CN109444312B - 一种托吡卡胺杂质及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种托吡卡胺杂质X在托吡卡胺质量检测和/或控制中的应用及其定位溶液的制备方法，并将定位溶液应用到托吡卡胺及其滴眼制剂的有关物质检测当中。该方法利用托吡卡胺在碱性条件下，能在普通实验室中定向破坏为杂质X，并对杂质X进行了化学结构确认；破坏溶液中同时含有托吡卡胺和杂质X，可作为定位对照溶液，在一般实验室条件下用于HPLC系统中杂质X定位，从而提高杂质测定的针对性，可用于托吡卡胺及其滴眼制剂中的杂质检测。本发明的方法操作简单、针对性强，又规避了昂贵杂质对照品的使用，使方法能普及及推广使用，具有很好的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种托吡卡胺杂质X在托吡卡胺质量检测和/或控制中的应用及其定位溶液的制备。
背景技术
托吡卡胺的化学名为：N-乙基-2-苯基-N-(4-吡啶甲基)羟丙酰胺，其化学结构式如(I)所示。托吡卡胺是一种抗胆碱药，能阻滞乙酰胆碱引起的虹膜括约肌及睫状肌兴奋作用。临床上主要以滴眼液的制剂形式用于治疗散瞳和调节眼肌麻痹，
目前，托吡卡胺原料药及其滴眼制剂在ChP 2015年版、USP40-NF35版、EP 8.0版及BP 2017版中均有收载，各国药典标准采用HPLC法或TLC法测定托吡卡胺原料药有关物质。但本发明人发现，托吡卡胺原料药及其制备的制剂中，如托吡卡胺滴眼液、复方托吡卡胺滴眼液等，在本发明的分析方法下，在保留时间约为39min左右存在一个含量高于0.6％的杂质，本发明命名为杂质X；各国药典均未对该杂质进行专门的论述和限度规定，也未见其他文献报道该杂质的制备与确认。该杂质X的化学结构式(II)所示。
托吡卡胺原料药及其滴眼制剂中含有的杂质，将影响产品使用的安全性，且目前对托吡卡胺滴眼制剂的临床副反应报道较多，更应对样品中的杂质进行彻底研究，严格控制，因此，研究开发托吡卡胺原料药及制剂中杂质X的定量检测方法，对其限度进行规定，十分必要，鉴于我国境内尚未有杂质X对照品的生产机构及供应商，开发该杂质X的制备方法，也十分重要。
发明内容
本发明的第一个目的是提供托吡卡胺杂质X在托吡卡胺原料和/或制剂质量检测和/或控制中的应用。
本发明的第二个目的是提供检测托吡卡胺原料和/或制剂中杂质X的方法。
本发明的第三个目的是提供托吡卡胺杂质X定位溶液的制备方法。
本发明提供了一种托吡卡胺的杂质化合物X，
本发明的一种托吡卡胺的杂质化合物X的定位溶液的制备方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：
(1)精密称取托吡卡胺对照品约10mg，置10ml玻璃试管中，加入适量的碱性溶液，摇匀；
(2)在水浴加热一定时间，使产生杂质化合物X，取出，放冷；
(3)加与碱相同量的酸进行中和，使反应停止，用水稀释至刻度，摇匀，获得含有杂质化合物X的定位溶液。
上述本发明的制备方法，其特征在于：步骤1)中碱性溶液的用量至少足以产生化合物X，步骤2) 中，加热的温度和时间足以产生足够的化合物X。
本发明还提供了托吡卡胺的杂质化合物X及其定位溶液在托吡卡胺原料药及其制剂质量控制中的用途。
上述本发明的用途，包括对托吡卡胺及其杂质化合物X的分离检测，其检测方法包括如下步骤：
(1)将托吡卡胺纯品在碱性条件下降解进行破坏试验得到杂质X的溶液；
(2)用待测样品制备供试品溶液；
(3)用供试品溶液制备自身对照溶液；
(4)将上述破坏溶液、供试品溶液和自身对照溶液分别进行液相色谱分析，通过破坏溶液对杂质X进行定位，对比液相色谱图谱对待测样品中的杂质X进行指认和计算。
在一具体实施方案中，为实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
第一方面，本发明提供托吡卡胺杂质X在托吡卡胺原料和/或制剂质量检测和/或控制中的应用，包括：
(1)制备托吡卡胺供试品、自身对照和托吡卡胺杂质X定位溶液；
(2)用色谱法检测托吡卡胺供试品、自身对照和托吡卡胺杂质X定位溶液，确定供试品中杂质X的存在和/或量。
在一个实施方案中，托吡卡胺杂质X在托吡卡胺原料和/或制剂质量检测和/或控制中的应用，包括：
a)制备托吡卡胺的供试品溶液；
b)制备含有托吡卡胺杂质X的定位溶液；
