（５）：６１５－２７ Ｃｈｅｉｆｅｔｚ，Ａ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，４５（２）：１０７－１２ Ｓｈａｒｋｅｙ，Ｌ．，２０１１，Ｊ Ｃｒｏｈｎｓ Ｃｏｌｉｔｉｓ．，５（２）：９１－４ Ｆａｂｒｏ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ．，１２（１０）：１４４８－５３ Ｖａｎ Ａｓｓｃｈｅ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｇｕｔ．，６０（１）：１３０－３ ＬｏＧｕｉｄｉｃｅ，Ａ．，ａｔ ａｌ．，２０１０，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１１８，２７６－２８５ Ｂｏｕｌｏｓ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ｄｉｓ．，２５：５４－６４ （Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｔ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，１９８３，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，２４（６）： ９２１‐９２４ Ｍｏｄｙ，Ｃ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｉｎｆｅｃｔ Ｉｍｍｕｎ．，５６（１）： ７‐１２ Ｒｏｉｌｉｄｅｓ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，３８（１２）： ２８８３‐２８８８ Ｍｏｕｓｓａｒｆ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ａｐｐｌ Ｅｎｖｉｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，６３（５）：１７３９－４３ Ｃｒｕｚ，Ｍ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，２０００，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，４４（１）：１４３－９ Ｎｉｃｋｅｌｌ，Ｓ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，１９８２，Ｉｎｆｅｃｔ Ｉｍｍｕｎ．，３７（３）：１０９３－１００ Ｍｕｒｐｈｙ，Ｊ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ，１９８８，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，３２（４）：４６２－６ Ｍａｒｉｎ－Ｍｅｎｅｎｄｅｚ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，２０１２，Ｍｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．，１８４（１）：４４－７ Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ，Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｐａｒｖｕｍ，Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｉｓ ｎａｎａ，Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ，Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ，ａｎｄ Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍｅ； Ｃｈａｐｐｅｌｌ，Ｌ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ，１０５ Ｓｕｐｐｌ：Ｓ２５－４０ Ｂｅｌｌ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｇｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２７（６）：９６３－７１ Ｙａｕ，Ｗ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，２０１０，ＰＬｏＳ Ｎｅｇｌ Ｔｒｏｐ Ｄｉｓ．，４（６）：ｅ７２９ Ｙｕｒｃｈｅｎｋｏ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｉｎｔ Ｊ Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．，３８（６）：６３３－９ Ｐｅｒｋｉｎｓ，Ｍ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，４２（４）：８４３－８ Ｍａｔｓｕｚａｗａ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｉｎｔ Ｊ Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．，２８（４）：５７９－８８ Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，４１（９）：１８５９－６６ Ｂｕａ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ，１３５（２）：２１７－２８ Ｂｕａ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．，１４（１８）：４６３３－７ Ｂｏｕｔ，Ｄ．Ｔ，ｅｔ ａｌ．，１９８４，Ａｍ Ｊ Ｔｒｏｐ Ｍｅｄ Ｈｙｇ．，３３（１）：１８５－６ Ｂｏｕｔ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｉｎｆｅｃｔ Ｉｍｍｕｎ．，５２（３）：８２３－７ Ｍｕｎｒｏ，Ｇ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ，１０２ Ｐｔ １：５７－６３ Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，（１２）：７１４－９ Ｐａｕｓ Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１０３：２，１４３－７ Ｈｏｚｕｍｉ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｓｃｉ．，７ Ｓｕｐｐｌ：，Ｓ３３－８ Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１１７（３）：６０５－１１ Ｔａｙｌｏｒ Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１００：３，２３７－９ Ｇａｆｔｅｒ－Ｇｖｉｌｉ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，２００４，Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｒｅｓ．，２９６（６）：２６５－９ Ｂｅｌｌ，Ｒ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，２０１２，Ｎａｔｕｒｅ，４８５（７３９９）：５１２－６ Ｂｅｌｌ，Ｒ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，２００９，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．，１１８（１）：１０３－１３ Ｙｕｒｃｈｅｎｋｏ Ｖ．，２００５，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１１７（３）：３０１－９ Ｙｕｒｃｈｅｎｋｏ，Ｖ．，２０１０，Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６０（３）：３０５－１７ Ｍａｌｅｓｅｖｉｃ，Ｍ．，２０１０，Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ．，４９（１）：２１３－５ Ｂａｌｓｌｅｙ，Ｍ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１８５（１２）：７６６３－７０ Ｂａｌｓｌｅｙ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，１８１（１）： Ａ６８２１ Ｓａｔｏｈ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｃｉｒｃ Ｊ．，７４（１１）：２２４９－５６ Ｂｕｋｒｉｎｓｋｙ，Ｍ．，２０１５，Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ，１８５０（１０）： ２０８７－９５ Ｍａｌｅｓｅｖｉｃ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５６，７３０２－７３１１ Ｉｏｒｄａｎｓｋａｉａ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２１（１）： ６５７－６６４ Ｈｅｉｎｚｍａｎｎ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，２０１５，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ １０（８）：ｅ０１２４６０６．ｄｏｉ： １０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１２４６０６ Ｄｉｔｉａｔｋｏｖｓｋｉ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３５３（３）：４９０－５ Ｈｅｎｒｙ－Ｍｏｗａｔｔ，Ｊ．，２００４，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２３，２８５０－６０ Ｇａｌｌｕｚｚｉ，Ｌ．，２００６，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２５，４８１２－４８３０ Ｈｉｒａｉ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２１，３０１７－３０２３ Ｆｒｉｂｅｒｇ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，８４，２４１－２５０ Ｗａｌｄｍｅｉｅｒ，Ｐ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．，１０，１４８５－５０６ Ｈａｎｓｓｏｎ，Ｍ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｊ Ｂｉｏｅｎｅｒｇ Ｂｉｏｍｅｍｂｒ．，３６，４０７－１３ Ｓｕｌｌｉｖａｎ，Ｐ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｒｅｓ．，７９，２３１－９ Ｂａｉｎｅｓ，Ｃ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ，２００５，Ｎａｔｕｒｅ ４３４，６５８－６６２ Ｓｈａｎｍｕｇａｎａｔｈａｎ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ，２００５，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２８９，Ｈ２３７‐Ｈ２４２ ＭｃＢｒｉｄｅ，Ｈ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｃｕｒｒ Ｂｉｏｌ．，１６，Ｒ５５１‐５６０ Ｍａｎｄｅｍａｋｅｒｓ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．，１２０，１７０７－１７１６ Ｋｒｏｅｍｅｒ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ．，８７，９９－１６３ Ｉｂａｒｒａ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，１１４９，２００－２０９ Ｍｉｃｈｅｌａｋｉｓ，Ｅ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ，２００８，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１１７，２４３１－２４３４ Ｄｕ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ，２００８，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１４，１０９７－１１０５ Ｐｉｏｔ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．，３５９，４７３－８１ Ｈａｔｔｏｎ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．，１０９，６９９－７０７ Ｔａｔｓｕｔａ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，２００８，ＥＭＢＯ Ｊ，２７，３０６－３１４ Ｒｅｕｔｅｎａｕｅｒ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１５５，５７４－８４ Ｍａｚｚｅｏ，Ａ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ．，２１８，３６３－３７０ Ｇａｌｌｕｚｚｉ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ，２００９，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１０，４８１－４９４ Ｈａｌｅｓｔｒａｐ，Ａ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ．，１７８７，１４０２－１５ Ａｒｎｅｔｔ，Ａ．Ｌ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．，１９，２９０－２９７ Ｔｉｅｐｏｌｏ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１５７，１０４５‐１０５２ ｉｓｓｉｎｇ，Ｅ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌ Ｄｉｓｏｒｄ．，２０，７５３－６０ Ｈａｌｅｓｔｒａｐ，Ａ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ．，３８，８４１－８６０ Ｃｅｒｎａｋ，Ｉ．，ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｊ Ｃｅｒｅｂ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ．，３０，２５５－６６ Ｅｌｒｏｄ，Ｊ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．，１２０，３６８０‐３６８７ Ｄｕｃｈｅｎ，Ｍ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｅｓｓａｙｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，４７，１１５－３７ Ｓｃｈａｐｉｒａ，Ａ．Ｈ．Ｖ．，ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｖｏｌｕｍｅ ２０１１，１－７ Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ １５９１６０ Ｏｓｍａｎ，Ｍ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，４５，３５９－３６８ Ｄｅｖａｌａｒａｊａ－Ｎａｒａｓｈｉｍｈａ Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，２０１１，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，５８５，６７７－８２ Ｆｕｊｉｍｏｔｏ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．１０７，１０２１４－９ Ｉｒｗｉｎ，Ｗ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．，３５，２６７－２７１ Ａｎｇｅｌｉｎ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ，１０４，９９１－６ Ｍｅｒｌｉｎｉ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ，１０５，５２２５－９ Ｍｉｌｌａｙ，Ｄ．Ｐ．，２００８，Ｎａｔ Ｍｅｄ．，１４，４４２－７ Ｍａｌｏｕｉｔｒｅ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，２００９ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，４２５（１）：１３７－４８ Ｄｅａｒ，Ｊ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１８７（６）：３３４７－５２ Ｎａｏｕｍｏｖ，Ｎ．Ｖ．，２０１４，Ｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．，６１（５）：１１６６－７４

１つの態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供す
る：

式中：
ｘは０又は１であり；
Ｒ_８はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリ
ール、又はヘテロアリールであり；ここでＲ_８は、１つ以上のＲ_１で置換されており；但
し、Ｒ_８－Ｒ_１はｎ－ブチル又は（Ｅ）－ブタ－２－エニルではなく；
Ｒ_２は、エチル、１－ヒドロキシエチル、イソプロピル、又はｎ－プロピルであり；
ＷはＮＲ_１、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ_２であり；
Ｒ_３はＨ、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アル
キニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロア
ルケニル若しくは置換シクロアルケニル、アリール若しくは置換アリール、又はヘテロア
リール若しくは置換ヘテロアリールであり；ここでＲ_３は、場合により１以上のＲ_１で置
換されており；
Ｒ_１はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、アリール若しくは置換アリール、ヘテロアリ
ール若しくは置換ヘテロアリール、ＯＲ_Ａ、ＳＲ_Ａ、ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_Ｏ
ＯＲ_Ｂ、－Ｎ（（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ａ）（（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ、－Ｃ（
＝Ｏ）ＯＲ_Ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－Ｒ_Ｈ）、－
ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ｏＯＲ_Ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ、
－Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ）、－Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－
Ｒ_Ｈ））（Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－Ｒ_Ｈ））、－Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６
アルキル－Ｒ_Ｈ））_２、－ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ、－ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）（
ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ、－Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ）_２、－ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）（Ｃ
Ｈ_２）_ＯＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_Ｂ、－Ｎ（（ＣＨ_２）_ＯＣ（
＝Ｏ）ＯＲ_Ａ）（（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_Ｂ）、－ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ
Ｒ_ＡＲ_Ｂ、－Ｎ（（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）（（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ
Ｒ_Ｂ）、－ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（
（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ）_２、－Ｎ（（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ）（
（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_Ｏ
ＯＲ_Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＮＲ
_ＡＲ_Ｂ、－Ｎ＝ＣＲ_Ａ－ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－ＮＲ_Ｂ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｏ（ＣＨ_２
）_ｍＯＲ_Ａ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＣＯＯＲ_Ａ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＣＯＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｏ（ＣＨ_２）
_ｍＣＯＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ｍＯＲ_Ａ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＲ_Ａ、Ｏ（ＣＨ_２）
_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂ、ＮＲ_Ｃ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ
_Ｂ、ＮＲ_Ｃ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_Ｃ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂ、

であり、ここで、このアリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１－
Ｃ_６）アルキル、（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_Ａ、（ＣＨ_２）_ｐＮＲ_ＡＲ_Ｂ、（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ
）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、及び（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）ＯＲ_Ａからなる群から選択される同一又は異
なっていてもよい１以上の基によって場合により置換されており；
Ｒ_７は、

であり；
各Ｒ_５は、独立して、Ｈ、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換ア
ルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアル
キル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、又はアリール若しくは置換アリ
ールであり：
Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂはそれぞれ独立して：
水素；
同一又は異なっていてもよい１以上の基Ｒ_Ｄで場合により置換されている（Ｃ_１－Ｃ
_６）アルキル；
（Ｃ_２－Ｃ_６）アルケニル又は（Ｃ_２－Ｃ_６）アルキニル；
（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルで場合により置換されている（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキル
；
ハロゲン、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、
アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される同一又は異なっていても
よい１～５個の基で場合により置換されているフェニル又はベンジル；
あるいは、５～６個の環原子、並びに窒素、硫黄、及び酸素から選択される同一又は
異なっていてもよい１～３個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和であってもよい複素
環式環であり；
あるいは、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～７
個の環原子を含有する飽和又は不飽和複素環式環を形成し、この環が、窒素、酸素、及び
硫黄からなる群から選択される別のヘテロ原子を場合により含有していてもよく、アルキ
ル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される同一又は異なっていてもよい１～
４個の基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ_Ｃはそれぞれ独立して、水素又は（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_Ｄはそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、Ｃ（＝
Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、又は

（式中、ＺはＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ_３、ＮＥｔ、Ｎ－イソプロピル、Ｎ－イソプ
ロピル、Ｎ－ネオペンチル、Ｎ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、又はＮ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅである
）であり；
Ｒ_Ｇはそれぞれ独立して、Ｒ_Ａ、ＯＲ_Ａ、ＳＲ_Ａ、ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－（ＣＨ_２）_ｏＲ_Ａ、
－（ＣＨ_２）_ｏＣ（＝Ｏ）ＯＲ_Ａ、－（ＣＨ_２）_ｏＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
Ｒ_Ａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ、ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ、ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ａ
、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｃ（＝
Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ａ）（（ＣＨ_２）_ＯＯ
Ｒ_Ｂ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_Ａ）（（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ
_Ｂ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_ＯＮＲ_ＡＲ_Ｂ）（（ＣＨ_２）_ＯＮＲ_ＡＲ_Ｂ）、Ｃ（＝Ｏ
）Ｎ（（ＣＨ_２）_ＯＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ａ）（（ＣＨ_２）_ＯＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ
Ｈ_２）_ＯＯＲ_Ｂ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_ＯＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ）
（（ＣＨ_２）_ＯＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_Ｏ
ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、

Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝
Ｏ）ＯＲ_Ｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（
ＣＨ_２）_ＯＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ、又は

であり；
Ｒ_Ｈはそれぞれ独立して、ハロゲンであり；
Ｚ’はそれぞれ独立して、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ_Ａ、Ｎ（ＣＨ_２）_ｏＯＲ_Ａ、Ｎ（ＣＨ
_２）_ｏＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｎ（ＣＨ_２）_ｏＣＯＯＲ_Ａ、Ｎ（ＣＨ_２）_ｏＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ、Ｎ（
ＣＨ_２）_ｏＣＯＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｎ（ＣＨ_２）_ｏＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ、又はＮ（ＣＨ_２）_ｏ
ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ｏＯＲ_Ａであり；
ｏはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、又は６であり；
ｐはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、又は５の整数であり；並びに
ｍはそれぞれ独立して、１、２、３、４、又は５の整数である。

特定の具体的な実施形態では、本明細書に開示される化合物は、式（ＩＩ）若しくは（
ＩＩＩ）の構造又はその薬学的に許容される塩を有し：

式中：
ｘは０又は１であり；
ＹはＨ又はＯＲ_５であり；ここでＲ_５がＨ又はメチルであり；
ｍ’及びｎ’はそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、
１１、又は１２であり；
Ｒ_Ａ’及びＲ_Ｂ’はそれぞれ独立して：
水素；
同一又は異なっていてもよい１以上の基Ｒ_Ｄで場合により置換されている（Ｃ_１－Ｃ
_６）アルキル；
（Ｃ_２－Ｃ_６）アルケニル又は（Ｃ_２－Ｃ_６）アルキニル；
（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルで場合により置換されている（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキル；
ハロゲン、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、
アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される同一又は異なっていても
よい１～５個の基で場合により置換されているフェニル又はベンジルであり；
あるいは、Ｒ_Ａ’及びＲ_Ｂ’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３
～７個の環原子を含有する飽和又は不飽和の複素環式環を形成し、この環は窒素、酸素、
及び硫黄からなる群から選択される別のヘテロ原子を場合により含有していてもよく、ア
ルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される同一又は異なっていてもよい
１～４個の基で場合により置換されてもよく；並びに
Ｒ_Ｄはそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、Ｃ（＝
Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、又は

であり；式中、Ｚは、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ_３、ＮＥｔ、Ｎ－イソプロピル、Ｎ
－イソプロピル、Ｎ－ネオペンチル、Ｎ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、又はＮ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭ
ｅである。

特定の具体的な実施形態では、本明細書に開示される化合物は、式（ＩＶ）又は（Ｖ）
の構造を有する：

式中、ｘは０又は１であり；ＹはＨ又はＯＲ_５であり；ここで、Ｒ_５はＨ又はメチルで
あり；Ｒ_１’はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、アリール若しくは置換アリール、ヘテ
ロアリール若しくは置換ヘテロアリール、ＯＲ_Ａ、ＳＲ_Ａ、ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－ＮＲ_Ａ（ＣＨ
_２）_ＯＯＲ_Ｂ、－Ｎ（（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ａ）（（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ、
－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－Ｒ_Ｈ
）、－ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ｏＯＲ_Ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）
Ｒ_Ｂ、－Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ）、－Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６アル
キル－Ｒ_Ｈ））（Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－Ｒ_Ｈ））、－Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１
－Ｃ_６アルキル－Ｒ_Ｈ））_２、－ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ、－ＮＲ_ＡＣ（＝
Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ、－Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ）_２、－ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ
）（ＣＨ_２）_ＯＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_Ｂ、－Ｎ（（ＣＨ_２）
_ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_Ａ）（（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_Ｂ）、－ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝
Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－Ｎ（（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）（（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）
ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）、－ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ
）Ｎ（（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ）_２、－Ｎ（（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＯＲ
_Ｂ）（（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ
_２）_ＯＯＲ_Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）
_ＯＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－Ｎ＝ＣＲ_Ａ－ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－ＮＲ_Ｂ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｏ（
ＣＨ_２）_ｍＯＲ_Ａ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＣＯＯＲ_Ａ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＣＯＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｏ（Ｃ
Ｈ_２）_ｍＣＯＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ｍＯＲ_Ａ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＲ_Ａ、Ｏ（Ｃ
Ｈ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂ、ＮＲ_Ｃ（ＣＨ_２）_ｍＮ
Ｒ_ＡＲ_Ｂ、ＮＲ_Ｃ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_Ｃ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂ、

であり、ここで、前記アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１－
Ｃ_６）アルキル、（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_Ａ、（ＣＨ_２）_ｐＮＲ_ＡＲ_Ｂ、（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ
）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、及び（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）ＯＲ_Ａからなる群から選択される同一又は異
なっていてもよい１以上の基によって場合により置換されている。

特定の具体的な実施形態では、Ｒ_１は－ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂであり、Ｒ_１’はＯＲ_Ａ
である。Ｒ_Ａの非限定的な例としては、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、及びペンチルが挙
げられる。Ｒ_Ｂの非限定的な例としては、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、及びペンチルが
挙げられる。特定の具体的な実施形態では、Ｒ_１は－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂであり、Ｒ_１’
はＯＨであり；並びにＹはＯＨ又はＨである。

特定の具体的な実施形態では、本明細書に開示される化合物は、式（ＶＩ）の構造を有
する：

式中、
ｘは０又は１であり；
Ｗは、ＣＨ_２、Ｏ、又はＳであり；
ＹはＨ又はＯＲ_５であり；ここでＲ_５がＨ又はメチルであり；
ｍ’及びｎ’はそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１
０であり；及び
Ｒ_１はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、アリール若しくは置換アリール、ヘテロアリ
ール若しくは置換ヘテロアリール、ＯＲ_Ａ、ＳＲ_Ａ、ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ、－
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ、－ＮＲ_ＡＣ（＝
Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＲ_Ｂ、－ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ、－ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）（
ＣＨ_２）_ＯＮＲ_ＡＲ_Ｂ、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＲ_Ｂである。

更に別の態様では、本発明は、本明細書に記載されるような少なくとも１つの化合物と
、薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物を提供する。

更なる態様では、本発明は、それを必要とする哺乳類種においてウイルス感染を治療又
は予防する方法を提供し、この方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるような少
なくとも１つの化合物を哺乳類種に投与することを含む。

別の態様では、本発明は、それを必要とする哺乳類種においてＣ型肝炎ウイルス感染症
を治療又は予防する方法を提供し、この方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される
ような少なくとも１つの化合物を哺乳類種に投与することを含む。

更に別の態様では、本発明は、それを必要とする被検体におけるシクロフィリンを阻害
する方法を提供し、この方法は、有効なシクロフィリン阻害量の本明細書に記載されるよ
うな少なくとも１つの化合物を、この被検体に投与することを含む。

更に別の態様では、本発明は、それを必要とする哺乳類種においてシクロフィリンが媒
介する疾患を治療又は予防する方法を提供し、この方法は、治療上有効な量の本明細書に
記載されるような少なくとも１つの化合物を哺乳類種に投与することを含む。

更に別の態様では、本発明は、それを必要とする哺乳類種の疾患を治療又は予防する方
法を提供し、この方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるような少なくとも１つ
の化合物を哺乳類種に投与することを含み、ここでこの疾患が、炎症、呼吸器炎症、関節
リウマチ、及びドライアイから選択される。

更に別の態様では、本発明は、それを必要とする哺乳類種の疾患を治療又は予防する方
法を提供し、この方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるような少なくとも１つ
の化合物を哺乳類種に投与することを含み、前記疾患が、神経変性疾患、例えばアルツハ
イマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、又はＡＬＳ；外傷性脳損傷；脳卒中；並び
に脳、心臓、及び腎臓（ｋｉｎｄｅｙ）における虚血再灌流傷害から選択される。

更に別の態様では、本発明は、それを必要とする哺乳類種の疾患を治療又は予防する方
法を提供し、この方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるような少なくとも１つ
の化合物を哺乳類種に投与することを含み、前記疾患が、心血管疾患、血管狭窄症、アテ
ローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、心肥大、大動脈破裂、肺動脈高血圧、心筋炎及び心
筋線維症、並びに虚血性心疾患から選択される。

更に別の態様では、本発明は、それを必要とする哺乳類種の疾患又は状態を治療又は予
防する方法を提供し、この方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるような少なく
とも１つの化合物を、哺乳類種に投与することを含み、前記疾患又は状態が、癌；肥満；
糖尿病；筋ジストロフィー；肺及び肝臓及び腎臓疾患、並びにそれらの保護；並びに脱毛
から選択される。

更に別の態様では、本発明は、それを必要とする哺乳類種の疾患又は状態を治療又は予
防する方法を提供し、この方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるような少なく
とも１つの化合物を、哺乳類種に投与することを含み、ここでこの疾患又は状態が、アレ
ルギー性結膜炎、アトピー性及び春季角結膜炎、アトピー性角結膜炎、前部ブドウ膜炎、
ベーチェット病、眼瞼炎、ウイルス感染により引き起こされる慢性眼表面炎症、角膜移植
拒絶反応、角膜又は眼の他の表面上の手術による損傷を受けた角膜感受性、マイボーム腺
疾患、翼状片（ｐｔｙｒｅｇｉａ）、移植片対宿主病の眼の症状、眼のアレルギー、眼部
瘢痕性類天疱瘡（ｏｃｕｌａｒ ｃｉｃａｔｒｉｃｉａｌ ｐｅｍｐｈｉｇｏｉｄ）、ス
ティーブン・ジョンソン症候群、春季の角結膜炎、ブドウ膜炎、単純ヘルペス性角膜炎、
眼の酒さ、及び瞼裂斑から選択される。

定義
以下は、本明細書において使用される用語の定義である。本明細書中の基又は用語に与
えられる最初の定義は、別段の指示がない限り、本明細書全体を通して、個々の又は別の
基の一部として、その基又は用語に適用される。

「アルキル」及び「ａｌｋ」という用語は、１～１２個の炭素原子、好ましくは１～６
個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルカン（炭化水素）ラジカルを指す。例示的な
「アルキル」基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－
ブチル、イソブチルペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４－ジメチルペ
ンチル、オクチル、２，２，４－トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ド
デシル等が挙げられる。「（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル」という用語は、１～４個の炭素原子
を含有する直鎖又は分枝鎖アルカン（炭化水素）ラジカル、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、及びイソブチルを指す。「（Ｃ_１－Ｃ_６
）アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルカン（炭
化水素）ラジカル、例えば「（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル」について例示されたものに加えて
、ｎ－ヘキシル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，
３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチルを指す。「置換アルキル」は、任意の利用
可能な結合点において、１以上の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されたアル
キル基を指す。例示的な置換基としては、以下の基：水素、ハロゲン（例えば、単一ハロ
ゲン置換基又は複数のハロ置換基であって、後者の場合は、例えばＣＦ_３のような基又は
Ｃｌ_３を保持するアルキル基を形成する置換基）、シアノ、ニトロ、オキソ（即ち、＝Ｏ
）、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、
複素環、アリール、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｐ（＝Ｏ）_２
Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｅ、Ｐ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ
、ＮＲ_ｂＰ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｐ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｃ（＝
Ｏ）ＯＲ_ｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、ＯＣ（＝Ｏ）
ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｄＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｄＳ（＝Ｏ）
_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｄＰ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、又はＮＲ_ｂＰ（
＝Ｏ）_２Ｒ_ｅの１以上が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｒ_ａはそれぞれ独
立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル
、複素環、又はアリールであり；Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、及びＲ_ｄはそれぞれ独立して、水素、アル
キル、シクロアルキル、複素環、アリールであるか、又はこのＲ_ｂ及びＲ_ｃは、それらが
結合しているＮと一緒になって、場合により複素環を形成し；及びＲ_ｅはそれぞれ独立し
て、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、
又はアリールである。上述の例示的な置換基において、アルキル、シクロアルキル、アル
ケニル、アルキニル、シクロアルケニル、複素環、及びアリールのような基は、それら自
体が場合により置換され得る。

「アルケニル」という用語は、２～１２個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素－炭素
二重結合を含有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素ラジカルを指す。このような基の例として
は、エテニル又はアリルが挙げられる。「Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル」という用語は、２～６
個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水
素ラジカル、例えばエチレニル、プロペニル、２－プロペニル、（Ｅ）－ブタ－２－エニ
ル、（Ｚ）－ブタ－２－エニル、２－メチル（Ｅ）－ブタ－２－エニル、２－メチル（Ｚ
）－ブタ－２－エニル、２，３－ジメチル－ブタ－２－エニル、（Ｚ）－ペンタ－２－エ
ニル、（Ｅ）－ペンタ－１－エニル、（Ｚ）－ヘキサ－１－エニル、（Ｅ）－ペンタ－２
－エニル、（Ｚ）－ヘキサ－２－エニル、（Ｅ）－ヘキサ－２－エニル、（Ｚ）－ヘキサ
－１－エニル、（Ｅ）－ヘキサ－１－エニル、（Ｚ）－ヘキサ－３－エニル、（Ｅ）－ヘ
キサ－３－エニル、及び（Ｅ）－ヘキサ－１，３－ジエニルを指す。「置換アルケニル」
は、任意の利用可能な結合点で、１以上の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換さ
れたアルケニル基を指す。置換基の例としては、以下の基：水素、ハロゲン（例えば、単
一ハロゲン置換基又は複数のハロ置換基であって、後者の場合は、例えばＣＦ_３のような
基又はＣｌ_３を保持するアルキル基を形成する置換基）、シアノ、ニトロ、オキソ（即ち
、＝Ｏ）、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキ
ニル、複素環、アリール、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｐ（＝
Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｅ、Ｐ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＳ（＝Ｏ）
_２Ｒ_ｅ、ＮＲ_ｂＰ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｐ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、ＯＣ（
＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｄＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｄＳ（
＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｄＰ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、又はＮＲ
_ｂＰ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅの１以上が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｒ_ａはそれ
ぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アル
キニル、複素環、又はアリールであり；Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、及びＲ_ｄはそれぞれ独立して、水素
、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであるか、又はこのＲ_ｂ及びＲ_ｃは、そ
れらが結合しているＮと一緒になって、場合により複素環を形成し；及びＲ_ｅはそれぞれ
独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複
素環、又はアリールである。例示的な置換基は、それ自体、場合により置換され得る。

「アルキニル」という用語は、２～１２個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素－炭素
三重結合を含有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素ラジカルを指す。このような基の例として
は、エチニルが挙げられる。「Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル」という用語は、２～６個の炭素原
子及び少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカル
、例えば、エチニル、プロパ－１－イニル、プロパ－２－イニル、ブタ－１－イニル、ブ
タ－２－イニル、ペンタ－１－イニル、ペンタ－２－イニル、ヘキサ－１－イニル、ヘキ
サ－２－イニル、ヘキサ－３－イニルを指す。「置換アルキニル」は、任意の利用可能な
結合点で、１以上の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されたアルキニル基を指
す。例示的な置換基としては、以下の基：水素、ハロゲン（例えば、単一ハロゲン置換基
又は複数のハロ置換基であって、後者の場合は、例えばＣＦ_３のような基又はＣｌ_３を保
持するアルキル基を形成する置換基）、シアノ、ニトロ、オキソ（即ち、＝Ｏ）、ＣＦ_３
、ＯＣＦ_３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、ア
リール、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｓ（
＝Ｏ）_２ＯＲ_ｅ、Ｐ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、ＮＲ_ｂＰ
（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｐ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ｄ
、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ
、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｄＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｄＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ
_ｃ、ＮＲ_ｄＰ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、又はＮＲ_ｂＰ（＝Ｏ）_２Ｒ
_ｅの１以上が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｒ_ａはそれぞれ独立して、水
素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、
又はアリールであり；Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、及びＲ_ｄはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シク
ロアルキル、複素環、アリールであるか、又はこのＲ_ｂ及びＲ_ｃは、それらが結合してい
るＮと一緒になって、場合により複素環を形成し；及びＲ_ｅはそれぞれ独立して、アルキ
ル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリー
ルである。例示的な置換基は、それ自体、場合により置換され得る。

「シクロアルキル」という用語は、１～４個の環及び環あたり３～８個の炭素を含有す
る完全飽和環状炭化水素基を指す。「Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル」は、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルをいう。「置換シ
クロアルキル」は、任意の利用可能な結合点で１個以上の置換基、好ましくは１～４個の
置換基で置換されたシクロアルキル基を指す。例示的な置換基としては、以下の基：水素
、ハロゲン（例えば、単一ハロゲン置換基又は複数のハロ置換基であって、後者の場合は
、例えばＣＦ_３のような基又はＣｌ_３を保持するアルキル基を形成する置換基）、シアノ
、ニトロ、オキソ（即ち、＝Ｏ）、ＣＦ_３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シ
クロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_ｅ、Ｓ
（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｅ、Ｐ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｂ
Ｒ_ｃ、ＮＲ_ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、ＮＲ_ｂＰ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｐ
（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｏ
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｄＣ（＝Ｏ）
ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｄＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｄＰ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ
（＝Ｏ）Ｒ_ａ、又はＮＲ_ｂＰ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅの１以上が挙げられるが、これらに限定され
ず、ここで、Ｒ_ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、
シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールであり；Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、及びＲ_ｄは
それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであるか、又は
このＲ_ｂ及びＲ_ｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、場合により複素環を形成
し；及びＲ_ｅはそれぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアル
ケニル、アルキニル、複素環、又はアリールである。例示的な置換基は、それ自体、場合
により置換され得る。例示的な置換基としてはまた、スピロ結合した又は縮合した環状（
ｃｙｌｉｃ）置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、ス
ピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル
、縮合複素環、又は縮合アリールが挙げられ、ここで上述のシクロアルキル、シクロアル
ケニル、複素環、及びアリール置換基は、それ自体、場合により置換され得る。

「シクロアルケニル」という用語は、１～４個の環及び環あたり３～８個の炭素を含有
する部分的に不飽和の環状炭化水素基を指す。このような基の例としては、シクロブテニ
ル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。「置換シクロアルケニル」は
、任意の利用可能な結合点において、１個以上の置換基、好ましくは１～４個の置換基で
置換されたシクロアルケニル基を指す。例示的な置換基としては、以下の基：水素、ハロ
ゲン（例えば、単一ハロゲン置換基又は複数のハロ置換基であって、後者の場合は、例え
ばＣＦ_３のような基又はＣｌ_３を保持するアルキル基を形成する置換基）、シアノ、ニト
ロ、オキソ（即ち、＝Ｏ）、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、シクロアルキル、アルケニル、シクロア
ルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ
）_２Ｒ_ｅ、Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｅ、Ｐ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｂＲ_ｃ、
ＮＲ_ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、ＮＲ_ｂＰ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｐ（＝Ｏ
）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＯＣ（＝
Ｏ）Ｒ_ａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｄＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂ
Ｒ_ｃ、ＮＲ_ｄＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｄＰ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ
）Ｒ_ａ、又はＮＲ_ｂＰ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅの１以上が挙げられるが、これらに限定されず、こ
こで、Ｒ_ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロ
アルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールであり；Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、及びＲ_ｄはそれぞ
れ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであるか、又はこのＲ
_ｂ及びＲ_ｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、場合により複素環を形成し；及
びＲ_ｅはそれぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル
、アルキニル、複素環、又はアリールである。例示的な置換基は、それ自体、場合により
置換され得る。例示的な置換基としてはまた、スピロ結合した又は縮合した環状（ｃｙｌ
ｉｃ）置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結
合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合
複素環、又は縮合アリールが挙げられ、ここで上述のシクロアルキル、シクロアルケニル
、複素環、及びアリール置換基は、それ自体、場合により置換され得る。

「アリール」という用語は、１～５個の芳香環を有する環状芳香族炭化水素基、特に単
環式又は二環式基、例えばフェニル、ビフェニル、又はナフチルを指す。２以上の芳香族
環（二環式等）を含有する場合、アリール基の芳香族環は、単一点でつながっていてもよ
く（例えば、ビフェニル）、又は縮合されていてもよい（ナフチル、フェナントレニル等
）。「置換アリール」は、任意の利用可能な結合点で、１以上の置換基、好ましくは１～
３個の置換基で置換されたアリール基を指す。例示的な置換基としては、以下の基：水素
、ハロゲン（例えば、単一ハロゲン置換基又は複数のハロ置換基であって、後者の場合は
、例えばＣＦ_３のような基又はＣｌ_３を保持するアルキル基を形成する置換基）、シアノ
、ニトロ、オキソ（即ち、＝Ｏ）、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、シクロアルキル、アルケニル、シ
クロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_ｅ、Ｓ
（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｅ、Ｐ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｂ
Ｒ_ｃ、ＮＲ_ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、ＮＲ_ｂＰ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｐ
（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｏ
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｄＣ（＝Ｏ）
ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｄＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｄＰ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ
（＝Ｏ）Ｒ_ａ、又はＮＲ_ｂＰ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅの１以上が挙げられるが、これらに限定され
ず、ここで、Ｒ_ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、
シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールであり；Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、及びＲ_ｄは
それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであるか、又は
このＲ_ｂ及びＲ_ｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、場合により複素環を形成
し；及びＲ_ｅはそれぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアル
ケニル、アルキニル、複素環、又はアリールである。例示的な置換基は、それ自体、場合
により置換され得る。例示的な置換基としてはまた、縮合した環状基、特に縮合シクロア
ルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、又は縮合アリールが挙げられ、ここで上述
のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、及びアリール置換基は、それ自体、場合
により置換され得る。

「複素環」及び「複素環式」という用語は、完全に飽和又は部分的若しくは完全に不飽
和（芳香族（即ち、「ヘテロアリール」）を含む）の環状基（例えば、４～７員の単環式
、７～１１員の二環式、又は８～１６員の三環式環系）を指し、これは少なくとも１つの
炭素原子含有環に少なくとも１つのヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含む複素環式基の
各環は、窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子から選択される１、２、３、又は４個
のヘテロ原子を有していてもよく、ここで窒素及び硫黄ヘテロ原子は場合により酸化され
ていてもよく、窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい。（「ヘテロアリ
リウム（ａｒｙｌｉｕｍ）」という用語は、第四級窒素原子を有し、従って正電荷を有す
るヘテロアリール基を指す。）複素環式基は、環又は環系の任意のヘテロ原子又は炭素原
子で分子の残りに結合していてもよい。例示的な単環式複素環式基としては、アゼチジニ
ル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル
、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾ
リニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾ
リル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル
、ピペリジニル、ピペラジニル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２
－オキソピロロジニル、２－オキソアゼピニル、アゼピニル、ヘキサヒドロジアゼピニル
、４－ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリ
ニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３－ジオキソラン、及びテトラヒド
ロ－１，１－ジオキソチエニルなどが挙げられる。例示的な二環式複素環式基としては、
インドリル、イソインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジ
アゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、２，３－ジヒドロベ
ンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキ
ノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベ
ンゾフリル、ベンゾフラザニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニ
ル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えばフロ［２
，３－ｃ］ピリジニル、フロ［３，２－ｂ］ピリジニル］又はフロ［２，３－ｂ］ピリジ
ニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３，４－ジヒドロ－
４－オキソ－キナゾリニル）、トリアジニルアゼピニル、テトラヒドロキノリニル等が挙
げられる。例示的な三環式複素環式基としては、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナン
トロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられる。

「置換複素環」及び「置換複素環」（例えば「置換ヘテロアリール」）は、任意の利用
可能な結合点で１以上の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換された複素環又は複
素環式基を指す。例示的な置換基としては、以下の基：水素、ハロゲン（例えば、単一ハ
ロゲン置換基又は複数のハロ置換基であって、後者の場合は、例えばＣＦ_３のような基又
はＣｌ_３を保持するアルキル基を形成する置換基）、シアノ、ニトロ、オキソ（即ち、＝
Ｏ）、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル
、複素環、アリール、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｐ（＝Ｏ）
_２Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｅ、Ｐ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ
_ｅ、ＮＲ_ｂＰ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｐ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｃ（
＝Ｏ）ＯＲ_ｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、ＯＣ（＝Ｏ
）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｄＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｄＳ（＝Ｏ
）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｄＰ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、又はＮＲ_ｂＰ
（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅの１以上が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｒ_ａはそれぞれ
独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニ
ル、複素環、又はアリールであり；Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、及びＲ_ｄはそれぞれ独立して、水素、ア
ルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであるか、又はこのＲ_ｂ及びＲ_ｃは、それら
が結合しているＮと一緒になって、場合により複素環を形成し；及びＲ_ｅはそれぞれ独立
して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環
、又はアリールである。例示的な置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｎｔ）は、それ自体、場
合により置換され得る。例示的な置換基としてはまた、任意の利用可能な結合点における
スピロ結合した又は縮合した環状置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シ
クロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮
合シクロアルケニル、縮合複素環、又は縮合アリールが挙げられ、ここで上述のシクロア
ルキル、シクロアルケニル、複素環、及びアリール置換基は、それ自体、場合により置換
され得る。

「アルキルアミノ」という用語は、構造－ＮＨＲ’を有する基を指し、ここで、Ｒ’は
本明細書に定義されるように、水素、アルキル若しくは置換アルキル、又はシクロアルキ
ル若しくは置換シクロブチルである。アルキルアミノ基の例としては、メチルアミノ、エ
チルアミノ、ｎ－プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、ｎ－ブ
チルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ｎ－ペンチルアミノ、ヘキ
シルアミノ、シクロヘキシルアミノ等が挙げられるが、これらに限定されない。

「ジアルキルアミノ」という用語は、構造－ＮＲＲ’を有する基を指し、ここで、Ｒ及
びＲ’はそれぞれ独立して、本明細書で定義されるように、アルキル若しくは置換アルキ
ル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロ
アルケニル、アリール若しくは置換アリール、又はヘテロシクリル若しくは置換ヘテロシ
クリルである。Ｒ及びＲ’は、ジアルキルアミノ部分において同じであってよく、異なっ
ていてもよい。ジアルキルアミノ基の例としては、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ
、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、ジ（ｎ－プロピル）アミノ、ジ（イソプロピ
ル）アミノ、ジ（シクロプロピル）アミノ、ジ（ｎ－ブチル）アミノ、ジ（ｔｅｒｔ－ブ
チル）アミノ、ジ（ネオペンチル）アミノ、ジ（ｎ－ペンチル）アミノ、ジ（ヘキシル）
アミノ、ジ（シクロヘキシル）アミノ等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の
実施形態では、Ｒ及びＲ’は、連結して環状構造を形成する。得られる環状構造は、芳香
族又は非芳香族であってもよい。環状ジアミノアルキル基の例としては、アジリジニル、
ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、１，３，４－ト
リアノリル、及びテトラゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。

