CN109414416A - 倍半萜衍生物的新用途 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及倍半萜衍生物的新用途，更具体地涉及用于预防、改善或治疗由眼睛中的血管渗漏引起的黄斑变性或黄斑水肿的组合物，所述组合物含有由本公开的化学式1表示的倍半萜衍生物化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。鉴于市场上可获得的眼内疾病相关的治疗剂应直接注射到玻璃体腔内，从而引起疼痛和副作用，本公开的倍半萜衍生物化合物经由不同于玻璃体内途径的给药途径(口服、腹膜内等)递送至靶组织(眼睛)。因此，倍半萜衍生物化合物提供了优异的治疗效果而不受给药途径的限制。

Description

倍半萜衍生物的新用途
技术领域
本公开涉及倍半萜衍生物的新用途，更具体地涉及用于预防、改善或治疗由眼睛中的血管渗漏引起的黄斑变性或黄斑水肿的组合物，所述组合物含有由化学式1表示的倍半萜衍生物化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
背景技术
黄斑水肿指黄斑的肿胀。水肿是由从视网膜血管漏出的液体引起的。血液从弱血管壁渗漏并流入包含黄斑的视网膜锥体中，视网膜锥体感觉颜色并在白天负责视力。然后，图像在中心区域的中心或右侧模糊。视力在几个月内逐渐恶化。所有与年龄相关性黄斑变性(AMD)都与黄斑水肿有关。由于多种原因发生眼睛中的血管渗漏。例如，高血压患者的血压持续升高导致血液-视网膜屏障的破坏，并且血液-视网膜屏障的损伤导致由于血管渗漏引起的视网膜水肿。在去除用于治疗白内障的眼睛晶状体后，黄斑肿胀经常会损伤黄斑。
对于黄斑水肿的治疗，已经采用了激光光凝术、玻璃体切除术、或类固醇的全身性、玻璃体内或筋膜下施用等。激光光凝术通过阻塞发生流体渗漏的血管来缓解黄斑肿胀。但是，在照射激光时应注意避免中央凹，因为它非常脆弱。如果在手术期间中央凹受损，则会损害中央视力。此外，通常需要多于一次激光治疗来消除肿胀。当激光治疗无效时，采用玻璃体切除术，但这种方法通常与组织侵入的高风险相关，组织侵入导致术后并发症。类固醇的玻璃体内施用可以引起高眼压、类固醇诱导的青光眼和后囊下白内障。此外，类固醇的玻璃体内施用通常会导致术后并发症。
此外，已知直接施用于玻璃体腔的其他药物需要以4至6周间隔的重复给药。直接施用于玻璃体腔也会导致给药不便、疼痛和副作用。
本公开的发明人已经研究开发出对黄斑水肿或与其相关的黄斑变性具有优异治疗效果的药物，其减少了给药的不便并且可以长时间给药。这样做时，发明人已经确定由化学式1表示的化合物通过有效地防止眼睛中的血管渗漏而在黄斑水肿或黄斑变性动物模型中显示出治疗效果，并且即使当口服给药时化合物也靶向至眼睛。
[相关技术的参考]
[非专利文件]
(非专利文件1)Joo-Hyun Kim等人,"Wnt5a attenuates the pathogeniceffects of the Wnt/β-catenin pathway in human retinal pigment epithelialcells via down-regulatingβ-catenin and Snail",BMB Rep.2015；48(9):525-530。
(非专利文件2)Bokjun Ji等人,"Increased Levels of Dickkopf 3in theAqueous Humor of Patients With Diabetic Macular Edema",Invest Ophthalmol VisSci.2016年4月；57；2296-2304。
发明内容
本公开旨在提供用于预防或治疗由眼睛中的血管渗漏引起的黄斑变性或黄斑水肿的药物组合物。
本公开还旨在提供用于预防或改善由眼睛中的血管渗漏引起的黄斑变性或黄斑水肿的食品组合物。
通过如下所述的本公开可以实现本公开的上述目的。
本公开提供用于预防或治疗黄斑变性或黄斑水肿的药物组合物，其含有由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分：
化学式1
其中
虚线表示单键或双键，其中
i)当C-3和C-4之间的键与C-5和C-6之间的键是单键时，则R2b不存在，R2a是CH2；
ii)当C-3和C-4之间的键是双键时，则C-5和C-6之间的键是单键，R2b不存在，R2a是CH3；或
iii)当C-5和C-6之间的键是双键时，则C-3和C-4之间的键是单键，R2a和R2b是CH3，
R1是H或CH3，
R3是选自R3a至R3d的官能团，
在R3a中，
i)R4和R7各自为OH或OCH3，R5、R6和R8为H；或