c)通过HPLC法分析含有托吡卡胺杂质X的定位溶液，确定杂质X的保留时间；
d)通过HPLC法分析托吡卡胺的供试品溶液，确定供试品溶液中是否含有保留时间与步骤c)保留时间一致的物质，从而确定托吡卡胺供试品中杂质X的存在。
在一个实施方案中，托吡卡胺杂质X在托吡卡胺原料和/或制剂质量检测和/或控制中的应用，包括：
a)制备托吡卡胺的供试品溶液、供试品溶液稀释制备的自身对照溶液；
b)制备含有托吡卡胺杂质X的定位溶液；
c)通过HPLC法分析供试品溶液、自身对照溶液和含有杂质X的定位溶液，确定杂质X的保留时间；
d)采用如下公式计算杂质X的含量，
根据本发明，所述的托吡卡胺杂质X包括但不限于托吡卡胺杂质X和托吡卡胺杂质X定位溶液。
第二方面，本发明提供检测托吡卡胺原料和/或制剂中杂质X的方法，包括以下步骤：
1)制备含有托吡卡胺杂质X的定位溶液、托吡卡胺的供试品溶液、供试品溶液稀释制备的自身对照溶液；
2)照高效液相色谱法，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-0.5mmol/L的SDS缓冲液(pH3.0) (27:73)为流动相，检测波长为254nm，精密量取步骤(1)制备的含有托吡卡胺杂质X的定位溶液、托吡卡胺的供试品溶液、供试品溶液稀释制备的自身对照溶液适量注入液相色谱仪，记录色谱图。
第三方面，本发明提供托吡卡胺杂质X定位溶液的制备方法，包括：将托吡卡胺原料药(纯度≥98.0％) 置于碱性溶液中，70-100℃下保温0.5小时以上，加酸调节pH至中性，即得托吡卡胺杂质X定位溶液。
根据本发明的制备方法，所述的碱性水溶液(pH≥11.0)选自氨水溶液、NaOH水溶液、KOH水溶液等。
根据本发明的制备方法，所述的温度为80-100℃；优选地，所述的温度为90-100℃。
根据本发明的制备方法，所述的保温时间为0.5小时以上；优选地，所述的保温时间为0.5-5小时；进一步优选地，所述的保温时间为2小时。
根据本发明的制备方法，所述的酸选自甲酸、磷酸、盐酸、硫酸等。
根据本发明的制备方法，所述托吡卡胺原料药(纯度≥98.0％)的碱性溶液的浓度为0.5-10mg/ml；优选地，所述托吡卡胺原料药(纯度≥98.0％)的碱性溶液的浓度为3-8mg/ml；进一步优选地，所述托吡卡胺原料药(纯度≥98.0％)的碱性溶液的浓度为4-6mg/ml；更进一步优选地，所述托吡卡胺原料药(纯度≥98.0％)的碱性溶液的浓度为5mg/ml。
在一个实施方案中，托吡卡胺杂质X定位溶液的制备方法，包括以下步骤：
(1)精密称取托吡卡胺对照品适量，置玻璃反应瓶中，加入碱性溶液，摇匀，配制成浓度为4-6mg/ml 的托吡卡胺碱性溶液；
(2)在90-100℃下保温0.5-5小时，放冷；
(3)加酸调节pH至中性，用水稀释至所需浓度，摇匀，获得含有杂质X的定位溶液。
在一个具体的实施方案中，托吡卡胺杂质X的制备方法，包括以下步骤：
(1)精密称取托吡卡胺对照品约10mg，置10ml玻璃试管中，加入氨水溶液适量，摇匀；
(2)在95-100℃下保温2小时，放冷；
(3)加甲酸调节pH至中性，用水稀释至刻度，摇匀，获得杂质X定位溶液。
在一个具体的实施方案中，托吡卡胺杂质X定位溶液的制备方法，包括精密称取托吡卡胺对照品约 10mg，置10ml具塞试管中，加入25％氨水2ml，置95℃水浴中反应2小时，冷却后，用甲酸调节pH 至中性，用水稀释至刻度，摇匀得到杂质X定位溶液。
在另一个具体的实施方案中，托吡卡胺杂质X定位溶液的制备方法，包括精密称取托吡卡胺对照品约 10mg，置10ml具塞试管中，加1mol/L的氢氧化钠溶液2.0ml，摇匀，在80℃水浴加热30min，放冷，加 1mol/L的盐酸溶液2.0ml中和，用水稀释至刻度，摇匀得到杂质X定位溶液。
本发明采用超高效液相色谱仪-质谱联用确定杂质X的结构，色谱条件如下：C18色谱柱，以乙腈为流动相A，0.1％甲酸水溶液为流动相B，采用表1的梯度洗脱，流速为0.3ml/min，柱温为45℃。
表1
检测方式为正离子模式一级、二级扫描，由一级质谱图可知，杂质X的分子离子峰(m+1)+为255.146，即分子量为254.146，比托吡卡胺的分子量少30，结合合成路线可能产生的杂质，初步推断杂质X为托吡卡胺脱掉羟甲基的化合物，结果如式II所示：