「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素、又はヨウ素を指す。

他に示さない限り、価数が不十分な任意のヘテロ原子は原子価を満たすのに十分な水素
原子を有するものと仮定する。

本発明の化合物は、塩を形成してもよく、これらも本発明の範囲内である。本発明の化
合物への言及は、他に指示がない限り、それらの塩への言及を含むと理解される。本明細
書で用いられる場合「塩」という用語は、無機及び／又は有機の酸及び塩基で形成される
酸性及び／又は塩基性塩を示す。加えて、本発明の化合物が、これらに限定されないがピ
リジン又はイミダゾール等の塩基性部分及びこれらに限定されないがカルボン酸等の酸性
部分の両方を含有する場合、双性イオン（「内部塩」）が形成されてもよく、本明細書で
使用される場合「塩」という用語に含まれる。薬学的に許容される（即ち、非毒性の、生
理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も、例えば調製中に使用され得る単離又は
精製工程において有用である。本発明の化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、媒体中
、例えば、塩が沈殿するような媒体中で、又は水性媒体中で、ある量の酸又は塩基と、例
えば、当量で反応させ、続いて凍結乾燥することによって形成されてもよい。

限定されるものではないが、アミン又はピリジン又はイミダゾール環等の塩基性部分を
含有する本発明の化合物は、様々な有機及び無機酸と塩を形成し得る。例示的な酸付加塩
としては、酢酸塩（例えば酢酸又はトリハロ酢酸、例えばトリフルオロ酢酸を用いて形成
されるもの）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安
息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノ
ウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ド
デシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸
塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩
、ヒドロキシエタンスルホン酸塩（例えば、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、乳酸
塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、２－ナフタ
レンスルホン酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎ
ａｔｅ）、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩（例えば、３－フェニルプロピオン酸塩）
、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、
硫酸塩（例えば硫酸を用いて形成されたもの）、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸
塩、トルエンスルホン酸塩、例えばトシル酸塩、ウンデカン酸塩等が挙げられる。

限定されないが、カルボン酸等の酸性部分を含有する本発明の化合物は、様々な有機及
び無機塩基と塩を形成し得る。例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金
属塩、例えば、ナトリウム、リチウム、及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカ
ルシウム及びマグネシウム塩、有機塩基（例えば有機アミン）との塩、例えば、ベンザチ
ン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ－ビス（デヒドロアビエチル）エチ
レンジアミンを用いて形成される）、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グ
リカミド、ｔ－ブチルアミン、及びアルギニン、リジン等のアミノ酸との塩などが挙げら
れる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル
、及びブチルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチ
ル、ジエチル、ジブチル、及びジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリ
ル、ミリスチル、及びステアリルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物）、ハロゲン化アラル
キル（例えば、臭化ベンジル及び臭化フェネチル）等の剤で四級化されてもよい。

本発明の化合物のプロドラッグ及び溶媒和物もまた、本明細書において想定される。本
明細書で使用される場合、「プロドラッグ」の用語は、被検体に投与する際に代謝プロセ
ス又は化学プロセスによって化学転化を受けて本発明の化合物又はその塩及び／若しくは
溶媒和物を生じる化合物を示す。本発明の化合物の溶媒和物は、例えば、水和物を含む。

本発明の化合物及びその塩若しくは溶媒和物は、それらの互変異性体の形態で（例えば
、アミド又はイミノエーテルとして）存在してもよい。全てのこのような互変異性体は、
本発明の一部として本明細書中で想定される。

エナンチオマー形態及びジアステレオマー形態を含む、本化合物の全ての立体異性体（
例えば、様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るもの）は、本発明の範囲内であ
ると想定される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、（例えば、特定の活性
を有する純粋又は実質的に純粋な光学異性体として）他の異性体を実質的に含まなくても
よく、又は例えばラセミ体として、又は他の全て、又は他の選択された立体異性体と混合
されてもよい。本発明のキラル中心は、国際純正応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）の１９７４
年勧告によって定義されたＳ又はＲ立体配置を有していてもよい。ラセミ体は物理的方法
、例えば分別結晶、ジアステレオマー誘導体の分離又は結晶化、あるいはキラルカラムク
ロマトグラフィによる分離によって分割することができる。個々の光学異性体は、限定は
しないが、例えば光学活性酸との塩形成及び続く結晶化のような従来の方法を含む任意の
適切な方法によってラセミ体から得ることができる。

本発明の化合物は、それらの調製の後、９０重量％以上、例えば９５重量％以上、９９
重量％以上の純粋な（「実質的に純粋な」化合物Ｉ）の量を含有する組成物を得るために
、好ましくは単離及び精製され、これを次いで本明細書に記載されるように使用し、又は
処方する。本発明のこのような「実質的に純粋な」化合物もまた、本発明の一部として本
明細書において想定される。

本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物中又は純粋な形態又は実質的に純粋な形
態のいずれかで想定される。本発明の化合物の定義は、シス（Ｚ）及びトランス（Ｅ）ア
ルケン異性体、並びに環状炭化水素又は複素環のシス及びトランス異性体の両方を包含す
る。

明細書全体を通して、基及びその置換基は、安定な部分及び化合物を提供するように選
択されてもよい。

具体的な官能基及び化学用語の定義については、以下でより詳細に記載する。本発明の
趣旨上、化学元素は、元素の周期律表、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版、内側カバーに従って同定され、具体的な
官能基は一般にそこに記載されているように定義される。更に、有機化学の一般的原理、
並びに具体的な官能部分及び反応性は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈ
ｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａ
ｕｓａｌｉｔｏ：１９９９に記載されており、その全内容は参照により本明細書に組み込
まれる。

本発明の特定の化合物は、特定の幾何学的形態又は立体異性体形態で存在し得る。本発
明は、本発明の範囲内にあるように、シス及びトランス異性体、Ｒ－及びＳ－エナンチオ
マー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、それらのラセミ混合物、及
びそれらの他の混合物を含む全てのこのような化合物を想定する。追加の不斉炭素原子は
、アルキル基等の置換基に存在してもよい。全てのそのような異性体及びそれらの混合物
は、本発明に含まれることが意図されている。

様々な異性体比のいずれかを含有する異性体混合物を本発明に従って利用してもよい。
例えば、２つの異性体のみが組み合わせられる場合、５０：５０、６０：４０、７０：３
０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１、又
は１００：０の異性体比を含有する混合物が全て本発明によって想定される。当業者であ
れば、類似の比がより複雑な異性体混合物について想定されることを容易に理解する。

本発明はまた、１以上の原子が、通常本来見出される原子質量又は質量数とは異なる原
子質量又は質量数を有する原子によって置換されるという事実を別にして、本明細書中に
開示された化合物と同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込むこと
ができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素の同
位体、例えばそれぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１１Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、
^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、及び^３６Ｃｌを含む。本発明の化合物若しくはエナン
チオマー、ジアステレオマー、互変異性体又はそれらの医薬的に許容される塩若しくは溶
媒和物は、上述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有し、本発明の範囲内であ
る。本発明の特定の同位体標識された化合物、例えば^３Ｈ及び^１４Ｃ等の放射性同位体が
組み込まれたものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化
、即ち^３Ｈ及び炭素－１４、即ち^１４Ｃ同位体は、調製及び検出の容易さのために特に好
ましい。更に、重水素、即ち^２Ｈ等のより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性
、例えばインビボ半減期の増加、又は必要用量の減少から生じる特定の治療上の利点をも
たらすことができ、従って一部の状況によっては好ましいことがある。同位体標識化合物
は、一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬に置き換えることによ
り、以下のスキーム及び／又は実施例に開示される手順を実施することによって調製する
ことができる。

例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、それは、不斉合成
によって、又はキラル補助剤を用いた誘導によって調製されてもよく、ここで得られたジ
アステレオマー混合物を分離し、補助基を切断して、純粋な所望のエナンチオマーを提供
する。あるいは、分子がアミノ等の塩基性官能基又はカルボキシル等の酸性官能基を含有
する場合、ジアステレオマー塩が適切な光学活性酸又は塩基で形成され、続いてジアステ
レオマーが分割され、こうして当技術分野で周知の分別結晶化又はクロマトグラフィ手段
によって形成され、その後の純粋なエナンチオマーの回収を含む。

本明細書に記載されるような化合物は、任意の数の置換基又は官能部分で置換されてい
てもよいことは理解される。一般に、用語「置換された」は、「場合により」という用語
が先行するか否かに関わらず、本発明の式に含有される置換基が、特定の構造の水素ラジ
カルを特定の置換基のラジカルで置換することを指す。任意の所与の構造における複数の
位置が、特定の基から選択される複数の置換基で置換され得る場合、置換基は、あらゆる
位置で同じであってもよく又は異なっていてもよい。本明細書で使用される場合、「置換
されている」という用語は、有機化合物の全ての許容可能な置換基を含むことが想定され
る。広範な態様では、許容される置換基には、有機化合物の非環式及び環式、分枝及び非
分枝、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族置換基が含まれる。本発明の目的のた
めに、窒素のようなヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の有機化
合物の水素置換基及び／又は任意の許容可能な置換基を有していてもよい。更に、本発明
は、有機化合物の許容可能な置換基によっていかなる様式によっても限定されることを意
図しない。本発明によって想定される置換基及び変数の組み合わせは、好ましくは、例え
ば感染症疾患又は増殖性障害の治療に有用な安定な化合物の形成をもたらすものである。
本明細書で使用される場合、「安定な」という用語は、好ましくは、製造を可能にするの
に十分な安定性を有し、検出されるのに十分な時間、好ましくは本明細書に詳述される目
的に有用であるのに十分な時間、化合物の一体性を維持する化合物を指す。

化合物
本発明の新規なシクロスポリン誘導体は、シクロフィリンの強力な阻害剤であり、ＨＣ
Ｖ、ＨＢＶ、及びＨＩＶ等のウイルスを阻害するために有用である。

１つの態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供す
る：

式中：
ｘは０又は１であり；
Ｒ_８はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリ
ール、又はヘテロアリールであり；ここでＲ_８は、１以上のＲ_１で置換されており；但し
、Ｒ_８－Ｒ_１はｎ－ブチル又は（Ｅ）－ブタ－２－エニルではなく；
Ｒ_２は、エチル、１－ヒドロキシエチル、イソプロピル、又はｎ－プロピルであり；
ＷはＯ、Ｓ、又はＣＨ_２であり；
Ｒ_３はＨ、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アル
キニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロア
ルケニル若しくは置換シクロアルケニル、アリール若しくは置換アリール、又はヘテロア
リール若しくは置換ヘテロアリールであり；ここでＲ_３は、場合により１以上のＲ_１で置
換されており；
Ｒ_１はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、アリール若しくは置換アリール、ヘテロアリ
ール若しくは置換ヘテロアリール、ＣＮ、ＯＲ_Ａ、ＳＲ_Ａ、ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－ＮＲ_Ａ（ＣＨ
_２）_ＯＯＲ_Ｂ、－Ｎ（（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ａ）（（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ、
－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－Ｒ_Ｈ
）、－ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ｏＯＲ_Ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）
Ｒ_Ｂ、－Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ）、－Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６アル
キル－Ｒ_Ｈ））（Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－Ｒ_Ｈ））、－Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１
－Ｃ_６アルキル－Ｒ_Ｈ））_２、－ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ、－ＮＲ_ＡＣ（＝
Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ、－Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ）_２、－ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ
）（ＣＨ_２）_ＯＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_Ｂ、－Ｎ（（ＣＨ_２）
_ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_Ａ）（（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_Ｂ）、－ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝
Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－Ｎ（（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）（（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）
ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）_、－ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ
）Ｎ（（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ）_２、－Ｎ（（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＯＲ
_Ｂ）（（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ
_２）_ＯＯＲ_Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）
_ＯＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－Ｎ＝ＣＲ_Ａ－ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－ＮＲ_Ｂ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｏ（
ＣＨ_２）_ｍＯＲ_Ａ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＣＯＯＲ_Ａ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＣＯＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｏ（Ｃ
Ｈ_２）_ｍＣＯＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ｍＯＲ_Ａ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＲ_Ａ、Ｏ（Ｃ
Ｈ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂ、ＮＲ_Ｃ（ＣＨ_２）_ｍＮ
Ｒ_ＡＲ_Ｂ、ＮＲ_Ｃ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_Ｃ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂ、

であり、ここで、前記アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１－
Ｃ_６）アルキル、（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_Ａ、（ＣＨ_２）_ｐＮＲ_ＡＲ_Ｂ、（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ
）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、及び（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）ＯＲ_Ａからなる群から選択される同一又は異
なっていてもよい１以上の基によって場合により置換されており；
Ｒ_７は、

であり、
各Ｒ_５は独立して、Ｈ、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アル
ケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキ
ル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、又はアリール若しくは置換アリー
ルであり：
Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂはそれぞれ独立して：
水素；
同一又は異なっていてもよい１以上の基Ｒ_Ｄで場合により置換されている（Ｃ_１－Ｃ
_６）アルキル；
（Ｃ_２－Ｃ_６）アルケニル又は（Ｃ_２－Ｃ_６）アルキニル；
（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルで場合により置換されている（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキル
；
ハロゲン、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、
アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される同一又は異なっていても
よい１～５個の基で場合により置換されているフェニル又はベンジル；
あるいは、５又は６個の環原子、並びに窒素、硫黄、及び酸素から選択される同一又
は異なっていてもよい１～３個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和であってもよい複
素環式環；
あるいは、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～７
個の環原子を含有する飽和又は不飽和複素環式環を形成し、この環が、窒素、酸素、及び
硫黄からなる群から選択される別のヘテロ原子を場合により含有していてもよく、アルキ
ル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される同一又は異なっていてもよい１～
４個の基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ_Ｃはそれぞれ独立して、水素又は（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_Ｄはそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、Ｃ（
＝Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、又は

（式中、ＺはＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ_３、ＮＥｔ、Ｎ－イソプロピル、Ｎ－イソプ
ロピル、Ｎ－ネオペンチル、Ｎ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、又はＮ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅである
）であり；
Ｒ_Ｇはそれぞれ独立して、Ｒ_Ａ、ＯＲ_Ａ、ＳＲ_Ａ、ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－（ＣＨ_２）_ｏＲ_Ａ
、－（ＣＨ_２）_ｏＣ（＝Ｏ）ＯＲ_Ａ、－（ＣＨ_２）_ｏＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｃ（＝Ｏ）
ＯＲ_Ａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ、ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ、ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＯＲ
_Ａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｃ（
＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ａ）（（ＣＨ_２）_Ｏ
ＯＲ_Ｂ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_Ａ）（（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ
Ｒ_Ｂ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_ＯＮＲ_ＡＲ_Ｂ）（（ＣＨ_２）_ＯＮＲ_ＡＲ_Ｂ）、Ｃ（＝
Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_ＯＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ａ）（（ＣＨ_２）_ＯＯＣ（＝Ｏ）（
ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_ＯＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ
）（（ＣＨ_２）_ＯＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）
_ＯＮＲ_ＡＲ_Ｂ、

Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝
Ｏ）ＯＲ_Ｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（
ＣＨ_２）_ＯＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ、又は

であり；
Ｒ_Ｈはそれぞれ独立して、ハロゲンであり；
Ｚ’はそれぞれ独立して、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ_Ａ、Ｎ（ＣＨ_２）_ｏＯＲ_Ａ、Ｎ（Ｃ
Ｈ_２）_ｏＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｎ（ＣＨ_２）_ｏＣＯＯＲ_Ａ、Ｎ（ＣＨ_２）_ｏＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ、Ｎ
（ＣＨ_２）_ｏＣＯＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｎ（ＣＨ_２）_ｏＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ、又はＮ（ＣＨ_２）
_ｏＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ｏＯＲ_Ａであり；
ｏはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、又は６であり；
ｐはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、又は５の整数であり；並びに
ｍはそれぞれ独立して、１、２、３、４、又は５の整数である。

いくつかの実施形態では、ｘは０である。他の実施形態では、ｘは１である。いくつか
の実施形態では、Ｒ_８は、（Ｃ_１－Ｃ_１２）アルキル、（Ｃ_２－Ｃ_１２）アルケニル、（
Ｃ_２－Ｃ_１２）アルキニル、（Ｃ_３－Ｃ_１２）シクロアルキル、又はフェニル若しくはＣ
Ｈ_２－フェニル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択
される同一又は異なっていてもよい１以上の基で置換されている）である。いくつかの実
施形態では、Ｒ_８は（Ｃ_１－Ｃ_１２）アルキルである。更に他の実施形態では、Ｒ_８は（
Ｃ_１－Ｃ_６）直鎖アルキルである。更に他の実施形態では、Ｒ_８は、（Ｃ_７－Ｃ_１２）直
鎖アルキルである。更に他の実施形態では、Ｒ_８は（Ｃ_４－Ｃ_６）直鎖アルキルである。
更に他の実施形態では、Ｒ_８は、（Ｃ_６－Ｃ_８）直鎖アルキルである。いくつかの具体的
な実施形態では、Ｒ_８は、－（ＣＨ_２）_３－１１－アルキル鎖である。

いくつかの実施形態では、Ｒ_８は（Ｃ_２－Ｃ_１２）アルケニルである。更に他の実施形
態では、Ｒ_８は（Ｃ_２－Ｃ_６）直鎖アルケニルである。更に他の実施形態では、Ｒ_８は（
Ｃ_７－Ｃ_１２）直鎖アルケニルである。更に他の実施形態では、Ｒ_８は（Ｃ_４－Ｃ_６）直
鎖アルケニルである。更に他の実施形態では、Ｒ_８は（Ｃ_６－Ｃ_８）直鎖アルケニルであ
る。

いくつかの実施形態では、Ｒ_８は（Ｃ_２－Ｃ_１２）アルキニルである。更に他の実施形
態では、Ｒ_８は（Ｃ_２－Ｃ_６）直鎖アルキニルである。更に他の実施形態では、Ｒ_８は（
Ｃ_７－Ｃ_１２）直鎖アルキニルである。更に他の実施形態では、Ｒ_８は（Ｃ_４－Ｃ_６）直
鎖アルキニルである。更に他の実施形態では、Ｒ_８は（Ｃ_６－Ｃ_８）直鎖アルキニルであ
る。

いくつかの実施形態では、Ｒ_１はＨである。更に他の実施形態では、Ｒ_１はハロゲンで
ある。更に他の実施形態では、Ｒ_１はＨ、ＯＲ_Ａ、ＳＲ_Ａ、ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ
_Ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ、－ＮＲ_Ａ
Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＲ_Ｂ、－ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ、－ＮＲ_ＡＣ（＝
Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＲ_Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ
_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＮＲ_ＡＲ_Ｂからなる群から
選択される。他の実施形態では、Ｒ_１は、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯＲ_Ａ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（Ｃ
Ｈ_２）_ｍＯＲ_Ａ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂ
、ＮＲ_Ｃ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂ、及びＮＲ_Ｃ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_Ｃ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ
_Ｂからなる群から選択される。

特定の具体的な実施形態では、本明細書に開示される化合物は、式（ＩＩ）又は（ＩＩ
Ｉ）の構造又はその薬学的に許容される塩を有し：

式中：
ｘは０又は１であり；
ＹはＨ又はＯＲ_５であり；ここでＲ_５がＨ又はメチルであり；
ｍ’及びｎ’はそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、
１１、又は１２であり；
Ｒ_Ａ’及びＲ_Ｂ’はそれぞれ独立して：
水素；
同一又は異なっていてもよい１以上の基Ｒ_Ｄで場合により置換されている（Ｃ_１－Ｃ
_６）アルキル；
（Ｃ_２－Ｃ_６）アルケニル又は（Ｃ_２－Ｃ_６）アルキニル；
（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルで場合により置換されている（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキル；
ハロゲン、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、ア
ミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される同一又は異なっていてもよ
い１～５個の基で場合により置換されているフェニル又はベンジル；
あるいは、Ｒ_Ａ’及びＲ_Ｂ’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～
７個の環原子を含有する飽和又は不飽和の複素環式環を形成し、この環は窒素、酸素、及
び硫黄からなる群から選択される別のヘテロ原子を場合により含有し、アルキル、フェニ
ル、及びベンジルからなる群から選択される同一又は異なっていてもよい１～４個の基で
場合により置換されてもよく；並びに
Ｒ_Ｄはそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、Ｃ（＝
Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、又は

であり；式中、Ｚは、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ_３、ＮＥｔ、Ｎ－イソプロピル、Ｎ
－イソプロピル、Ｎ－ネオペンチル、Ｎ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、又はＮ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭ
ｅである。

特定の具体的な実施形態では、本明細書に開示される化合物は、式（ＩＶ）又は（Ｖ）
の構造を有する：

式中、ｘは０又は１であり；ＹはＨ又はＯＲ_５であり；ここで、Ｒ_５はＨ又はメチルで
あり；Ｒ_１’はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、アリール若しくは置換アリール、ヘテ
ロアリール若しくは置換ヘテロアリール、ＯＲ_Ａ、ＳＲ_Ａ、ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－ＮＲ_Ａ（ＣＨ
_２）_ＯＯＲ_Ｂ、－Ｎ（（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ａ）（（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ、
－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－Ｒ_Ｈ
）、－ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ｏＯＲ_Ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）
Ｒ_Ｂ、－Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ）、－Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６アル
キル－Ｒ_Ｈ））（Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－Ｒ_Ｈ））、－Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１
－Ｃ_６アルキル－Ｒ_Ｈ））_２、－ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ、－ＮＲ_ＡＣ（＝
Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ、－Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ）_２、－ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ
）（ＣＨ_２）_ＯＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_Ｂ、－Ｎ（（ＣＨ_２）
_ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_Ａ）（（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_Ｂ）、－ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝
Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－Ｎ（（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）（（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）
ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）、－ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ
）Ｎ（（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ）_２、－Ｎ（（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＯＲ
_Ｂ）（（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ
_２）_ＯＯＲ_Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）
_ＯＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－Ｎ＝ＣＲ_Ａ－ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－ＮＲ_Ｂ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｏ（
ＣＨ_２）_ｍＯＲ_Ａ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＣＯＯＲ_Ａ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＣＯＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｏ（Ｃ
Ｈ_２）_ｍＣＯＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ｍＯＲ_Ａ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＲ_Ａ、Ｏ（Ｃ
Ｈ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂ、ＮＲ_Ｃ（ＣＨ_２）_ｍＮ
Ｒ_ＡＲ_Ｂ、ＮＲ_Ｃ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_Ｃ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂ、

であり、ここで、前記アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１－
Ｃ_６）アルキル、（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_Ａ、（ＣＨ_２）_ｐＮＲ_ＡＲ_Ｂ、（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ
）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、及び（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）ＯＲ_Ａからなる群から選択される同一又は異
なっていてもよい１以上の基によって場合により置換されている。

特定の具体的な実施形態では、Ｒ_１はＯＲ_Ａ、ＯＣＯＣＨ_２ＯＲ_Ａ、ＳＲ_Ａ、ＮＨＲ_Ａ
、Ｎ（Ｒ_Ａ）_２、又はＮＨＣＯＣＨ_２ＯＲ_Ａである。特定の具体的な実施形態では、Ｒ_１
’は、ＯＡｃ、ＯＣＯＣＨ_２Ｃｌ、ＯＣＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＯＣＨＭｅ_２、ＯＣＯＣＭ
ｅ_３、ＯＣＯＣＨ＝ＣＨ_２、ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、Ｎ（ＣＨ
_２ＣＨ_２ＯＨ）_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ）_２、ＮＨＣＨ_２ＣＨＭｅ_２、ＮＨＣＨ_２Ｃ
Ｍｅ_２、ＮＨＡｃ、ＮＨＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＮＨＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３、ＮＭｅＣＨ_２ＣＯＯ
Ｈ、ＮＭｅＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＮＨＣＨ_２ＣＯＮＨＭｅ、ＮＨ
ＣＨ_２ＣＯＮＭｅ_２、ＮＨＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＮＨＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ_２
ＣＨ_２ＯＭｅ、ＮＭｅＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＮＭｅＣＨ_２ＣＯＮＨＭｅ、ＮＭｅＣＨ_２ＣＯ
ＮＭｅ_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２）_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＮＨＭ
ｅ）_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＮＭｅ_２）_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）_２、Ｎ（
ＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ）_２、ＮＨＣＯＣＨ_２Ｃｌ、ＮＨＣＯＣＨ_２ＣＨ_３、
ＮＨＣＯＣＨＭｅ_２、ＮＨＣＯＣＭｅ_３、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ_２、Ｎ（ＣＯＣＨ_２Ｃｌ）
_２、Ｎ（ＣＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＣＯＣＨＭｅ_２）_２、Ｎ（ＣＯＣＭｅ_３）_２、又は
Ｎ（ＣＯＣＨ＝ＣＨ_２）_２である。

特定の具体的な実施形態では、Ｒ_Ａ’及びＲ_Ｂ’はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ
、ｎ－プロピル、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、

であり、式中、ＺはＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ_３、ＮＥｔ、Ｎ－イソプロピル、Ｎ－
イソプロピル、Ｎ－ネオペンチル、Ｎ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、又はＮ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ
である。特定の具体的な実施形態では、Ｒ_Ａ’及びＲ_Ｂ’はそれぞれＭｅである。特定の
具体的な実施形態では、Ｒ_Ａ’及びＲ_Ｂ’はそれぞれＥｔである。

特定の具体的な実施形態では、本明細書に開示される化合物は、式（ＶＩ）の構造を有
する：

式中：
ｘは０又は１であり；
Ｗは、ＣＨ_２、Ｏ、又はＳであり；
ＹはＨ又はＯＲ_５であり；ここでＲ_５がＨ又はメチルであり；
ｍ’及びｎ’はそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１
０であり；並びに
Ｒ_１はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、アリール若しくは置換アリール、ヘテロアリ
ール若しくは置換ヘテロアリール、ＯＲ_Ａ、ＳＲ_Ａ、ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ、－
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ、－ＮＲ_ＡＣ（＝
Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＲ_Ｂ、－ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ、－ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）（
ＣＨ_２）_ＯＮＲ_ＡＲ_Ｂ、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＲ_Ｂである。

特定の具体的な実施形態では、Ｒ_１はＨ、ＯＲ_Ａ、ＳＲ_Ａ、ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）
Ｒ_Ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ、－ＮＲ
_ＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＲ_Ｂ、－ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ、－ＮＲ_ＡＣ（
＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＲ_Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
Ｒ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＮＲ_ＡＲ_Ｂからなる群か
ら選択される。

特定の具体的な実施形態では、Ｒ_１は、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯＲ_Ａ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（Ｃ
Ｈ_２）_ｍＯＲ_Ａ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂ
、ＮＲ_Ｃ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂ、及びＮＲ_Ｃ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_Ｃ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ
_Ｂからなる群から選択される。

特定の具体的な実施形態では、Ｒ_１はＯＲ_Ａ、ＳＲ_Ａ、ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ
、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ａ、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂからなる群から選択される。一部の
具体的な実施形態では、Ｒ_１は、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ－イソプロピル、Ｏ－イソブ
チル、Ｏ－ネオペンチル、Ｏ－シクロペンチル、Ｏ－シクロヘキシル、ＳＨ、ＳＭｅ、Ｓ
－イソプロピル、Ｓ－イソブチル、Ｓ－ネオペンチル、Ｓ－シクロペンチル、Ｓ－シクロ
ヘキシル、

である。特定の具体的な実施形態では、Ｒ_１は、

であり、式中、Ｚは、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ_３、ＮＥｔ、Ｎ－イソプロピル、Ｎ
－イソプロピル、Ｎ－ネオペンチル、Ｎ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、又はＮ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭ
ｅである。一部の実施形態では、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂが本明細書に記載される。他の実施形態で
は、Ｒ_Ａ及びＲ_ＢはそれぞれＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、イソブチル、シクロペンチ
ル、又はシクロヘキシルである。特定の実施形態では、Ｒ_１はヒドロキシルである。特定
の他の実施形態では、Ｒ_１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ_Ａである。

更に他の実施形態では、Ｒ_１は、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ－イソプロピル、Ｏ－
イソブチル、Ｏ－ネオペンチル、Ｏ－イソペンチル、Ｏ－シクロヘキシル、ＯＣＨ_２ＣＨ
_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２
ＣＯＮＨ_２、ＯＣＨ_２ＣＯＮＨＭｅ、ＯＣＨ_２ＣＯＮＭｅ_２、ＯＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ_２Ｃ
Ｈ_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、ＯＡｃ、ＯＯＣＣＨ_２Ｃｌ、ＯＯＣＣ
Ｈ_２ＯＲ_Ａ、ＯＯＣＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＯＣＣＨＭｅ_２、ＯＯＣＣＭｅ_３、及びＯＣ（＝Ｏ
）ＣＣＨ＝ＣＨ_２からなる群から選択される。

更に他の実施形態では、Ｒ_１は、以下からなる群から選択される：

更に他の実施形態では、Ｒ_１はＳＨ、ＳＭｅ、ＳＥｔ、Ｓ－イソプロピル、Ｓ－イソブ
チル、Ｓ－ネオペンチル、Ｏ－シクロペンチル、又はＳ－シクロヘキシルである。

更に他の実施形態では、Ｒ_１は、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨＣＨ_２
ＣＨＯＨ、ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、ＮＭｅ_２、ＮＥｔ_２、ＮＨＣＨ_２ＣＨＭｅ_２、ＮＨ
ＣＨ_２ＣＭｅ_３、ＮＨＡｃ、ＮＨＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＮＨＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３、ＮＭｅＣＨ
_２ＣＯＯＨ、ＮＭｅＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＮＨＣＨ_２ＣＯＮＨＭ
ｅ、ＮＨＣＨ_２ＣＯＮＭｅ_２、ＮＨＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＮＨＣＨ_２ＣＯＮ
ＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、ＮＭｅＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＮＭｅＣＨ_２ＣＯＮＨＭｅ、ＮＭｅＣ
Ｈ_２ＣＯＮＭｅ_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２）_２、Ｎ（ＣＨ_２Ｃ
ＯＮＨＭｅ）_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＮＭｅ_２）_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）
_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ）_２、ＮＨＣＯＣＨ_２Ｃｌ、ＮＨＣＯＣＨ_２
ＯＲ_Ａ、ＮＨＣＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨＣＯＣＨＭｅ_２、ＮＨＣＯＣＭｅ_３、ＮＨＣＯＣＨ
＝ＣＨ_２、Ｎ（ＣＯＣＨ_２Ｃｌ）_２、Ｎ（ＣＯＣＨ_２ＯＲ_Ａ）_２、Ｎ（ＣＯＣＨ_２ＣＨ_３
）_２、Ｎ（ＣＯＣＨＭｅ_２）_２、Ｎ（ＣＯＣＭｅ_３）_２、及びＮ（ＣＯＣＨ＝ＣＨ_２）_２
からなる群から選択される。

更に他の実施形態では、Ｒ_１は

であり、式中、Ｚが、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、Ｎ－イソプロピル、Ｎ－
ネオペンチル、Ｎ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＮＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＮＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ
_３、ＮＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＮＣＨ_２ＣＯＯＭｅ、Ｎ－ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＮＣＨ_２ＣＯＮＨ
Ｍｅ、又はＮＣＨ_２ＣＯＮＭｅ_２である。

更に他の実施形態では、Ｒ_１は、以下からなる群から選択される：

更に他の実施形態では、Ｒ_１は：

からなる群から選択され、式中、Ｚ’はそれぞれ独立して、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ_Ａ、Ｎ
（ＣＨ_２）_ｏＯＲ_Ａ、Ｎ（ＣＨ_２）_ｏＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｎ（ＣＨ_２）_ｏＣＯＯＲ_Ａ、Ｎ（ＣＨ
_２）_ｏＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ、Ｎ（ＣＨ_２）_ｏＣＯＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｎ（ＣＨ_２）_ｏＮＲ_ＡＣ（＝
Ｏ）Ｒ_Ｂ、又はＮ（ＣＨ_２）_ｏＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ｏＯＲ_Ａである。

更に他の実施形態では、Ｒ_１は－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＭｅ、－ＣＯＯＥｔ、－ＣＯＮＨ
_２、－ＣＯＮＨＭｅ、－ＣＯＮＭｅ_２、－ＣＯＮＨＥｔ、－ＣＯＮＥｔ_２、－ＣＯＮＨＣ
Ｈ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、－ＣＯＮ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）_２、－
ＣＯＮ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ）_２、又は－ＣＯＮＭｅ_２である。

更に他の実施形態では、Ｒ_１は、以下からなる群から選択される。式中、Ｚは、ＣＨ_２
、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ_３、ＮＥｔ、Ｎ－イソプロピル、Ｎ－イソプロピル、Ｎ－ネオペ
ンチル、Ｎ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、又はＮ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅである：

更に他の実施形態では、Ｒ_１は

である。いくつかの実施形態では、Ｒ_ＧはＯＨ、ＯＭｅ、ＯＡｃ、ＮＨ_２、ＮＨＭｅ、Ｎ
ＨＡｃ、ＮＭｅ_２、ＮＥｔ_２、ＮＨＣＨ_２ＣＭｅ_３である。

更に他の実施形態では、Ｒ_１は、以下からなる群から選択される：

更に他の実施形態では、Ｒ_１はＯＲ_Ａ、ＯＣＯＣＨ_２ＯＲ_Ａ、ＳＲ_Ａ、ＮＨＲ_Ａ、Ｎ（
Ｒ_Ａ）_２、又はＮＨＣＯＣＨ_２ＯＲ_Ａである。

更に他の実施形態では、Ｒ_１は、ＯＡｃ、ＯＣＯＣＨ_２Ｃｌ、ＯＣＯＣＨ_２ＣＨ_３、Ｏ
ＣＯＣＨＭｅ_２、ＯＣＯＣＭｅ_３、ＯＣＯＣＨ＝ＣＨ_２、ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＮＨＣ
Ｈ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ）_２、ＮＨＣＨ
_２ＣＨＭｅ_２、ＮＨＣＨ_２ＣＭｅ_２、ＮＨＡｃ、ＮＨＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＮＨＣＨ_２ＣＯＯ
ＣＨ_３、ＮＭｅＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＮＭｅＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、Ｎ
ＨＣＨ_２ＣＯＮＨＭｅ、ＮＨＣＨ_２ＣＯＮＭｅ_２、ＮＨＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ
、ＮＨＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、ＮＭｅＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＮＭｅＣＨ_２ＣＯ
ＮＨＭｅ、ＮＭｅＣＨ_２ＣＯＮＭｅ_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２
）_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＮＨＭｅ）_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＮＭｅ_２）_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＮＨ
ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ）_２、ＮＨＣＯＣＨ_２Ｃ
ｌ、ＮＨＣＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨＣＯＣＨＭｅ_２、ＮＨＣＯＣＭｅ_３、ＮＨＣＯＣＨ＝Ｃ
Ｈ_２、Ｎ（ＣＯＣＨ_２Ｃｌ）_２、Ｎ（ＣＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＣＯＣＨＭｅ_２）_２、
Ｎ（ＣＯＣＭｅ_３）_２、又はＮ（ＣＯＣＨ＝ＣＨ_２）_２である。

更に他の実施形態では、Ｒ_１は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（
Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキル、ＳＲ_Ａ、（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_Ａ、（ＣＨ_２）_ｐＮＲ_ＡＲ_Ｂ、
（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ、（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、及び（ＣＨ_２）_ｐＣ
（＝Ｏ）ＯＲ_Ａから選択される同一又は異なっていてもよい１以上の置換基で場合により
置換されているアリール又はヘテロアリールであり；ここで、ｐは０、１、２、３、４、
５、６であり；Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂのそれぞれは本明細書において定義される。いくつかの実施
形態では、Ｒ_１は

であり、式中、Ｒｘは、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル又は（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキル
であり；Ｒｙは、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキル、ＯＲ_Ａ
、ＳＲ_Ａ、ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ａ、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ
_ＡＲ_Ｂであり；及びｔは１、２、３、又は４である。一部の実施形態では、ＲｘはＨ又は
Ｍｅであり；及びＲｙは－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ａ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂである。一部の
具体的な実施形態では、Ｒ_１は、

であり、式中、Ｚは、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ_３、ＮＥｔ、Ｎ－イソプロピル、Ｎ
－イソプロピル、Ｎ－ネオペンチル、Ｎ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、又はＮ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭ
ｅである。

更に他の実施形態では、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロ
ピル、イソブチル、ネオペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ
、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、又は

であり、式中、ＺはＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ_３、ＮＥｔ、Ｎ－イソプロピル、Ｎ－
イソプロピル、Ｎ－ネオペンチル、Ｎ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、又はＮ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ
である。いくつかの実施形態では、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、
イソプロピル、イソブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。いくつかの実
施形態では、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂはそれぞれ独立して、Ｈ又は（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_１２）アルキル、（Ｃ_２－Ｃ_１２）
アルケニル、（Ｃ_２－Ｃ_１２）アルキニル、（Ｃ_３－Ｃ_１２）シクロアルキル、又はフェ
ニル若しくはＣＨ_２－フェニル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ア
ルキルから選択される同一又は異なっていてもよい１つ以上の基で置換されている）であ
る。いくつかの実施形態では、Ｒ_３は（Ｃ_１－Ｃ_１２）アルキルである。更に他の実施形
態では、Ｒ_３は（Ｃ_１－Ｃ_６）直鎖アルキルである。更に他の実施形態では、Ｒ_３は（Ｃ
_７－Ｃ_１２）直鎖アルキルである。更に他の実施形態では、Ｒ_３は（Ｃ_４－Ｃ_６）直鎖ア
ルキルである。更に他の実施形態では、Ｒ_３は（Ｃ_６－Ｃ_８）直鎖アルキルである。特定
の実施形態では、Ｒ_３は（Ｃ_７－Ｃ_１０）アルキルである。特定の他の実施形態では、Ｒ
_３は（Ｃ_７－Ｃ_８）アルキルである。更に他の実施形態では、Ｒ_３は（Ｃ_７－Ｃ_１０）直
鎖アルキルである。更に他の実施形態では、Ｒ_３は（Ｃ_７－Ｃ_８）直鎖アルキルである。
いくつかの具体的な実施形態では、Ｒ_３は－（ＣＨ_２）_３－１１－アルキル鎖である。

いくつかの実施形態では、Ｒ_３は（Ｃ_２－Ｃ_１２）アルケニルである。更に他の実施形
態では、Ｒ_３は（Ｃ_２－Ｃ_６）直鎖アルケニルである。更に他の実施形態では、Ｒ_３は（
Ｃ_７－Ｃ_１２）直鎖アルケニルである。更に他の実施形態では、Ｒ_３は（Ｃ_４－Ｃ_６）直
鎖アルケニルである。更に他の実施形態では、Ｒ_３は（Ｃ_６－Ｃ_８）直鎖アルケニルであ
る。

いくつかの実施形態では、Ｒ_３は（Ｃ_２－Ｃ_１２）アルキニルである。更に他の実施形
態では、Ｒ_３は（Ｃ_２－Ｃ_６）直鎖アルキニルである。更に他の実施形態では、Ｒ_３は（
Ｃ_７－Ｃ_１２）直鎖アルキニルである。更に他の実施形態では、Ｒ_３は（Ｃ_４－Ｃ_６）直
鎖アルキニルである。更に他の実施形態では、Ｒ_３は（Ｃ_６－Ｃ_８）直鎖アルキニルであ
る。本明細書で記載された実施形態のいずれかにおいて、Ｒ_３は４－ヒドロキシブチルで
あってもよい。

特定の実施形態では、Ｒ_２はエチルである。特定の実施形態では、Ｒ_７は、

である。特定の実施形態では、ＷはＯ又はＳである。本明細書に記載される特定の実施形
態では、ＷはＳであり；ｘ＝１；及びＲ_３は４－ヒドロキシブチルである。

特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式（ＩＩ’）～（ＶＩ’）の構造を有するか、
又はその薬学的に許容される塩であって：