ii)R5是COOCH3，R7是H或OH，R8是OH，R4和R6是H，
在R3b中，
R9是选自H、NH2、C1至C8烷氧基和R9a至R9j的官能团，R10为H或OH，
在R3c中，
R11和R12各自为OH或OAc，R13为H；或
R11和R12各自为OH或OCH3，R13为CH3，和
在R3d中，
R14是OCH3，R15和R16是CH3。
本公开还提供了用于抑制眼睛中的血管渗漏的药物组合物，其含有由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
本公开提供了用于预防或改善黄斑变性或黄斑水肿的食品组合物，其含有由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
附图说明
图1显示了本公开的化合物(制备实施例30或制备实施例31)对HEK293细胞中β-连环蛋白表达的抑制作用的研究结果，其中，通过蛋白质印迹法、用Wnt-3a CM处理来活化Wnt/β-连环蛋白途径。
图2显示了本公开的化合物(制备实施例32)对HEK293细胞中β-连环蛋白表达的抑制作用的研究结果，其中，通过蛋白质印迹法、用Wnt-3a CM处理来活化Wnt/β-连环蛋白途径。
图3显示了本公开的化合物(制备实施例33或制备实施例34)对人视网膜上皮细胞中β-连环蛋白表达的抑制作用的研究结果，其中，通过蛋白质印迹法、用Wnt-3a CM处理来活化Wnt/β-连环蛋白途径。
图4显示了通过荧光素血管造影术和光学相干断层扫描，本公开的化合物(制备实施例33)的玻璃体内给药对黄斑水肿小鼠模型中的血管渗漏的抑制作用的研究结果(A和B是在DMSO注射后获得的对照组图像(未经化合物处理的)，C和D是在注射后获得的测试组(制备实施例33)的图像。箭头表示血管)。
图5显示了通过光学相干断层扫描，本公开的化合物(制备实施例33)的腹膜内注射对黄斑水肿小鼠模型中血管渗漏的抑制作用的研究结果(A：溶媒给药组，B：制备实施例33化合物1mg/kg给药组)。
图6显示了本公开的化合物(制备实施例33)口服施用至ICR小鼠并测量化合物在靶组织(特别是眼睛)中分布的结果。
具体实施方式
本公开的发明人已经研究开发出对黄斑水肿或与其相关的黄斑变性具有优异治疗效果的药物，这减少了给药的不便并且可以长时间给药。这样做时，他们已经确定了由化学式1表示的化合物通过有效地防止眼睛、特别是视网膜中的血管渗漏而对黄斑水肿或黄斑变性疾病表现出治疗效果。
因此，在一方面，本公开涉及用于预防或治疗黄斑变性或黄斑水肿的药物组合物，其含有由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
化学式1
其中
虚线表示单键或双键，其中
i)当C-3和C-4之间的键与C-5和C-6之间的键是单键时，则R2b不存在，R2a是CH2；
ii)当C-3和C-4之间的键是双键时，则C-5和C-6之间的键是单键，R2b不存在，R2a是CH3；或
iii)当C-5和C-6之间的键是双键时，则C-3和C-4之间的键是单键，R2a和R2b是CH3，
R1是H或CH3，
R3是选自R3a至R3d的官能团，
在R3a中，
i)R4和R7各自为OH或OCH3，R5、R6和R8为H；或
ii)R5是COOCH3，R7是H或OH，R8是OH，R4和R6是H，
在R3b中，
R9是选自H、NH2、C1至C8烷氧基和R9a至R9j的官能团，R10为H或OH，
在R3c中，
R11和R12各自为OH或OAc，R13为H；或
R11和R12各自为OH或OCH3，R13为CH3，和
在R3d中，
R14是OCH3，R15和R16是CH3。
在本公开中，术语烷氧基指与氧键合的烷基(O-烷基)。在本公开中，烷氧基可以是选自甲氧基(C1)、乙氧基(C2)、丙氧基(C3)、丁氧基(C4)、戊氧基(C5)、己氧基(C6)、庚氧基(C7)和辛氧基(C8)的C1至C8烷氧基，但不限于此。具体地，本公开的烷氧基可以是甲氧基或乙氧基。
在化学式1中，
i)结构可以由<化学式1-1>表示，其中，当C-3和C-4之间的键与C-5和C-6之间的键是单键时，则R2b不存在，R2a是CH2；
ii)结构可以由<化学式1-2>表示，其中，当C-3和C-4之间的键是双键，C-5和C-6之间的键是单键时，则R2b不存在，R2a是CH3；和
iii)结构可以由<化学式1-3>表示，其中，当C-5和C-6之间的键是双键，C-3和C-4之间的键是单键时，则R2a和R2b是CH3。
化学式1-1
化学式1-2
化学式1-3
具体地，化学式1的本公开的化合物可以是[表1]中描述的化合物，尽管不限于此。
表1