将杂质X进行二级质谱测定，经二级质谱的碎片解析离子归属，特别是m/z226.107、m/z 107.059、m/z 93.057碎片离子的存在，进一步证明了杂质X的结构。
同时将托吡卡胺进行二级质谱测定，托吡卡胺的碎片离子包括m/z 255.146这一碎片离子峰，这正是杂质X的离子峰(m+1)+，又论证了杂质X为托吡卡胺脱掉羟甲基的化合物。
本发明人再制备杂质X定位溶液的过程中发现，单纯高温、酸性、氧化、光照等环境中，均不能产生杂质X定位溶液。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明巧妙的利用托吡卡胺在碱性条件下，能在实验室环境下定性破坏为杂质X，破坏溶液中含有托吡卡胺和杂质X两种物质，可作为定位对照溶液，在一般实验室条件下用于HPLC系统中杂质X的定位，从而提高杂质测定的针对性；
(2)本发明采用UPLC/MS方法对定位溶液中的杂质X进行了结构推导，确认了杂质X的化学结构，这是首次对托吡卡胺中存在的这一杂质X的结构报道；
(3)本发明通过一个简单的实验室即可操作得到含有杂质X的破坏溶液，避免了昂贵杂质对照品的使用，并将其用到托吡卡胺及制剂的有关物质测定当中，从而有效控制产品的质量，方法简单，专属性强、准确度高，可用于托吡卡胺及其滴眼制剂的质量控制。
术语解释
本发明所述的托吡卡胺包括托吡卡胺原料药、含托吡卡胺的药物制剂。
本发明所述的托吡卡胺杂质X包括托吡卡胺杂质X和托吡卡胺杂质X定位溶液；优选地，所述的托吡卡胺杂质X是托吡卡胺杂质X定位溶液。
附图说明
图1为实施例1中杂质X定位溶液的LC图谱；
图2为实施例1中杂质X的LC/MS/MS图谱；
图3为实施例1中托吡卡胺的LC/MS/MS图谱；
图4为实施例2中杂质X定位溶液的LC图谱；
图5为实施例2中托吡卡胺原料药溶液的LC图谱；
图6为实施例3中杂质X定位溶液的LC图谱；
图7为实施例3中复方托吡卡胺滴眼液供试品溶液的LC图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明做进一步地描述，但具体是实施例并不对本发明做任何限定。
实施例1：杂质X的制备及结构确认
精密称取托吡卡胺对照品(由中检院提供，批号：1508-75-4，含量：100％)10.53mg，置10ml具塞试管中，加入25％氨水2ml，置95℃水浴中反应2小时，冷却后，用甲酸调节pH至中性，用10％乙腈溶液稀释至刻度，摇匀，作为杂质X定位溶液。
采用超高效液相色谱仪(Waters UPLC)，色谱柱为C18柱(ACQUITYUPLC BEH，2.1×100mm，1.7μm)，流动相A为乙腈，流动相B为0.1％甲酸水溶液，采用梯度洗脱；溶剂纯水，流速为0.3ml/min，柱温为45℃。梯度洗脱条件如下：
质谱参数如下：质谱装配电喷雾电离子源(ESI)，ESI+扫描，毛细管电压为3.00kV，干燥气流速为10ml/min，干燥气温度为350℃；检测方式为正离子模式一级、二级扫描。
结果显示：在UPLC/MS条件下，保留时间为11.5min和15.5min的色谱峰分别为托吡卡胺和目标杂质X，如图1所示。
质谱一级谱杂质X的m/z为255.146，其分子量为254.146，推断其结构可能为式II所示结构，其二级谱，如图2所示，碎片为226.107、107.059、93.057，推断其裂解途径为：
由图3所示的托吡卡胺二级质谱可知，其碎片离子包括255.146，为杂质X的分子量+1，推断其裂解途径为：
综上所述，上述研究表明，杂质X经一级、二级质谱的解析归属和托吡卡胺二级质谱碎片离子的解析(特别是m/z 255.146碎片离子的存在)，充分的证明了其杂质X的结构。
实施例2：对托吡卡胺原料药杂质X的测定
本实施例采用市售托吡卡胺原料药(批号：1602001)为检测对象，其测定步骤如下：
用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂(如L-Column C8，4.6mm×250mm，5μm)；以0.01mol/L 1-辛烷磺酸钠溶液(pH 3.0)(取1-辛烷磺酸钠或0.5mol/L 1-辛烷磺酸钠溶液，配制成0.01mol/L 1-辛烷磺酸钠溶液，用磷酸调节pH至3.0。)-甲醇混合液(54∶46)为流动相；测定波长为254nm；柱温为40℃；流速为1.0ml/min。精密量取对照溶液20μl，