式中：
各ｘは０又は１であり；
各Ｗは独立して、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ_２であり、
Ｒ_１はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ_Ａ、ＳＲ_Ａ
、ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－Ｎ
Ｒ_ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ、－ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＲ_Ｂ、－ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ
_２）_ＯＯＲ_Ｂ、－ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ
_２）_ＯＲ_Ｂ、－Ｎ＝ＣＲ_Ａ－ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－ＮＲ_Ｂ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－Ｃ（
＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｏ（Ｃ
Ｈ_２）_ｍＯＲ_Ａ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＲ_Ａ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｏ
（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂ、ＮＲ_Ｃ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂ、又はＮＲ_Ｃ（
ＣＨ_２）_ｍＮＲ_Ｃ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂであり、ここで前記アリール又はヘテロアリー
ルは、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_Ａ、（ＣＨ_２
）_ｐＮＲ_ＡＲ_Ｂ、（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、及び（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）ＯＲ
_Ａから選択される同一又は異なっていてもよい１以上の基で場合により置換され、
各Ｒ_３は、独立して、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_７－Ｃ_１２）アルキル、（Ｃ_２－
Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_７－Ｃ_１２）アルケニル、（Ｃ_２－Ｃ_６）アルキニル、又は（Ｃ
_７－Ｃ_１２）アルキニル、アリール、又はヘテロアリールであり、これらは全て、同一又
は異なっていてもよい１以上の基Ｒ_１によって場合により置換されていてもよく；
各Ｒ_５は独立して：
Ｈ；
同一又は異なっていてもよい１以上の基Ｒ_６で場合により置換されている（Ｃ_１－Ｃ
_６）アルキル；
それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、アリール（例えばフェ
ニル）、（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_Ａ、（ＣＨ_２）_ｍＯＨ、（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＨ、（
ＣＨ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂ、（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂ、（ＣＨ_２）_ｐＮＲ_ＡＲ
_Ｂ、（ＣＨ_２）_ｐＮＲ_Ｃ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂ、（ＣＨ_２）_ｐＮＲ_ｃ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ
_ｃ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂ、（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ
）ＯＲ_Ａから選択される同一又は異なっていてもよい１以上の基で場合により置換されて
いる（Ｃ_２－Ｃ_６）アルケニル；
それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルア
ミノから選択される同一又は異なっていてもよい１以上の基で場合により置換されている
（Ｃ_２－Ｃ_６）アルキニル；
それぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキル
アミノから選択される同一又は異なっていてもよい１以上の基によって場合により置換さ
れている（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキル、
それぞれハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_Ａ、（
ＣＨ_２）_ｐＮＲ_ＡＲ_Ｂ、（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）Ｏ
Ｒ_Ａから選択され、同一又は異なっていてもよい１以上の基によって場合によって置換さ
れているフェニル又はＣＨ_２－フェニルであり；
Ｒ_６はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール（例えばフェニル）、Ｓ（
Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、ＳＲ_Ａ、ＯＲ_Ａ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯＲ_Ａ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（Ｃ
Ｈ_２）_ｍＯＲ_Ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｏ（ＣＨ_２）
_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂ、ＮＲ_Ｃ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ
_Ｂ、又はＮＲ_Ｃ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_Ｃ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂであり、ここで前記アリール
又はフェニルは、それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（ＣＨ_２
）_ｐＯＲ_Ａ、（ＣＨ_２）_ｐＮＲ_ＡＲ_Ｂ、（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、及び（ＣＨ
_２）_ｐＣ（＝Ｏ）ＯＲ_Ａから選択され、同一又は異なっていてもよい１以上の基によって
場合により置換されており；
Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂはそれぞれ独立して：
水素；
同一又は異なっていてもよい１以上の基Ｒ_Ｄで場合により置換されている（Ｃ_１－Ｃ
_６）アルキル；
（Ｃ_２－Ｃ_６）アルケニル又は（Ｃ_２－Ｃ_６）アルキニル；
（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルで場合により置換されている（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキル
；
それぞれがハロゲン、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）
アルキル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される同一又は異な
っていてもよい１～５個の基によって場合により置換されているフェニル；
あるいは、５又は６個の環原子、並びにそれぞれ窒素、硫黄、及び酸素から選択され
る、同一又は異なっていてもよい１～３個のヘテロ原子を含有する、飽和又は不飽和であ
ってもよい複素環式環；
あるいはＲ_Ａ及びＲ_Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～７個
の環原子を含有する飽和又は不飽和複素環式環を形成し、この環は、窒素、酸素、及び硫
黄からなる群から選択される別のヘテロ原子を場合により含有していてもよく、それぞれ
アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される同一又は異なっていてもよ
い１～４個の基で場合により置換されていてもよく；
あるいはＲ_Ａ及びＲ_Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、－Ｎ＝Ｃ
Ｈ－ＮＲ_ＦＲ_Ｆ’、－Ｎ＝ＣＭｅ－ＮＲ_ＦＲ_Ｆ’、又は－ＮＲ_ＦＣ（＝ＮＨ）ＮＲ_ＦＲ_Ｆ
’を形成し；
Ｒ_Ｃはそれぞれ独立して、水素又は（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_Ｄはそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、Ｃ（＝
Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ_Ｆ及びＲ_Ｆ’はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、フェニル、ベンジ
ルであり、又はＲ_Ｆ及びＲ_Ｆ’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～
７個の環原子から含有する飽和又は不飽和複素環式環を形成し、この環は、窒素、酸素、
及び硫黄からなる群から選択される別のヘテロ原子を場合により含有していてもよく、そ
れぞれアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される同一又は異なってい
てもよい１～４個の基によって場合により置換されていてもよく；
ｐは０、１、２、３、４、５、又は６の整数であり；
ｍ’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、又は９であり；
ｍは１、２、３、４、５、又は６の整数であり；並びに
ｎは、１、２、３、４、５、又は６の整数である。

本明細書に記載される実施形態のいずれかでは、ｘは０又は１である。本明細書に記載
される実施形態のいずれかでは、ｘは０であってもよい。本明細書に記載される実施形態
（ｅｍｂｏｄｆｉｅｍｔｎｓ）のいずれかでは、ｘは１であってもよい。特定の実施形態
では、ＷはＯである。特定の他の実施形態では、ＷはＳである。更に他の実施形態ではＷ
はＣＨ_２である。

特定の実施形態では、ｍ’は１である。特定の他の実施形態では、ｍ’は２である。更
に他の実施形態では、ｍ’は３である。更に他の実施形態では、ｍ’は４又は５である。
更に他の実施形態では、ｍ’は６、７、８、又は９である。

特定の実施形態では、ｍは１である。特定の他の実施形態では、ｍは２である。更に他
の実施形態では、ｍは３である。更に他の実施形態では、ｍは４又は５である。

特定の実施形態では、ｐは０である。特定の他の実施形態では、ｐは１である。更に他
の実施形態では、ｍは２である。更に他の実施形態では、ｍは３、４、又は５である。

特定の実施形態では、Ｒ_３は、

である。特定の実施形態では、Ｒ_３は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピ
ル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、ＣＨ_２ＣＭｅ_３、フェニル、ＣＨ_２－フェニ
ル、

である。

特定の実施形態では、Ｒ_３は－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_ＡＲ_Ｂであり、ここで、ｎは２、３、
４、５、若しくは６の整数、又は７、８、９、１０、１１、若しくは１２の整数であり；
並びにここで、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂはそれぞれ独立して、水素；同一又は異なっていてもよい１
以上の基Ｒ_Ｄで場合により置換されている（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）（ここでＲ_Ｄはそれぞ
れ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ
_４）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルである）であり；あるいはＲ_Ａ及び
Ｒ_Ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３～７個の環原子を含有する飽和又
は不飽和複素環式環であり、この環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される
別のヘテロ原子を含有していてもよく、場合により、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、フェニル
、及びベンジルから選択される同一又は異なっていてもよい１～４個の基で場合により置
換されている。

特定の実施形態では、Ｒ_３は－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_ＡＲ_Ｂであり、ここで、ｎは２、３、
４、５、若しくは６の整数、又は７、８、９、１０、１１、若しくは１２の整数であり；
並びにここで、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３～７個の
環原子を含有する飽和又は不飽和複素環式環であり、この環は、場合により、窒素、酸素
、及び硫黄から選択される別のヘテロ原子を含有していてもよく、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキ
ル、フェニル、及びベンジルから選択される同一又は異なっていてもよい１～４個の基で
場合により置換されていてもよい。

特定の実施形態では、ｎは２である。特定の他の実施形態では、ｎは３である。更に他
の実施形態では、ｎは４、５、又は６である。更に他の実施形態では、ｎは７又は８であ
る。更に他の実施形態では、ｎは９又は１０である。更に他の実施形態では、ｎは１１又
は１２である。

特定の実施形態では、Ｒ_３は－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_ＡＲ_Ｂであり、ここで、ｎは７、８、
９、１０、１１、又は１２の整数であり；並びにここで、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂはそれぞれ独立し
て、水素；同一又は異なっていてもよい１以上の基Ｒ_Ｄで場合により置換されている（Ｃ
_１－Ｃ_４アルキル）（ここでＲ_Ｄはそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ_１
－Ｃ_４）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４）ア
ルキルである）であり；あるいはＲ_Ａ及びＲ_Ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒にな
って、３～７個の環原子を含有する飽和又は不飽和複素環式環であり、この環は、場合に
より窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される別のヘテロ原子を含有していてもよ
く、場合により、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、フェニル、及びベンジルから選択される同一
又は異なっていてもよい１～４個の基で置換されていてもよい。

特定の実施形態では、ｎは７である。特定の他の実施形態では、ｎは８である。更に他
の実施形態では、ｎは９、１０、１１、又は１２である。

特定の実施形態では、Ｒ_３は２－アミノエチル、２－アミノプロピル、３－アミノプロ
ピル、２－モノアルキルアミノエチル、２－モノアルキルアミノプロピル、３－モノアル
キルアミノプロピル、２－ジアルキルアミノエチル、２－ジアルキルアミノプロピル、又
は３－ジアルキルアミノプロピルであり、ここでこのアルキルは、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキ
ルである。

特定の実施形態では、Ｒ_３は、２－アミノエチル、２－アミノプロピル、３－アミノプ
ロピル、２－モノアルキルアミノエチル、２－モノアルキルアミノプロピル、３－モノア
ルキルアミノプロピル、２－ジアルキルアミノエチル、２－ジアルキルアミノプロピル、
又は３－ジアルキルアミノプロピルであり、ここで前記アルキルは、（Ｃ_１－Ｃ_４）アル
キルであり、ここでＲ_３は、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノエチル、メチルエチ
ルアミノエチル、メチル－イソ－ブチルアミノエチル、エチル－イソ－ブチルアミノエチ
ル、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルアミノエチル、又はエチル－ｔｅｒｔ－ブチルアミノエチ
ルである。

特定の実施形態では、Ｒ_３は、

であり、式中、ｎは、２、３、４、５、又は６の整数であり、ｍは、２、３、又は４の整
数である。特定の実施形態では、ｎは２である。特定の他の実施形態では、ｎは３である
。更に他の実施形態では、ｎは４、５、又は６である。特定の実施形態では、ｍは２であ
る。特定の他の実施形態では、ｍは３である。特定の他の実施形態では、ｍは４である。
特定の実施形態では、ｎは７である。特定の他の実施形態では、ｎは８である。更に他の
実施形態では、ｎは９、１０、１１、又は１２である。

特定の実施形態では、Ｒ_５は、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２－Ｃ_６）アルケニ
ル、フェニル、ベンジル、ＣＨ_２－Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、ＣＨ_２－Ｏ－（Ｃ_１－
Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２－Ｃ_６）ＯＲ_Ａ、（Ｃ_１－Ｃ_６）－モノアルキルアミン、（Ｃ_１
－Ｃ_６）－ジアルキルアミン、又は（Ｃ_１－Ｃ_６）－環状アミンであり、ここでこのフェ
ニル又はベンジルは、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルコキシ及びハロゲン
から選択される１～３個の置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｎｔ）によって場合により置換
されており；並びにＲ_Ａは、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、フェニル、ＣＨ_２－フェニル
、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルＯＨ、（ＣＨ_２）_ｐＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＨ、（ＣＨ_２）_ｐＯ（Ｃ
Ｈ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＨ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルＯ（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、（Ｃ
Ｈ_２）_ｐＯ（ＣＨ_２）_ｍＯ（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、又は（ＣＨ_２）_ｐＯ（ＣＨ_２）_ｍＯ
（ＣＨ_２）_ｍＯ（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルであり；ｐは、０、１、２、３、４、又は５の整
数であり；並びにｍは、１、２、３、４、又は５の整数である。

特定の実施形態では、Ｒ_５はＨである。特定の他の実施形態では、Ｒ_５はメチルである
。更に他の実施形態では、Ｒ_５はＣＨ_２－Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、例えばＣＨ_２－
Ｓ－ＣＨ_３である。更に他の実施形態では、Ｒ_５はＣＨ_２－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル
、例えばＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３である。更に他の実施形態では、Ｒ_５は（Ｃ_２－Ｃ
_６）アルケニル、例えばＣＨ_２－ＣＨ＝ＣＨ_２である。更に他の実施形態では、Ｒ_５はベ
ンジルである。更に他の実施形態では、Ｒ_５は（Ｃ_２－Ｃ_６）ＯＨである。更に他の実施
形態では、Ｒ_５は（Ｃ_１－Ｃ_６）－モノアルキルアミン、例えばＣＨ_２－ＮＨ－Ｍｅであ
る。更に他の実施形態では、Ｒ_５は、（Ｃ_１－Ｃ_６）－ジアルキルアミン、例えばＣＨ_２
－ＣＨ_２－Ｎ（Ｅｔ）_２である。更に他の実施形態では、Ｒ_５は（Ｃ_１－Ｃ_６）－環状ア
ミン、例えばＣＨ_２－ＣＨ_２－モルホリンである。

特定の実施形態では、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル
、フェニル、ＣＨ_２－フェニル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルＯＨ、（ＣＨ_２）_ｐＯ（ＣＨ_２
）_ｍＯＨ、又は（ＣＨ_２）_ｐＯ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＨ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキ
ルＯ（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、（ＣＨ_２）_ｐＯ（ＣＨ_２）_ｍＯ（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、
又は（ＣＨ_２）_ｐＯ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＯ（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルである。特定
の他の実施形態では、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、

から選択される複素環を形成し、式中、Ｒ_Ｃは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ－Ｐｒ、ｉ－Ｐｒ、
ｎ－Ｂｕ、ｉ－Ｂｕ、ｔ－Ｂｕ、ＣＨ_２ＣＭｅ_３、Ｐｈ、ＣＨ_２Ｐｈ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ
、又はＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルである。

別の態様では、本発明は、式（ＩＩａ）～（ＶＩａ）の化合物又はその薬学的に許容さ
れる塩を提供する：

式中：
各ｘは０又は１であり；
各Ｗは独立して、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ_２であり；
Ｒ_１はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ_Ａ、ＳＲ_Ａ
、ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－Ｎ
Ｒ_ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ、－ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＲ_Ｂ、－ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ
_２）_ＯＯＲ_Ｂ、－ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ
_２）_ＯＲ_Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_Ｏ
ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯＲ_Ａ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＲ_Ａ、Ｏ（ＣＨ_２
）_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂ、ＮＲ_Ｃ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_Ａ
Ｒ_Ｂ、又はＮＲ_Ｃ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_Ｃ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂであり、ここで前記アリー
ル又はヘテロアリールは、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（
ＣＨ_２）_ｐＯＲ_Ａ、（ＣＨ_２）_ｐＮＲ_ＡＲ_Ｂ、（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、及び
（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）ＯＲ_Ａから選択される同一又は異なっていてもよい１つ以上の基
で場合により置換されており；
各Ｒ_５は独立して：
Ｈ；
同一又は異なっていてもよい１以上の基Ｒ_６で場合により置換されている（Ｃ_１－Ｃ
_６）アルキル；
それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、アリール（例えばフェ
ニル）、（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_Ａ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＨ
、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂ、（ＣＨ_２）_ｐ
ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、（ＣＨ_２）_ｐＮＲ_Ｃ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂ、（ＣＨ_２）_ｐＮＲ_ｃ（ＣＨ_２
）_ｍＮＲ_ｃ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂ、（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、（ＣＨ_２）_ｐ
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ａから選択される同一又は異なっていてもよい１つ以上の基で場合により
置換されている（Ｃ_２－Ｃ_６）アルケニル；
それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルア
ミノから選択され、同一又は異なっていてもよい１以上の基によって場合により置換され
ている（Ｃ_２－Ｃ_６）アルキニル；
それぞれハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミ
ノから選択される同一又は異なっていてもよい１以上の基によって場合により置換されて
いる（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキル、
それぞれハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_Ａ、（
ＣＨ_２）_ｐＮＲ_ＡＲ_Ｂ、（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）Ｏ
Ｒ_Ａから選択され、同一又は異なっていてもよい１以上の基によって場合によって置換さ
れているフェニル又はＣＨ_２－フェニルであり；
Ｒ_６はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール（例えばフェニル）、Ｓ（
Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、ＳＲ_Ａ、ＯＲ_Ａ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯＲ_Ａ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（Ｃ
Ｈ_２）_ｍＯＲ_Ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｏ（ＣＨ_２）
_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂ、ＮＲ_Ｃ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ
_Ｂ、又はＮＲ_Ｃ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_Ｃ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂであり、ここで前記アリール
又はフェニルは、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（ＣＨ_２）
_ｐＯＲ_Ａ、（ＣＨ_２）_ｐＮＲ_ＡＲ_Ｂ、（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、及び（ＣＨ_２
）_ｐＣ（＝Ｏ）ＯＲ_Ａから選択され、同一又は異なっていてもよい１以上の基によって場
合により置換されており；
Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂはそれぞれ独立して：
水素；
同一又は異なっていてもよい１以上の基Ｒ_Ｄで場合により置換されている（Ｃ_１－Ｃ
_６）アルキル；
（Ｃ_２－Ｃ_６）アルケニル又は（Ｃ_２－Ｃ_６）アルキニル；
（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルで場合により置換されている（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキル
；
それぞれハロゲン、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）ア
ルキル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される、同一又は異な
っていてもよい１～５個の基によって場合により置換されているフェニル；
あるいは、５又は６個の環原子、並びにそれぞれ窒素、硫黄、及び酸素から選択され
る同一又は異なっていてもよい１～３個のヘテロ原子を含有する、飽和又は不飽和であっ
てもよい複素環式環；
あるいはＲ_Ａ及びＲ_Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～７個
の環原子を含有する飽和又は不飽和複素環式環を形成し、この環は、窒素、酸素、及び硫
黄からなる群から選択される別のヘテロ原子を場合により含有していてもよく、それぞれ
アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される同一又は異なっていてもよ
い１～４個の基で場合により置換されてもよく；
Ｒ_Ｃはそれぞれ独立して、水素又は（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_Ｄはそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、Ｃ（＝
Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルであり；
各ｐは、独立して、０、１、２、３、４、又は５の整数であり；
ｍ’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、又は９であり；
各ｍ及びｎは、独立して、１、２、３、４、又は５の整数であり；並びに
ｑは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１の整数である。

特定の実施形態では、ｑは１である。特定の他の実施形態では、ｑは２である。特定の
他の実施形態では、ｎは、独立して、６、７、８、９、１０、又は１１の整数である。

特定の実施形態では、ＷはＳである。特定の他の実施形態では、ＷはＯである。

特定の実施形態では、Ｒ_１は水素である。特定の他の実施形態では、Ｒ_１は（Ｃ_１－Ｃ
_６）アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ_３は（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルである。特定
の他の実施形態では、Ｒ_３はＮＲ_ＣＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｐＮＲ_ＡＲ_Ｂである。

特定の実施形態では、Ｒ_５は、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２－Ｃ_６）アルケニ
ル、フェニル、ベンジル、ＣＨ_２－Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、ＣＨ_２－Ｏ－（Ｃ_１－
Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２－Ｃ_６）ＯＲ_Ａ、（Ｃ_１－Ｃ_６）－モノアルキルアミン、（Ｃ_１
－Ｃ_６）－ジアルキルアミン、又は（Ｃ_１－Ｃ_６）－環状アミンであり、ここで前記フェ
ニル又はベンジルは、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルコキシ、及びハロゲ
ンから選択される１～３個の置換基によって場合により置換されており；並びにＲ_Ａは、
Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、フェニル、ＣＨ_２－フェニル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルＯ
Ｈ、（ＣＨ_２）_ｐＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＨ、（ＣＨ_２）_ｐＯ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＨ
、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルＯ（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、（ＣＨ_２）_ｐＯ（ＣＨ_２）_ｍＯ（
Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、又は（ＣＨ_２）_ｐＯ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＯ（Ｃ_１－Ｃ_４
）アルキルであり；ｐは、０、１、２、３、４、又は５の整数であり；並びにｍは、１、
２、３、４、又は５の整数である。

特定の他の実施形態では、Ｒ_５は、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２－Ｃ_４）アル
ケニル、フェニル、ベンジル、ＣＨ_２－Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、ＣＨ_２－Ｏ－（Ｃ
_１－Ｃ_４）アルキル、（ＣＨ_２）_２ＯＨ、又は（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルで
ある。特定の実施形態では、Ｒ_５はＨである。特定の他の実施形態では、Ｒ_５はメチルで
ある。

特定の実施形態では、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル
、フェニル、ＣＨ_２－フェニル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルＯＨ、（ＣＨ_２）_ｐＯ（ＣＨ_２
）_ｍＯＨ、又は（ＣＨ_２）_ｐＯ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＨ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキ
ルＯ（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、（ＣＨ_２）_ｐＯ（ＣＨ_２）_ｍＯ（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、
又は（ＣＨ_２）_ｐＯ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＯ（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルである。特定
の他の実施形態では、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂはそれぞれ独立して、Ｈ又は（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル
である。更に他の実施形態では、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒にな
って、

から選択される複素環を形成し、式中、Ｒ_Ｃは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ－Ｐｒ、ｉ－Ｐｒ、
ｎ－Ｂｕ、ｉ－Ｂｕ、ｔ－Ｂｕ、ＣＨ_２ＣＭｅ_３、Ｐｈ、ＣＨ_２Ｐｈ、又はＣＨ_２ＣＨ_２
ＯＨ及びＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ_ｄである。

特定の実施形態では、化合物は以下からなる群から選択され、又はその薬学的に許容さ
れる塩である：

式中、ｘは０又は１であり；ｍは２、３、４、５、６、７、又は８であり；ＹはＨ、Ｏ
Ｈ、又はＯＭｅであり；ＷはＯ又はＳであり；及び各Ｒ_ａは独立して、表１に示される部
分からなる群から選択される；

別の態様では、以下の式を有する化合物又はその薬学的に許容される塩が記載される、

式中、ｘは１であり；ｍは２、３、４、５、６、７、又は８であり；ＹはＨ、ＯＨ、又は
ＯＭｅであり；ＷはＯ又はＳであり；及び各Ｒ_ａは

である。

別の態様では、以下の式を有する化合物又はその薬学的に許容される塩が記載される、

式中、ｘは１であり；ｍは２、３、４、５、６、７、又は８であり；ＹはＨ、ＯＨ、又
はＯＭｅであり；ＷはＯ又はＳであり；及び各Ｒ_ａは

である。

別の態様では、以下の式を有する化合物又はその薬学的に許容される塩が記載される、

式中、ｘは１であり；ｍは２、３、４、５、６、７、又は８であり；ＹはＨ、ＯＨ、又
はＯＭｅであり；ＷはＯ又はＳであり；及び各Ｒ_ａは

である。

別の態様では、以下の式を有する化合物又はその薬学的に許容される塩が記載される、

式中ｘは１であり；ｍは２、３、４、５、６、７、又は８であり；ＹはＨ、ＯＨ、又は
ＯＭｅであり；ＷはＯ又はＳであり；及び各Ｒ_ａは

である。

別の態様では、以下の式を有する化合物又はその薬学的に許容される塩が記載される、

式中、ｘは１であり；ｍは２、３、４、５、６、７、又は８であり；ＹはＨ、ＯＨ、又
はＯＭｅであり；ＷはＯ又はＳであり；及び各Ｒ_ａは

である。

別の態様では、本発明は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物と、薬学的に
許容される担体又は希釈剤と、を含む医薬組成物を提供する。

更なる態様では、本発明は、それを必要とする哺乳類種においてウイルス感染を治療又
は予防する方法を提供し、この方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される少なくと
も１つの化合物を哺乳類種に投与することを含む。特定の実施形態では、ウイルス感染は
ＨＩＶ感染である。特定の他の実施形態では、ウイルス感染はＨＢＶ感染である。更に他
の実施形態では、ウイルス感染はＨＣＶ感染である。更に他の実施形態では、ウイルス感
染は、インフルエンザＡウイルス感染、重篤な急性呼吸器症候群コロナウイルス感染、又
はワクチニアウイルス感染である。

別の態様では、本発明は、それを必要とする哺乳類種においてＣ型肝炎ウイルス感染症
を治療又は予防する方法を提供し、この方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される
少なくとも１つの化合物を哺乳類種に投与することを含む。

更に別の態様では、本発明は、それを必要とする被検体におけるシクロフィリンを阻害
する方法を提供し、この方法は、有効なシクロフィリン阻害量の本明細書に記載されるよ
うな少なくとも１つの化合物を、この被検体に投与することを含む。

更に別の態様では、本発明は、それを必要とする哺乳類種においてシクロフィリンが媒
介する疾患を治療又は予防する方法を提供し、この方法は、治療上有効な量の本明細書に
記載されるような少なくとも１つの化合物を哺乳類種に投与することを含む。

更に別の態様では、本発明は、それを必要とする哺乳類種の疾患を治療又は予防する方
法を提供し、この方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるような少なくとも１つ
の化合物を哺乳類種に投与することを含み、前記疾患が、炎症、呼吸器炎症、関節リウマ
チ、及びドライアイから選択される。

更に別の態様では、本発明は、それを必要とする哺乳類種の疾患を治療又は予防する方
法を提供し、この方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるような少なくとも１つ
の化合物を、哺乳類種に投与することを含み、前記疾患が、神経変性疾患、例えばアルツ
ハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病及びＡＬＳ；外傷性脳損傷；脳卒中；並び
に脳、心臓、及び腎臓における虚血再灌流傷害から選択される。

更に別の態様では、本発明は、それを必要とする哺乳類種の疾患を治療又は予防する方
法を提供し、この方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるような少なくとも１つ
の化合物を哺乳類種に投与することを含み、前記疾患が、心血管疾患、血管狭窄症、アテ
ローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、心肥大、大動脈破裂、肺動脈高血圧、心筋炎及び心
筋線維症、並びに虚血性心疾患から選択される。

更に別の態様では、本発明は、それを必要とする哺乳類種の疾患又は状態を治療又は予
防する方法を提供し、この方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるような少なく
とも１つの化合物を、哺乳類種に投与することを含み、前記疾患又は状態が、がん；肥満
；糖尿病；筋ジストロフィー；肺及び肝臓及び腎臓疾患、並びにそれらの保護；並びに脱
毛から選択される。

更に別の態様では、本発明は、それを必要とする哺乳類種の疾患又は状態を治療又は予
防する方法を提供し、この方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるような少なく
とも１つの化合物を、哺乳類種に投与することを含み、前記疾患又は状態が、アレルギー
性結膜炎、アトピー性及び春季角結膜炎、アトピー性角結膜炎、前部ブドウ膜炎、ベーチ
ェット病、眼瞼炎、ウイルス感染により引き起こされる慢性眼表面炎症、角膜移植拒絶反
応、角膜又は眼の他の表面上の手術による損傷を受けた角膜感受性、マイボーム腺疾患、
翼状片（ｐｔｙｒｅｇｉａ）、移植片対宿主病の眼の症状、眼のアレルギー、眼部瘢痕性
類天疱瘡（ｏｃｕｌａｒ ｃｉｃａｔｒｉｃｉａｌ ｐｅｍｐｈｉｇｏｉｄ）、スティー
ブン・ジョンソン症候群、春季の角結膜炎、ブドウ膜炎、単純ヘルペス性角膜炎、眼の酒
さ、及び瞼裂斑から選択される。

調製方法
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＭｅＢｍｔの１位でシクロスポリンＡを修
飾することによって調製することができ、中間体３、４、及び５の合成に関して、米国特
許第９，２００，０３８Ｂ２号明細書（これは参照により本明細書に組み込まれる）及び
米国特許出願公開第２０１３／０１９０２２３Ａ１号明細書（これは参照により本明細書
に組み込まれる）に記載されるように、同様の方法が使用された。シクロスポリンＡをピ
リジン中でＣｌＡｃ_２Ｏ及びＤＭＡＰで処理し、その後ジオキサン中のＯｓＯ_４及びＮａ
ＩＯ_４による二重結合の切断により対応するアルデヒド２を得、ウィッティッヒオレフィ
ン化反応及びＮａＢＨ_４還元によりアミン４を生成し、次いでＡｃＯＨとのカップリング
によりアミド５を得、続いてその加水分解によりアミド６のその遊離ヒドロキシルを得る
。シクロスポリンの３位のサルコシン上のα－メチレン基は、国際公開第２０１２／０５
１１９４Ａ１号（これは参照により本明細書に組み込まれる）及び米国特許出願公開第２
０１３／０２１０７０４Ａ１号明細書（これは参照により本明細書に組み込まれる）に記
載される同様の方法によって導入され、重要な中間体７を有し、硫黄求核試薬がメチレン
基上の１，４－マイケル付加のために使用される場合、Ｓ－立体配座を有するメチレン硫
黄側鎖が新規シクロスポリン誘導体として３位のサルコシン上に形成され得る。例えば：

本明細書中に開示される他の化合物は、スキーム１に開示される方法と同様の方法を用
いて、及び／又は当業者に既知のそれらの任意の変更又は変異体を含む方法によって調製
され得る。

最近、本発明者らは、ＳＴＧ－１７５に関する研究を発表した（Ｇａｌｌａｙ，Ｐ．Ａ
．，ｅｔ ａｌ，２０１６，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ １１（４）：ｅ０１５２０３６．ｄｏｉ
：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１５２０３６，これは参照により本明
細書に組み込まれる）。シクロスポリンのサルコシンの３位上のＣＨ_２－Ｓ－ＣＨ_２ＣＨ
_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨの側は、高いシクロフィリン結合（シクロフィリンＡについてＥＣ_５
０ ０．６ｎＭ）及び高い抗ＨＣＶ活性（多数の遺伝子型ＨＣＶ ＧＴ１ａ～４ａについ
てＥＣ_５０ １１．５～３８．９ｎＭ）に関して証明されている。そのウイルス複製がリ
バウンドするとき、Ｓｏｆｏｓｂｕｖｉｒと比較すると、ＳＴＧ－１７５は依然として、
薬物治療の停止後にウイルス複製のリバウンドが観察されないので、ＨＣＶから細胞をク
リアする。薬物用量はＳｏｆｏｓｂｕｖｉｒに対して２．５倍未満であっても。加えて、
それは他のシクロフィリン阻害剤又は直接的抗ウイルス剤（ＤＡＡ）よりも高い障壁耐性
を示し、ＤＡＡでは交差耐性は観察されない。従って、この発見によって、ＭｅＢｍｔの
修飾位置１及び新規シクロスポリン誘導体としてのシクロスポリンのサルコシンの３位上
のＣＨ_２－Ｓ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨの側により、更に優れた誘導体を作製する
ことが可能であると考えられる。

医薬組成物
本発明はまた、本明細書に記載されるような化合物又はその薬学的に許容される塩若し
くは溶媒和物の少なくとも１つと、薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物を提供
する。

本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という語句は、対象の医薬
剤を、１つの器官又は身体の一部分から別の器官へ又は身体の部分に運ぶ又は輸送するこ
とに関与する、液体又は固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又は封入材料のような薬学
的に許容される材料、組成物、又はビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適
合し、患者に有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。薬学的に
許容される担体として作用し得る材料のいくつかの例には、糖、例えばラクトース、グル
コース及びスクロース；デンプン、例えばコーンスターチ及びジャガイモデンプン；セル
ロース及びその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロ
ース、及び酢酸セルロース；粉末のトラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例
えば、カカオバター及び坐剤用ワックス；油、例えば落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴ
マ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油；グリコール、例えばブチレングリコー
ル；ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレン
グリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル等；寒天；緩衝剤
、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質を含まな
い水；等張性生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；並びに医薬
製剤に使用される他の非毒性適合物質が含まれる。

上記に示したように、本医薬剤の特定の実施形態は、薬学的に許容される塩の形態で提
供されてもよい。この点で「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比
較的非毒性の無機及び有機酸付加塩を指す。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単
離及び精製の間にインサイチュ（ｉｎ ｓｉｔｕ）で、又は遊離塩基形態の本発明の精製
化合物を適切な有機又は無機酸と別々に反応させ、こうして形成された塩を単離すること
によって、調製できる。代表的な例としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩
、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸
塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン
酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン
酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。（例えば、Ｂｅ
ｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，（１９７７）「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，
Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１－１９を参照）。

主題化合物の薬学的に許容される塩には、例えば非毒性有機又は無機酸からの化合物の
従来の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような従来の非毒性
塩としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸な
どから誘導されるもの；有機酸、例えば酢酸、ブチオン酸（ｂｕｔｉｏｎｉｃ）、コハク
酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸
、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安
息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸等から調製
された塩が挙げられる。

他の場合において、本発明の化合物は、１以上の酸性官能基を含有してもよく、従って
、薬学的に許容される塩基と薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの例
における「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の相対的非毒性の無機
及び有機塩基付加塩を指す。これらの塩は、同様に、化合物の最終的な単離及び精製の間
にインサイチュ（ｉｎ ｓｉｔｕ）で、又はその遊離酸形態の精製化合物を、適切な塩基
、例えば薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、又は重炭酸塩と、アンモ
ニアと、又は薬学的に許容される有機第一級、第二級、又は第三級アミンと別々に反応さ
せることによって調製できる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類の塩には、リチウム塩
、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、及びアルミニウム塩等が
含まれる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエ
チルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等
が挙げられる（例えば、前出のＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．を参照）。

ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及びポリエチレンオキシド－ポ
リブチレンオキシドコポリマーのような湿潤剤、乳化剤、及び潤滑剤、並びに着色剤、離
型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、防腐剤及び酸化防止剤も、組成物に
存在できる。

本発明の製剤は、経口、経鼻、局所（頬及び舌下を含む）、直腸、膣内、及び／又は非
経口投与に適したものを含む。製剤は、単位剤形で提供され得るのが好都合であり得、薬
学の分野において周知の任意の方法によって調製され得る。単一剤形を製造するために担
体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式
に依存して変化する。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活
性成分の量は、一般に、治療効果を生じる化合物の量である。一般に、１００％のうち、
この量は活性成分の約１％～約９９％、好ましくは約５％～約７０％、最も好ましくは約
１０％～約３０％の範囲である。

これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物を担体及び場合により１以
上の補助成分と合わせる工程を含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を液体担体又は細
かく分割された固体担体又はその両方と均一及び密接に合わせ、次いで必要ならば製品を
成形することによって調製される。

経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル、カシェ剤、ピル、錠剤、ロゼンジ（香味
付けされた基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカントを使用する）、粉末、
顆粒剤の形態であってもよく、又は水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液とし
て、又は水中油型若しくは油中水型液体エマルジョンとして、又はエリキシル若しくはシ
ロップとして、又はトローチ（ゼラチン及びグリセリン等の不活性基剤、又はスクロース
及びアカシアを使用）及び／又は口腔洗浄剤等としてであってもよく、それぞれ所定量の
本発明の化合物を活性成分として含有する。本発明の化合物はまた、ボーラス、舐剤、又
はペーストとして投与されてもよい。

経口投与用の本発明の固体剤形（カプセル、錠剤、ピル、糖衣錠、粉末、顆粒剤等）に
おいて、活性成分は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムのような１以上の薬学
的に許容される担体及び／又は以下のいずれかと混合される：充填剤又は増量剤、例えば
デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／又はケイ酸；結
合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロ
リドン、スクロース、及び／又はアカシア；湿潤剤、例えばグリセロール；崩壊剤、例え
ば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ
酸塩、炭酸ナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウム；溶液遅延剤、例えばパラフ
ィン；吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えば、セチルアルコー
ル、グリセロールモノステアレート、及びポリエチレンオキシド－ポリブチレンオキシド
コポリマー；吸収剤、例えばカオリン及びベントナイト粘土；潤滑剤、例えばタルク、ス
テアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウ
リル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物；並びに着色剤。カプセル、錠剤、及びピルの
場合、医薬組成物はまた緩衝剤を含んでいてもよい。同様のタイプの固体組成物はまた、
ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を用いて、軟質
及び硬質ゼラチンカプセル中の充填剤として使用されてもよい。

錠剤は、場合により１以上の補助成分と共に、圧縮又は成形によって製造されてもよい
。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシブチルメチルセルロース）、潤
滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム又は架
橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤、又は分散剤を用いて調製され
てもよい。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機械
で成形することによって製造されてもよい。

本発明の医薬組成物の錠剤及び他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル剤、ピル、及
び顆粒剤は、場合により、スコアをつけてもよく、又は腸溶性コーティング及び医薬製剤
分野で周知されている他のコーティング等のコーティング及びシェルを用いて調製されて
もよい。それらはまた、所望の放出プロファイルを提供するために様々な割合（ｂｕｔｏ
ｒｔｉｏｎｓ）で、例えば、ヒドロキシブチルメチルセルロース、他のポリマーマトリッ
クス、リポソーム、及び／又はミクロスフェアを用いて、その中の活性成分の徐放又は制
御放出を提供するように処方されてもよい。それらは、例えば細菌保持フィルタによる濾
過によって、又は滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得、こ
れは使用直前に滅菌水又は一部の他の滅菌注射用媒体に溶解され得る。これらの組成物は
また、場合により不透明化剤を含有してもよく、それらは胃腸管の特定の部分において、
場合により遅延した様式で、活性成分を単独で又は優先的に放出する組成物であってもよ
い。使用できる埋め込み組成物の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。活性成分はま
た、適宜、上記の賦形剤の１以上とマイクロカプセル化された形態であることができる。

本発明の化合物の経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルショ
ン、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが挙げられる。活
性成分に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般に使用される不活性希釈剤、例
えば水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソブチルアルコ
ール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、
ブチレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に綿実油、落花生油、トウモ
ロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロ
フリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びに
それらの混合物を含有してもよい。更に、シクロデキストリン、例えばヒドロキシブチル
－β－シクロデキストリンを用いて化合物を可溶化してもよい。

不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤及び
懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤及び防腐剤を含むこともできる。

懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微晶質セルロース、
メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、並びにそれらの混合物
を含有していてもよい。

直腸又は膣内投与のための本発明の医薬組成物の製剤は、坐剤として与えられてもよく
、これは１以上の本発明の化合物を、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、
坐剤ワックス、又はサリチレートを含む１以上の適切な非刺激賦形剤又は担体と混合する
ことによって調製されてもよく、これは室温で固体であるが、体温では液体であり、従っ
て、直腸又は膣腔で融解し、本発明の活性医薬剤を放出する。

膣内投与に適した本発明の製剤はまた、当該技術分野において適切（ａｐｂｕｔｒｉａ
ｔｅ）であると知られているような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、
ゲル、ペースト又はフォーム又はスプレー製剤を含む。

本発明の化合物の局所又は経皮投与のための剤形には、粉末、スプレー、軟膏剤、ペー
スト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、及び吸入剤が含まれる。活性化合物
は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、及び必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤
又はブテラント（ｂｕｔｅｌｌａｎｔ）と混合され得る。

軟膏、ペースト、クリーム、及びゲルは、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤、例え
ば、動物及び植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロー
ス誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、並び
に酸化亜鉛、又はそれらの混合物を含有してもよい。

粉末及びスプレーは、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク
、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末、又はこれらの
物質の混合物を含有することができる。スプレーは更に、慣用のブテラント、例えば、ク
ロロフルオロ炭化水素及び揮発性非置換炭化水素、例えばブタン及びブタンを更に含有す
ることができる。

経皮パッチは、本発明の化合物の体内への制御された送達を提供するという追加の利点
を有する。そのような剤形は、医薬剤を緩衝剤媒体に溶解又は分散させることによって作
製することができる。吸収エンハンサーも、皮膚を通る本発明の医薬剤のフラックスを増
加させるために使用できる。こうしたフラックスの速度は、速度制御膜を提供するか、又
は化合物をポリマーマトリックス又はゲル中に分散させることによって制御することがで
きる。

眼用製剤、眼軟膏、粉末、溶液等もまた、本発明の範囲内であると想定される。

非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、１以上の薬学的に許容される滅菌等張性水
性又は非水性の溶液、分散液、懸濁液又はエマルション、又は滅菌粉末と組み合わせて本
発明の１以上の化合物を含み、これらは、滅菌の注射可能な溶液又は分散液に使用直前に
再構成されてもよく、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、意図したレシピエントの血液と製剤
を等張性にする溶質、又は懸濁剤若しくは増粘剤を含有していてもよい。

場合によっては、薬物の効果を持続させるために、皮下又は筋肉内注射からの薬物の吸
収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性の低い結晶質又は非晶質の液体懸濁液の使
用によって達成されてもよい。この場合、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、そ
の溶解速度は、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与薬物形態の
遅延吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解又は懸濁することによって達成される。デポ注射
のための１つの戦略は、ビヒクルが室温で流体であり、体温で凝固するような、ポリエチ
レンオキシド－ポリブチレンオキシドコポリマーの使用を含む。

注射可能なデポ形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中に
主題化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。薬物対
ポリマーの比、及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御する
ことができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水
物）が含まれる。注射可能なデポ製剤はまた、身体組織と適合するリポソーム又はマイク
ロエマルション中に薬剤をトラップすることによって調製される。

本発明の化合物が薬剤としてヒト及び動物に投与される場合、それ自体又は薬学的に許
容される担体と組み合わせて、例えば０．１％～９９．５％（より好ましくは０．５％～
９０％）の活性成分を含有する医薬組成物として投与することができる。

本発明の化合物及び医薬組成物は、併用療法で使用することができ、即ち、化合物及び
医薬組成物は、１以上の他の所望の治療又は医療手順と同時に、その前又はその後に投与
することができる。併用レジメンで使用する治療法（治療法又は手順）の特定の組み合わ
せは、所望の治療法及び／又は手順の適合性並びに達成されるべき所望の治療効果を考慮
する。使用される治療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成し得る（例えば、本発明
の化合物を別の抗ＨＣＶ剤と同時に投与してもよい）、又は異なる効果を達成し得る（例
えば、副作用の制御）ことも理解される。

本発明の化合物は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、局所、経口、又は他の許容可能な
手段によって投与されてもよい。化合物は、哺乳類（即ち、ヒト、家畜、及び飼育動物）
、鳥類、トカゲ類、及びその化合物に耐え得る任意の他の生物における関節炎状態を治療
するために使用されてもよい。

本発明はまた、本発明の医薬組成物の１以上の成分で満たされた１以上の容器を含む医
薬パック又はキットを提供する。場合によりそのような容器に付随するのは、医薬品又は
生物学的製品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によって定められた形態の注意
書きであることができ、その注意書きは、ヒトの投与のための製造、使用、又は販売の機
関による認可を反映する。

均等物
以下の代表的な実施例は、本発明の説明を助けることを意図するものであり、本発明の
範囲を限定するものではなく、またそのように解釈されるべきでもない。実際には、本明
細書に示され、説明されたものに加えて、本発明の様々な変更及び多くの更なる実施形態
は、以下の実施例並びに本明細書に引用される科学文献及び特許文献についての言及を含
む、この文書の全内容から当業者に明らかになる。それらの引用文献の内容は、最新技術
を説明するのを助けるために、参照により本明細書に組み込まれることが更に理解される
べきである。以下の実施例は、その様々な実施形態及びその均等物において本発明の実施
に適合させることができる重要な追加情報、例示、及び指針を含有する。

実施例１
［α－メチレン－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の［α－ヒドロキシメチル－Ｓａｒ］－３－シクロ
スポリン（２４６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１２０ｍｇ、
鉱油中６０％、３ｍｍｏｌ）、及びクロロリン酸ジエチル（４１２ｍｇ、２．４０ｍｍｏ
ｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。出発材料が消失した後、メタノ
ール（１０ｍｌ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３３ｍｇ、２６．００ｍｍｏｌ）
を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメ
タン（５０ｍｌ）に溶解した。ジクロロメタン層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離液としてジクロロメタン／メタノールを
使用するフラッシュクロマトグラフィにより精製して、２０５ｍｇの生成物を得た［分子
式：Ｃ_６３Ｈ_１１１Ｎ_１１Ｏ_１２；正確な質量：１２１３．８４；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２
１４．５９（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１７．４７分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ
；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）、操作温度：６４℃；検出器：２
１０ｎｍ）］。

実施例２
［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（４－メトキシカルボニルベンジ
ル）－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ
］－３－シクロスポリン

［３－アセチル－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリン

窒素下、乾燥したフラスコに、シクロスポリン（１２．００ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）、
Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（０．１２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、無水ピリジン（１
２０ｍｌ）、及び無水酢酸（５４ｍｌ、０．５４ｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌し
た後、混合物を氷水（６００ｍｌ）に注ぎ、氷が融解するまで撹拌した。酢酸エチル（１
００ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。酢酸エチル層を１．０Ｎの塩酸溶液（１００ｍ
ｌ×２）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサ
ン／アセトン）で精製して、１１．４０ｇの純粋な［３－アセチル－ＭｅＢｍｔ］－１－
シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_６４Ｈ_１１３Ｎ_１１Ｏ_１３；正確な質量：１２４３．
８５；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２４４．５３（Ｍ＋１）^＋、１２６６．７０（Ｍ＋Ｎａ）^＋；
ＨＰＬＣ ＲＴ：１８．０２分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０
．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセチルオキシ－４－メチル－６－オキソ－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－
１－シクロスポリン

ジオキサン（２００ｍｌ）中の［３－アセチル－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリン（
１０．００ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２０ｍｌ）、酸化オスミウム（ＶＩＩ
Ｉ）溶液（１５．７４ｍＭ、５１ｍｌ、０．８０ｍｍｏｌ）、及びメタ過ヨウ素酸ナトリ
ウム（６．８８ｇ、３２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し
た。酢酸エチル（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）を添加し、混合物を分離した
。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン）で精製して、５
．１０ｇの純粋な［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセチルオキシ－４－メチル－６－オキソ－Ｎ
－ＭｅＮｌｅ］－１－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_６２Ｈ_１０９Ｎ_１１Ｏ_１４；正
確な質量：１２３１．８２；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２３２．７５（Ｍ＋１）^＋、１２５４．
７７（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１５．７４分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；ア
セトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０
ｎｍ）］。

［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセチルオキシ－４－メチル－６－（４－メトキシカルボニルフ
ェニル）メチレン－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－シクロスポリン

窒素下、無水テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）中の（４－メトキシカルボニルベンジ
ル）トリフェニルホスホニウムブロミド（４．００ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ナ
トリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１０ｍｌ、１０．００ｍ
ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、－４０℃に冷却した。無水テト
ラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセチルオキシ－４－メチル－
６－オキソ－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－シクロスポリン（５．００ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）
の溶液を添加した。混合物を－３０℃で更に２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（
２０ｍｌ）を添加し、反応をクエンチした。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で蒸発
させた。酢酸エチル（１５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフ
ィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、２．００ｇの純粋な［（３Ｒ，４Ｒ）－
３－アセチルオキシ－４－メチル－６－（４－メトキシカルボニルフェニル）メチレン－
Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７１Ｈ_１１７Ｎ_１１Ｏ_１５；
正確な質量：１３６３．８７；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３６４．６１（Ｍ＋１）^＋、ＨＰＬＣ
ＲＴ：１７．８９分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％
トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセチルオキシ－４－メチル－６－（４－メトキシカルボニルベ
ンジル）－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－シクロスポリン

メタノール（５０ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセチルオキシ－４－メチル－６
－（４－メトキシカルボニルフェニル）メチレン－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－シクロスポリ
ン（２．００ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（炭素上１０重量％、２０ｍ
ｇ）及び酢酸（５滴）を添加した。混合物を、水素下、室温で２時間撹拌した。混合物を
濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて粗［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセチルオキシ－４－メチ
ル－６－（４－メトキシカルボニルベンジル）－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－シクロスポリン
を得た［分子式：Ｃ_７１Ｈ_１１９Ｎ_１１Ｏ_１５；正確な質量：１３６５．８９；ＭＳ（ｍ
／ｚ）：１３６６．７３（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１８．０２分（Ｃ８逆相カラム
：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃
；検出器：２１０ｎｍ）］。

［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（４－カルボキシベンジル）－Ｎ
－ＭｅＮｌｅ］－１－シクロスポリン

［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセチルオキシ－４－メチル－６－（４－メトキシカルボニル
ベンジル）－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－シクロスポリン（０．２５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）
をメタノール（４ｍｌ）に溶解した。水（２ｍｌ）及び水酸化テトラメチルアンモニウム
五水和物（７０ｍｇ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、大部分のメタ
ノールを蒸発させた。混合物のＰＨを酢酸で５に調整した。酢酸エチル（５０ｍｌ）及び
ブライン（１０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下で蒸発させて、粗生成物［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６
－（４－カルボキシベンジル）－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－シクロスポリンを得た［分子式
：Ｃ_６８Ｈ_１１５Ｎ_１１Ｏ_１４；正確な質量：１３０９．８６；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３１
０．６１（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１４．３６分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；
アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１
０ｎｍ）］。

［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（４－カルボキシベンジル）－Ｎ
－ＭｅＮｌｅ］－１－［α－メチレン－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

窒素下、－７８℃でテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（２．
０５ｇ、２０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２．６５Ｍ、７．７ｍｌ
、２０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、テトラヒドロフラ
ン（１０ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（４－カルボ
キシベンジル）－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－シクロスポリン（２．４０ｇ、１．２０ｍｍｏ
ｌ）の溶液を添加した。混合物を－７８℃で３時間撹拌した。反応混合物に二酸化炭素ガ
スを１５分間吹き込んだ後、混合物を－７８℃で更に１時間撹拌した。次いで冷却浴を除
去し、反応混合物を室温まで加温して未反応の二酸化炭素を排出させた。混合物を再び－
７８℃に冷却し、クロロメチルクロロホルメート（３．００ｍｌ）を添加した。混合物を
撹拌し、一晩室温まで加温した。ブライン（５ｍｌ）を添加して、反応をクエンチした。
大部分のテトラヒドロフランを減圧下で除去した。酢酸エチル（８０ｍｌ）及びブライン
（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧
下で蒸発させて、１．５０ｇの粗生成物［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル
－６－（４－カルボキシベンジル）－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－［α－メチレン－Ｓａｒ］
－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_６９Ｈ_１１５Ｎ_１１Ｏ_１４；正確な質量：１３
２１．８６；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３２２．５５（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１６．１
３分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸
）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（４－メトキシカルボニルベンジ
ル）－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－［α－メチレン－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－
４－メチル－６－（４－カルボキシベンジル）－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－［α－メチレン
－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン（１．３２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリ
ウム（０．３８ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．５０ｇ、３．５２ｍｍｏ
ｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）及び水（５
０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で
蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、１．
６０ｇの純粋な［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（４－メトキシカ
ルボニルベンジル）－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－［α－メチレン－Ｓａｒ］－３－シクロス
ポリンを得た［分子式：Ｃ_７０Ｈ_１１７Ｎ_１１Ｏ_１４；正確な質量：１３３５．８８；Ｍ
Ｓ（ｍ／ｚ）：１３３６．６４（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１８．０３分（Ｃ８逆相
カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：
６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（４－メトキシカルボニルベンジ
ル）－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ
］－３－シクロスポリン

メタノール（２５ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（
４－メトキシカルボニルベンジル）－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－［α－メチレン－Ｓａｒ］
－３－シクロスポリン（０．６０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メルカプト－１
－ブタノール（０．４５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（０．１０ｇ、４．
２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。大部分のメタノールを減
圧下で蒸発させた。酢酸エチル（６０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）を添加し、混合物
を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマ
トグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、純粋な［（３Ｒ，４Ｒ）－３－
ヒドロキシ－４－メチル－６－（４－メトキシカルボニルベンジル）－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］
－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン
を得た［分子式：Ｃ_７４Ｈ_１２７Ｎ_１１Ｏ_１５Ｓ；正確な質量：１４４１．９２；ＭＳ（
ｍ／ｚ）：１４２２．６５（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１６．７９分（Ｃ８逆相カラ
ム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４
℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

実施例３
［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（４－カルボキシベンジル）－Ｎ
－ＭｅＮｌｅ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－
シクロスポリン

メタノール（５ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（４
－メトキシカルボニルベンジル）－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシ
ブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン（８５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の
溶液に、水（５ｍｌ）中の水酸化リチウム（１５ｍｇ）の溶液を添加した。反応混合物を
室温で一晩撹拌した。大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。１．０Ｎの塩酸で混合
物のｐＨを６に調整した。酢酸エチル（６０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）を添加し、
混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を
精製して純粋な［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（４－カルボキシ
ベンジル）－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－
Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７３Ｈ_１２５Ｎ_１１Ｏ_１５Ｓ；正確な
質量：１４２７．９１；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４２８．６３（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ
：１４．３７分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフ
ルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

実施例４
［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（３－アミノ）ベンジル－Ｎ－Ｍ
ｅＮｌｅ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シク
ロスポリン

（３－ニトロベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド

トルエン（６０ｍｌ）に３－ニトロベンジルブロミド（５．００ｇ、２３．１５ｍｍｏ
ｌ）及びトリフェニルホスフィン（６．０６ｇ、２３．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合
物を撹拌し、一晩還流加熱した。室温に冷却した後、沈殿物を濾別し、トルエン及びヘキ
サンで洗浄し、真空中で乾燥させて、１０．５０ｇの生成物を得た［分子式：Ｃ_２５Ｈ_２
１ＢｒＮＯ_２Ｐ；正確な質量：４７７．０５；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８．４５（Ｍ＋１）
^＋－Ｂｒ］。

［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセチルオキシ－４－メチル－６－（３－ニトロ－フェニルメチ
レン）－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－シクロスポリン

窒素下、無水テトラヒドロフラン（９０ｍｌ）中の（３－ニトロベンジル）トリフェニ
ルホスホニウムブロミド（２．４０ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムビス（
トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、６ｍｌ、６．００ｍｍｏｌ）を添加した
。反応混合物を室温で１時間撹拌し、－４０℃に冷却した。無水テトラヒドロフラン（２
５ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセチルオキシ－４－メチル－６－オキソ－Ｎ－Ｍ
ｅＮｌｅ］－１－シクロスポリン（３．６９ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。
混合物を－３０℃で更に２時間撹拌した。次いで飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）
を添加して、反応をクエンチした。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。
酢酸エチル（１５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジク
ロロメタン／メタノール）により精製して、１．６０ｇの純粋な［（３Ｒ，４Ｒ）－３－
アセチルオキシ－４－メチル－６－（３－ニトロフェニルメチレン）－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］
－１－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_６９Ｈ_１１４Ｎ_１２Ｏ_１５；正確な質量：１３
５０．８５；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３５１．５２（Ｍ＋１）^＋］。

［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセチルオキシ－４－メチル－６－（３－アミノ）ベンジル－Ｎ
－メチルアミノ］－１－シクロスポリン

窒素下、メタノール（５０ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセチルオキシ－４－メ
チル－６－（３－ニトロフェニルメチレン）－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－シクロスポリン（
３．００ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．１９ｇ
、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を氷水浴に入れた。水素化ホウ素ナトリウ
ム（１．８０ｇ、４７．３３ｍｍｏｌ）を４バッチにて２時間で添加した。混合物を０℃
で更に２時間撹拌した後、水（１０ｍｌ）を添加した。大部分のメタノールを減圧下で蒸
発させた。酢酸エチル（５０ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を添加し
、混合物を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下
で蒸発させた。残渣をメタノール（３０ｍｌ）に溶解した。パラジウム（炭素上１０重量
％、２０ｍｇ）及び酢酸（５滴）を添加した。混合物を、水素下、室温で２時間撹拌した
。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、粗［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセチルオキ
シ－４－メチル－６－（３－アミノ）ベンジル－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－シクロスポリン
を得た［分子式：Ｃ_６９Ｈ_１１８ Ｎ_１２Ｏ_１３；正確な質量：１３２２．８９；ＭＳ（
ｍ／ｚ）：１３２３．７３（Ｍ＋１）^＋］。

［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（３－アミノ）ベンジル－Ｎ－Ｍ
ｅＮｌｅ］－１－シクロスポリン

［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセチルオキシ－４－メチル－６－（３－アミノ）ベンジル－
Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－シクロスポリン（２．６０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をメタノール
（７０ｍｌ）に溶解した。水（３５ｍｌ）及び水酸化テトラメチルアンモニウム五水和物
（２．００ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で８時間撹拌した。次い
で、大部分のメタノールを蒸発させた。酢酸エチル（１００ｍｌ）及びブライン（１００
ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸
発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、１．９
０ｇの純粋な［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（３－アミノフェニ
ル）メチル－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_６７Ｈ_１１６Ｎ
_１２Ｏ_１２；正確な質量：１２８０．８８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２８１．６４（Ｍ＋１）
^＋］。

［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカル
ボニル）アミノ）ベンジル－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－シクロスポリン

［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（３－アミノ）ベンジル－Ｎ－
ＭｅＮｌｅ］－１－シクロスポリン（０．８０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフ
ラン（３０ｍｌ）に溶解した。ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（０．３７ｇ、１．
７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２日間撹拌した。大部分のテトラヒドロフラ
ンを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（３０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）を添加し、
混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を
クロマトグラフィにより精製して、７５０ｍの純粋な［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ
－４－メチル－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンジル－Ｎ－Ｍ
ｅＮｌｅ］－１－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７２Ｈ_１２４Ｎ_１２Ｏ_１４；正確な
質量：１３８０．９４；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３８１．６５（Ｍ＋１）^＋］。

［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカル
ボニル）アミノ）ベンジル－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－［α－メチレン－Ｓａｒ］－３－シ
クロスポリン

窒素下、－７８℃で、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（０
．７１ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２．６．５Ｍ、２．７０
ｍｌ、７．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、テトラヒドロフ
ラン（２ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（３－（ｔｅ
ｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンジル－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－シクロスポリン
（０．９０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を－７８℃で３時間撹拌し
た。反応混合物に二酸化炭素ガスを１５分間吹き込んだ後、混合物を－７８℃で更に１時
間撹拌した。次いで冷却浴を除去し、反応混合物を室温まで加温して未反応の二酸化炭素
を排出させた。混合物を－７８℃に冷却し、クロロメチルクロロホルメート（１．２０ｍ
ｌ）を添加した。混合物を撹拌し、一晩室温まで加温した。ブライン（５ｍｌ）を添加し
て、反応をクエンチした。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で除去した。酢酸エチル
（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセト
ン）により精製して、０．４５ｇの純粋な［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチ
ル－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンジル－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］
－１－［α－メチレン－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７３Ｈ_１２４
Ｎ_１２Ｏ_１４；正確な質量：１３９２．９４；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３９３．８８（Ｍ＋１
）^＋］。

［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（３－アミノ）ベンジル－Ｎ－Ｍ
ｅＮｌｅ］－１－［α－メチレン－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカ
ルボニル）アミノ）ベンジル－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－［α－メチレン－Ｓａｒ］－３－
シクロスポリン（０．８０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解
し、氷水浴に入れた。トリフルオロ酢酸（７ｍｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹
拌した。別のジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加した。混合物をブライン（３０ｍｌ）及
び飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧
下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）により精製し
て、０．２０ｇの純粋な［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（３－ア
ミノ）ベンジル－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－［α－メチレン－Ｓａｒ］－３－シクロスポリ
ンを得た［分子式：Ｃ_６８Ｈ_１１６Ｎ_１２Ｏ_１２；正確な質量：１２９２．８８；ＭＳ（
ｍ／ｚ）：１２９３．６８（Ｍ＋１）^＋］。

［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（３－アミノ）ベンジル－Ｎ－Ｍ
ｅＮｌｅ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－シクロス
ポリン

メタノール（１０ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（
３－アミノ）ベンジル－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－［α－メチレン－Ｓａｒ］－３－シクロ
スポリン（０．２０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メルカプト－１－ブタノール
（０．０７ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（１９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）
を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。大部分のメタノールを減圧下で蒸発させ
た。酢酸エチル（３０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジ
クロロメタン／メタノール）により精製して、純粋な［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ
－４－メチル－６－（３－アミノ）ベンジル－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－［（Ｓ）－（４－
ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７２
Ｈ_１２６Ｎ_１２Ｏ_１３Ｓ；正確な質量：１３９８．９３；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３９９．６
２（Ｍ＋１）_＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１１．３３分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセト
ニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ
）］。

実施例５
［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（３－（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル
アミノ）カルボニル）ベンジル－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブ
チルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

（３－メトキシカルボニルベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド

トルエン（６０ｍｌ）に、メチル（３－ブロモメチル）ベンゾエート（６．００ｇ、２
６．２０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６．８６ｇ、２６．１８ｍｍｏｌ）を
添加した。混合物を撹拌し、一晩還流加熱した。室温に冷却した後、沈殿物を濾別し、ト
ルエン及びヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させて、１１．０５ｇの生成物を得た［分子
式：Ｃ_２７Ｈ_２４ＢｒＯ_２Ｐ；正確な質量：４９０．０７；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１．２
５（Ｍ＋１）^＋－Ｂｒ］。

［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセチルオキシ－４－メチル－６－（３－メトキシカルボニルフ
ェニル）メチレン－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－シクロスポリン

窒素下、無水テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）中の（３－メトキシカルボニルベンジ
ル）トリフェニルホスホニウムブロミド（４．００ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１０ｍｌ、１０．００
ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、－４０℃に冷却した。無水テ
トラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセチルオキシ－４－メチル
－６－オキソ－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－シクロスポリン（５．００ｇ、４．０５ｍｍｏｌ
）の溶液を添加した。混合物を－３０℃で更に２時間撹拌した。次いで飽和塩化アンモニ
ウム溶液（２０ｍｌ）を添加して、反応をクエンチした。大部分のテトラヒドロフランを
減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（１５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、混
合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をク
ロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、２．００ｇの純粋な［（３
Ｒ，４Ｒ）－３－アセチルオキシ－４－メチル－６－（３－メトキシカルボニルフェニル
）メチレン－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７１Ｈ_１１７Ｎ
_１１Ｏ_１５；正確な質量：１３６３．８７；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３６４．６１（Ｍ＋１）
^＋］。

［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセチルオキシ－４－メチル－６－（３－メトキシカルボニル）
ベンジル－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－シクロスポリン

メタノール（５０ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセチルオキシ－４－メチル－６
－（３－メトキシカルボニルフェニル）メチレン－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－シクロスポリ
ン（２．００ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（炭素上１０重量％、２０ｍ
ｇ）及び酢酸（５滴）を添加した。混合物を、水素下、室温で２時間撹拌した。混合物を
濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、粗［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセチルオキシ－４－メ
チル－６－（３－メトキシカルボニル）ベンジル－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－シクロスポリ
ンを得た［分子式：Ｃ_７１Ｈ_１１９Ｎ_１１Ｏ_１５；正確な質量：１３６５．８９；ＭＳ（
ｍ／ｚ）：１３６６．７３（Ｍ＋１）^＋］。

［（３Ｒ．４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（３－カルボキシ）ベンジル－Ｎ
－ＭｅＮｌｅ］－１－シクロスポリン

［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセチルオキシ－４－メチル－６－（３－メトキシカルボニル
）ベンジル－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－シクロスポリン（０．２５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）
をメタノール（４ｍｌ）に溶解した。水（２ｍｌ）及び水酸化テトラメチルアンモニウム
五水和物（７０ｍｇ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、大部分のメタ
ノールを蒸発させた。混合物のＰＨを酢酸で６に調整した。酢酸エチル（５０ｍｌ）及び
ブライン（１０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下で蒸発させた。残渣を更に精製することなく次の工程に使用した。［（３Ｒ，
４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（３－カルボキシ）ベンジル－Ｎ－ＭｅＮｌ
ｅ］－１－シクロスポリン［分子式：Ｃ_６８Ｈ_１１５Ｎ_１１Ｏ_１４；正確な質量：１３０
９．８６；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３１０．６１（Ｍ＋１）^＋］。

［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（３－メトキシカルボニル）ベン
ジル－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－シクロスポリン

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－
４－メチル－６－（３－カルボキシ）ベンジル－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－シクロスポリン
（１．８０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．３８ｇ、２．７５ｍｍ
ｏｌ）及びヨードメタン（０．５０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で
３時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離
した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラ
フィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、１．６０ｇの純粋な［（３Ｒ，４Ｒ）
－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（３－メトキシカルボニル）ベンジル－Ｎ－ＭｅＮ
ｌｅ］－１－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_６９Ｈ_１１７Ｎ_１１Ｏ_１４；正確な質量
：１３２３．８８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３２４．６４（Ｍ＋１）^＋］。

［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（（３－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル
アミノカルボニル））ベンジル－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－［α－メチレン－Ｓａｒ］－３
－シクロスポリン

窒素下、－７８℃でテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（１．
３７ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２．６５Ｍ、５ｍｌ、１
３．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（
５ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（３－メトキシカル
ボニル）ベンジル－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－シクロスポリン（１．６０ｇ、１．２０ｍｍ
ｏｌ）の溶液を添加した。混合物を－７８℃で３時間撹拌した。反応混合物に二酸化炭素
ガスを１５分間吹き込んだ後、混合物を－７８℃で更に１時間撹拌した。次いで冷却浴を
除去し、反応混合物を室温まで加温して未反応の二酸化炭素を排出させた。混合物を－７
８℃に冷却し、クロロメチルクロロホルメート（２．００ｍｌ）を添加した。混合物を撹
拌し、一晩室温まで加温した。ブライン（５ｍｌ）を添加して、反応をクエンチした。大
部分のテトラヒドロフランを減圧下で除去した。酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン（
５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下
で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン）で精製して０．６０ｇの
純粋な［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（３－（Ｎ，Ｎ－ジイソプ
ロピルアミノ）カルボニル）ベンジル－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－［α－メチレン－Ｓａｒ
］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７５Ｈ_１２８Ｎ_１２Ｏ_１３；正確な質量：１
４０４．９７；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４０５．６７（Ｍ＋１）^＋］。

［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（３－（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル
アミノ）カルボニル）ベンジル－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブ
チルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

メタノール（２５ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（
３－（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノ（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙａｍｉｎｏ））カルボニル
）ベンジル－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－［α－メチレン－Ｓａｒ］－の３－シクロスポリン
（０．６０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メルカプト－１－ブタノール（０．４
５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（０．１０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を添加
した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢
酸エチル（６０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロ
メタン／メタノール）により精製して、純粋な［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－
メチル－６－（３－（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノ（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙａｍｉｎｏ
））カルボニル）ベンジル－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチル
チオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７９Ｈ_１３８Ｎ_１２Ｏ
_１４Ｓ；正確な質量：１５１１．０２；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５１１．７０（Ｍ＋１）^＋；
ＨＰＬＣ ＲＴ：１７．００分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０
．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

実施例６
［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（３－カルボキシ）ベンジル－Ｎ
－ＭｅＮｌｅ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－
シクロスポリン

［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（３－カルボキシ）ベンジル－Ｎ
－ＭｅＮｌｅ］－１－［α－メチレン－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

窒素下、－７８℃でテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（２．
０５ｇ、２０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２．６５Ｍ、７．７ｍｌ
、２０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、テトラヒドロフラ
ン（１０ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（３－カルボ
キシ）ベンジル－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－シクロスポリン（２．４０ｇ、１．２０ｍｍｏ
ｌ）の溶液を添加した。混合物を－７８℃で３時間撹拌した。反応混合物に二酸化炭素ガ
スを１５分間吹き込んだ後、混合物を－７８℃で更に１時間撹拌した。次いで冷却浴を除
去し、反応混合物を室温まで加温して未反応の二酸化炭素を排出させた。混合物を－７８
℃に冷却し、クロロメチルクロロホルメート（３．００ｍｌ）を添加した。混合物を撹拌
し、一晩室温まで加温した。ブライン（５ｍｌ）を添加して、反応をクエンチした。大部
分のテトラヒドロフランを減圧下で除去した。酢酸エチル（８０ｍｌ）及びブライン（５
０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で
蒸発させて、１．５０ｇの粗生成物［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６
－（３－カルボキシ）ベンジル－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－［α－メチレン－Ｓａｒ］－３
－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_６９Ｈ_１１５Ｎ_１１Ｏ_１４；正確な質量：１３２１
．８６；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３２２．４５（Ｍ＋１）^＋］。

［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（３－メトキシカルボニル）ベン
ジル－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－［α－メチレン－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－
４－メチル－６－（３－カルボキシ）ベンジル－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－［α－メチレン
－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン（１．３２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリ
ウム（０．３８ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．５０ｇ、３．５２ｍｍｏ
ｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）及び水（５
０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で
蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、１．
６０ｇの純粋な［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（３－メトキシカ
ルボニルベンジル）－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－［α－メチレン－Ｓａｒ］－３－シクロス
ポリンを得た［分子式：Ｃ_７０Ｈ_１１７Ｎ_１１Ｏ_１４；正確な質量：１３３５．８８；Ｍ
Ｓ（ｍ／ｚ）：１３３６．６４（Ｍ＋１）^＋］。

［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（３－メトキシカルボニル）ベン
ジル－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ
］－３－シクロスポリン

メタノール（２５ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（
３－メトキシカルボニル）ベンジル－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－［α－メチレン－Ｓａｒ］
－３－シクロスポリン（０．６０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メルカプト－１
－ブタノール（０．４５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（０．１０ｇ、４．
２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。大部分のメタノールを減
圧下で蒸発させた。酢酸エチル（６０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）を添加し、混合物
を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマ
トグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、純粋な［（３Ｒ，４Ｒ）－３－
ヒドロキシ－４－メチル－６－（３－メトキシカルボニル）ベンジル－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］
－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン
を得た［分子式：Ｃ_７４Ｈ_１２７Ｎ_１１Ｏ_１５Ｓ；正確な質量：１４４１．９２；ＭＳ（
ｍ／ｚ）：１４２２．６５（Ｍ＋１）^＋］。

実施例７
［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（３－カルボキシ）ベンジル－Ｎ
－ＭｅＮｌｅ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－
シクロスポリン

メタノール（５ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（３
－メトキシカルボニルベンジル）－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシ
ブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン（８５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の
溶液に、水（５ｍｌ）中の水酸化リチウム（１５ｍｇ）の溶液を添加した。混合物を室温
で一晩撹拌した。大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。１．０Ｎの塩酸で水性混合
物のＰＨを６に調整した。酢酸エチル（６０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）を添加し、
混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を
精製して純粋な［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（３－カルボキシ
）ベンジル－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－
Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７３Ｈ_１２５Ｎ_１１Ｏ_１５Ｓ；正確な
質量：１４２７．９１；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４２８．６３（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ
：１４．３７分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフ
ルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

実施例８
［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－
ＭｅＮｌｅ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シ
クロスポリン

［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセチルオキシ－４－メチル－（６－メトキシカルボニルメチレ
ン）－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－シクロスポリン

窒素下、無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のメトキシカルボニルメチレントリ
フェニルホスホラン（６．２０ｇ、１８．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、［（３Ｒ，４Ｒ）－
３－アセチルオキシ－４－メチル－６－オキソ－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－シクロスポリン
（４．１０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、６時間還流加熱した。
次いで飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）を添加して、反応をクエンチした。大部分
のテトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（１５０ｍｌ）及びブライン（
５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下
で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、３
．６０ｇの純粋な［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセチルオキシ－４－メチル－（６－メトキシ
カルボニルメチレン）－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_６５
Ｈ_１１３Ｎ_１１Ｏ_１５；正確な質量：１２８７．８４；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２８８．６１
（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１６．４３分。（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセト
ニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ
）］。

［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセチルオキシ－４－メチル－６－（メトキシカルボニルメチル
）－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－シクロスポリン

メタノール（１００ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセチルオキシ－４－メチル－
６－（メトキシカルボニルメチレン）－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－シクロスポリン（３．８
０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（炭素上に１０重量％、２５０ｍｇ）及
び酢酸（５滴）を添加した。混合物を室温で水素下、８時間撹拌した。混合物を濾過し、
濾液を減圧下で蒸発させて粗［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセチルオキシ－４－メチル－６－
（メトキシカルボニルメチル）－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－シクロスポリンを得た［分子式
：Ｃ_６５Ｈ_１１５Ｎ_１１Ｏ_１５；正確な質量：１２８９．８６；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２９
０．５９（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１６．５０分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；
アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１
０ｎｍ）］。

［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－
ＭｅＮｌｅ］－１－シクロスポリン

メタノール（１００ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセチルオキシ－４－メチル－
６－（メトキシカルボニルメチル）－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－シクロスポリン（３．５０
ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化セシウム（５．００ｇ、２９．７８ｍｍｏｌ）を
添加した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（１０．００ｇ、２６２．９５ｍｍｏｌ）を
３０分で少しずつ添加した。混合物を室温で更に８時間撹拌した後、大部分のメタノール
を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（１５０ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５
０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール
）で精製し、２．８５ｇの［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（２－
ヒドロキシエチル）－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_６２Ｈ
_１１３Ｎ_１１Ｏ_１３；正確な質量：１２１９．８５；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２２０．６８（
Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１５．８０分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニト
リル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］
。

［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－
ＭｅＮｌｅ］－１－［α－メチレン－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

窒素下、－７８℃でテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（２．
５６ｇ、２５．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２．６５Ｍ、９．６０ｍ
ｌ、２５．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、テトラヒドロフ
ラン（１５ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（２－ヒド
ロキシエチル）－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－シクロスポリン（２．８５ｇ、２．３０ｍｍｏ
ｌ）の溶液を添加した。混合物を－７８℃で３時間撹拌した。反応混合物に二酸化炭素ガ
スを１５分間吹き込んだ後、混合物を－７８℃で更に１時間撹拌した。次いで冷却浴を除
去し、反応混合物を室温まで加温して未反応の二酸化炭素を排出させた。混合物を－７８
℃に冷却し、クロロメチルクロロホルメート（３．００ｍｌ）を添加した。混合物を撹拌
し、一晩室温まで加温した。ブライン（５ｍｌ）を添加して、反応をクエンチした。大部
分のテトラヒドロフランを減圧下で除去した。酢酸エチル（８０ｍｌ）及びブライン（５
０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で
蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製し、１．０
ｇの生成物［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（２－ヒドロキシエチ
ル）－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－［α－メチレン－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［
分子式：Ｃ_６３Ｈ_１１３Ｎ_１１Ｏ_１３；正確な質量：１２３１．８５；ＭＳ（ｍ／ｚ）：
１２３２．５５（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１５．１４分（Ｃ８逆相カラム：２５０
ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器
：２１０ｎｍ）］。

［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－
ＭｅＮｌｅ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シ
クロスポリン

メタノール（５０ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－６－（
２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－［α－メチレン－Ｓａｒ］－３－シク
ロスポリン（０．６０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メルカプト－１－ブタノー
ル（０．４５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（０．１０ｇ、４．２５ｍｍｏ
ｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。大部分のメタノールを減圧下で蒸発
させた。酢酸エチル（６０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した
。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ
（ジクロロメタン／メタノール）により精製して、純粋な［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロ
キシ－４－メチル－６－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－［（Ｓ）－
（４ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ
_６７Ｈ_１２３Ｎ_１１Ｏ_１４Ｓ；正確な質量：１３３７．９０；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３３８
．７４（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１２．９８分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；ア
セトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０
ｎｍ）］。

実施例９
［８－（２－アセトアミドエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－
２－メトキシメチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

（３－シアノプロピル）トリフェニルホスホニウムブロミド

トルエン（２００ｍｌ）に、４－ブロモブチロニトリル（１０ｍｌ、０．１０ｍｏｌ）
及びトリフェニルホスフィン（３６．２３ｇ、０．１０ｍｏｌ）を添加した。混合物を撹
拌し、一晩還流加熱した。室温に冷却した後、沈殿物を濾別し、トルエン及びヘキサンで
洗浄し、真空中で乾燥させて、２６．６０ｇの生成物を得た［分子式：Ｃ_２２Ｈ_２１ＮＰ
^＋；正確な質量：３３０．１４；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０．２３（Ｍ）^＋］。

［８－シアノメチル－３－アセチル－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリン

乾燥フラスコに、窒素下、（３－シアノプロピル）トリフェニルホスホニウムブロミド
（７．９８ｇ、１９．５０ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）を添加し
た。反応混合物を氷水浴に入れ、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．１９ｇ、２２．
７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した後、無水テトラヒドロフラン（２０
ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセチルオキシ－４－メチル－６－オキソ－Ｎ－Ｍｅ
Ｎｌｅ］－１－シクロスポリン（４．００ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混
合物を０℃で更に５時間撹拌した。次いで飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）を添加
して、反応をクエンチした。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。酢酸エ
チル（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロ
メタン／メタノール）により精製して、２．００ｇの純粋な［８－シアノメチル－３－ア
セチル－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_６６Ｈ_１１４Ｎ_１２Ｏ_１
３；正確な質量：１２８２．８６；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２８３．５１（Ｍ＋１）^＋、１３
０５．７３（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１６．５０分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍ
ｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：
２１０ｎｍ）］。

［８－シアノメチル－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリン

［８－シアノメチル－３－アセチル－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリン（２．００ｇ
、１．５６ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解した。水（１０ｍｌ）及び水酸化
テトラメチルアンモニウム五水和物（０．８５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合
物を室温で２時間撹拌した。次いで、大部分のメタノールを蒸発させた。酢酸エチル（１
００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／
メタノール）により精製して、１．７０ｇの純粋な［８－シアノメチル－ＭｅＢｍｔ］－
１－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_６４Ｈ_１１２Ｎ_１２Ｏ_１２；正確な質量：１２４
０．８５；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２４１．５４（Ｍ＋１）^＋、１２６３．７３（Ｍ＋Ｎａ）
^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１４．８０分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水
（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

［８－（２－アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリン

窒素下、メタノール（５０ｍｌ）中の［８－シアノメチル－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロ
スポリン（２．００ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０
．１９ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を氷水浴に入れた。水素化ホウ素
ナトリウム（３．０５ｇ、８０．５０ｍｍｏｌ）を４バッチにて２時間で添加した。混合
物を０℃で更に２時間撹拌した後、水（１０ｍｌ）を添加した。大部分のメタノールを減
圧下で蒸発させた。酢酸エチル（５０ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）
を添加し、混合物を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
、減圧下で蒸発させた。残渣をメタノール（３０ｍｌ）に溶解した。パラジウム（炭素上
１０重量％、２０ｍｇ）及び酢酸（５滴）を添加した。混合物を、水素下、室温で２時間
撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、粗［８－（２－アミノエチル）
－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_６４Ｈ_１１
８Ｎ_１２Ｏ_１２；正確な質量：１２４６．９０；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２４７．６９（Ｍ＋
１）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１１．１３分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル
／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

［８－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－Ｍ
ｅＢｍｔ］－１－シクロスポリン

［８－（２－アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリン
（粗製、１．６１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。飽和重炭酸
ナトリウム溶液（２０ｍｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（０．３９ｇ、１
．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。大部分のテトラヒドロフ
ランを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（３０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）を添加し
、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣
をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン）で精製して、２．００ｇの純粋な［８－（２
－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］
－１－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_６９Ｈ_１２６Ｎ_１２Ｏ_１４；正確な質量：１３
４６．９５；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３４７．５４（Ｍ＋１）^＋、１３６９．７８（Ｍ＋Ｎａ
）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１７．０８分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／
水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

［８－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－Ｍ
ｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－２－メトキシカルボニル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

窒素下、－７８℃でテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（１．
０６ｍｌ、７．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２．２０Ｍ、３．３８ｍ
ｌ、７．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、テトラヒドロフラ
ン（１０ｍＬ）中の［８－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチル）－６
，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリン（１．００ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）
の溶液を１０分かけて添加した。混合物を－７８℃で２時間撹拌した。反応混合物に二酸
化炭素ガスを２０分間吹き込んだ後、混合物を－７８℃で更に１時間撹拌した。次いで冷
却浴を除去し、反応混合物を０℃までゆっくりと加温した。大部分のテトラヒドロフラン
を真空下、室温で除去した。残渣を飽和クエン酸溶液の添加によりクエンチし、水層のｐ
Ｈを１Ｎの塩酸で３～４に調整し、沈殿した油を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。
水層を酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、０．５０ｇの［８－（２－（
ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１
－［（Ｓ）－２－カルボキシ－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７０Ｈ
_１２６Ｎ_１２Ｏ_１６；正確な質量：１３９０．９４；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３９１．６０（
Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１５．５７分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニト
リル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］
。