精密称取托吡卡胺对照品(由中检院提供，批号：1508-75-4，含量：100％)10.22mg，置10ml玻璃试管中，加1mol/L的氢氧化钠溶液2.0ml，摇匀，在80℃水浴加热30min，使产生杂质X，取出，放冷，加1mol/L的盐酸溶液2.0ml中和，使反应停止，用水稀释至刻度，摇匀，获得含有杂质X定位溶液，其 LC图谱如图4所示；
精密称取托吡卡胺原料药，置10ml玻璃试管中，加溶剂适量，振摇使其溶解，并稀释至刻度，摇匀，作为待测供试品溶液；
精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为自身对照溶液；
取上述各溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液LC图谱如图5所示，分析结果如下。
杂质X定位溶液中杂质X的色谱保留时间为13.3min，供试品主峰的保留时间为11.7min，供试品在保留时间13.3min处显示的杂质X的峰面积为A1，对照品溶液中托吡卡胺的峰面积为A2，计算供试品溶杂质X的含量如下：
修约为0.8％。
实施例3：对复方托吡卡胺滴眼液的测定
本实施例采用市售复方托吡卡胺滴眼液(批号：MP3001)为检测对象，其测定步骤如下：
采用高效液相色谱仪(Waters-PDA)，色谱柱为C18柱(Agilent ZORBAX SB-C18，4.6mm×15cm，5μm)，流动相为乙腈-0.5mmol/L的SDS缓冲液(pH3.0)(27∶73)，溶剂为6％乙腈溶液；流速为0.3ml/min，柱温为30℃，检测波长为254nm。柱温为30℃；流速为1.0ml/min。
精密称取托吡卡胺对照品(由中检院提供，批号：1508-75-4，含量：100％)10.22mg，置10ml玻璃试管中，加1mol/L的氢氧化钠溶液2.0ml，摇匀，在80℃水浴加热30min，使产生杂质X，取出，放冷，加1mol/L的盐酸溶液2.0ml中和，使反应停止，用水稀释至刻度，摇匀，获得含有杂质X的溶液(破坏溶液)；精密量取溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，去氧肾上腺素、托吡卡胺和杂质X依次流出，如图6所示。
精密量取复方托吡卡胺滴眼液2.0ml，置10ml玻璃试管中，加水稀释至刻度，摇匀，作为待测供试品溶液；
精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为自身对照溶液；
取上述各溶液已注入液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液LC图谱如图7所示，分析结果如下。
破坏溶液中杂质X的色谱保留时间为39.6min，供试品溶液中去氧肾上腺素和托吡卡胺主峰的保留时间分别为8.0min和18.0min，供试品在保留时间39.7min处显示的杂质X的峰面积为A1，对照品溶液中托吡卡胺的峰面积为A2，计算供试品溶杂质X的含量如下：
修约为0.1％
由实施例1～实施例3可以看出，本发明的方法对供试品中杂质X含量的测定，操作简单，可以应用到多个色谱条件中对杂质X进行指认，无需用到杂质X对照品那么昂贵的试剂，成本低廉，有利于对托吡卡胺原料药及其制剂中有关物质检测的推广使用。
Claims (1)
1.一种对托吡卡胺及其杂质化合物X的分离检测方法，其分离检测方法包括如下步骤：
(1)将托吡卡胺纯品在碱性条件下降解进行破坏试验得到杂质X的溶液；
(2)用待测样品制备供试品溶液；
(3)用供试品溶液制备自身对照溶液；
(4)液相色谱条件包括如下参数：
色谱柱：辛烷基硅烷键合硅胶色谱柱，规格为4.6mm×250mm,5μm；
流动相：水相为0.01mol/L 1-辛烷磺酸钠溶液，用磷酸调节pH至3.0；有机相为甲醇；水相和甲醇的比例为54:46；
检测波长：254nm；
柱温：40℃；
(5)将上述(1)破坏溶液、(2)供试品溶液和(3)自身对照溶液按照上述(4)液相色谱条件分别进行液相色谱分析，通过破坏溶液对杂质X进行定位，对比液相色谱图谱对待测样品中的杂质X进行指认和计算；
所述杂质化合物X的化学结构式为：
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