［８－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－
ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－２－カルボキシ－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン（０．５
０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍｌ）に溶解した。ヨードメタン（０．０３
ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．０８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し
た。混合物を室温で２時間撹拌した。大部分のアセトンを減圧下で蒸発させた。次いで酢
酸エチル（４０ｍｌ）及び水（４０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。酢酸エチル層を
硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、０．５１ｇの粗［８－（２－（ｔｅ
ｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［
（Ｓ）－２－メトキシカルボニル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７
１Ｈ_１２８Ｎ_１２Ｏ_１６；正確な質量：１４０４．９６；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４０５．６
４（Ｍ＋１）^＋、１４２７．８６（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１６．６５分（Ｃ８
逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温
度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

［８－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－Ｍ
ｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－２－ヒドロキシメチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

［８－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－
ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－２－メトキシカルボニル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン
（０．５１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した。水素
化ホウ素ナトリウム（０．６８ｇ、１８．００ｍｍｏｌ）及び塩化セシウム（０．４９ｇ
、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で撹拌し、メタノール（１０ｍｌ）を１
時間かけて滴下した。混合物を更に２時間撹拌した。大部分の溶媒を減圧下で蒸発させた
。次いで酢酸エチル（４０ｍｌ）及び水（４０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。酢酸
エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、０．５０ｇの粗［８－（
２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ
］－１－［（Ｒ）－２－ヒドロキシメチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子
式：Ｃ_７０Ｈ_１２８Ｎ_１２Ｏ_１５；正確な質量：１３７６．９６；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３
７７．７１（Ｍ＋１）^＋、１３８８．８５（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１６．４９
分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）
；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

［８－（２－アセトアミドエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－
２－ヒドロキシメチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

［８－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－
ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－２－ヒドロキシメチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン（
０．５０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、氷水浴に入れ
た。トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。別のジク
ロロメタン（２０ｍｌ）を添加した。混合物をブライン（３０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗
［８－（２－アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］１－［（Ｒ）－２－ヒド
ロキシメチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_６５Ｈ_１２０Ｎ_１２Ｏ
_１３；正確な質量：１２７６．９１；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２７７．７５（Ｍ＋１）^＋；Ｈ
ＰＬＣ ＲＴ：９．１３分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０
５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。粗［８－（２－
アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－２－ヒドロキシメチ
ル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンをジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。酢酸（０
．１２ｍｌ、２．２０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．４１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、１－ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（０．１５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、及びピリジン（０．５
０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（３０ｍ
ｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、分離した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノ
ール）により精製して、２７ｍｇの純粋な［８－（２－アセトアミドエチル）－６，７－
ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－２－ヒドロキシメチル－Ｓａｒ］－３－シクロ
スポリンを得た［分子式：Ｃ_６７Ｈ_１２２Ｎ_１２Ｏ_１４；正確な質量：１３１８．９２；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３１９．７２（Ｍ＋１）^＋、１３４１．９１（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＨＰＬ
Ｃ ＲＴ：１４．１２分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５
％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

［８－（２－アセトアミドエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－
２－メトキシメチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

［８－（２－アセトアミドエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）
－２－ヒドロキシメチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン（０．２０ｇ、０．１５ｍｍｏ
ｌ）をベンゼン（１０ｍｌ）に溶解した。ヨードメタン（０．２１ｇ、１．５２ｍｍｏｌ
）、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムブロミド（０．４９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、水酸
化ナトリウム（１．００ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、及び水（２ｍｌ）を添加した。混合物
を室温で一晩撹拌した。次いで酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加
し、分離した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣
をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）により精製して、６０ｍｇの純粋な
［８－（２－アセトアミドエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－
２－メトキシメチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_６８Ｈ_１２４Ｎ
_１２Ｏ_１４；正確な質量：１３３２．９４；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３３３．６９（Ｍ＋１）
^＋、１３５５．８６（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１６．１８分（Ｃ８逆相カラム：
２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；
検出器：２１０ｎｍ）］。

実施例１０
［８－（２－アセトアミドエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－
（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

［８－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－Ｍ
ｅＢｍｔ］－１－［α－メチレン－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

窒素下、－７８℃で、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（２
．１１ｍｌ、１４．８５ｍｍｏｌ）の溶液にｎ－ブチルリチウム（２．２０Ｍ、６．７５
ｍｌ、１４．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、テトラヒドロ
フラン（１５ｍＬ）中の［８－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチル）
－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリン（２．００ｇ、１．４８ｍｍｏ
ｌ）の溶液を１０分かけて添加した。混合物を－７８℃で２時間撹拌した。反応混合物に
二酸化炭素ガスを３０分間吹き込んだ後、混合物を－７８℃で更に１時間撹拌した。次い
で冷却浴を除去し、反応混合物を室温まで加温して未反応の二酸化炭素を排出させた。混
合物を－７８℃に冷却し、クロロメチルクロロホルメート（１．３２ｍｌ、１４．８５ｍ
ｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、一晩室温まで加温した。ブライン（５ｍｌ）を添
加して、反応をクエンチした。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で除去した。酢酸エ
チル（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／ア
セトン）で精製して、０．６０ｇの純粋な［８－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
）アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［α－メチレン－Ｓａｒ］－
３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７０Ｈ_１２６Ｎ_１２Ｏ_１４；正確な質量：１３５
８．９５；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３５９．５９（Ｍ＋１）^＋、１３８１．８１（Ｍ＋Ｎａ）
^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１８．４４分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水
（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

［８－（２－アセトアミドエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［α－メチ
レン－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

［８－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－
ＭｅＢｍｔ］－１－［α－メチレン－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン（０．６０ｇ、０．
４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、氷水浴に入れた。トリフルオロ
酢酸（５ｍｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。別のジクロロメタン（２０
ｍｌ）を添加した。混合物をブライン（３０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍ
ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗［８－（２－アミ
ノエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］１－［α－メチレン－Ｓａｒ］－３－シク
ロスポリンを得た［分子式：Ｃ_６５Ｈ_１１８Ｎ_１２Ｏ_１２；正確な質量：１２５８．９０
；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２５９．７７（Ｍ＋１）^＋、１２８１．８４（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＨＰ
ＬＣ ＲＴ：１３．００分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０
５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。粗［８－（２－
アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［α－メチレン－Ｓａｒ］－３
－シクロスポリンをジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。酢酸（０．１２ｍｌ、２．
２０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾト
リアゾール（０．１８ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１ｍｌ）を添加した。混
合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（３０ｍｌ）及びブライン（５０
ｍｌ）を添加し、分離した。ジクロロメタン層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下
で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、０
．３０ｇの純粋な［８－（２－アセトアミドエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］
－１－［α－メチレン－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_６７Ｈ_１２０
Ｎ_１２Ｏ_１３；正確な質量：１３００．９１；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３０１．６６（Ｍ＋１
）^＋、１３２３．９２（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１７．４１分（Ｃ８逆相カラム
：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃
；検出器：２１０ｎｍ）］。

［８－（２－アセトアミドエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－
（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

メタノール（１０ｍｌ）中の［８－（２－アセトアミドエチル）－６，７－ジヒドロ－
ＭｅＢｍｔ］－１－［α－メチレン－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン（０．３０ｇ、０．
２３ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メルカプト－１－ブタノール（０．１４ｍｌ、１．３８ｍ
ｍｏｌ）及び水酸化リチウム（０．０６ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物
を室温で５時間撹拌した。大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（３０
ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン９０
／１０から７５／２５）で精製して、１４ｍｇの純粋な［８－（２－アセトアミドエチル
）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メ
チル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７１Ｈ_１３０Ｎ_１２Ｏ_１４Ｓ；
正確な質量：１４０６．９５；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４０７．７０（Ｍ＋１）^＋、１４２９
．８９（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１５．０２分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；
アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１
０ｎｍ）］。

実施例１１
［８－（２－ヒドロキシエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（
４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

（４－エトキシ－４－オキソブチル）トリフェニルホスホニウムブロミド

トルエン（２００ｍｌ）に４－ブロモ酪酸エチル（１４．４０ｍｌ、０．１０ｍｏｌ）
及びトリフェニルホスフィン（２６．２９ｇ、０．１０ｍｏｌ）を添加した。混合物を撹
拌し、２４時間還流加熱した。室温に冷却した後、混合物を室温で週末の間撹拌した。沈
殿物を濾別し、トルエン及びヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させて、２０．０ｇの生成
物を得た［分子式：Ｃ_２４Ｈ_２６Ｏ_２ ^＋；正確な質量：３７７．１７；ＭＳ（ｍ／ｚ）：
３７７．２０（Ｍ）^＋］。

［８－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－３－アセチル－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロ
スポリン

乾燥フラスコに、窒素下、（４－エトキシ－４－オキソブチル）トリフェニルホスホニ
ウムブロミド（８．８８ｇ、１９．４８ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（６０ｍ
ｌ）を添加した。反応混合物を氷水浴に入れ、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．１
８ｇ、２２．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した後、無水テトラヒドロ
フラン溶液（２０ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセチルオキシ－４－メチル－６－
オキソ－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－シクロスポリン（４．００ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶
液を添加した。混合物を０℃で更に５時間撹拌した。大部分のテトラヒドロフランを減圧
下で蒸発させた。ジクロロメタン（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）を添加して
、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣
をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製し、２．８２ｇの［８－（２
－エトキシ－２－オキソエチル）－３－アセチル－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリンを
得た［分子式：Ｃ_６８Ｈ_１１９Ｎ_１１Ｏ_１５；２．８２ｇ；正確な質量：１３２９．８９
；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３３０．５１（Ｍ＋１）^＋、１３５２．６９（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＨＰ
ＬＣ ＲＴ：１７．７２分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０
５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

［８－（２－ヒドロキシエチル）－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリン

［８－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－３－アセチル－ＭｅＢｍｔ］－１－シク
ロスポリン（２．８２ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解
した。水素化ホウ素ナトリウム（８．０２ｇ、２１２．０４ｍｍｏｌ）及び塩化セシウム
（３．５６ｇ、２１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で撹拌し、メタノール（
４０ｍｌ）を２時間で滴下した。混合物を更に３時間撹拌した。大部分の溶媒を減圧下で
蒸発させた。次いで酢酸エチル（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）を添加し、混合物を
分離した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をク
ロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、２．７０ｇの［８－（２－
ヒドロキシエチル）－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_６４Ｈ_１１
５Ｎ_１１Ｏ_１３；正確な質量：１２４５．８７；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２４６．５６（Ｍ＋
１）^＋、１４１３．９６（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１４．１５分（Ｃ８逆相カラ
ム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４
℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

［８－（２－ヒドロキシエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリ
ン

［８－（２－ヒドロキシエチル）－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリン（２．７０ｇ、
２．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解した。パラジウム（炭素上１０重量
％、５０ｍｇ）及び酢酸（６滴）を添加した。混合物を室温で水素下、一晩撹拌した。混
合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、１．５０ｇの粗［８－（２－ヒドロキシエチ
ル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_６４Ｈ
_１１７Ｎ_１１Ｏ_１３；正確な質量：１２４７．８８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２４８．６６（
Ｍ＋１）^＋、１２７０．７７（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１４．３２分（Ｃ８逆相
カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：
６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

［８－（２－ヒドロキシエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［α－メチレ
ン－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

窒素下、－７８℃で、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（１
．８７ｍｌ、１３．２３ｍｍｏｌ）の溶液にｎ－ブチルリチウム（２．６５Ｍ、５．００
ｍｌ、１３．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、テトラヒドロ
フラン（１５ｍｌ）中の［８－（２－ヒドロキシエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍ
ｔ］－１－シクロスポリン（１．５０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液を１０分かけて添加
した。混合物を－７８℃で２時間撹拌した。反応混合物に二酸化炭素ガスを３０分間吹き
込んだ後、混合物を－７８℃で更に１時間撹拌した。次いで冷却浴を除去し、反応混合物
を室温まで加温して未反応の二酸化炭素を排出させた。混合物を－７８℃に冷却し、クロ
ロメチルクロロホルメート（１．０７ｍｌ、１２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を
撹拌し、一晩室温まで加温した。ブライン（５ｍｌ）を添加して、反応をクエンチした。
大部分のテトラヒドロフランを減圧下で除去した。酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン
（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧
下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン）で精製して、０．５０
ｇの純粋な［８－（２－ヒドロキシエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［
α－メチレン－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_６５Ｈ_１１７Ｎ_１１Ｏ
_１３；正確な質量：１２５９．８８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２６０．６１（Ｍ＋１）^＋、１
２８２．７８（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１６．０９分（Ｃ８逆相カラム：２５０
ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器
：２１０ｎｍ）］。

［８－（２－ヒドロキシエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（
４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

メタノール（１０ｍｌ）中の［８－（２－ヒドロキシエチル）－６，７－ジヒドロ－Ｍ
ｅＢｍｔ］－１－［α－メチレン－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン（０．５０ｇ、０．４
０ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メルカプト－１－ブタノール（０．２５ｍｌ、２．３８ｍｍ
ｏｌ）及び水酸化リチウム（０．１０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を
室温で４時間撹拌した。大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（３０ｍ
ｌ）及びブライン（３０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン）によ
り精製して、８０ｍｇの純粋な［８－（２－ヒドロキシエチル）－６，７－ジヒドロ－Ｍ
ｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シク
ロスポリンを得た［分子式：Ｃ_６９Ｈ_１２７Ｎ_１１Ｏ_１４Ｓ；正確な質量：１３６５．９
３；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３６６．６４（Ｍ＋１）^＋、１３８８．８４（Ｍ＋Ｎａ）^＋：Ｈ
ＰＬＣ ＲＴ：１３．９４分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．
０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

実施例１２
［８－（２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）アミノ）エチル－６，７－ジヒドロ－
ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シ
クロスポリン（１２ａ）及び［８－（２－ビス（２－エトキシ－２－オキソエチル）アミ
ノ）エチル－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチル
チオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン（１２ｂ）

［８－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－Ｍ
ｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シク
ロスポリン

メタノール（１５ｍｌ）中の［８－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエ
チル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［α－メチレン－Ｓａｒ］－３－シクロ
スポリン（０．２５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メルカプト－１－ブタノール
（０．１２ｍｌ、１．１０ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（０．０４ｇ、１．８４ｍｍｏ
ｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。大部分のメタノールを減圧下で蒸発
させた。酢酸エチル（３０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した
。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ
（ヘキサン／アセトン９０／１０から７５／２５）により精製して、１００ｍｇの純粋な
［８－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－Ｍ
ｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シク
ロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７４Ｈ_１３６Ｎ_１２Ｏ_１５Ｓ；正確な質量：１４６５．０
０；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４６５．５３（Ｍ＋１）^＋、１４８７．８４（Ｍ＋Ｎａ）^＋：Ｈ
ＰＬＣ ＲＴ：１６．７７分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．
０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

［８－（２－アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－
ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

［８－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－
ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シ
クロスポリン（０．１０ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍｌ）に溶解し、
氷水浴に入れた。トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し
た。別のジクロロメタン（１０ｍｌ）を添加した。混合物をブライン（３０ｍｌ）、飽和
重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸
発させて、粗［８－（２－アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（
Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分
子式：Ｃ_６９Ｈ_１２８Ｎ_１２Ｏ_１３Ｓ；正確な質量：１３６４．９４；ＭＳ（ｍ／ｚ）：
１３６５．７５（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１０．５７分（Ｃ８逆相カラム：２５０
ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器
：２１０ｎｍ）］。

［８－（２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）アミノ）エチル－６，７－ジヒドロ－
ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シ
クロスポリン（１２ａ）及び［８－（２－ビス（２－エトキシ－２－オキソエチル）アミ
ノ）エチル－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチル
チオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン（１２ｂ）

最終工程からの粗［８－（２－アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１
－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンをジ
クロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。ブロモ酢酸エチル（４８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ
）及びトリエチルアミン（０．５０ｍｌ）を添加した。混合物を撹拌し、３時間還流加熱
した。次いで、ジクロロメタン（３０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、分離し
た。ジクロロメタン層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をク
ロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、１０ｍｇの［８－（２－（
（２－エトキシ－２－オキソエチル）アミノ）エチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ
］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリ
ンを得た［分子式：Ｃ_７３Ｈ_１３４Ｎ_１２Ｏ_１５Ｓ；正確な質量：１４５０．９８；ＭＳ
（ｍ／ｚ）：１４５１．７０（Ｍ＋１）^＋、１４７３．８７（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＨＰＬＣ
ＲＴ：１２．２３分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％ト
リフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］及び３０ｍｇの［８－（
２－（ビス（２－エトキシ－２－オキソエチル）アミノ）エチル）－６，７－ジヒドロ－
ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シ
クロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７７Ｈ_１４０Ｎ_１２Ｏ_１７Ｓ；正確な質量：１５３７．
０２；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３３７．７０（Ｍ＋１）^＋、１５５９．９０（Ｍ＋Ｎａ）^＋；
ＨＰＬＣ ＲＴ：１４．４２分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０
．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

実施例１３
［８－（２－（カルボキシメチル）アミノ）エチル－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－
１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

［８－（２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）アミノ）エチル－６，７－ジヒドロ
－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－
シクロスポリン（１０ｍｇ、６．９×１０^－３ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解
した。水酸化リチウム（２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び水（３ｍｌ）を添加した。混合
物を室温で１時間撹拌した。次いで、大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エ
チル（１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）を添加し、塩酸溶液（１．０Ｎ）を添加する
ことによって水層のｐＨを３に調整した。分離後、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾
燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィで精製し、［８－（２－（（カル
ボキシメチル）アミノ）エチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（
４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ
_７１Ｈ_１３０Ｎ_１２Ｏ_１５Ｓ；正確な質量：１４２２．９５；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４２３
．５９（Ｍ＋１）^＋、１４４５．８４（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１０．４１分（
Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操
作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

実施例１４
［８－（２－ビス（カルボキシメチル）アミノ）エチル－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ
］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリ
ン

［８－（２－ビス（２－エトキシ－２－オキソエチル）アミノ）エチル－６，７－ジヒ
ドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－
３－シクロスポリン（３０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解した
。水酸化リチウム（６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び水（３ｍｌ）を添加した。混合物を
室温で１時間撹拌した。次いで、大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル
（１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）を添加し、塩酸溶液（１．０Ｎ）を添加すること
によって水層のｐＨを３に調整した。分離後、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィで精製し、［８－（２－（ビス（カル
ボキシメチル）アミノ）エチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（
４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ
_７３Ｈ_１３２Ｎ_１２Ｏ_１７Ｓ；正確な質量：１４８０．９６；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４８１
．７０（Ｍ＋１）^＋、１５０３．８７（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：９．８８分（Ｃ
８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作
温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

実施例１５
［８－（２－（４－（メトキシカルボニル）ベンジル）アミノ］エチル－６，７－ジヒド
ロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３
－シクロスポリン

［８－（２－アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４
－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン（０．５０ｇ、０．３
７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解した。４－メチル－４－ホルミルベン
ゾエート（０．０８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシ
ボロヒドリド（０．１２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、及び酢酸（５滴）を添加した。混合物
を室温で１時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（３０ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液（５０ｍｌ）を添加し、分離した。ジクロロメタン層を、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）に
より精製して、１４０ｍｇの［８－（２－（４－（メトキシカルボニル）ベンジル）アミ
ノ）エチル－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチル
チオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７８Ｈ_１３６Ｎ_１２Ｏ
_１５Ｓ；正確な質量：１５１３．００；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５１３．７７（Ｍ＋１）^＋、
１５３５．８０（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１３．４０分（Ｃ８逆相カラム：２５
０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出
器：２１０ｎｍ）］。

実施例１６
［８－（２－（４－カルボキシベンジル）アミノ）エチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢ
ｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロス
ポリン

［８－（２－（４－（メトキシカルボニル）ベンジル）アミノ）エチル－６，７－ジヒ
ドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－
３－シクロスポリン（０．１４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し
た。水酸化リチウム（０．０１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び水（５ｍｌ）を添加した。混
合物を室温で２時間撹拌した。次いで、大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸
エチル（１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）を添加し、塩酸溶液（１．００Ｎ）を添加
することによって水層のｐＨを３に調整した。分離後、酢酸エチル層を硫酸マグネシウム
で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィで精製し、［８－（２－（４
－カルボキシベンジル）アミノ）エチル－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ
）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子
式：Ｃ_７７Ｈ_１３４Ｎ_１２Ｏ_１５Ｓ；正確な質量：１４９８．９８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１
４９９．６２（Ｍ＋１）^＋、１５２１．７７（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１１．７
６分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸
）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

実施例１７
［８－（２－（４－（ジメチルカルバモイル））ベンジル）アミノ］エチル－６，７－ジ
ヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］
－３－シクロスポリン

［８－（２－（４－カルボキシベンジル）アミノ）エチル－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢ
ｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロス
ポリン（０．１３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。ジ
エチルアミン塩酸塩（０．０４、０．４５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１０ｇ、０．２７
ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及
びトリエチルアミン（０．５ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで
、ジクロロメタン（３０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、分離した。ジクロロ
メタン層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフ
ィで精製し、［８－（２－（４－（ジメチルカルバモイル））ベンジル）アミノ］エチル
－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチ
ル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７９Ｈ_１３９Ｎ_１３Ｏ_１４Ｓ；正
確な質量：１５２６．０３；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５２６．７２（Ｍ＋１）^＋、１５４８．
８４（Ｍ＋Ｎａ）^＋：ＨＰＬＣ ＲＴ：１１．９０分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；ア
セトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０
ｎｍ）］。

実施例１８
［８－（２－ビス（４－（メトキシカルボニル）ベンジル）アミノ））エチル－６，７－
ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ
］－３－シクロスポリン

［８－（２－アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４
－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン（０．５０ｇ、０．３
７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解した。４－メチル－４－ホルミルベン
ゾエート（０．３０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシ
ボロヒドリド（０．４８ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及び酢酸（１０滴）を添加した。混合物
を室温で１時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（３０ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液（５０ｍｌ）を添加し、分離した。ジクロロメタン層を、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）に
より精製して、１７４ｍｇの［８－（２－ビス（４－（メトキシカルボニル）ベンジル）
アミノ）エチル－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブ
チルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_８７Ｈ_１４４Ｎ_１
２Ｏ_１７Ｓ；正確な質量：１６６１．０５；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６６１．６６（Ｍ＋１）
^＋、１６８４．０６（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１５．３２分（Ｃ８逆相カラム：
２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；
検出器：２１０ｎｍ）］。

実施例１９
［８－（２－（ビス（４－カルボキシベンジル）アミノ）エチル）－６，７－ジヒドロ－
ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シ
クロスポリン

［８－（２－ビス（４－（メトキシカルボニル）ベンジル）アミノ））エチル－６，７
－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａ
ｒ］－３－シクロスポリン（１７４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に
溶解した。水酸化リチウム（１２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び水（５ｍｌ）を添加した
。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。
酢酸エチル（１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）を添加し、塩酸溶液（１．００Ｎ）を
添加することによって水層のｐＨを３に調整した。分離後、酢酸エチル層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、蒸発させて、１００ｍｇの［８－（２－（ビス（４－カルボキシベンジル
）アミノ）エチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキ
シブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_８５Ｈ_１４０
Ｎ_１２Ｏ_１７Ｓ；正確な質量：１６３３．０２；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６３３．５６（Ｍ＋
１）^＋、１６５５．６８（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１１．６４分（Ｃ８逆相カラ
ム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４
℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

実施例２０
［８－（２－ビス（４－（ジメチルカルバモイル））ベンジル）アミノ］エチル－６，７
－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａ
ｒ］－３－シクロスポリン

［８－（２－（ビス（４－カルボキシベンジル）アミノ）エチル）－６，７－ジヒドロ
－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－
シクロスポリン（０．１０ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解
した。ジメチルアミン塩酸塩（０．０３，０．３７ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１２ｇ、
０．３１ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０４ｇ、０．３１ｍｍｏ
ｌ）、及びトリエチルアミン（０．５ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した
。次いで、ジクロロメタン（３０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、分離した。
ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマト
グラフィで精製し、［８－（２－（ビス（４－（ジメチルカルバモイル））ベンジル）ア
ミノ）エチル］－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブ
チルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_８９Ｈ_１５０Ｎ_１
４Ｏ_１５Ｓ；正確な質量：１６８７．１１；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６８７．７３（Ｍ＋１）
^＋、１７０９．８８（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１２．４４分（Ｃ８逆相カラム：
２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；
検出器：２１０ｎｍ）］。

実施例２１
［８－（２－（３－カルボキシベンズアミド）エチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ
］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリ
ン

［８－（２－アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４
－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン（０．１９ｇ、０．１
４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍｌ）に溶解した。イソフタル酸（０．０７ｇ、０．
４１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾト
リアゾール（０．０６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、及びＮ－エチルジイソプロピルアミン（
０．５０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（
５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加した。塩酸溶液（１．０Ｎ）を添加すること
によって水層のｐＨを４に調整した。混合物を分離した後、ジクロロメタン層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗［８－（２－（３－カルボキシベンズアミ
ド）エチル］－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチ
ルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７７Ｈ_１３２Ｎ_１２
Ｏ_１６Ｓ；正確な質量：１５１２．９６；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５１３．６６（Ｍ＋１）^＋
、１５３５．８０（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１４．１５分（Ｃ８逆相カラム：２
５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検
出器：２１０ｎｍ）］。

粗［８－（２－（３－カルボキシベンズアミド）エチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢ
ｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロス
ポリンをアセトン（１０ｍｌ）に溶解した。ヨードメタン（０．０６ｇ、０．４１ｍｍｏ
ｌ）及び炭酸カリウム（０．０６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２
時間撹拌した。次いで大部分の溶媒を蒸発させた。酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン
（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ
、減圧下で蒸発させた。残渣をカラム（ヘキサン／アセトン）で精製して、４４ｍｇの［
８－（２－（３－（メトキシカルボニル）ベンズアミド）エチル）－６，７－ジヒドロ－
ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シ
クロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７８Ｈ_１３４Ｎ_１２Ｏ_１６Ｓ；正確な質量：１５２６．
９８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５２７．６２（Ｍ＋１）^＋、１５４９．８１（Ｍ＋Ｎａ）^＋；
ＨＰＬＣ ＲＴ：１６．０８分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０
．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

実施例２２
［８－（２－（３－カルボキシベンズアミド）エチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ
］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリ
ン

［８－（２－（３－（メトキシカルボニル）ベンズアミド）エチル］－６，７－ジヒド
ロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３
－シクロスポリン（４４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解した。
水酸化リチウム（２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及び水（３ｍｌ）を添加した。混合物を
室温で２時間撹拌した。次いで、大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル
（１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）を添加し、塩酸溶液（１．０Ｎ）を添加すること
によって水層のｐＨを４に調整した。混合物を分離後、酢酸エチル層を硫酸マグネシウム
で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（Ｃ８逆相カラム）により精
製し、１６ｍｇの［８－（２－（３－カルボキシベンズアミド）エチル）－６，７－ジヒ
ドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ－］
－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７７Ｈ_１３２Ｎ_１２Ｏ_１６Ｓ；正確な質量：１
５１２．９６；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５１３．６６（Ｍ＋１）^＋、１５３５．８０（Ｍ＋Ｎ
ａ）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１４．１５分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル
／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

実施例２３
［８－（２－（４－（メトキシカルボニル）ベンズアミド）エチル］－６，７－ジヒドロ
－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－
シクロスポリン

［８－（２－アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４
－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン（０．６０ｇ、０．４
４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解した。メチル水素テレフタレート（０
．２４ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、１－ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（０．１６ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロ
ピルエチルアミン（３．０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いでジ
クロロメタン（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）を添加し、分離した。ジクロロ
メタン層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフ
ィで精製し、０．３４ｇの［８－（２－（４－（メトキシカルボニル）ベンズアミド）エ
チル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ
）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７８Ｈ_１３４Ｎ_１２Ｏ_１６
Ｓ；正確な質量：１５２６．９８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５２７．６９（Ｍ＋１）^＋、１５
４９．９５（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１６．０８分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍ
ｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：
２１０ｎｍ）］。

実施例２４
［８－（２－（４－カルボキシベンズアミド）エチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍ
ｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポ
リン

［８－（２－（４－（メトキシカルボニル）ベンズアミド）エチル］－６，７－ジヒド
ロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３
－シクロスポリン（０．３４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し
た。水酸化リチウム（２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及び水（５ｍｌ）を添加した。混合
物を室温で２時間撹拌した。次いで、大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エ
チル（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）を添加し、塩酸溶液（１．００Ｎ）を添加す
ることによって水層のｐＨを３に調整した。分離後、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで
乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（Ｃ１８逆相カラム）により精
製して、０．２２ｇの［８－（２－（４－カルボキシベンズアミド）エチル）－６，７－
ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ
］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７７Ｈ_１３２Ｎ_１２Ｏ_１６Ｓ；正確な質量：
１５１２．９６；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５１３．６６（Ｍ＋１）^＋、１５３５．８０（Ｍ＋
Ｎａ）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１３．９８分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリ
ル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

実施例２５
［８－（２－（４－（ジメチルカルバモイル）ベンズアミド）エチル］－６，７－ジヒド
ロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３
－シクロスポリン

［８－（２－（４－カルボキシベンズアミド）エチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍ
ｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポ
リン（０．２２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した。ジメチ
ルアミン塩酸塩（０．０４、０．４９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１７ｇ、０．４５ｍｍ
ｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びピ
リジン（０．５ｍｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、ジクロロメタ
ンを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、
分離した。ジクロロメタン層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残
渣をクロマトグラフィで精製し、［８－（２－（４－（ジメチルカルバモイル）ベンズア
ミド）エチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブ
チルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７９Ｈ_１３７Ｎ_１
３Ｏ_１５Ｓ；正確な質量：１５４０．０１；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５４０．８９（Ｍ＋１）
^＋、１５６３．０６（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１４．５４分（Ｃ８逆相カラム：
２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；
検出器：２１０ｎｍ）］。

実施例２６
［８－（２－（２－ヒドロキシアセトアミド）エチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ
］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリ
ン

［８－（２－アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４
－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン（０．２６ｇ、０．１
９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解した。グリコール酸（０．０４ｇ、０
．５３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．２２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（０．０８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１．００ｍｌ）を添加
した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（３０ｍｌ）及びブライ
ン（５０ｍｌ）を添加し、分離した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、
減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製し
て、純粋な［８－（２－（２－ヒドロキシアセトアミド）エチル）－６，７－ジヒドロ－
ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シ
クロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７１Ｈ_１３０Ｎ_１２Ｏ_１５Ｓ；正確な質量：１４２２．
９５；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４２３．８０（Ｍ＋１）^＋、１４４５．９５（Ｍ＋Ｎａ）^＋；
ＨＰＬＣ ＲＴ：１２．７３分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０
．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

実施例２７
［８－（２－アセトアミドエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－
（４－アセトキシブトキシ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン（２６ａ）

［８－（２－アセトアミドエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）
－ヒドロキシメチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン（０．１４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）
をベンゼン（１０ｍｌ）に溶解した。４－ブロモブチルアセテート（０．２１ｇ、１．０
６ｍｍｏｌ）、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムブロミド（０．３４ｇ、１．０６ｍｍｏ
ｌ）、水酸化テトラメチルアンモニウム五水和物（０．１９ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、及
び水酸化ナトリウム溶液（２．０ｍｌ、４５％）を添加した。混合物を５０℃で一晩撹拌
した。次いで酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、分離した。酢
酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフ
ィ（ジクロロメタン／メタノール）により精製して、５０ｍｇの純粋な［８－（２－アセ
トアミドエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－（４－アセトキシ
ブトキシ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７３Ｈ_１３２Ｎ_１
２Ｏ_１６；正確な質量：１４３２．９９；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４３３．７３（Ｍ＋１）^＋
、１４５５．９９（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１７．４３分（Ｃ８逆相カラム：２
５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検
出器：２１０ｎｍ）］。

実施例２８
［８－（２－アセトアミドエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－
（４－ヒドロキシブトキシ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

［８－（２－アセトアミドエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）
－（４－アセトキシブトキシ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン（５０ｍｇ、０．
０３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解した。水酸化リチウム（２０ｍｇ、０．８
３ｍｍｏｌ）及び水（５ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、大
部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（２０ｍｌ）及びブライン（３０ｍ
ｌ）を添加し、塩酸溶液（１．００Ｎ）を添加することによって水層のｐＨを３に調整し
た。分離後、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を
Ｃ１８逆相クロマトグラフィにより精製し、１５ｍｇの［８－（２－アセトアミドエチル
）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－（４－ヒドロキシブトキシ）メチ
ル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７１Ｈ_１３０Ｎ_１２Ｏ_１５；正確
な質量：１３９０．９８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３９１．８０（Ｍ＋１）^＋、１４１３．９
８（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１５．５０分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセ
トニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎ
ｍ）］。

実施例２９
［８－（３－アセトアミドプロピル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）
－（３－（Ｎ－モルホリノ）プロピルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

（４－シアノブチル）トリフェニルホスホニウムブロミド

５－ブロモバレロニトリル（１．６２ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホス
フィン（２．６２ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）に添加した。混合物
を撹拌し、一晩還流加熱した。室温に冷却した後、沈殿物を濾別し、トルエン及びヘキサ
ンで洗浄し、真空中で乾燥させて３．００ｇの生成物を得た［分子式：Ｃ_２３Ｈ_２３Ｂｒ
ＮＰ；正確な質量：４２３．０８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４．２８（Ｍ－Ｂｒ）^＋］。

［８－（２－シアノエチル）－３－アセチル－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリン

窒素下、無水テトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）中の（４－シアノブチル）トリフェニ
ルホスホニウムブロミド（６．４０ｇ、１５．０８ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムビス（
トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１１．２ｍｌ、２２．４０ｍｍｏｌ）を
添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、－３０℃に冷却した。無水テトラヒドロフ
ラン（２５ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセチルオキシ－４－メチル－６－オキソ
－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－シクロスポリン（８．２０ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）の溶液を添
加した。混合物を－３０℃で更に２時間撹拌した。次いで飽和塩化アンモニウム溶液（２
０ｍｌ）を添加して、反応をクエンチした。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で蒸発
させた。酢酸エチル（２５０ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）を添加し、混合物を分離
した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラ
フィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、５．６０ｇの純粋な［８－（２－シア
ノエチル）－３－アセチル－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_６７
Ｈ_１１６Ｎ_１２Ｏ_１３；正確な質量：１２９６．８８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２９７．５７
（Ｍ＋１）^＋］。

［８－（２－シアノエチル）－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリン

［８－（２－シアノエチル）－３－アセチル－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリン（５
．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解した。水（５０ｍｌ）
及び水酸化テトラメチルアンモニウム五水和物（４．４０ｇ、２４．２２ｍｍｏｌ）を添
加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、大部分のメタノールを蒸発させた。酢酸
エチル（２５０ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロ
ロメタン／メタノール）で精製して、３．６０ｇの純粋な［８－（２－シアノエチル）－
ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_６５Ｈ_１１４Ｎ_１２Ｏ_１２；正確
な質量：１２５４．８７；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２５５．５１（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ Ｒ
Ｔ：１４．９０分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリ
フルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

［８－（３－アミノプロピル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリン

窒素下、メタノール（１２０ｍｌ）中の［８－（２－シアノエチル）－ＭｅＢｍｔ］－
１－シクロスポリン（２．４０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に塩化ニッケル（ＩＩ）六
水和物（０．３８ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。水素化ホウ素ナトリウム（２．０
０ｇ、５２．６３ｍｍｏｌ）を４バッチで３０分添加した。混合物を更に１時間撹拌した
後、大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（１００ｍｌ）及び飽和重炭
酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層をブラインで洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をメタノール（３０ｍｌ）に
溶解した。パラジウム（炭素上１０重量％、１５０ｍｇ）及び酢酸（５滴）を添加した。
混合物を室温で水素下、４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、
粗［８－（３－アミノプロピル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリ
ンを得た［分子式：Ｃ_６５Ｈ_１２０Ｎ_１２Ｏ_１２；正確な質量：１２６０．９０；ＭＳ（
ｍ／ｚ）：１２６１．６９（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１１．２３分（Ｃ８逆相カラ
ム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４
℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

［８－（３－アセトアミドプロピル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロス
ポリン

ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の［８－（３－アミノプロピル）－６，７－ジヒドロ
－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリン（２．４０ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）及び酢酸（２４
０ｍｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３８６ｍｇ、１．９９
ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．２０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹
拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール
）で精製して、２．００ｇの純粋な［８－（３－アセトアミドプロピル）－６，７－ジヒ
ドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_６７Ｈ_１２２Ｎ_１２Ｏ_１３
；正確な質量：１３０２．９３；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３０３．６３（Ｍ＋１）^＋。ＨＰＬ
Ｃ ＲＴ：１３．７４分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５
％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

［８－（３－アセトアミドプロピル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［α－メ
チレン－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

窒素下、－７８℃でテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（３
．２３ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２．６５Ｍ、１２ｍｌ、３１
．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（１
５ｍｌ）中の［８－（３－アセトアミドプロピル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－
１－シクロスポリン（３．８０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の溶液を１０分かけて添加した。
混合物を－７８℃で３時間撹拌した。反応混合物に二酸化炭素ガスを３０分間吹き込んだ
後、混合物を－７８℃で更に１時間撹拌した。次いで冷却浴を除去し、反応混合物を室温
まで加温して未反応の二酸化炭素を排出させた。混合物を－７８℃に冷却し、クロロメチ
ルクロロホルメート（３．７０ｍｌ）を添加した。混合物を撹拌し、一晩室温まで加温し
た。ブライン（２０ｍｌ）を添加し、反応をクエンチした。大部分のテトラヒドロフラン
を減圧下で除去した。酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、混合
物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロ
マトグラフィ（ヘキサン／アセトン）により精製して、１．２０ｇの純粋な［８－（３－
アセトアミドプロピル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［α－メチレン－Ｓａ
ｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_６８Ｈ_１２２Ｎ_１２Ｏ_１３；正確な質量：
１３１４．９３；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３１５．６１（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１６
．４４分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ
酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

［８－（３－アセトアミドプロピル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）
－（３－（Ｎ－モルホリノ）プロピルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

メタノール（６０ｍｌ）中の［８－（３－アセトアミドプロピル）－６，７－ジヒドロ
－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（α－メチレン－Ｓａｒ）－３－シクロスポリン（０．
５０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、３－モルホリノプロパンチオール（０．４８ｇ、
３．００ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（９２ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反
応混合物を室温で一晩撹拌した。大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル
（８０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／
メタノール）により精製して、１３０ｍｇの純粋な［８－（３－アセトアミドプロピル）
－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（３－（Ｎ－モルホリノ）プロピル
チオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７５Ｈ_１３７Ｎ_１３Ｏ
_１４Ｓ；正確な質量：１４７６．０１；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４７６．８２（Ｍ＋１）^＋；
ＨＰＬＣ ＲＴ：１２．６１分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０
．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

実施例３０
［８－（３－アセトアミドプロピル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）
－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

メタノール（６０ｍｌ）中の［８－（３－アセトアミドプロピル）－６，７－ジヒドロ
－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（α－メチレン－Ｓａｒ）－３－シクロスポリン（０．
５０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メルカプト－１－ブタノール（０．２８ｇ、
２．６４ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（９２ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反
応混合物を室温で一晩撹拌した。大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル
（８０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／
メタノール）により精製して、１１５ｍｇの純粋な［８－（３－アセトアミドプロピル）
－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチ
ル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７２Ｈ_１３２Ｎ_１２Ｏ_１４Ｓ；正
確な質量：１４２０．９７；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４２１．８０（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ
ＲＴ：１５．４９分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％ト
リフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

実施例３１
［８－（３－（４－カルボキシベンズアミド）プロピル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍ
ｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポ
リン

［８－（３－（４－メトキシカルボニルベンズアミド）プロピル）－６，７－ジヒドロ－
ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリン

ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の［８－（３－アミノプロピル）－６，７－ジヒドロ
－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリン（４．００ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）及びメチル水素
テレフタレート（０．８５ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミ
ン（７７０ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．４０ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を
添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブライ
ンで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフ
ィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、２．００ｇの純粋な［８－（３－（４－
メトキシカルボニルベンズアミド）プロピル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－
シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７４Ｈ_１２６Ｎ_１２Ｏ_１５；正確な質量：１４２２．
９５；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４２３．７０（Ｍ＋１）^＋。ＨＰＬＣ ＲＴ：１６．７４分（
Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操
作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

［８－（３－（４－カルボキシベンズアミド）プロピル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍ
ｔ］－１－シクロスポリン

メタノール（８０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）中の［８－（３－（４－メトキシカルボニ
ルベンズアミド）プロピル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリン（
２．４０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．２８ｇ、１１．６６ｍ
ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。酢酸エチ
ル（１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）を添加し、塩酸溶液（１．００Ｎ）を添加する
ことによって水層のｐＨを５に調整した。分離後、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾
燥させ、蒸発させて、２．３ｇの［８－（３－（４－カルボキシベンズアミド）プロピル
）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７３Ｈ_１
２４Ｎ_１２Ｏ_１５；正確な質量：１４０８．９３；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４０９．７０（Ｍ
＋１）^＋。ＨＰＬＣ ＲＴ：１４．９３分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリ
ル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

［８－（３－（４－カルボキシベンズアミド）プロピル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍ
ｔ］－１－［α－メチレン－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

窒素下、－７８℃でテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（２
．０２ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２．６５Ｍ、７．６ｍ
ｌ、２０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、テトラヒドロフ
ラン（１５ｍＬ）中の［８－（３－（４－カルボキシベンズアミド）プロピル）－６，７
－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリン（２．１０ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶
液を１０分かけて添加した。混合物を－７８℃で３時間撹拌した。反応混合物に二酸化炭
素ガスを３０分間吹き込んだ後、混合物を－７８℃で更に１時間撹拌した。次いで冷却浴
を除去し、反応混合物を室温まで加温して未反応の二酸化炭素を排出させた。混合物を－
７８℃に冷却し、クロロメチルクロロホルメート（２．２０ｍｌ）を添加した。混合物を
撹拌し、一晩室温まで加温した。ブライン（２０ｍｌ）を添加し、反応をクエンチした。
大部分のテトラヒドロフランを減圧下で除去した。酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン
（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧
下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィで精製し、１．２０ｇの純粋な［８－（３－（
４－カルボキシベンズアミド）プロピル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［α
－メチレン－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７４Ｈ_１２４Ｎ_１２Ｏ_１
５；正確な質量：１４２０．９３；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４２１．６１（Ｍ＋１）^＋；ＨＰ
ＬＣ ＲＴ：１６．５６分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０
５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

［８－（３－（４－カルボキシベンズアミド）プロピル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍ
ｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポ
リン

メタノール（３０ｍｌ）中の［８－（３－（４－カルボキシベンズアミド）プロピル）
－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［α－メチレン－Ｓａｒ］－３－シクロスポリ
ン（０．５０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メルカプト－１－ブタノール（０．
２８ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（９２ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を添加
した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢
酸エチル（８０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロ
メタン／メタノール）により精製して、１１５ｍｇの純粋な［８－（３－（４－カルボキ
シベンズアミド）プロピル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－
メチルブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７８Ｈ_１
３４Ｎ_１２Ｏ_１６Ｓ；正確な質量：１５２６．９８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５２７．８４（
Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１４．８０分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニト
リル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］
。

実施例３２
［８－（３－（４－（ジエチルカルバモイルベンズアミド）プロピル）－６，７－ジヒド
ロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３
－シクロスポリン

ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の［８－（３－（４－カルボキシベンズアミド）プロピ
ル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）
メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン（０．１０ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びジエチル
アミン（１５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２５ｍ
ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びＨＢＴＵ（７
３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和重
炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発
させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）により精製して、４２
ｍｇの純粋な［８－（３－（４－ジエチルカルバモイルベンズアミド）プロピル）－６，
７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓ
ａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_８２Ｈ_１４３Ｎ_１３Ｏ_１５Ｓ；正確な質
量：１５８２．０５；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５８２．７０（Ｍ＋１）^＋。ＨＰＬＣ ＲＴ：
１６．０８分。（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフ
ルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

実施例３３
［８－（３－（３－メトキシカルボニルベンズアミド）プロピル）－６，７－ジヒドロ－
ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シ
クロスポリン

［８－（３－（３－メトキシカルボニルベンズアミド）プロピル）－６，７－ジヒドロ－
ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリン

ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の［８－（３－アミノプロピル）－６，７－ジヒドロ
－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリン（４．３３ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）及びメチル水素
イソフタレート（０．９２ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミ
ン（７７０ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．４０ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を
添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブライ
ンで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフ
ィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、２．００ｇの純粋な［８－（３－（３－
メトキシカルボニルベンズアミド）プロピル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－
シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７４Ｈ_１２６Ｎ_１２Ｏ_１５；正確な質量：１４２２．
９５；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４２３．７０（Ｍ＋１）^＋。ＨＰＬＣ ＲＴ：１６．８２分（
Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操
作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

［８－（３－（３－カルボキシベンズアミド）プロピル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍ
ｔ］－１－シクロスポリン

メタノール（８０ｍｌ）中の［８－（３－（３－メトキシカルボニルベンズアミド）プ
ロピル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリン（２．５０ｇ、１．７
６ｍｍｏｌ）の溶液に水（２０ｍｌ）及び水酸化リチウム（０．２８ｇ、１１．６６ｍｍ
ｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。酢酸エチル
（１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）を添加し、塩酸溶液（１．００Ｎ）を添加するこ
とによって水層のｐＨを５に調整した。分離後、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥
させ、蒸発させて、２．１ｇの［８－（３－（３－カルボキシベンズアミド）プロピル］
－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７３Ｈ_１２
４Ｎ_１２Ｏ_１５；正確な質量：１４０８．９３；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４０９．７０（Ｍ＋
１）＋。ＨＰＬＣ ＲＴ：１５．１１分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル
／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

［８－（３－（３－メトキシカルボニルベンズアミド）プロピル）－６，７－ジヒドロ－
ＭｅＢｍｔ］－１－［α－メチレン－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

－７８℃の窒素下、テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（２
．１２ｇ、２１．００ｍｍｏｌ）の溶液にｎ－ブチルリチウム（２．６５Ｍ、７．９ｍｌ
、２０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、テトラヒドロフラ
ン（１５ｍＬ）中の［８－（３－（３－カルボキシベンズアミド）プロピル）－６，７－
ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリン（２．１０ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液
を１０分かけて添加した。混合物を－７８℃で３時間撹拌した。反応混合物に二酸化炭素
ガスを３０分間吹き込んだ後、混合物を－７８℃で更に１時間撹拌した。次いで冷却浴を
除去し、反応混合物を室温まで加温して未反応の二酸化炭素を排出させた。混合物を－７
８℃に冷却し、クロロメチルクロロホルメート（２．２０ｍｌ）を添加した。混合物を撹
拌し、一晩室温まで加温した。メタノール（２０ｍｌ）を添加し、反応をクエンチした。
大部分のテトラヒドロフランを減圧下で除去した。酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン
（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧
下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン）により精製して、１．
２０ｇの純粋な［８－（３－（３－メトキシカルボニルベンズアミド）プロピル）－６，
７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［α－メチレン－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得
た［分子式：Ｃ_７５Ｈ_１２６Ｎ_１２Ｏ_１５；正確な質量：１４３４．９５；ＭＳ（ｍ／ｚ
）：１４３５．６１（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１８．２６分（Ｃ８逆相カラム：２
５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検
出器：２１０ｎｍ）］。

［８－（３－（３－メトキシカルボニルベンズアミド）プロピル）－６，７－ジヒドロ－
ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シ
クロスポリン

メタノール（３０ｍｌ）中の［８－（３－（３－メトキシカルボニルベンズアミド）プ
ロピル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［α－メチレン－Ｓａｒ］－３－シク
ロスポリン（０．６２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メルカプト－１－ブタノー
ル（０．２８ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（１０３ｍｇ、４．２９ｍｍｏ
ｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。大部分のメタノールを減圧下で蒸発
させた。酢酸エチル（８０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した
。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ
（ジクロロメタン／メタノール）により精製して、１１５ｍｇの純粋な［８－（３－（３
－メトキシカルボニルベンズアミド）プロピル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１
－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ－］－３－シクロスポリンを
得た［分子式：Ｃ_７９Ｈ_１３６Ｎ_１２Ｏ_１６Ｓ；正確な質量：１５４０．９９；ＭＳ（ｍ
／ｚ）：１５４１．８４（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１６．８３分。（Ｃ８逆相カラ
ム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４
℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

実施例３４
［８－（３－（３－カルボキシベンズアミド）プロピル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍ
ｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポ
リン

メタノール（８ｍｌ）中の［８－（３－（３－メトキシカルボニルベンズアミド）プロ
ピル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ
）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン（０．２０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、
水（３ｍｌ）及び水酸化リチウム（１５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合
物を室温で８時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（１０ｍｌ）及びブライン（
１０ｍｌ）を添加し、塩酸溶液（１．００Ｎ）を添加することによって水層のｐＨを５に
調整した。分離後、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、［８－（
３－（３－カルボキシベンズアミド）プロピル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１
－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ））メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを
得た［分子式：Ｃ_７８Ｈ_１３４Ｎ_１２Ｏ_１６Ｓ；正確な質量：１５２６．９８；ＭＳ（ｍ
／ｚ）：１５２７．８４（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１４．９９分（Ｃ８逆相カラム
：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃
；検出器：２１０ｎｍ）］。

実施例３５
［８－（４－アセトアミドブチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－
（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

（５－シアノペンチル）トリフェニルホスホニウムブロミド

６－ブロモヘキサンニトリル（１０．００ｇ、５６．８０ｍｍｏｌ）及びトリフェニル
ホスフィン（１４．９０ｇ、５６．８０ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍｌ）に溶解した
。混合物を撹拌し、３日間還流加熱した。室温に冷却した後、大部分のトルエンをデカン
トした。残渣を真空中で６時間乾燥させた。次いでヘキサン（１６０ｍｌ）を添加し、混
合物を室温で週末の間撹拌した。沈殿物を濾別し、真空中で乾燥させて、２１．０ｇの生
成物を得た。［分子式：Ｃ_２４Ｈ_２５ＮＰ^＋；正確な質量：３５８．１７；ＭＳ（ｍ／ｚ
）：３５８．２０（Ｍ）^＋］。

［８－（３－シアノプロピル）－３－アセチル－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリン

乾燥フラスコに、窒素下、（５－シアノペンチル）トリフェニルホスホニウムブロミド
（１４．００ｇ、３２．０４ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）を添加
した。反応混合物を氷水浴に入れ、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４．３０ｇ、４４
．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間撹拌した後、無水テトラヒドロフラン（２
０ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセチルオキシ－４－メチル－６－オキソ－Ｎ－Ｍ
ｅＮｌｅ］－１－シクロスポリン（７．９０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。
混合物を０℃で更に３時間撹拌した。次いで飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）を添
加して、反応をクエンチした。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。酢酸
エチル（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロ
ロメタン／メタノール）で精製し、７．１９ｇの［８－（３－シアノプロピル）－３－ア
セチル－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_６８Ｈ_１１８Ｎ_１２Ｏ_１
３；正確な質量：１３１０．８９；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３１１．５８（Ｍ＋１）^＋、１３
３３．７４（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１７．１９分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍ
ｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：
２１０ｎｍ）］。

［８－（３－シアノプロピル）－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリン

［８－（３－シアノプロピル）－３－アセチル－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリン（
７．１９ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解した。水（２０ｍｌ）
及び水酸化テトラメチルアンモニウム五水和物（２．９８ｇ、１６．４５ｍｍｏｌ）を添
加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、大部分のメタノールを蒸発させた。酢
酸エチル（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジク
ロロメタン／メタノール）で精製して、４．５０ｇの純粋な［８－（３－シアノプロピル
）－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_６６Ｈ_１１６Ｎ_１２Ｏ_１２；
正確な質量：１２６８．８８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２６９．６２（Ｍ＋１）^＋、１２９１
．７６（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１５．７８分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；
アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１
０ｎｍ）］。

［８－（４－アミノブチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリン

窒素下、メタノール（６０ｍｌ）中の［８－（３－シアノプロピル）－ＭｅＢｍｔ］－
１－シクロスポリン（４．５０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の溶液に塩化ニッケル（ＩＩ）六
水和物（０．４３ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を氷水浴に入れた。水
素化ホウ素ナトリウム（７．０４ｇ、１８１．３３ｍｍｏｌ）を４バッチで２時間添加し
た。混合物を０℃で更に２時間撹拌した後、水（１０ｍｌ）を添加した。大部分のメタノ
ールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（１２０ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（
１２０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をメタノール（６０ｍｌ）に溶解した。パラジ
ウム（炭素上１０重量％、５０ｍｇ）及び酢酸（６滴）を添加した。混合物を室温で水素
下、一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、４．６３ｇの８－（４
－アミノブチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリンを得た［分子
式：Ｃ_６６Ｈ_１２２Ｎ_１２Ｏ_１２；正確な質量：１２７４．９３；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２
７５．７１（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１１．９５分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ
；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２
１０ｎｍ）］。

［８－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノブチル）－６，７－ジヒドロ－Ｍ
ｅＢｍｔ］－１－シクロスポリン

［８－（４－アミノブチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリン
（４．６３ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解した。飽和
重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（０．８７
ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。大部分のテトラヒ
ドロフランを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（３０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）を
添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた
。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン）で精製して、３．００ｇの純粋な［８
－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノブチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢ
ｍｔ］－１－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７１Ｈ_１３０Ｎ_１２Ｏ_１４；正確な質量
：１３７４．９８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３７５．６４（Ｍ＋１）^＋、１３９７．８５（Ｍ
＋Ｎａ）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１７．８１分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニト
リル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］
。

［８－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノブチル）－６，７－ジヒドロ－Ｍ
ｅＢｍｔ］－１－［α－メチレン－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

窒素下、－７８℃でテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（３．
０９ｍｌ、２１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２．６５Ｍ、８．２３
ｍｌ、２１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、テトラヒドロ
フラン（２０ｍＬ）中の［８－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノブチル）
－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリン（３．００ｇ、２．１８ｍｍｏ
ｌ）の溶液を１０分かけて添加した。混合物を－７８℃で２時間撹拌した。反応混合物に
二酸化炭素ガスを３０分間吹き込んだ後、混合物を－７８℃で更に１時間撹拌した。次い
で冷却浴を除去し、反応混合物を室温まで加温して未反応の二酸化炭素を排出させた。混
合物を－７８℃に冷却し、クロロメチルクロロホルメート（１．９３ｍｌ、２１．８２ｍ
ｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、一晩室温まで加温した。ブライン（１０ｍｌ）を
添加し、反応をクエンチした。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で除去した。酢酸エ
チル（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／ア
セトン）により精製して、０．４０ｇの純粋な［８－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボ
ニル）アミノブチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［α－メチレン－Ｓａｒ
］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７２Ｈ_１３０Ｎ_１２Ｏ_１４；正確な質量：１
３８６．９８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３８７．６１（Ｍ＋１）^＋、１４０９．８０（Ｍ＋Ｎ
ａ）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１９．０１分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル
／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

［８－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノブチル）－６，７－ジヒドロ－Ｍ
ｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シク
ロスポリン

メタノール（１５ｍｌ）中の［８－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノブ
チル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［α－メチレン－Ｓａｒ］－３－シクロ
スポリン（０．４０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メルカプト－１－ブタノール
（０．１８ｍｌ、１．７３ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（０．０７ｇ、２．８８ｍｍｏ
ｌ）を添加した。反応混合物を室温で７時間撹拌した。大部分のメタノールを減圧下で蒸
発させた。酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフ
ィ（ヘキサン／アセトン９０／１０から７５／２５）により精製して、２００ｍｇの純粋
な［８－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノブチル）－６，７－ジヒドロ－
ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シ
クロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７６Ｈ_１４０Ｎ_１２Ｏ_１５Ｓ；正確な質量：１４９３．
０３；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４９３．６３（Ｍ＋１）^＋、１５１５．８８（Ｍ＋Ｎａ）^＋；
ＨＰＬＣ ＲＴ：１７．６５分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０
．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

［８－（４－アセトアミドブチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－
（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

［８－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノブチル）－６，７－ジヒドロ－
ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シ
クロスポリン（０．２０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解し
、氷水浴に入れた。トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌
した。別のジクロロメタン（２０ｍｌ）を添加した。混合物をブライン（３０ｍｌ）、飽
和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で
蒸発させて、粗［８－（４－アミノブチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［
（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［
分子式：Ｃ_７１Ｈ_３２Ｎ_１２Ｏ_１３Ｓ；正確な質量：１３９２．９８。ＭＳ（ｍ／ｚ）：
１３９３．８０（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１１．３８分（Ｃ８逆相カラム：２５０
ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器
：２１０ｎｍ）］。粗［８－（４－アミノブチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－
１－［（Ｓ）－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを
ジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解した。酢酸（４８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴ
Ｕ（０．１８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０６ｇ
、０．４８ｍｍｏｌ）、及びピリジン０．５０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２時間
撹拌した。次いで、ジクロロメタン（３０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、分
離した。ジクロロメタン層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣
をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）により精製して、２７ｍｇの［８－
（４－アセトアミドブチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－
ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７３
Ｈ_１３４Ｎ_１２Ｏ_１４Ｓ；正確な質量：１４３４．９９；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４３５．６
９（Ｍ＋１）^＋、１４５７．８７（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１６．０１分（Ｃ８
逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温
度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

実施例３６
［８－（２－アセトアミドエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－
（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－［（γ－ヒドロキシ）－Ｎ－Ｍｅ
Ｌｅｕ］－４－シクロスポリン

［３－クロロアセチル－ＭｅＢｍｔ］－１－［（γ－ヒドロキシ）－Ｎ－ＭｅＬｅｕ］－
４－シクロスポリン

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）中の［（γ－ヒドロキシ）－Ｎ－ＭｅＬ
ｅｕ］－４－シクロスポリン（１２．１７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジ
メチルアミノピリジン（０．１２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、無水ピリジン（１６．００ｇ
、０．２０ｍｏｌ）、及びクロロ酢酸無水物（７２．０５ｇ、０．５４ｍｏｌ）を－３５
℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を８００ｍｌの氷水に注ぎ、氷
が融解するまで撹拌した。酢酸エチル（５００ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。酢酸
エチル層を水（１００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）、ブライン（１
００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマ
トグラフィ（ヘキサン／アセトン）で精製して、９．４０ｇの純粋な［３－クロロアセチ
ル－ＭｅＢｍｔ］－１－［（γ－ヒドロキシ）－Ｎ－ＭｅＬｅｕ］－４－シクロスポリン
を得た［分子式：Ｃ_６４Ｈ_１１３ＣｌＮ_１１Ｏ_１４；正確な質量：１２９４．８２；ＭＳ
（ｍ／ｚ）：１２９５．５０（Ｍ＋１）^＋］。

Ｋｕｈｎｔ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｂｉｏｔｒａｎｓｆ
ｏｒｍａｔｉｏｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｏｆ Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ Ａ，Ｊ．Ａｎｔ
ｉｂｉｏｔｉｃｓ，４９（８），７８１に記載される方法に従って、Ｓｅｂｅｋｉａ ｂ
ｅｎｉｈａｎａ生体内変換によって［（γ－ヒドロキシ）－Ｎ－ＭｅＬｅｕ］－４－シク
ロスポリンを調製した。

［（３Ｒ，４Ｒ）－３－クロロアセチルオキシ－４－メチル－６－オキソ－Ｎ－ＭｅＮｌ
ｅ］－１－［（γ－ヒドロキシ）－Ｎ－ＭｅＬｅｕ］－４－シクロスポリン

ジオキサン（１２５ｍｌ）中の［３－クロロアセチル－ＭｅＢｍｔ］－１－［（γ－ヒ
ドロキシ）－Ｎ－ＭｅＬｅｕ］－４－シクロスポリン（９．５０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）
の溶液に水（１００ｍｌ）、酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）溶液（水中０．４％、３５ｍｌ
）、及びメタ過ヨウ素酸ナトリウム（６．６０ｇ、３０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反
応混合物を室温で５時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ
）を添加し、混合物を分離した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサ
ン／アセトン）で精製して、５．００ｇの純粋な［（３Ｒ，４Ｒ）－３－クロロアセチル
オキシ－４－メチル－６－オキソ－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－［（γ－ヒドロキシ）－Ｎ－
ＭｅＬｅｕ］－４－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_６２Ｈ_１０９ＣｌＮ_１１Ｏ_１５；
正確な質量：１２８２．７８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２８３．４７（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ
ＲＴ：１４．７４分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％
トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

［３－クロロアセチル－８－シアノメチル－ＭｅＢｍｔ］－１－［（γ－ヒドロキシ）－
Ｎ－ＭｅＬｅｕ］－４－シクロスポリン

窒素下、無水テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）中の（３－シアノプロピル）トリフェ
ニルホスホニウムブロミド（３．０７ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムビス
（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１．００Ｍ、１４ｍｌ、１４．００
ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、－３０℃に冷却した。無水テ
トラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）－３－クロロセシルオキシ－４－メ
チル－６－オキソ－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－［（γ－ヒドロキシ）－Ｎ－ＭｅＬｅｕ］－
４－シクロスポリン（４．８０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を－３
０℃で更に２時間撹拌した。次いで飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）を添加して、
反応をクエンチした。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（
１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン
／メタノール）で精製して、２．００ｇの純粋な［３－クロロアセチル－８－シアノメチ
ル－ＭｅＢｍｔ］－１－［（γ－ヒドロキシ）－Ｎ－ＭｅＬｅｕ］－４－シクロスポリン
を得た［分子式：Ｃ_６６Ｈ_１１４ＣｌＮ_１２Ｏ_１４；正確な質量：１３３３．８３；ＭＳ
（ｍ／ｚ）：１３３４．５６（Ｍ＋１）^＋］。

［３－アセチル－８－（２－アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［
（γ－ヒドロキシ）－Ｎ－ＭｅＬｅｕ］－４－シクロスポリン

メタノール（１００ｍｌ）中の［３－クロロアセチル－８－シアノメチル－ＭｅＢｍｔ
］－１－［（γ－ヒドロキシ）－Ｎ－ＭｅＬｅｕ］－４－シクロスポリン（０．８５ｇ、
０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．１９ｇ、０．８１ｍ
ｍｏｌ）を添加した。次いで水素化ホウ素ナトリウム（０．３８ｇ、１０．００ｍｍｏｌ
）を３０分で少しずつ添加した。混合物を室温で更に１時間撹拌した後、大部分のメタノ
ールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（５０ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（５
０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール
）で精製して、０．６１ｇの［３－アセチル－８－（２－アミノエチル）－６，７－ジヒ
ドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（γ－ヒドロキシ）－Ｎ－ＭｅＬｅｕ］－４－シクロスポリ
ンを得た［分子式：Ｃ_６６Ｈ_１２０Ｎ_１２Ｏ_１４；正確な質量：１３０４．９０；ＭＳ（
ｍ／ｚ）：１３０５．６８（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１２．８０分（Ｃ８逆相カラ
ム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４
℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

［８－（２－アセトアミドエチル）－３－アセチル－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－
１－［（γ－ヒドロキシ）－Ｎ－ＭｅＬｅｕ］－４－シクロスポリン

ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の［３－アセチル－８－（２－アミノエチル）－６，７
－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（γ－ヒドロキシ）－Ｎ－ＭｅＬｅｕ］－４－シクロ
スポリン（０．８０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１１ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）
の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ
（０．７０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次い
で飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下
で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、０
．５５ｇの純粋な［８－（２－アセトアミドエチル）－３－アセチル－６，７－ジヒドロ
－ＭｅＢｍｔ］－１－［（γ－ヒドロキシ）－Ｎ－ＭｅＬｅｕ］－４－シクロスポリンを
得た［分子式：Ｃ_６８Ｈ_１２２Ｎ_１２Ｏ_１５；正確な質量：１３４６．９２；ＭＳ（ｍ／
ｚ）：１３４７．６３（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１３．７４分（Ｃ８逆相カラム：
２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；
検出器：２１０ｎｍ）］。

［８－（２－アセトアミドエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（γ－ヒ
ドロキシ）－Ｎ－ＭｅＬｅｕ］－４－シクロスポリン

［８－（２－アセトアミドエチル）－３－アセチル－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］
－１－［（γ－ヒドロキシ）－Ｎ－ＭｅＬｅｕ］－４－シクロスポリン（０．５０ｇ、０
．３７ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解した。水酸化テトラメチルアンモニウ
ム五水和物（０．２２ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２日間撹拌し
た。次いで、大部分のメタノールを蒸発させた。酢酸エチル（１００ｍｌ）及びブライン
（１００ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減
圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製して
、０．２２ｇの［８－（２－アセトアミドエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－
１－［（γ－ヒドロキシ）－Ｎ－ＭｅＬｅｕ］－４－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ
_６６Ｈ_１２０Ｎ_１２Ｏ_１４；正確な質量：１３０４．９０；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３０５．
７２（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１２．８０分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセ
トニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎ
ｍ）］。

［８－（２－アセトアミドエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［α－メチ
レン－Ｓａｒ］－３－［（γ－ヒドロキシ）－Ｎ－ＭｅＬｅｕ］－４－シクロスポリン

窒素下、－７８℃でテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（２．
１１ｍｌ、１４．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２．６５Ｍ、５．３ｍ
ｌ、１４．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、テトラヒドロフ
ラン（６ｍｌ）中の［８－（２－アセトアミドエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ
］－１－［（γ－ヒドロキシ）－Ｎ－ＭｅＬｅｕ］－４－シクロスポリン（１．６０ｇ、
１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を１０分かけて添加した。混合物を－７８℃で３時間撹拌した
。反応混合物に二酸化炭素ガスを３０分間吹き込んだ後、混合物を－７８℃で更に１時間
撹拌した。次いで冷却浴を除去し、反応混合物を室温まで加温して未反応の二酸化炭素を
排出させた。混合物を－７８℃に冷却し、クロロメチルクロロホルメート（１．３２ｍｌ
、１４．８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、一晩室温まで加温した。ブライン
（５ｍｌ）を添加して、反応をクエンチした。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で除
去した。酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した
。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ
（ヘキサン／アセトン）で精製して、０．５０ｇの純粋な［８－（２－アセトアミドエチ
ル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［α－メチレン－Ｓａｒ］－３－［（γ－
ヒドロキシ）－Ｎ－ＭｅＬｅｕ］－４－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ６７Ｈ１２０
Ｎ１２Ｏ１４；正確な質量：１３１６．９０；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３１７．６６（Ｍ＋１
）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１４．３２分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／
水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

［８－（２－アセトアミドエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－
（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－［（γ－ヒドロキシ）－Ｎ－Ｍｅ
Ｌｅｕ］－４－シクロスポリン

メタノール（２０ｍｌ）中の［８－（２－アセトアミドエチル）－６，７－ジヒドロ－
ＭｅＢｍｔ］－１－［α－メチレン－Ｓａｒ］－３－［（γ－ヒドロキシ）－Ｎ－ＭｅＬ
ｅｕ］－４－シクロスポリン（０．３０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メルカプ
ト－１－ブタノール（０．１４ｍｌ、１．３８ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（５４ｍｇ
、２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。大部分のメタノ
ールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（３０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）を添加し
、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣
をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）により精製して、１２０ｍｇの純粋
な［８－（２－アセトアミドエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）
－（４－ヒドロキシブチルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－［（γ－ヒドロキシ）－Ｎ－Ｍ
ｅＬｅｕ］－４－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７１Ｈ_１３０Ｎ_１２Ｏ_１５Ｓ；正確
な質量：１４２２．９５；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４２３．７４（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ Ｒ
Ｔ：１１．９８分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリ
フルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

実施例３７
［８－（３－アセトアミドプロピル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）
－（３－ヒドロキシプロピル）チオ－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

ｐ－トルエンスルホン酸カリウム塩（４．５ｇ、１９．９１ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ
－１－プロパノール（２．８ｇ、２０．２９ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）に添加
した。反応混合物を撹拌し、４時間還流加熱した。大部分のエタノールを減圧下で蒸発さ
せた。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）と混合した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、１４．７９ｇの粗Ｓ－（３－ヒドロキシプロ
ピル）４－メチルベンゼンスルホノチオエートを得た。

Ｓ－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロピル）４－メチル
ベンゼンスルホノチオエート

Ｓ－（３－ヒドロキシプロピル）４－メチルベンゼンスルホノチオエート（７．２０ｇ
、２９．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解した。３，４－ジヒドロ
－２Ｈ－ピラン（３．００ｇ、３５．６６ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸一水和
物（１．００ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ジクロ
ロメタンを重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、
減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィで精製して、６．５０ｇの純粋なＳ－（３
－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロピル）４－メチルベンゼン
スルホノチオエートを得た［分子式：Ｃ_１５Ｈ_２２Ｏ_４Ｓ_２；正確な質量：３３０．１０
；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０．９５（Ｍ＋１）^＋。

［８－（３－アミノプロピル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－（３
－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロピル）チオ－Ｓａｒ］－３
－シクロスポリン

窒素下、－７８℃でテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（２．
３２ｍｌ、１６．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２．６０Ｍ、６．４０
ｍｌ、１６．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、テトラヒドロ
フラン（１５ｍｌ）中の［８－（３－（アミノプロピル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍ
ｔ］－１－シクロスポリン（１．５０ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液を１０分かけて添加
した。混合物を－７８℃で２時間撹拌した。テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のＳ－（
３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロピル）４－メチルベンゼ
ンスルホノチオエート（２．７０ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を－７８℃で
更に２時間撹拌した。次いで、冷却浴を除去し、反応混合物を室温まで加温し、更に２時
間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）を添加し、反応をクエンチした。大
部分のテトラヒドロフランを減圧下で除去した。酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン（
５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下
で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、０
．３８ｇの［８－（３－アミノプロピル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（
Ｒ）－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロピル）チオ－Ｓ
ａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７３Ｈ_１３４Ｎ_１２Ｏ_１４Ｓ；正確な質
量：１４３４．９９；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４３５．７０（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：
１４．９３分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフル
オロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

［８－（３－アセトアミドプロピル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）
－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロピル）チオ－Ｓａｒ
］－３－シクロスポリン

ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の［８－（３－アミノプロピル）－６，７－ジヒドロ－
ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキ
シ）プロピル）チオ－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン（０．５０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）
及び酢酸（５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（９０
ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、及びＨＢＴＵ（
２３７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで
飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で
蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）により精製して、
１４２ｍｇの純粋な［８－（３－アセトアミドプロピル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍ
ｔ］－１－［（Ｒ）－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ）－ピラン－２－イル）オキシ）プ
ロピル）チオ－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７５Ｈ_１３５Ｎ_１２Ｏ
_１５Ｓ；正確な質量：１４７７．００；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４７７．６５（Ｍ＋１）^＋。
ＨＰＬＣ ＲＴ：１８．１７分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０
．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

［８－（３－アセトアミドプロピル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）
－（３－ヒドロキシプロピル）チオ－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

メタノール（１５ｍｌ）中の［８－（３－アセトアミドプロピル）－６，７－ジヒドロ
－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オ
キシ）プロピル）チオ－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン（０．１４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ
）の溶液に、Ｄｏｗｅｘ－５０ＷＸ４（２００ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で４
時間撹拌し、次いで濾過した。大部分のメタノールを減圧下で蒸発させ、残渣をクロマト
グラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、４８ｍｇの純粋な［８－（３－ア
セトアミドプロピル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－（３－ヒドロ
キシプロピル）チオ－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７０Ｈ_１２８Ｎ
_１２Ｏ_１４Ｓ；正確な質量：１３９２．９４；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３９３．６６（Ｍ＋１
）^＋。ＨＰＬＣ ＲＴ：１５．３８分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／
水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

実施例３６
［８－（２－アセトアミドエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－
（４－ヒドロキシブチル）チオ－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

４－（トシルチオ）ブチルベンゾエート

Ｐ－トルエンチオスルホン酸カリウム塩（２０．００ｇ、８８．３６ｍｍｏｌ）及び４
－クロロ－１－ブタノール（９．６０ｇ、８８．３６ｍｍｏｌ）をエタノール（１６０ｍ
ｌ）に添加した。反応混合物を撹拌し、４時間還流加熱した。大部分のエタノールを減圧
下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）と混合した。酢酸エチル層をブライン
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、１４．７９ｇの粗Ｓ－（４－ヒド
ロキシブチル）４－メチルベンゼンスルホノチオエートを得た。

Ｓ－（４－ヒドロキシブチル）４－メチルベンゼンスルホノチオエート（１４．７９ｇ
、５６．９０ｍｍｏｌ）をアセトン（６０ｍｌ）に溶解した。無水安息香酸（２５．７４
，１１３．８０ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（１．３９ｇ、１１．３８
ｍｍｏｌ）、及びピリジン（３０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。大部
分のアセトン及びピリジンを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加した
。酢酸エチル層を塩酸溶液（１．００Ｎ）、ブライン、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及び
ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマト
グラフィ（ヘキサン／アセトン）で精製して、３．３０ｇの純粋な４－（トシルチオ）ブ
チルベンゾエートを得た［分子式：Ｃ_１８Ｈ_２０Ｏ_４Ｓ_２；正確な質量：３６４．０８；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４．５７（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１９．４４分（Ｃ８逆相
カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：
６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

［８－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－Ｍ
ｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－（４－（ベンゾイルオキシ）ブチル）チオ－Ｓａｒ］－３－
シクロスポリン

窒素下、－７８℃でテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（２．
３２ｍｌ、１６．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２．６０Ｍ、６．２８
ｍｌ、１６．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、テトラヒドロ
フラン（１５ｍＬ）中の［８－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチル）
－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリン（２．２０ｇ、１．６３ｍｍｏ
ｌ）の溶液を１０分かけて添加した。混合物を－７８℃で２時間撹拌した。テトラヒドロ
フラン（１０ｍｌ）中の４－（トシルチオ）ブチルベンゾエート（３．５６ｇ、９．７８
ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を－７８℃で更に２時間撹拌した。次いで、冷却浴を除去し
、反応混合物を室温まで加温し、更に２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２０
ｍｌ）を添加し、反応をクエンチした。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で除去した
。酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、０．３８ｇの粗［８－（２－（
ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１
－［（Ｒ）－（４－（ベンゾイルオキシ）ブチル）チオ－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン
を得た［分子式：Ｃ_８０Ｈ_１３８Ｎ_１２Ｏ_１６Ｓ；正確な質量：１５５５．０１；ＭＳ（
ｍ／ｚ）：１５５５．７２（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１９．２１分。（Ｃ８逆相カ
ラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６
４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

［８－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－Ｍ
ｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－（４－ヒドロキシブチル）チオ－Ｓａｒ］－３－シクロスポ
リン

先行工程からの［８－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチル）－６，
７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－（４－（ベンゾイルオキシ）ブチル）チオ
－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを、メタノール（１０ｍｌ）に溶解した。水酸化リチウ
ム（２．００ｇ、８３．３３ｍｍｏｌ）及び水（１０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で
２時間撹拌した。次いで、大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（５０
ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、分離した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム
で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン）で精
製して、０．３８ｇの純粋な［８－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチ
ル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－（４－ヒドロキシブチル）チオ
－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７３Ｈ_１３４Ｎ_１２Ｏ_１５Ｓ；正確
な質量：１４５０．９８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４５１．６８（Ｍ＋１）^＋、１４７３．７
９（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１７．０６分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセ
トニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎ
ｍ）］。

［８－（２－アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－（４－
ヒドロキシブチル）チオ－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

［８－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－
ＭｅＢｍｔ－１－［（Ｒ）－（４－ヒドロキシブチル）チオ－Ｓａｒ］－３－シクロスポ
リン（０．３８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍｌ）に溶解し、氷水浴
に入れた。トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌した。別
のジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加した。混合物をブライン（５０ｍｌ）、飽和重炭酸
ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて
、粗［８－（２－アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］１－［（Ｒ）－（４
－ヒドロキシブチル）チオ－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_６８Ｈ_１
２６Ｎ_１２Ｏ_１３Ｓ；正確な質量：１３５０．９３；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３５１．６７（
Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１０．７２分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニト
リル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］
。

［８－（２－アセトアミドエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－
（４－ヒドロキシブチル）チオ－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

粗［８－（２－アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－（
４－ヒドロキシブチル）チオ－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンをジクロロメタン（１５ｍ
ｌ）に溶解した。酢酸（０．０８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．３０ｇ、０．
７９ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）
、及びジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２時間
撹拌した。次いで大部分の溶媒を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブラ
イン（５０ｍｌ）を添加し、分離した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減
圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン）により精製して、２
５ｍｇの純粋な［８－（２－アセトアミドエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－
１－［（Ｒ）－（４－ヒドロキシブチル）チオ－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［
分子式：Ｃ_７０Ｈ_１２９Ｎ_１２Ｏ_１４Ｓ；正確な質量：１３９２．９４；ＭＳ（ｍ／ｚ）
：１３９３．９８（Ｍ＋１）^＋、１４１５．９２（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１５
．０９分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ
酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

実施例３９
［８－（２－アセトアミドエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－
（５－ヒドロキシペンチル）チオ－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

５－（トシルチオ）ペンチルベンゾエート

エタノール（１００ｍｌ）にｐ－トルエンチオスルホン酸カリウム塩（１１．８０ｇ、
４７．７１ｍｍｏｌ）及び５－クロロ－１－ペンタノール（５．８４ｇ、４７．７１ｍｍ
ｏｌ）に添加した。反応混合物を撹拌し、一晩還流加熱した。大部分のエタノールを減圧
下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）と混合した。酢酸エチル層をブライン
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、９．１６ｇの粗Ｓ－（５－ヒドロ
キシペンチル）４－メチルベンゼンスルホノチオエートを得た。

Ｓ－（５－ヒドロキシペンチル）４－メチルベンゼンスルホノチオエート（９．１６ｇ
、３３．４２ｍｍｏｌ）をアセトン（６０ｍｌ）に溶解した。無水安息香酸（１５．１２
，６６．８３ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（０．８２ｇ、６．７１ｍｍ
ｏｌ）、及びピリジン（３０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。大部分の
アセトン及びピリジンを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加した。酢
酸エチル層を塩酸溶液（１．００Ｎ）、ブライン、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及びブラ
インで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラ
フィ（ヘキサン／アセトン）で精製して、７．７８ｇの純粋な５－（トシルチオ）ペンチ
ルベンゾエートを得た［分子式：Ｃ_１９Ｈ_２２Ｏ_４Ｓ_２；正確な質量：３７８．１０；Ｍ
Ｓ（ｍ／ｚ）：３７８．５７（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：２０．２４分（Ｃ８逆相カ
ラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６
４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

［８－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－Ｍ
ｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－（５－（ベンゾイルオキシ）ペンチル）チオ－Ｓａｒ］－３
－シクロスポリン

窒素下、－７８℃でテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（２．
３２ｍｌ、１６．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２．６５Ｍ、６．１６
ｍｌ、１６．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、テトラヒドロ
フラン（１５ｍＬ）中の［８－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチル）
－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリン（２．２０ｇ、１．６３ｍｍｏ
ｌ）の溶液を１０分かけて添加した。混合物を－７８℃で２時間撹拌した。テトラヒドロ
フラン（１０ｍｌ）中の５－（トシルチオ）ペンチルベンゾエート（３．７１ｇ、９．８
０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を－７８℃で更に２時間撹拌した。次いで、冷却浴を除去
し、反応混合物を室温まで加温し、更に２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２
０ｍｌ）を添加し、反応をクエンチした。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で除去し
た。酢酸エチル（８０ｍｌ）及びブライン（８０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、０．３８ｇの粗［８－（２－
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－
１－［（Ｒ）－（５－（ベンゾイルオキシ）ペンチル）チオ－Ｓａｒ］－３－シクロスポ
リンを得た［分子式：Ｃ_８１Ｈ_１４０Ｎ_１２Ｏ_１６Ｓ；正確な質量：１５６９．０２；Ｍ
Ｓ（ｍ／ｚ）：１５６９．７３（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１９．５６分（Ｃ８逆相
カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：
６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

［８－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－Ｍ
ｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－（５－ヒドロキシペンチル）チオ－Ｓａｒ］－３－シクロス
ポリン

先行工程からの［８－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチル）－６，
７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－（５－（ベンゾイルオキシ）ペンチル）チ
オ－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを、メタノール（２５ｍｌ）に溶解した。水酸化リチ
ウム（１．２５ｇ、５２．０８ｍｍｏｌ）及び水（２５ｍｌ）を添加した。混合物を室温
で２時間撹拌した。次いで、大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（５
０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、分離した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン）で
精製して、０．２２ｇの純粋な［８－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエ
チル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－（５－ヒドロキシペンチル）
チオ－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７４Ｈ_１３６Ｎ_１２Ｏ_１５Ｓ；
正確な質量：１４６５．００；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４６５．６８（Ｍ＋１）^＋、１４８７
．７９（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１７．４４分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；
アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１
０ｎｍ）］。

［８－（２－アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－（５－
ヒドロキシペンチル）チオ－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

［８－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－
ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－（５－ヒドロキシペンチル）チオ－Ｓａｒ］－３－シクロ
スポリン（０．２２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍｌ）に溶解し、氷水
浴に入れた。トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌した。
別のジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加した。ジクロロメタン層をブライン（５０ｍｌ）
、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧
下で蒸発させて、粗［８－（２－アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１
－［（Ｒ）－（５－ヒドロキシペンチル）チオ－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［
分子式：Ｃ_６９Ｈ_１２８Ｎ_１２Ｏ_１３Ｓ；正確な質量：１３６４．９４；ＭＳ（ｍ／ｚ）
：１３６５．６７（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１１．５３分（Ｃ８逆相カラム：２５
０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出
器：２１０ｎｍ）］。

［８－（２－アセトアミドエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－
（５－ヒドロキシペンチル）チオ－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

粗［８－（２－アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－（
５－ヒドロキシペンチル）チオ－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンをジクロロメタン（１５
ｍｌ）に溶解した。酢酸（０．０５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１７ｇ、０
．４５ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ
）、及びピリジン（０．５０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。次いで
大部分の溶媒を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）
を添加し、分離した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた
。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン）により精製して、１２ｍｇの純粋な［
８－（２－アセトアミドエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－（
５－ヒドロキシペンチル）チオ－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７１
Ｈ_１３０Ｎ_１２Ｏ_１４Ｓ；正確な質量：１４０６．９６；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４０７．７
７（Ｍ＋１）^＋、１４２９．９６（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１５．７２分（Ｃ８
逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温
度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

実施例４０
［８－（２－アセトアミドエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－
（６－ヒドロキシヘキシル）チオ－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

６－（トシルチオ）ヘキシルベンゾエート

ｐ－トルエンチオスルホン酸カリウム塩（１８．００ｇ、７９．５２ｍｍｏｌ）及び６
－クロロ－１－ヘキサノール（１０．８６ｇ、７９．５２ｍｍｏｌ）を、エタノール（１
６０ｍｌ）に添加した。反応混合物を撹拌し、５時間還流加熱した。大部分のエタノール
を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）と混合した。酢酸エチル層をブ
ラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、１５．３３ｇの粗Ｓ－（６
－ヒドロキシヘキシル）４－メチルベンゼンスルホノチオエートを得た。

Ｓ－（６－ヒドロキシヘキシル）４－メチルベンゼンスルホノチオエート（１５．３３
ｇ、５３．２３ｍｍｏｌ）をアセトン（６０ｍｌ）に溶解した。無水安息香酸（２４．０
８、１０６．４６ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（１．３０ｇ、１０．６
５ｍｍｏｌ）、及びピリジン（３０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。大
部分のアセトン及びピリジンを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し
た。酢酸エチル層を塩酸溶液（１．００Ｎ）、ブライン、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及
びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマ
トグラフィ（ヘキサン／アセトン）で精製して、５．４１ｇの純粋な６－（トシルチオ）
ヘキシルベンゾエートを得た［分子式：Ｃ_２０Ｈ_２４Ｏ_４Ｓ_２；正確な質量：３９２．１
１；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．５７（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：２０．８６分（Ｃ８
逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温
度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

［８－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－Ｍ
ｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－（６－（ベンゾイルオキシ）ヘキシル）チオ－Ｓａｒ］－３
－シクロスポリン

窒素下、－７８℃でテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（２．
３２ｍｌ、１６．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２．６０Ｍ、６．２８
ｍｌ、１６．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、テトラヒドロ
フラン（１５ｍＬ）中の［８－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチル）
－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリン（２．２０ｇ、１．６３ｍｍｏ
ｌ）の溶液を１０分かけて添加した。混合物を－７８℃で２時間撹拌した。テトラヒドロ
フラン（１０ｍｌ）中の６－（トシルチオ）ヘキシルベンゾエート（３．８３ｇ、９．７
８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を－７８℃で更に２時間撹拌した。次いで、冷却浴を除去
し、反応混合物を室温まで加温し、更に２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２
０ｍｌ）を添加し、反応をクエンチした。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で除去し
た。酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗［８－（２－（ｔｅｒｔ－
ブトキシカルボニル）アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）
－（６－ベンゾイルオキシ）ヘキシル）チオ－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分
子式：Ｃ_８２Ｈ_１４２Ｎ_１２Ｏ_１６Ｓ；正確な質量：１５８３．０４；ＭＳ（ｍ／ｚ）：
１５８３．７５（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１９．２７分（Ｃ８逆相カラム：２５０
ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器
：２１０ｎｍ）］。

［８－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－Ｍ
ｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－（６－ヒドロキシヘキシル）チオ－Ｓａｒ］－３－シクロス
ポリン

［８－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－
ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－（６－（ベンゾイルオキシ）ヘキシル）チオ－Ｓａｒ］－
３－シクロスポリンをメタノール（１０ｍｌ）に溶解した。水酸化リチウム（１．２５ｇ
、５２．０８ｍｍｏｌ）及び水（１０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した
。次いで、大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブラ
イン（５０ｍｌ）を添加し、分離した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減
圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン）で精製して、０．３
４ｇの純粋な［８－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチル）－６，７－
ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－（６－ヒドロキシヘキシル）チオ－Ｓａｒ］－
３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７５Ｈ_１３８Ｎ_１２Ｏ_１５Ｓ；正確な質量：１４
７９．０１；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４７９．８６（Ｍ＋１）^＋、１５０１．８０（Ｍ＋Ｎａ
）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１７．８６分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／
水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

［８－（２－アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－（６－
ヒドロキシヘキシル）チオ－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

［８－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－
ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－（６－ヒドロキシヘキシル）チオ－Ｓａｒ］－３－シクロ
スポリン（０．３４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解し、
氷水浴に入れた。トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌し
た。別のジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加した。ジクロロメタン層をブライン（５０ｍ
ｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、
減圧下で蒸発させて、０．１４ｇの粗［８－（２－アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－
ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－（６－ヒドロキシヘキシル）チオ－Ｓａｒ］－３－シクロ
スポリンを得た［分子式：Ｃ_７０Ｈ_１３０Ｎ_１２Ｏ_１３Ｓ；正確な質量：１３７８．９６
；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３７９．６７（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１２．４５分（Ｃ８
逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温
度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

［８－（２－アセトアミドエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－
（６－ヒドロキシヘキシル）チオ－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

粗［８－（２－アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－（
６－ヒドロキシヘキシル）チオ－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンをジクロロメタン（１５
ｍｌ）に溶解した。酢酸（０．１４ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５５ｇ、１
．４６ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ
）、及びピリジン（１．０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで大部
分の溶媒を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添
加し、分離した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残
渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン）で精製して、１４ｍｇの純粋な［８－（２
－アセトアミドエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－（６－ヒド
ロキシヘキシル）チオ－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７２Ｈ_１３２
Ｎ_１２Ｏ_１４Ｓ；正確な質量：１４２０．９７；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４２２．０８（Ｍ＋
１）^＋、１４４３．９３（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１６．２３分（Ｃ８逆相カラ
ム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４
℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

実施例４１
［８－（２－アセトアミドエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－
（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）チオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロ
スポリン

３－メチル－３－メルカプト酪酸

３－ヒドロキシ－３－メチル酪酸（１０．００ｇ、８４．６５ｍｍｏｌ）、塩酸（３６
％、３０ｍｌ）、及びチオ尿素（７．０８ｇ、９３．１２ｍｍｏｌ）を混合し、２４時間
還流加熱した。次いで、混合物を減圧下で蒸発させた。メタノール（１０ｍｌ）及び水（
１０ｍｌ）中の水酸化リチウム（６．０９ｇ、２５３．９５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した
。混合物を撹拌し、一晩還流加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過した。濾液を減
圧下で蒸発させて粗生成物を得た。

［８（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－Ｍｅ
Ｂｍｔ］－１－［（Ｓ）－（（１－カルボキシ－２－メチルプロパン－２－イル）チオ）
メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

メタノール（１０ｍｌ）中の［８－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエ
チル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［α－メチレン－Ｓａｒ］－３－シクロ
スポリン（１．００ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、３－メチル－３－メルカプト酪酸
（０．３０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（０．１８ｇ、７．３６ｍｍｏｌ
）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。大部分のメタノールを減圧下で蒸発さ
せた。酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、塩酸溶液（１．０Ｎ
）を添加することによって水層のｐＨを３に調整した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム
で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗［８－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ア
ミノエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（（１－カルボキシ－
２－メチルプロパン－２－イル）チオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［
分子式：Ｃ_７５Ｈ_１３６Ｎ_１２Ｏ_１６Ｓ；正確な質量：１４９２．９９；ＭＳ（ｍ／ｚ）
：１４９３．６３（Ｍ＋１）^＋、１５１５．８８（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

［８－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－Ｍ
ｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（（４－メトキシ－２－メチル－４－オキソブタン－２－イ
ル）チオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

粗［８－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチル）－６，７－ジヒドロ
－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（（１－カルボキシ－２－メチルプロパン－２－イル）
チオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンをアセトン（１０ｍｌ）に溶解した。ヨー
ドメタン（０．１４ｍｌ、２．２２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．３１ｇ、２．２２
ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。大部分のアセトンを減圧下で蒸
発させた。次いで酢酸エチル（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離し
た。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマト
グラフィ（ヘキサン／アセトン）で精製して、０．１６ｇの純粋な［８－（２－（ｔｅｒ
ｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（
Ｓ）－（（４－メトキシ－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）チオ）メチル－Ｓ
ａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７６Ｈ_１３８Ｎ_１２Ｏ_１６Ｓ；正確な質
量：１５０７．０１；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５０７．６５（Ｍ＋１）^＋、１５２９．９５（
Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１８．３４分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニ
トリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）
］。

［８－（２－アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（（４
－メトキシ－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）チオ）メチル－Ｓａｒ］－３－
シクロスポリン

［８－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－
ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（４－メトキシ－２－メチル－４－オキソブタン－２－イ
ルチオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン（０．１６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジ
クロロメタン（６ｍｌ）に溶解し、氷水浴に入れた。トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を添加
した。混合物を０℃で３時間撹拌した。別のジクロロメタン（２０ｍｌ）を添加した。混
合物をブライン（３０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗［８－（２－アミノエチル）－６，７－
ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（（４－メトキシ－２－メチル－４－オキソブ
タン－２－イル）チオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た。分子式：Ｃ_７１
Ｈ_１３０Ｎ_１２Ｏ_１４Ｓ；正確な質量：１４０６．９６；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４０７．６
５（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１３．６６分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセト
ニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ
）］。

［８－（２－アセトアミドエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－
（（４－メトキシ－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）チオ）メチル－Ｓａｒ］
－３－シクロスポリン

粗［８－（２－アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（
（４－メトキシ－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）チオ）メチル－Ｓａｒ］－
３－シクロスポリンをジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。酢酸（０．０３ｍｌ、２
０．５３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（０．０４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及びピリジン（０．５０ｍｌ）を添
加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（３０ｍｌ）及びブラ
イン（５０ｍｌ）を添加し、分離した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下で蒸発させて、粗［８－（２－アセトアミドエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢ
ｍｔ］－１－［（Ｓ）－（（４－メトキシ－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）
チオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７３Ｈ_１３２Ｎ_１２Ｏ
_１５Ｓ；正確な質量：１４４８．９７；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４４９．７２（Ｍ＋１）^＋、
１４７１．９１（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１７．１９分（Ｃ８逆相カラム：２５
０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出
器：２１０ｎｍ）］。

［８－（２－アセトアミドエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－
（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）チオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロ
スポリン

粗［８－（２－アセトアミドエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ
）－（（４－メトキシ－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）チオ）メチル－Ｓａ
ｒ］－３－シクロスポリンをテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した。水素化ホウ素
ナトリウム（０．５０ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ）及び塩化セシウム（０．１０ｇ、０．５
９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で撹拌し、メタノール（１０ｍｌ）を２時間かけ
て滴下した。次いで、混合物を一晩撹拌した。大部分の溶媒を減圧下で蒸発させた。酢酸
エチル（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。酢酸エチル
層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジク
ロロメタン／メタノール）により精製して、３４ｍｇの純粋な［８－（２－アセトアミド
エチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（（４－ヒドロキシ－２－
メチルブタン－２－イル）チオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式
：Ｃ_７２Ｈ_１３２Ｎ_１２Ｏ_１４Ｓ；正確な質量：１４２０．９７；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４
２１．８７（Ｍ＋１）^＋、１４４４．００（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１５．６７
分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）
；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

実施例４２
［８－（２－アセトアミドエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－
（（５－ヒドロキシ－２－メチルペンタン－２－イル）チオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シ
クロスポリン

４－メルカプト－４－メチルペンタン酸

レブリン酸メチル（１０．００ｇ、７６．８４ｍｍｏｌ）を窒素下で無水テトラヒドロ
フラン（５０ｍｌ）に溶解した。混合物をドライアイス－アセトン浴に入れ、塩化メチル
マグネシウム（３．００Ｍ、２５．６ｍｌ、７６．８４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。
混合物を－７８℃で２時間撹拌し、一晩室温まで加温した。飽和塩化アンモニウム溶液（
２０ｍｌ）を添加し、反応をクエンチした。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で除去
した。酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（
ヘキサン／アセトン）で精製して、８．１３ｇの純粋なメチル４－ヒドロキシ－４－メチ
ルペンタノエートを得た［分子式：Ｃ_７Ｈ_１４Ｏ_３；正確な質量：１４６．０９；ＭＳ（
ｍ／ｚ）：１４６．６４（Ｍ＋１）^＋］。

メチル４－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエート（８．１３ｇ、５５．７０ｍｍｏｌ
）、塩酸（３６％、２５ｍｌ）及びチオ尿素（４．６６ｇ、６１．２７ｍｍｏｌ）を混合
し、２４時間還流加熱した。次いで、混合物を減圧下で蒸発させた。メタノール（１０ｍ
ｌ）と、水（１０ｍｌ）中の水酸化リチウム（４．０１ｇ、１６７．０９ｍｍｏｌ）の溶
液とを添加した。混合物を撹拌し、一晩還流加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過
した。濾液を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。

［８－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－Ｍ
ｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（（４－カルボキシ－２－メチルブタン－２－イル）チオ）
メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

メタノール（２０ｍｌ）中の［８－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエ
チル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［α－メチレン－Ｓａｒ］－３－シクロ
スポリン（１．９１ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メルカプト－４－メチルペン
タン酸（０．６２ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（０．２０ｇ、８．４３ｍ
ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌した。大部分のメタノールを減圧下
で蒸発させた。酢酸エチル（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）を添加し、塩酸溶
液（１．００Ｎ）を添加することによって水層のｐＨを３に調整した。分離後、酢酸エチ
ル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗［８－（２－（ｔｅｒｔ－
ブトキシカルボニル）アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）
－（（４－カルボキシ－２－メチルブタン－２－イル）チオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シ
クロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７６Ｈ_１３８Ｎ_１２Ｏ_１６Ｓ；正確な質量：１５０７．
０１；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５０７．６５（Ｍ＋１）^＋、１５２９．９５（Ｍ＋Ｎａ）^＋］
。

［８－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－Ｍ
ｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（（５－メトキシ－２－メチル－５－オキソペンタン－２－
イル）チオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

粗［８－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチル）－６，７－ジヒドロ
－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（（４－カルボキシ－２－メチルブタン－２－イル）チ
オ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンをアセトン（２０ｍｌ）に溶解した。ヨード
メタン（０．５６ｍｌ、８．８８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２４ｇ、８．８８ｍ
ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で週末の間撹拌した。大部分のアセトンを減圧下で蒸
発させた。次いで酢酸エチル（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離し
た。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマト
グラフィ（ヘキサン／アセトン）により精製して、０．４５ｇの純粋な［８－（２－（ｔ
ｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－
［（Ｓ）－（（５－メトキシ－２－メチル－５－オキソペンタン－２－イル）チオ）メチ
ル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７７Ｈ_１４０Ｎ_１２Ｏ_１６Ｓ；正
確な質量：１５２１．０２；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５２１．６１（Ｍ＋１）^＋、１５４３．
７２（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１８．３１分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；ア
セトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０
ｎｍ）］。

［８－（２－アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（（５
－メトキシ－２－メチル－５－オキソペンタン－２－イル）チオ）メチル－Ｓａｒ］－３
－シクロスポリン

［８－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－
ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（（５－メトキシ－２－メチル－５－オキソペンタン－２
－イル）チオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン（０．４５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ
）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解し、氷水浴に入れた。トリフルオロ酢酸（５ｍｌ
）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。別のジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加
した。混合物をブライン（５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗［８－（２－アミノエチル）－６
，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（（５－メトキシ－２－メチル－５－オ
キソペンタン－２－イル）チオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式
：Ｃ_７２Ｈ_１３２Ｎ_１２Ｏ_１４Ｓ；正確な質量：１４２０．９７；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４
２１．６７（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１２．９７分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ
；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２
１０ｎｍ）］。

［８－（２－アセトアミドエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－
（（５－メトキシ－２－メチル－５－オキソペンタン－２－イル）チオ）メチル－Ｓａｒ
］－３－シクロスポリン

粗［８－（２－アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（
（５－メトキシ－２－メチル－５－オキソペンタン－２－イル）チオ）メチル－Ｓａｒ］
－３－シクロスポリンをジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解した。酢酸（０．０９ｇ、１
．４８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．３４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（０．１２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．５０ｍｌ
）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（５０ｍｌ）及
びブライン（５０ｍｌ）を添加し、分離した。ジクロロメタン層を、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン）により
精製して、０．２０ｍｇの純粋な［８－（２－アセトアミドエチル）－６，７－ジヒドロ
－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－（（５－メトキシ－２－（５－メチル－５－オキソペン
タン－２－イル）チオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７４
Ｈ_１３４Ｎ_１２Ｏ_１５Ｓ；正確な質量：１４６２．９８。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４６３．７
４（Ｍ＋１）^＋、１４８５．８１（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１７．１１分（Ｃ８
逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温
度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

［８－（２－アセトアミドエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）－
（（５－ヒドロキシ－２－メチルペンタン－２－イル）チオ）メチル－Ｓａｒ］－３－シ
クロスポリン

［８－（２－アセトアミドエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｓ）
－（（５－メトキシ－２－メチル－５－オキソペンタン－２－イル）チオ）メチル－Ｓａ
ｒ］－３－シクロスポリン（０．２０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１
０ｍｌ）に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（１．００ｇ、６４．４０ｍｍｏｌ）及び
塩化セシウム（０．２０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で撹拌し、メ
タノール（１０ｍｌ）を２時間かけて滴下した。次いで、混合物を一晩撹拌した。大部分
の溶媒を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加
し、混合物を分離した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ
た。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）により精製して、３４ｍｇ
の純粋な［８－（２－アセトアミドエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［
（Ｓ）－（（５－ヒドロキシ－２－メチルペンタン－２－イル）チオ）メチル－Ｓａｒ］
－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_７３Ｈ_１３４Ｎ_１２Ｏ_１４Ｓ；正確な質量：１
４３４．９９；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４３５．８６（Ｍ＋１）^＋、１４５７．８７（Ｍ＋Ｎ
ａ）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１７．０３分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル
／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

参考例１
［８－（２－アセトアミドエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－
２－メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン（ＣＰＩ－４３１－３２（ＣＲＶ４３１））

［（Ｒ）－２－メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

窒素下、－７８℃でテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（２
３．６０ｍｌ、１６６．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２．２０Ｍ、７
５．６０ｍｌ、１６６．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、テ
トラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のシクロスポリン（２０．００ｇ、１６．６４ｍｍｏｌ
）の溶液を１０分かけて添加した。混合物を－７８℃で２時間撹拌した。ヨードメタン（
１０．３６ｍｌ、１６６．３９ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を－７８℃で更に２時間
撹拌し、一晩室温まで加温した。ブライン（２０ｍｌ）を添加し、反応をクエンチした。
大部分のテトラヒドロフランを減圧下で除去した。酢酸エチル（１００ｍｌ）及びブライ
ン（１００ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、
減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン）で精製し、５．４
９ｇの［（Ｒ）－２－メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_６３Ｈ
_１１３Ｎ_１１Ｏ_１２；正確な質量：１２１５．８６；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２１６．６３（
Ｍ＋１）^＋、１２３８．７９（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１７．５３分（Ｃ８逆相
カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：
６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

［３－アセチル－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－２－メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポ
リン

窒素下、乾燥フラスコに、［（Ｒ）－２－メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン（５
．４９ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（０．０６ｇ、０．４
５ｍｍｏｌ）、無水ピリジン（６０ｍｌ）、及び無水酢酸（２８．２１ｍｌ、２９９．０
０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷水（３００ｍｌ）
に注ぎ、氷が融解するまで撹拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、混合物を分離
した。酢酸エチル層を１Ｎの塩酸溶液（５０ｍｌ×２）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５
０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発
させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン／メタノール）で精製し、４．６
７ｇの［３－アセチル－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－２－メチル－Ｓａｒ］－３－シク
ロスポリンを得た［分子式：Ｃ_６５Ｈ_１１５Ｎ_１１Ｏ_１３；４．６７ｇ；正確な質量：１
２５７．８７；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２５８．５４（Ｍ＋１）^＋、１２８０．７１（Ｍ＋Ｎ
ａ）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１９．３１分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル
／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセチルオキシ－４－メチル－６－オキソ－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－
１－［（Ｒ）－２－メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

ジオキサン（１００ｍｌ）中の［３－アセチル－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－２－メ
チル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン（４．６７ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（
２０ｍｌ）、酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）溶液（１５．７４ｍＭ、２３．５０ｍｌ、０．
３７ｍｍｏｌ）、及びメタ過ヨウ素酸ナトリウム（３．１８ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）を
添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）及びブライン
（１００ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラ
インで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラ
フィ（ヘキサン／アセトン）により精製して、４．１０ｇの［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセ
チルオキシ－４－メチル－６－オキソ－Ｎ－ＭｅＮｌｅ］－１－［（Ｒ）－２－メチル－
Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_６３Ｈ_１１１Ｎ_１１Ｏ_１４；正確な質
量：１２４５．８３；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２４６．５４（Ｍ＋１）^＋、１２６８．７１（
Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１７．２７分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニ
トリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）
］。

［８－シアノメチル－３－アセチル－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－２－メチル－Ｓａｒ
］－３－シクロスポリン

乾燥フラスコに、窒素下、（３－シアノプロピル）トリフェニルホスホニウムブロミド
（７．９８ｇ、１９．５０ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）を添加し
た。反応混合物を氷水浴に入れ、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．１９ｇ、２２．
７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した後、無水テトラヒドロフラン（２０
ｍｌ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アセチルオキシ－４－メチル－６－オキソ－Ｎ－Ｍｅ
Ｎｌｅ］－１－［（Ｒ）－２－メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン（４．１０ｇ、３
．２９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を０℃で更に５時間撹拌した。次いで飽和塩
化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）を添加して、反応をクエンチした。大部分のテトラヒド
ロフランを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）
を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ
た。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、２．００ｇの
純粋な［８－シアノメチル－３－アセチル－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－２－メチル－
Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_６７Ｈ_１１６Ｎ_１２Ｏ_１３；正確な質
量：１２９６．８８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２９７．５５（Ｍ＋１）^＋、１３１９．７８７
（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１７．５６分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセト
ニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ
）］。

［８－（２－アミノエチル）－３－アセチル－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［
（Ｒ）－２－メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

窒素下、メタノール（５０ｍｌ）中の［８－シアノメチル－３－アセチル－ＭｅＢｍｔ
］－１－［（Ｒ）－２－メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン（２．００ｇ、１．５４
ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．０４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）
を添加した。反応混合物を氷水浴に入れた。水素化ホウ素ナトリウム（３．０５ｇ、８０
．５０ｍｍｏｌ）を４バッチにて２時間で添加した。混合物を０℃で更に２時間撹拌した
後、水（１０ｍｌ）を添加した。大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。酢酸エチル
（５０ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。
有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を
メタノール（３０ｍｌ）に溶解した。パラジウム（炭素上１０重量％、２０ｍｇ）及び酢
酸（５滴）を添加した。混合物を、水素下、室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を濾
過し、濾液を減圧下で蒸発させて、２．２０ｇの粗［８－（２－アミノエチル）－３－ア
セチル－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－２－メチル－Ｓａｒ］－３－
シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_６７Ｈ_１２２Ｎ_１２Ｏ_１３；正確な質量：１３０２．
９３；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３０３．７５（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１４．７２分（
Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操
作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

［８－（２－アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－２－メ
チル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

［８－（２－アミノエチル）－３－アセチル－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－
［（Ｒ）－２－メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン（１．６０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ
）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解した。水（１０ｍｌ）及び水酸化テトラメチルアンモ
ニウム五水和物（０．６７ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹
拌した。次いで、大部分のメタノールを蒸発させた。酢酸エチル（１００ｍｌ）及びブラ
イン（１００ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ
、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）により
精製して、１．２０ｇの純粋な［８－（２－アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢ
ｍｔ］－１－［（Ｒ）－２－メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ
_６５Ｈ_１２０Ｎ_１２Ｏ_１２；正確な質量：１２６０．９１；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２６１．
７２（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１２．１１分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセ
トニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎ
ｍ）］。

［８－（２－アセトアミドエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－
２－メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

［８－（２－アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－２－
メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン（０．６０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をジクロロメ
タン（２５ｍｌ）に溶解した。酢酸（０．１４ｍｌ、２．３８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０
．５４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１９ｇ、１．
４３ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１．００ｍｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌
した。次いで、ジクロロメタン（３０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、分離し
た。ジクロロメタン層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をク
ロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール）により精製して、０．１１ｇの純粋な［
８－（２－アセトアミドエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－［（Ｒ）－２
－メチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_６７Ｈ_１２２Ｎ_１２Ｏ_１３
；正確な質量：１３０２．９３；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３０３．６６（Ｍ＋１）^＋、１３２
５．８６（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１６．５６分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ
；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２
１０ｎｍ）］。この生成物は、米国特許第９，２００，０３８Ｂ２号明細書及び米国特許
出願公開第２０１３／０１９０２２３Ａ１号明細書（参照により本明細書に組み込まれる
）に記載されている手順と類似の方法を用いて調製した。

参考例２
［８－（２－アセトアミドエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポ
リン

［８－（２－アミノエチル）－６，７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリン
（０．５０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解した。酢酸（０
．１１ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．４６ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、１－ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（０．１６ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、及びピリジン（０．５
０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（３０ｍ
ｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を添加し、分離した。ジクロロメタン層を、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタ
ノール）により精製して、０．２０ｇの純粋な［８－（２－アセトアミドエチル）－６，
７－ジヒドロ－ＭｅＢｍｔ］－１－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_６６Ｈ_１２０Ｎ_１
２Ｏ_１３；正確な質量：１２８８．９１；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２８９．９６（Ｍ＋１）^＋
、１３１１．８２（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ：１４．９２分（Ｃ８逆相カラム：２
５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検
出器：２１０ｎｍ）］。

参考例３
［α－メチレン－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

［α－メトキシカルボニル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

［α－カルボキシ－ｓａｒ］－３－シクロスポリン（５．００ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）
をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解した。ヨードメタン（２．８５ｇ、
２０．１０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を添加した
。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで酢酸エチル（６０ｍｌ）及び水（６０ｍｌ）を
添加し、混合物を分離した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、減圧下で蒸発させて５．３２ｇの粗生成物を得、これを精製せずに次の工程に直接
使用した（収率：約１００％）［分子式：Ｃ_６４Ｈ_１１３Ｎ_１１Ｏ_１４；正確な質量：１
２５９．８５；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２６０．７（Ｍ＋１）^＋、１２８２．７（Ｍ＋Ｎａ）
^＋］。

［（Ｒ）－α－ヒドロキシメチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

［α－メトキシカルボニル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン（２．００ｇ、１．５９ｍ
ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解した。塩化セシウム（１．３３ｇ、７
．９０ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．６０ｇ、１５．８９ｍｍｏｌ）を添
加した。次いでメタノール（３０ｍｌ）を混合物に２時間かけて滴下した。添加後、混合
物を室温で一晩撹拌した。次いで大部分の溶媒を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（５０
ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を添加した。酢酸エチル層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、１．９９ｇの粗生成物を得、これをシリカ
ゲルカラムでジクロロメタン／メタノール（１００：０～９５：５）を用いて精製して、
１．５０ｇの純粋な生成物を得た（収率：７６％）［分子式：Ｃ_６３Ｈ_１１３Ｎ_１１Ｏ_１
３；正確な質量：１２３１．８５；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２３２．７（Ｍ＋１）^＋、１２５
４．７（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

［α－メチルメタンスルホネート－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

０℃でジクロロメタン（２ｍｌ）中の［α－ヒドロキシメチル－Ｓａｒ］－３－シクロ
スポリン（３０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５２．８μｌ
、０．３８ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（２３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加
した。室温で２時間撹拌した後、混合物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下で蒸発させて、３３ｍｇの粗生成物を得、これを更に精製することなく次の工
程の反応に直接使用した［分子式：Ｃ_６４Ｈ_１１５Ｎ_１１Ｏ_１５Ｓ；正確な質量：１３０
９．８３；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３１０．７（Ｍ＋１）_＋］。

［α－クロロメチル－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン

０℃でジクロロメタン（２ｍｌ）中の［α－ヒドロキシメチル－Ｓａｒ］－３－シクロ
スポリン（３０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５２．８μＬ
、０．３８４ｍｍｏｌ、１６当量）及び塩化メタンスルホニル（２３ｍｇ、０．２０ｍｍ
ｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、３０ｍｇの粗生成物を得、これを更に精製すること
なく次の工程の反応に直接使用した［分子式：Ｃ_６３Ｈ_１１２ＣｌＮ_１１Ｏ_１２；正確な
質量：１２４９．８２；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２５０．７（Ｍ＋１）^＋、１２７２．９（Ｍ
＋Ｎａ）^＋］。

［α－メチレン－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン
方法１

テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の［α－メタンスルホネートメチル－Ｓａｒ］－３－
シクロスポリン（３３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）又は［α－クロロメチル－Ｓａｒ］－
３－シクロスポリン（３０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１
５．３ｍｇ、油中６０％、０．３８ｍｍｏｌ、１０当量）を０℃で添加した。混合物を０
℃で１時間撹拌し、次いで３０分間室温に加温した。溶媒を除去した後、残渣をジクロロ
メタン（２０ｍｌ）に溶解した。ジクロロメタン層を１Ｎの塩酸、飽和重炭酸ナトリウム
溶液、及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣
をジクロロメタン／メタノール（２０／１）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィで
精製し、１６ｍｇの生成物を得た（収率５４％）［分子式：Ｃ_６３Ｈ_１１１Ｎ_１１Ｏ_１２
；正確な質量：１２１３．８４；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２１４．７（Ｍ＋１）^＋、１２３６
．７（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＴＬＣ Ｒｆ：０．５５（酢酸エチル／メタノール＝２０／１）；
ＨＰＬＣ ＲＴ：７．０分（Ｃ８逆相カラム：１５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０
５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

［α－メチレン－Ｓａｒ］－３－シクロスポリン
方法２

［α－メチレン－Ｓａｒ］－３－シクロスポリンはまた、国際公開第２０１２／０５１
１９４Ａ１号に記載されている手順と類似の方法を用いて調製することができる（これは
参照により本明細書に組み込まれる）。

参考例４
［α－メチレン－Ｓａｒ］－３－［（γ－ヒドロキシ）－ＮＭｅＬｅｕ］－４－シクロス
ポリン

［α－メトキシカルボニル－Ｓａｒ］－３－［（γ－ヒドロキシ）－ＮＭｅＬｅｕ］－４
－シクロスポリン

窒素下、－７８℃でテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中のＬＤＡ（テトラヒドロフラン
中２．０Ｍ、２３ｍｌ、４６ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の
［（γ－ヒドロキシ）－Ｎ－ＭｅＬｅｕ］－４－シクロスポリン（４．４０ｇ、３．６１
ｍｍｏｌ）を３分かけて添加した。混合物を－７８℃で３時間撹拌した後、反応混合物に
二酸化炭素ガスを１時間吹き込んだ。次いで、混合物を室温までゆっくりと加温し、３時
間撹拌し続けた。大部分のテトラヒドロフランを蒸発させた。ジクロロメタン（１００ｍ
ｌ）及び水（５０ｍｌ）を添加した。クエン酸水溶液を添加することによって混合物のｐ
Ｈを約５に調整した。混合物を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、減圧下で蒸発させて、３．２０ｇの粗生成物を酸として得、これを精製するこ
となく次の工程に使用した［分子式：Ｃ_６３Ｈ_１１１Ｎ_１１Ｏ_１５；正確な質量：１２６
１．８３；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２６２．４９（Ｍ＋１）^＋］。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムア
ミド（２０ｍｌ）中の［α－カルボキシ－Ｓａｒ］－３－［（γ－ヒドロキシ）－Ｎ－Ｍ
ｅＬｅｕ］－４－シクロスポリン（３．２０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（
１．３０ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードメタン（１．８０ｇ、１２．７０ｍ
ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ジクロロメタン（８０ｍｌ）及び水
（５０ｍｌ）を添加し、混合物を分離した。ジクロロメタン層を水（２５ｍｌ）及びブラ
イン（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、３．０
０ｇの粗生成物を得た［分子式：Ｃ_６４Ｈ_１１３Ｎ_１１Ｏ_１５；正確な質量：１２７５．
８４；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２７６．７５（Ｍ＋１）^＋］。

Ｋｕｈｎｔ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｂｉｏｔｒａｎｓｆ
ｏｒｍａｔｉｏｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｏｆ Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ Ａ，Ｊ．Ａｎｔ
ｉｂｉｏｔｉｃｓ，４９（８），７８１に記載される方法に従って、Ｓｅｂｅｋｉａ ｂ
ｅｎｉｈａｎａ生体内変換によって［（γ－ヒドロキシ）－Ｎ－ＭｅＬｅｕ］－４－シク
ロスポリンを調製した。

［（Ｒ）－α－ヒドロキシメチル－Ｓａｒ］－３－［（γ－ヒドロキシ）－Ｎ－ＭｅＬｅ
ｕ］－４－シクロスポリン

メタノール（１００ｍＬ）中の［α－メトキシカルボニル－Ｓａｒ］－３－［（γ－ヒ
ドロキシ）－Ｎ－ＭｅＬｅｕ］－４－シクロスポリン（３．００ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）
及び塩化リチウム（１．５０ｇ、３５．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水素化ホウ素ナトリ
ウム（２．５０ｇ、６６．１０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で一晩撹拌
した。大部分の溶媒を減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン（８０ｍｌ）及び水（５０ｍ
ｌ）を添加し、混合物を分離した。ジクロロメタン層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタ
ノール＝９６／４）により精製して、１．３０ｇの生成物を得た［分子式：Ｃ_６３Ｈ_１１
３Ｎ_１１Ｏ_１４；正確な質量：１２４７．８５；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２４８．４８（Ｍ＋
１）^＋；^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ単位のδ）：０．
６８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８０－１．００（ｍ，３０Ｈ），１．０７（ｄ
，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１６－１．２９（ｍ，１０Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７
．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３９－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．６３（ｍ，６Ｈ）
，１．６８－１．８３（ｍ，７Ｈ），２．０２－２．１１（ｍ，４Ｈ），２．３１－２．
３３（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，６Ｈ），３．０９
（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），
３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７２－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ，１Ｈ），３
．９７－３．９９（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．５２
（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．６７（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．８
１（ｍ，１Ｈ），４．９０－４．９５（ｍ，２Ｈ），５．００－５．０５（ｍ，２Ｈ），
５．０９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３０－５．３５（ｍ，２Ｈ），５．４６
（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５２－５．５３（ｍ，１Ｈ），５．６６－５．６８
（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ
，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．８９（ｄ，Ｊ＝９．
６Ｈｚ，１Ｈ）］。

［α－メチレン－Ｓａｒ］－３－［（γ－ヒドロキシ）－ＮＭｅＬｅｕ］－４－シクロス
ポリン
方法１

室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）中の［α－ヒドロキシメチル－Ｓａｒ］－３－［（
γ－ヒドロキシ）－Ｎ－ＭｅＬｅｕ］－４－シクロスポリン（０．２５ｇ、０．２０ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３３ｍＬ、ｄ ０．７２６、２．４０ｍｍｏｌ
）及びトリエチルアミン塩酸塩（９５．６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、続いてｐ
－トルエンスルホニルクロリド（０．２３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し
た。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をブラインで洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。［α－クロロメチル－Ｓａｒ］－３－［
（γ－ヒドロキシ）－Ｎ－ＭｅＬｅｕ］－４－シクロスポリン［分子式：Ｃ_６３Ｈ_１１２
ＣｌＮ_１１Ｏ_１３；正確な質量：１２６５．８１；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２６６．３２（Ｍ
＋１）^＋、１２８８．４３（Ｍ＋Ｎａ）^＋］及び［α－ｐ－トルエンスルホニルメチル－
Ｓａｒ］－３－［（γ－ヒドロキシ）－ＮＭｅＬｅｕ］－４－シクロスポリン［分子式：
Ｃ_７０Ｈ_１１９Ｎ_１１Ｏ_１６Ｓ；正確な質量：１４０１．８５６；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４
０２．３４（Ｍ＋１）^＋、１４２４．６２（Ｍ＋Ｎａ）^＋］の反応混合物を更に精製する
ことなく次の工程の反応に直接使用した。テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の上記混合
物の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（３２０ｍｇ、油中６０％、８ｍｍｏｌ）を添加し
た。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで３０分間室温に加温した。反応を飽和塩化アン
モニア溶液でクエンチした。テトラヒドロフランを除去した後、粗生成物を酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸
発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（酢酸エチル／メタノール（２０／１
）を用いて）により精製し、４５ｍｇの生成物を得た（収率：１８％）［分子式：Ｃ_６３
Ｈ_１１１Ｎ_１１Ｏ_１３；正確な質量：１２２９．８４；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２３０．６（
Ｍ＋１）^＋、１２５２．８２（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＴＬＣ Ｒｆ：０．５０（酢酸エチル／メ
タノール＝１０／１）；ＨＰＬＣ ＲＴ：１５．３８分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；
アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１
０ｎｍ）；^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ単位のδ）：０
．７２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８４－１．００（ｍ，３０Ｈ），１．１７－
１．２６（ｍ，１５Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４４－１．４７
（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．６２（ｍ，６Ｈ），１．６９－１．７６（ｍ，４Ｈ），１
．９４－１．９９（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．１３（ｍ，３Ｈ），２．３４－２．３７
（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ））
，３．１０（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ
，３Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．５０（ｍ，１
Ｈ），４．６８－４．７１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．８１（ｍ，１
Ｈ），４．９８－５．０２（ｍ，２Ｈ），５．０６－５．１１（ｍ，３Ｈ），５．２４（
ｓ，１Ｈ），５．３２（ｍ，２Ｈ），５．４１－５．４３（ｍ，２Ｈ），５．６４－５．
６６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．２
Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ
，１Ｈ）］。

［α－メチレン－Ｓａｒ］－３－［（γ－ヒドロキシ）－ＮＭｅＬｅｕ］－４－シクロス
ポリン
方法２

［（Ｒ）－α－ヒドロキシメチル－Ｓａｒ］－３－［（γ－ヒドロキシ）－ＮＭｅＬｅ
ｕ］－４－シクロスポリン（粗製、２．００ｇ）、四臭化炭素（２．６６ｇ、８．０２ｍ
ｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（２．１１ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）をジクロロメ
タン（３０ｍｌ）に溶解した。混合物を窒素下、室温で２時間撹拌した。次いで混合物を
窒素下、０℃のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分
散液）（０．７７ｇ、１９．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を０℃で１時間
撹拌した。次いで大部分の溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、水（１０ｍｌ）を用いて
０℃でゆっくりと処理した。酢酸エチル（３０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）を添加し、混合
物を分離した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下
で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン９０／１０から７０／３０
）により精製して、０．６８ｇの生成物［α－メチレン－Ｓａｒ］－３－［（γ－ヒドロ
キシ）－ＮＭｅＬｅｕ］－４－シクロスポリンを得た［分子式：Ｃ_６３Ｈ_１１１Ｎ_１１Ｏ
_１３；正確な質量：１２２９．８４；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２３０．５０（Ｍ＋１）^＋、１
２５２．６８（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＴＬＣ Ｒｆ：０．５０（酢酸エチル／メタノール＝１０
／１）；ＨＰＬＣ ＲＴ：１５．３６分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル
／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

［α－メチレン－Ｓａｒ］－３－［（γ－ヒドロキシ）－ＮＭｅＬｅｕ］－４－シクロス
ポリン
方法３

塩化メチレン（１０ｍＬ）中の［（Ｒ）－α－ヒドロキシメチル－Ｓａｒ］－３－［（
γ－ヒドロキシ）－ＮＭｅＬｅｕ］－４－シクロスポリン（０．２５ｇ、０．２０ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－１－プロ
ペニルアミン（１３１μｌ、ｄ １．０１、１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で３０分
間撹拌した後、混合物を室温に加温し、更に１時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリ
ウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。［α
－クロロメチル－Ｓａｒ］－３－［（γ－ヒドロキシ）－Ｎ－ＭｅＬｅｕ］－４－シクロ
スポリン［分子式：Ｃ_６３Ｈ_１１２ＣｌＮ_１１Ｏ_１３；正確な質量：１２６５．８１；Ｍ
Ｓ（ｍ／ｚ）：１２６６．３２（Ｍ＋１）^＋、１２８８．４３（Ｍ＋Ｎａ）^＋］を含有す
る粗生成物を、更に精製することなく次の工程の反応に使用した。テトラヒドロフラン（
２０ｍｌ）中の上記粗生成物の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（３２０ｍｇ、油中６０
％、８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで更に３
０分間室温に加温した。次いで反応物を飽和塩化アンモニア溶液でクエンチした。テトラ
ヒドロフランを除去した後、残渣を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル／メタノー
ル（２０／１）を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィで精製し、３３ｍｇの生成物を
得た（収率１３％）［分子式：Ｃ_６３Ｈ_１１１Ｎ_１１Ｏ_１３；正確な質量：１２２９．８
４；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２３０．４５（Ｍ＋１）^＋、１２５２．６５（Ｍ＋Ｎａ）^＋；Ｔ
ＬＣ Ｒｆ：０．５０（酢酸エチル／メタノール＝１０／１）；ＨＰＬＣ ＲＴ：１５．
３６分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢
酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１０ｎｍ）］。

［α－メチレン－Ｓａｒ］－３－［（γ－ヒドロキシ）－ＮＭｅＬｅｕ］－４－シクロス
ポリン
方法４

窒素下、－７８℃でテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（１
５．３９ｍｌ、１０８．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２．２Ｍ、４９
．３０ｍｌ、１０８．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、テト
ラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の［（γ－ヒドロキシ）－ＮＭｅＬｅｕ］－４－シクロス
ポリン（１２．００ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）の溶液を１０分かけて添加した。撹拌を－７
８℃で２時間続けた。反応混合物に二酸化炭素ガスを２時間吹き込み、混合物を－７８℃
で更に１時間撹拌した。次いで、冷却浴を除去し、反応混合物を、未反応の二酸化炭素を
吹き出させながらゆっくりと室温まで温めた。混合物を氷浴で約０～５℃に冷却し、クロ
ロメチルクロロホルメート（１３．９８ｇ、１０８．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物
を室温に加温し、一晩撹拌した。水（３０ｍｌ）を添加して反応をクエンチした。次いで
大部分の溶媒を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（１００ｍｌ）及び水（８０ｍｌ）を添
加した。酢酸エチル層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧
下で蒸発させた。残渣をヘキサン／アセトン（９０：１０～７０：３０）を溶離液とする
クロマトグラフィで精製し、４．７４ｇの純粋な生成物［α－メチレン－Ｓａｒ］－３－
［（γ－ヒドロキシ）－ＮＭｅＬｅｕ］－４－シクロスポリンを得た^＊［分子式：Ｃ_６３
Ｈ_１１１Ｎ_１１Ｏ_１３；正確な質量：１２２９．８４；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２３０．３９
（Ｍ＋１）^＋、１５２．５９（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＴＬＣ Ｒｆ：０．５０（酢酸エチル／メ
タノール＝１０／１）；ＨＰＬＣ ＲＴ：１５．３８分（Ｃ８逆相カラム：２５０ｍｍ；
アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）；操作温度：６４℃；検出器：２１
０ｎｍ）］。この［α－メチレン－Ｓａｒ］－３－［（γ－ヒドロキシ）－Ｎ－ＭｅＬｅ
ｕ］－４－シクロスポリンは、国際公開第２０１２／０５１１９４Ａ１号に記載されてい
る手順と類似の方法を用いて調製した。

実施例４３
シクロスポリン誘導体の抗ＨＣＶ活性

シクロスポリン誘導体の抗ＨＣＶ活性をＨＣＶサブゲノムレプリコンアッセイで評価し
た。このアッセイは細胞株ＥＴ（ｌｕｃ－ｕｂｉ－ｎｅｏ／ＥＴ）を使用するが、これは
、ＨＣＶレプリコンを安定なルシフェラーゼ（Ｌｕｃ）レポータと共に有するＨｕｈ７ヒ
トヘパトーマ細胞株である。ＨＣＶレプリコン由来ルシフェラーゼ活性を定量化すること
によって、ＨＣＶ ＲＮＡ複製を評価した。シクロスポリンアナログの抗ウイルス活性を
薬物治療後に評価して、ルシフェラーゼ終点を用いることによってＥＣ_５０及びＥＣ_９０
値を求めた（Ｋｒｉｅｇｅｒ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７５，
４６１４－４６２４；Ｐｉｅｔｓｃｈｍａｎｎ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｊ．Ｖ
ｉｒｏｌ．７６，４００８－４０２１；これらの各々は参照により本明細書に組み込まれ
る）。細胞傷害性を並行して評価した。

表２．特定の代表的化合物の試験結果

実施例４４
シクロフィリンＡ及びＤ（ＣｙＰＡ及びＣｙＰＤ）ＰＰＩａｓｅ阻害アッセイ

ＣｙＰＡイソメラーゼ活性の阻害を、９６ウェルプレート形式に適合させたα－キモト
リプシン結合アッセイ（ｃｈｙｍｏｔｒｙｐｓｉｎ－ｃｏｕｐｌｅｄ ａｓｓａｙ）を用
いて評価した。ヒト組換えＣｙｐＡ（Ａｔｇｅｎ）をイソメラーゼ緩衝液（５０ｍＭ Ｈ
ｅｐｅｓ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン、１ｍｇ／ｍｌ α
－キモトリプシン；ｐＨ８）中１０ｎＭに溶解した。スクシニル－ＡＡＰＦ－ｐＮＡペプ
チド基質（Ｓｉｇｍａ）を、乾燥ＬｉＣｌ／トリフルオロエタノールに３．２ｍＭで溶解
した。各試験化合物をＤＭＳＯ中１０濃度で調製し、次いでＣｙｐＡ－イソメラーゼ緩衝
液中に０．０５～１０００ｎＭに希釈した（反応混合物）。全ての溶液を平衡化し、反応
を５℃で行った。反応は、９５μＬの反応混合物を９６ウェルプレートの複数のウェルに
予め充填した５μＬのペプチドと混合し、ＢＭＧ Ｐｏｌａｒｓｔａｒ Ｇａｌａｘｙプ
レートリーダを用いて６秒間隔で６分間各ウェルにてＯＤ４０５ｎｍを測定することによ
って開始した。一次速度定数を得るためにＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ６．０をデー
タに適合させた。触媒されていない反応（ＣｙｐＡなし）から速度定数を差し引くことに
よって酵素触媒速度定数を計算し、ＩＣ_５０を得るために阻害剤濃度の関数として触媒速
度定数をプロットした（Ｇａｌｌａｙ ｅｔ ａｌ．，２０１５，ＰＬＯＳ ＯＮＥを参
照）。

表３．特定の代表的な化合物についてのシクロフィリンＡ（ＣｙＰＡ）のＰＰＩａｓｅ阻
害に基づくＥＣ_５０

表４．特定の代表的な化合物についてのシクロフィリンＤ（ＣｙＰＤ）のＰＰＩａｓｅ阻
害に基づくＥＣ_５０

Claims (62)

1. 式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
   

   

   
   式中：
   ｘは０又は１であり；
   
   Ｒ_８はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリ
   ール、又はヘテロアリールであり；ここでＲ_８は、１以上のＲ_１で置換されており；但し
   、Ｒ_８－Ｒ_１はｎ－ブチル又は（Ｅ）－ブタ－２－エニルではなく；
   
   Ｒ_２は、エチル、１－ヒドロキシエチル、イソプロピル、又はｎ－プロピルであり；
   
   ＷはＯ、Ｓ、又はＣＨ_２であり；
   
   Ｒ_３はＨ、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アル
   キニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロア
   ルケニル若しくは置換シクロアルケニル、アリール若しくは置換アリール、又はヘテロア
   リール若しくは置換ヘテロアリールであり；ここでＲ_３は、場合により１以上のＲ_１で置
   換されており；
   
   Ｒ_１のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロゲン、アリール若しくは置換アリール、ヘテロ
   アリール若しくは置換ヘテロアリール、ＣＮ、ＯＲ_Ａ、ＳＲ_Ａ、ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－ＮＲ_Ａ（
   ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ、－Ｎ（（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ａ）（（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ
   _Ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－
   Ｒ_Ｈ）、－ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ｏＯＲ_Ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－ＮＲ_ＡＣ（＝
   Ｏ）Ｒ_Ｂ、－Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ）、－Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６
   アルキル－Ｒ_Ｈ））（Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－Ｒ_Ｈ））、－Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）（
   Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－Ｒ_Ｈ））_２、－ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ、－ＮＲ_ＡＣ
   （＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ、－Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ）_２、－ＮＲ_ＡＣ（
   ＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_Ｂ、－Ｎ（（ＣＨ
   _２）_ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_Ａ）（（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_Ｂ）、－ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＣ
   （＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－Ｎ（（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）（（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝
   Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）_、－ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ、－Ｃ（
   ＝Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ）_２、－Ｎ（（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_Ｏ
   ＯＲ_Ｂ）（（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（
   ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ
   _２）_ＯＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－Ｎ＝ＣＲ_Ａ－ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－ＮＲ_Ｂ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、
   Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯＲ_Ａ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＣＯＯＲ_Ａ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＣＯＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｏ
   （ＣＨ_２）_ｍＣＯＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ｍＯＲ_Ａ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＲ_Ａ、Ｏ
   （ＣＨ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂ、ＮＲ_Ｃ（ＣＨ_２）
   _ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂ、ＮＲ_Ｃ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_Ｃ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂ、
   

   

   
   であり、ここで、前記アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１－
   Ｃ_６）アルキル、（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_Ａ、（ＣＨ_２）_ｐＮＲ_ＡＲ_Ｂ、（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ
   ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、及び（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）ＯＲ_Ａからなる群から選択される同一又は異
   なっていてもよい１以上の基によって場合により置換されており；
   
   Ｒ_７は、
   

   

   
   であり、
   
   各Ｒ_５は独立して、Ｈ、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アル
   ケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキ
   ル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、又はアリール若しくは置換アリー
   ルであり：
   Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂはそれぞれ独立して：
   水素；
   同一又は異なっていてもよい１以上の基Ｒ_Ｄで場合により置換されている（Ｃ_１－Ｃ
   _６）アルキル；
   （Ｃ_２－Ｃ_６）アルケニル又は（Ｃ_２－Ｃ_６）アルキニル；
   （Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルで場合により置換されている（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキル
   ；
   ハロゲン、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、
   アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される同一又は異なっていても
   よい１～５個の基で場合により置換されているフェニル又はベンジル；
   あるいは、５又は６個の環原子、並びに窒素、硫黄、及び酸素から選択される同一又
   は異なっていてもよい１～３個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和であってもよい複
   素環式環；
   あるいは、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～７
   個の環原子を含有する飽和または不飽和複素環式環を形成し、この環が、窒素、酸素、及
   び硫黄からなる群から選択される別のヘテロ原子を場合により含有していてもよく、アル
   キル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される同一又は異なっていてもよい１
   ～４個の基で場合により置換されていてもよく；
   
   Ｒ_Ｃはそれぞれ独立して、水素又は（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり；
   
   Ｒ_Ｄはそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、Ｃ（＝
   Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、又は
   

   

   
   （式中、ＺはＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ_３、ＮＥｔ、Ｎ－イソプロピル、Ｎ－イソプ
   ロピル、Ｎ－ネオペンチル、Ｎ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、又はＮ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅである
   ）であり；
   
   Ｒ_Ｇはそれぞれ独立して、Ｒ_Ａ、ＯＲ_Ａ、ＳＲ_Ａ、ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－（ＣＨ_２）_ｏＲ_Ａ、
   －（ＣＨ_２）_ｏＣ（＝Ｏ）ＯＲ_Ａ、－（ＣＨ_２）_ｏＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
   Ｒ_Ａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ、ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ、ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ａ
   、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｃ（＝
   Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ａ）（（ＣＨ_２）_ＯＯ
   Ｒ_Ｂ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_Ａ）（（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ
   _Ｂ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_ＯＮＲ_ＡＲ_Ｂ）（（ＣＨ_２）_ＯＮＲ_ＡＲ_Ｂ）、Ｃ（＝Ｏ
   ）Ｎ（（ＣＨ_２）_ＯＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ａ）（（ＣＨ_２）_ＯＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ
   Ｈ_２）_ＯＯＲ_Ｂ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_ＯＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ）
   （（ＣＨ_２）_ＯＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_Ｏ
   ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、
   

   

   
   Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝
   Ｏ）ＯＲ_Ｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（
   ＣＨ_２）_ＯＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ、又は
   

   

   
   であり；
   
   Ｒ_Ｈはそれぞれ独立して、ハロゲンであり；
   
   Ｚ’はそれぞれ独立して、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ_Ａ、Ｎ（ＣＨ_２）_ｏＯＲ_Ａ、Ｎ（ＣＨ
   _２）_ｏＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｎ（ＣＨ_２）_ｏＣＯＯＲ_Ａ、Ｎ（ＣＨ_２）_ｏＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ、Ｎ（
   ＣＨ_２）_ｏＣＯＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｎ（ＣＨ_２）_ｏＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ、又はＮ（ＣＨ_２）_ｏ
   ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ｏＯＲ_Ａであり；
   
   ｏはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、又は６であり；
   
   ｐはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、又は５の整数であり；並びに
   
   ｍはそれぞれ独立して、１、２、３、４、又は５の整数である。
2. Ｒ_８は、（Ｃ_１－Ｃ_１２）アルキル、（Ｃ_２－Ｃ_１２）アルケニル、（Ｃ_２－Ｃ_１２）
   アルキニル、（Ｃ_３－Ｃ_１２）シクロアルキル、又はフェニル若しくはＣＨ_２－フェニル
   （場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択される同一又は
   異なっていてもよい１以上の基で置換されている）である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ_８が（Ｃ_１－Ｃ_１４）アルキル又は（Ｃ_１－Ｃ_１４）アルケニルである、請求項１又
   は２に記載の化合物。
4. Ｒ_８が（Ｃ_１－Ｃ_６）直鎖アルキル又は（Ｃ_７－Ｃ_１２）直鎖アルキルである、請求項
   １～３のいずれか１項に記載の化合物。
5. Ｒ_８が－（ＣＨ_２）_３－１１－アルキル鎖である、請求項１～４のいずれか１項に記載
   の化合物。
6. Ｒ_２がエチルである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
7. Ｒ_７が、
   

   

   
   である、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
8. ＷがＯである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
9. ＷがＳである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
10. Ｒ_３は、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_１２）アルキル、（Ｃ_２－Ｃ_１２）アルケニル、（Ｃ_２－Ｃ_{１
    ２}）アルキニル、（Ｃ_３－Ｃ_１２）シクロアルキル、又はフェニル若しくはＣＨ_２－フェ
    ニル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルからなる群から選択
    される同一又は異なっていてもよい１以上の基で置換されている）である、請求項１～９
    のいずれか１項に記載の化合物。
11. 式（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の構造又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項
    １に記載の化合物：
    

    

    
    式中：
    ＹはＨ又はＯＲ_５であり；ここでＲ_５がＨ又はメチルであり；
    ｍ’及びｎ’はそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、
    １１、又は１２であり；
    Ｒ_Ａ’及びＲ_Ｂ’はそれぞれ独立して：
    水素；
    同一又は異なっていてもよい１以上の基Ｒ_Ｄで場合により置換されている（Ｃ_１－Ｃ
    _６）アルキル；
    （Ｃ_２－Ｃ_６）アルケニル又は（Ｃ_２－Ｃ_６）アルキニル；
    （Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルで場合により置換されている（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキル
    ；
    ハロゲン、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、
    アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される同一又は異なっていても
    よい１～５個の基で場合により置換されているフェニル又はベンジル；
    あるいは、Ｒ_Ａ’及びＲ_Ｂ’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３
    ～７個の環原子を含有する飽和または不飽和の複素環式環を形成し、この環は窒素、酸素
    、及び硫黄からなる群から選択される別のヘテロ原子を場合により含有してもよく、アル
    キル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される同一又は異なっていてもよい１
    ～４個の基で場合により置換されてもよく；並びに
    Ｒ_Ｄのそれぞれは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、
    Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、又は
    

    

    
    であり；式中、Ｚは、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ_３、ＮＥｔ、Ｎ－イソプロピル、Ｎ
    －イソプロピル、Ｎ－ネオペンチル、Ｎ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、又はＮ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭ
    ｅである。
12. 式（ＩＶ）又は（Ｖ）の構造を有する、請求項１１に記載の化合物：
    

    

    
    式中、Ｒ_１’はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、アリール若しくは置換アリール、ヘ
    テロアリール若しくは置換ヘテロアリール、ＯＲ_Ａ、ＳＲ_Ａ、ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－ＮＲ_Ａ（Ｃ
    Ｈ_２）_ＯＯＲ_Ｂ、－Ｎ（（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ａ）（（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ
    、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－Ｒ
    _Ｈ）、－ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ｏＯＲ_Ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ
    ）Ｒ_Ｂ、－Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ）、－Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６ア
    ルキル－Ｒ_Ｈ））（Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－Ｒ_Ｈ））、－Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ
    _１－Ｃ_６アルキル－Ｒ_Ｈ））_２、－ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ、－ＮＲ_ＡＣ（
    ＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ、－Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ）_２、－ＮＲ_ＡＣ（＝
    Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_Ｂ、－Ｎ（（ＣＨ_２
    ）_ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_Ａ）（（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_Ｂ）、－ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＣ（
    ＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－Ｎ（（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）（（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ
    ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）、－ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ、－Ｃ（＝
    Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ）_２、－Ｎ（（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＯ
    Ｒ_Ｂ）（（ＣＨ_２）_ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（Ｃ
    Ｈ_２）_ＯＯＲ_Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２
    ）_ＯＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－Ｎ＝ＣＲ_Ａ－ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－ＮＲ_Ｂ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｏ
    （ＣＨ_２）_ｍＯＲ_Ａ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＣＯＯＲ_Ａ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＣＯＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｏ（
    ＣＨ_２）_ｍＣＯＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ｍＯＲ_Ａ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＲ_Ａ、Ｏ（
    ＣＨ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂ、ＮＲ_Ｃ（ＣＨ_２）_ｍ
    ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、ＮＲ_Ｃ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_Ｃ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂ、
    

    

    
    であり、ここで、前記アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１－
    Ｃ_６）アルキル、（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_Ａ、（ＣＨ_２）_ｐＮＲ_ＡＲ_Ｂ、（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ
    ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、及び（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）ＯＲ_Ａからなる群から選択される同一又は異
    なっていてもよい１以上の基によって場合により置換されている。
13. Ｒ_１’はＯＲ_Ａ、ＯＣＯＣＨ_２ＯＲ_Ａ、ＳＲ_Ａ、ＮＨＲ_Ａ、Ｎ（Ｒ_Ａ）_２、又はＮＨＣ
    ＯＣＨ_２ＯＲ_Ａである、請求項１２に記載の化合物。
14. Ｒ_１’は、ＯＡｃ、ＯＣＯＣＨ_２Ｃｌ、ＯＣＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＯＣＨＭｅ_２、ＯＣ
    ＯＣＭｅ_３、ＯＣＯＣＨ＝ＣＨ_２、ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、Ｎ
    （ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ）_２、ＮＨＣＨ_２ＣＨＭｅ_２、ＮＨＣ
    Ｈ_２ＣＭｅ_２、ＮＨＡｃ、ＮＨＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＮＨＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３、ＮＭｅＣＨ_２
    ＣＯＯＨ、ＮＭｅＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＮＨＣＨ_２ＣＯＮＨＭｅ
    、ＮＨＣＨ_２ＣＯＮＭｅ_２、ＮＨＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＮＨＣＨ_２ＣＯＮＨ
    ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、ＮＭｅＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＮＭｅＣＨ_２ＣＯＮＨＭｅ、ＮＭｅＣＨ
    _２ＣＯＮＭｅ_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２）_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＯ
    ＮＨＭｅ）_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＮＭｅ_２）_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）_２
    、Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ）_２、ＮＨＣＯＣＨ_２Ｃｌ、ＮＨＣＯＣＨ_２Ｃ
    Ｈ_３、ＮＨＣＯＣＨＭｅ_２、ＮＨＣＯＣＭｅ_３、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ_２、Ｎ（ＣＯＣＨ_２
    Ｃｌ）_２、Ｎ（ＣＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＣＯＣＨＭｅ_２）_２、Ｎ（ＣＯＣＭｅ_３）_２
    、又はＮ（ＣＯＣＨ＝ＣＨ_２）_２である、請求項１２に記載の化合物。
15. Ｒ_Ａ’及びＲ_Ｂ’はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ－プロピル、イソプロピル
    、イソブチル、ネオペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ
    Ｈ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、
    

    

    
    であり、式中、ＺはＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ_３、ＮＥｔ、Ｎ－イソプロピル、Ｎ－
    イソプロピル、Ｎ－ネオペンチル、Ｎ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、又はＮ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ
    である、請求項１１又は１２に記載の化合物。
16. Ｒ_１が－ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂであり、Ｒ_１’がＯＲ_Ａである、請求項１２に記載の化
    合物。
17. Ｒ_１が－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂであり、Ｒ_１’がＯＨである、請求項１６に記載の化合物
    。
18. 式（ＶＩ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
    

    

    
    式中、
    Ｗは、ＣＨ_２、Ｏ、又はＳであり；
    ＹはＨ又はＯＲ_５であり；ここでＲ_５がＨ又はメチルであり；
    ｍ’及びｎ’はそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１
    ０であり；及び
    Ｒ_１はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、アリール若しくは置換アリール、ヘテロアリ
    ール若しくは置換ヘテロアリール、ＯＲ_Ａ、ＳＲ_Ａ、ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ、－
    Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ、－ＮＲ_ＡＣ（＝
    Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＲ_Ｂ、－ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ、－ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）（
    ＣＨ_２）_ＯＮＲ_ＡＲ_Ｂ、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＲ_Ｂである。
19. Ｒ_１はＨ、ＯＲ_Ａ、ＳＲ_Ａ、ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ａ、－
    Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ、－ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＲ_Ｂ
    、－ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ、－ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ＯＮＲ_ＡＲ_Ｂ
    、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＲ_Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＯＲ_Ｂ、及び
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ（ＣＨ_２）_ＯＮＲ_ＡＲ_Ｂからなる群から選択される、請求項１～１８
    のいずれか１項に記載の化合物。
20. Ｒ_１は、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯＲ_Ａ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＲ_Ａ、Ｏ（ＣＨ_２）
    _ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂ、ＮＲ_Ｃ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ
    _Ｂ、及びＮＲ_Ｃ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_Ｃ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_ＡＲ_Ｂからなる群から選択される、
    請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物。
21. Ｒ_１はＯＲ_Ａ、ＳＲ_Ａ、ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ａ、及び－
    Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂからなる群から選択される、請求項１～２０のいずれか１項に記載
    の化合物。
22. Ｒ_１は、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ－イソプロピル、Ｏ－イソブチル、Ｏ－ネオペンチ
    ル、Ｏ－シクロペンチル、Ｏ－シクロヘキシル、ＳＨ、ＳＭｅ、Ｓ－イソプロピル、Ｓ－
    イソブチル、Ｓ－ネオペンチル、Ｓ－シクロペンチル、Ｓ－シクロヘキシル、
    

    

    
    である、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物。
23. Ｒ_１は、
    

    

    
    であり、式中、Ｚは、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ_３、ＮＥｔ、Ｎ－イソプロピル、Ｎ
    －イソプロピル、Ｎ－ネオペンチル、Ｎ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、又はＮ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭ
    ｅである、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物。
24. Ｒ_１は、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ－イソプロピル、Ｏ－イソブチル、Ｏ－ネオペ
    ンチル、Ｏ－イソペンチル、Ｏ－シクロヘキシル、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２
    ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＯＣＨ_２Ｃ
    ＯＮＨＭｅ、ＯＣＨ_２ＣＯＮＭｅ_２、ＯＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＯ
    ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、ＯＡｃ、ＯＯＣＣＨ_２Ｃｌ、ＯＯＣＣＨ_２ＯＲ_Ａ、ＯＯＣＣＨ
    _２ＣＨ_３、ＯＯＣＣＨＭｅ_２、ＯＯＣＣＭｅ_３、及びＯＣ（＝Ｏ）ＣＣＨ＝ＣＨ_２からな
    る群から選択される、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物。
25. Ｒ_１が、以下からなる群から選択される、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化
    合物：
    

    

    
26. Ｒ_１がＳＨ、ＳＭｅ、ＳＥｔ、Ｓ－イソプロピル、Ｓ－イソブチル、Ｓ－ネオペンチル
    、Ｏ－シクロペンチル、又はＳ－シクロヘキシルである、請求項１～２５のいずれか１項
    に記載の化合物。
27. Ｒ_１は、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨＣＨ_２ＣＨＯＨ、ＮＨＣＨ_２Ｃ
    Ｈ_２ＯＭｅ、ＮＭｅ_２、ＮＥｔ_２、ＮＨＣＨ_２ＣＨＭｅ_２、ＮＨＣＨ_２ＣＭｅ_３、ＮＨＡ
    ｃ、ＮＨＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＮＨＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３、ＮＭｅＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＮＭｅＣＨ
    _２ＣＯＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＮＨＣＨ_２ＣＯＮＨＭｅ、ＮＨＣＨ_２ＣＯＮＭ
    ｅ_２、ＮＨＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＮＨＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、
    ＮＭｅＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＮＭｅＣＨ_２ＣＯＮＨＭｅ、ＮＭｅＣＨ_２ＣＯＮＭｅ_２、Ｎ（
    ＣＨ_２ＣＯＯＨ）_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２）_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＮＨＭｅ）_２、Ｎ（Ｃ
    Ｈ_２ＣＯＮＭｅ_２）_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＮＨ
    ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ）_２、ＮＨＣＯＣＨ_２Ｃｌ、ＮＨＣＯＣＨ_２ＯＲ_Ａ、ＮＨＣＯＣＨ_２
    ＣＨ_３、ＮＨＣＯＣＨＭｅ_２、ＮＨＣＯＣＭｅ_３、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ_２、Ｎ（ＣＯＣＨ
    _２Ｃｌ）_２、Ｎ（ＣＯＣＨ_２ＯＲ_Ａ）_２、Ｎ（ＣＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＣＯＣＨＭｅ
    _２）_２、Ｎ（ＣＯＣＭｅ_３）_２、及びＮ（ＣＯＣＨ＝ＣＨ_２）_２からなる群から選択され
    る、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物。
28. Ｒ_１は
    

    

    
    であり、式中、Ｚが、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、Ｎ－イソプロピル、Ｎ－
    ネオペンチル、Ｎ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＮＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＮＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ
    _３、ＮＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＮＣＨ_２ＣＯＯＭｅ、Ｎ－ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＮＣＨ_２ＣＯＮＨ
    Ｍｅ、又はＮＣＨ_２ＣＯＮＭｅ_２である、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物
    。
29. Ｒ_１が、以下からなる群から選択される、請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合
    物：
    

    
30. Ｒ_１が、以下からなる群から選択される、請求項１～２９のいずれか１項に記載の化合
    物：
    

    

    
    式中、Ｚ’はそれぞれ独立して、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ_Ａ、Ｎ（ＣＨ_２）_ｏＯＲ_Ａ、Ｎ
    （ＣＨ_２）_ｏＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｎ（ＣＨ_２）_ｏＣＯＯＲ_Ａ、Ｎ（ＣＨ_２）_ｏＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ
    、Ｎ（ＣＨ_２）_ｏＣＯＮＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｎ（ＣＨ_２）_ｏＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ、又はＮ（ＣＨ
    _２）_ｏＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ｏＯＲＡである。
31. Ｒ_１は－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＭｅ、－ＣＯＯＥｔ、－ＣＯＮＨ_２、－ＣＯＮＨＭｅ、－
    ＣＯＮＭｅ_２、－ＣＯＮＨＥｔ、－ＣＯＮＥｔ_２、－ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＯ
    ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、－ＣＯＮ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）_２、－ＣＯＮ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ
    Ｍｅ）_２、又は－ＣＯＮＭｅ_２である、請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物。
32. Ｒ_１が、以下からなる群から選択される、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合
    物：
    

    

    

    

    
    式中、Ｚは、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ_３、ＮＥｔ、Ｎ－イソプロピル、Ｎ－イソ
    プロピル、Ｎ－ネオペンチル、Ｎ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、又はＮ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅであ
    る。
33. Ｒ_１が、
    

    

    
    である、請求項１～３２のいずれか１項に記載の化合物。
34. Ｒ_ＧはＯＨ、ＯＭｅ、ＯＡｃ、ＮＨ_２、ＮＨＭｅ、ＮＨＡｃ、ＮＭｅ_２、ＮＥｔ_２、Ｎ
    ＨＣＨ_２ＣＭｅ_３である、請求項３３に記載の化合物。
35. Ｒ_１が、以下からなる群から選択される、請求項１～３４のいずれか１項に記載の化合
    物：
    

    
36. Ｒ_１はＯＲ_Ａ、ＯＣＯＣＨ_２ＯＲ_Ａ、ＳＲ_Ａ、ＮＨＲ_Ａ、Ｎ（Ｒ_Ａ）_２、又はＮＨＣＯ
    ＣＨ_２ＯＲ_Ａである、請求項１～３５のいずれか１項に記載の化合物。
37. Ｒ_１は、ＯＡｃ、ＯＣＯＣＨ_２Ｃｌ、ＯＣＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＯＣＨＭｅ_２、ＯＣＯ
    ＣＭｅ_３、ＯＣＯＣＨ＝ＣＨ_２、ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、Ｎ（
    ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ）_２、ＮＨＣＨ_２ＣＨＭｅ_２、ＮＨＣＨ
    _２ＣＭｅ_２、ＮＨＡｃ、ＮＨＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＮＨＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３、ＮＭｅＣＨ_２Ｃ
    ＯＯＨ、ＮＭｅＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＮＨＣＨ_２ＣＯＮＨＭｅ、
    ＮＨＣＨ_２ＣＯＮＭｅ_２、ＮＨＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＮＨＣＨ_２ＣＯＮＨＣ
    Ｈ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、ＮＭｅＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＮＭｅＣＨ_２ＣＯＮＨＭｅ、ＮＭｅＣＨ_２
    ＣＯＮＭｅ_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２）_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＮ
    ＨＭｅ）_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＮＭｅ_２）_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）_２、
    Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ）_２、ＮＨＣＯＣＨ_２Ｃｌ、ＮＨＣＯＣＨ_２ＣＨ
    _３、ＮＨＣＯＣＨＭｅ_２、ＮＨＣＯＣＭｅ_３、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ_２、Ｎ（ＣＯＣＨ_２Ｃ
    ｌ）_２、Ｎ（ＣＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＣＯＣＨＭｅ_２）_２、Ｎ（ＣＯＣＭｅ_３）_２、
    又はＮ（ＣＯＣＨ＝ＣＨ_２）_２である、請求項１～３６のいずれか１項に記載の化合物。
38. Ｒ_１が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアル
    キル、ＳＲ_Ａ、（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_Ａ、（ＣＨ_２）_ｐＮＲ_ＡＲ_Ｂ、（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）
    Ｒ_Ａ、（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、及び（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）ＯＲ_Ａから選択
    される同一又は異なっていてもよい１以上の基で場合により置換されているアリール又は
    ヘテロアリールであり；ここでｐは、０、１、２、３、４、５、６であり；並びに
    
    Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂはそれぞれ独立して：
    水素；
    同一又は異なっていてもよい１つ以上の基Ｒ_Ｄで場合により置換されている（Ｃ_１－
    Ｃ_６）アルキル；
    （Ｃ_２－Ｃ_６）アルケニル又は（Ｃ_２－Ｃ_６）アルキニル；
    （Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルで場合により置換されている（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキル；
    ハロゲン、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、
    アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一又は異なっていても
    よい１～５個の基で場合により置換されているフェニル；
    あるいは、５又は６個の環原子並びに窒素、硫黄、及び酸素から選択される同一又は
    異なっていてもよい１～３個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和であってもよい複素
    環式環であり；
    あるいは、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～７
    個の環原子を含有する飽和又は不飽和の複素環式環を形成し、この環は窒素、酸素、及び
    硫黄からなる群から選択される別のヘテロ原子を場合により含有し、アルキル、フェニル
    、及びベンジルからなる群から選択される同一又は異なっていてもよい１～４個の基で場
    合により置換されてもよく；
    
    Ｒ_Ｄはそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、Ｃ（＝
    Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、又は
    

    

    
    であり；式中、Ｚは、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ_３、ＮＥｔ、Ｎ－イソプロピル、Ｎ
    －イソプロピル、Ｎ－ネオペンチル、Ｎ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、又はＮ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭ
    ｅである、請求項１に記載の化合物。
39. Ｒ_１は
    

    

    
    であり、
    式中、Ｒｘは、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル又は（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキルであり
    ；Ｒｙは、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキル、ＯＲ_Ａ、ＳＲ
    _Ａ、ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ａ、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ
    であり；及びｔは１、２、３、又は４である、請求項１に記載の化合物。
40. ＲｘはＨ又はＭｅであり；及びＲｙは－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ａ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ
    である、請求項３９に記載の化合物。
41. Ｒ_１は、
    

    

    
    であり、式中、Ｚは、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ_３、ＮＥｔ、Ｎ－イソプロピル、Ｎ
    －イソプロピル、Ｎ－ネオペンチル、Ｎ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、又はＮ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭ
    ｅである、請求項４０に記載の化合物。
42. Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ－プロピル、イソプロピル、イ
    ソブチル、ネオペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２
    ＣＨ_２ＯＭｅ、
    

    

    
    であり、式中、ＺはＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ_３、ＮＥｔ、Ｎ－イソプロピル、Ｎ－
    イソプロピル、Ｎ－ネオペンチル、Ｎ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、又はＮ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ
    である、請求項１～４１のいずれか１項に記載の化合物。
43. Ｒ_ＡがＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、又はイソブチルで
    ある、請求項４２に記載の化合物。
44. Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂがそれぞれ独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、イソブチル、シク
    ロペンチル、又はシクロヘキシルである、請求項４２に記載の化合物。
45. Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂのそれぞれは、独立して、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、フェニル、ＣＨ
    _２－フェニル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－ＯＨ、（ＣＨ_２）_ｐＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＨ、又は
    （ＣＨ_２）_ｐＯ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＨ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルＯ（Ｃ_１－Ｃ
    _４）アルキル、（ＣＨ_２）_ｐＯ（ＣＨ_２）_ｍＯ（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、又は（ＣＨ_２）
    _ｐＯ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＯ（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルである、請求項１～４４のい
    ずれか１項に記載の化合物。
46. Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂのそれぞれが独立して、Ｈ又は（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルである、請求項１
    ～４５のいずれか１項に記載の化合物。
47. Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂがそれぞれ独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、イソブチル、シク
    ロペンチル、又はシクロヘキシルである、請求項４６に記載の化合物。
48. Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
    

    

    
    から選択される複素環を形成し、式中、Ｒ_Ｃは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ－Ｐｒ、ｉ－Ｐｒ、
    ｎ－Ｂｕ、ｉ－Ｂｕ、ｔ－Ｂｕ、ＣＨ_２ＣＭｅ_３、Ｐｈ、ＣＨ_２Ｐｈ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ
    、又はＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルである、請求項１～４７のいずれか１項に
    記載の化合物。
49. 以下の構造からなる群から選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその
    薬学的に許容される塩：
    

    

    

    

    

    
    式中、ｘは０又は１であり；ｍは２、３、４、５、６、７、又は８であり；ＹはＨ、Ｏ
    Ｈ、又はＯＭｅであり；ＷはＯ又はＳであり；及び各Ｒ_ａは独立して、表１に示される部
    分からなる群から選択される；
    

    

    

    

    

    

    

    

    
50. ｘが０である、請求項１～４９のいずれか１項に記載の化合物。
51. ｘが１である、請求項１～４９のいずれか１項に記載の化合物。
52. 請求項１～５１のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物と、薬学的に許容され
    る担体又は希釈剤と、を含む、医薬組成物。
53. それを必要とする哺乳類種のウイルス感染を治療又は予防する方法であって、前記方法
    が、治療上有効な量の請求項１～５１のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物を
    前記哺乳類種に投与することを含む、方法。
54. それを必要とする哺乳類種のＣ型肝炎ウイルス感染を治療又は予防する方法であって、
    前記方法が、治療上有効な量の請求項１～５１のいずれか１項に記載の少なくとも１つの
    化合物を前記哺乳類種に投与することを含む、方法。
55. それを必要とする哺乳類種のＢ型肝炎ウイルス感染を治療又は予防する方法であって、
    前記方法が、治療上有効な量の請求項１～５１のいずれか１項に記載の少なくとも１つの
    化合物を前記哺乳類種に投与することを含む、方法。
56. それを必要とする哺乳類種のＨＩＶ感染を治療又は予防する方法であって、前記方法が
    、治療上有効な量の請求項１～５１のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物を前
    記哺乳類種に投与することを含む、方法。
57. それを必要とする被検体のシクロフィリンを阻害する方法であって、前記方法が、有効
    なシクロフィリン阻害量の請求項１～５１のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合
    物を前記被験体に投与することを含む、方法。
58. それを必要とする哺乳類種のシクロフィリンによって媒介される疾患を治療又は予防す
    る方法であって、前記方法が、治療上有効な量の請求項１～５１のいずれか１項に記載の
    少なくとも１つの化合物を前記哺乳類種に投与することを含む、方法。
59. それを必要とする哺乳類種の疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法が、治療
    上有効な量の請求項１～５１のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物を哺乳類種
    に投与することを含み、前記疾患が、炎症、呼吸器炎症、関節リウマチ、及びドライアイ
    から選択される、方法。
60. それを必要とする哺乳類種の疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法は、治療
    上有効な量の少なくとも１つの請求項１～５１のいずれか１項に記載の化合物を前記哺乳
    類種に投与することを含み、前記疾患が、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パー
    キンソン病、ハンチントン病及びＡＬＳ；外傷性脳損傷；脳卒中；脳、心臓、腎臓におけ
    る虚血再灌流傷害、及び心筋梗塞から選択される、方法。
61. それを必要とする哺乳類種の疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法は、治療
    上有効な量の少なくとも１つの請求項１～５１のいずれか１項に記載の化合物を前記哺乳
    類種に投与することを含み、前記疾患が、心血管疾患、血管狭窄症、アテローム性動脈硬
    化症、腹部大動脈瘤、心肥大、大動脈破裂、肺動脈高血圧、心筋炎及び心筋線維症、並び
    に虚血性心疾患から選択される、方法。
62. それを必要とする哺乳類種の疾患又は状態を治療又は予防する方法であって、前記方法
    は、治療上有効な量の少なくとも１つの請求項１～５１のいずれか１項に記載の化合物を
    前記哺乳類種に投与することを含み、前記疾患または状態が、癌、肥満、糖尿病、筋ジス
    トロフィー、肺疾患、肝臓疾患、腎臓疾患、脱毛から選択される、方法。