具体地，本公开的倍半萜衍生物化合物可以是化学式1中的一种，其中，当C-3和C-4之间的键与C-5和C-6之间的键是单键时，则R2b不存在，R2a是CH2，R3是选自R3b至R3d的官能团。
具体地，在R3b中，R9可以选自乙氧基、甲氧基和R9a。
具体地，在R3c中，R11可以是OH，R12可以是OCH3，R13可以是CH3。
具体地，在R3d中，R14可以是OCH3，R15和R16可以是CH3。
最具体地，本公开的化学式1的化合物可以是选自以下的化合物：
3-[[(1R,2S,4aS,8aS)-1,2,4a-三甲基-5-亚甲基-3,4,6,7,8,,8a-六氢-2H-萘-1-基]甲基]-4-羟基-5-(2-苯乙基氨基)环己-3,5-二烯-1,2-二酮；；
3-[[(1R,2S,4aS,8aS)-1,2,4a-三甲基-5-亚甲基-3,4,6,7,8,,8a-六氢-2H-萘-1-基]甲基]-2-羟基-5-甲氧基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；
3-[[(1S,2R,4aR,8aR)-1,2,4a-三甲基-5-亚甲基-3,4,6,7,8,8a-六氢-2H-萘-1-基]甲基]-5-乙氧基-2-羟基环己-2,5-二烯-1,4-二酮；
18-甲氧基-22-甲基-16-[{(5S,8S,9R,10S)-5,8,9-三甲基-4-亚甲基十氢萘-9-基}甲基]苯并[d]-唑-17-醇；和
18-甲氧基-22,22-二甲基-16-[{(5R,8S,9R,10S)-5,8,9-三甲基-4-亚甲基十氢萘-9-基}甲基]苯并[d]-唑-17(2H)-酮。
本公开的化学式1的化合物可以从海绵中提取。具体地，用于预防或治疗由眼睛中的血管渗漏引起的黄斑变性或黄斑水肿的化学式1的化合物可以通过以下方法获得，所述方法包括通过添加C1至C6有机溶剂来提取选自Rhopaloeides sp.、Spongia sp.、Smenospongia sp.、马海绵属(Hippospongia sp.)、属海绵属(Dactylospongia sp.)、Verongula sp.、Dysidea sp.、海绵SS-1047、海绵SS-265和海绵SS-1208的一种或多于一种海绵的步骤。
C1至C6有机溶剂可以选自C1至C6醇(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇)、丙酮、醚、苯、氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷、己烷、环己烷、乙腈、二氯甲烷和石油醚。
具体地，化学式1的本公开的化合物可以通过包括以下步骤的方法获得：通过添加水、C1至C4醇或其混合物作为溶剂来提取海绵的步骤，从而制备海绵提取物；以及通过添加第二溶剂并通过色谱法分离海绵提取物来分馏提取物的步骤。
对于色谱法，可以使用本领域技术人员已知的任一种而无限制，包括硅胶柱色谱、LH-20柱色谱、离子交换色谱、中压液相色谱、薄层色谱(TLC)、硅胶真空液相色谱、高效液相色谱等。
用于制备海绵提取物的C1至C4醇可以选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇和异丁醇。
作为用于分馏海绵提取物的第二溶剂，可以使用C1至C4醇、正己烷、二氯甲烷、丙酮、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈或其混合物。
化学式1的本公开的化合物包括其药学上可接受的盐。在本公开中，术语“药学上可接受的”指生理学上可接受的并且当施用于人时不引起过敏反应，例如胃肠疾病、头晕等或类似反应。
药学上可接受的盐包括与无机酸或有机酸的酸加成盐。作为酸加成盐，可以使用由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐。作为游离酸，可以使用无机酸或有机酸。作为无机酸，可以使用盐酸、溴酸、硫酸、磷酸等。并且，作为有机酸，可以使用柠檬酸、乙酸、乳酸、酒石酸、富马酸、甲酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、马来酸、苯甲酸、葡萄糖酸、乙醇酸、琥珀酸、4-吗啉乙磺酸、樟脑磺酸、4-硝基苯磺酸、羟基-O-磺酸、4-甲苯磺酸、半乳糖醛酸、亚甲基双羟萘酸、谷氨酸、天冬氨酸等。
在本公开的实施例中，发现化学式1的本公开的化合物在体外抑制β-连环蛋白，表明其可以通过抑制Wnt/β-连环蛋白机制来抑制血管渗漏。在本公开的另一个实施例中，确认了本公开的化合物通过抑制体内黄斑水肿动物模型中的血管渗漏而显示出治疗效果。此外，确认了无论给药途径如何其都显示出治疗效果，因为即使通过其他给药途径(口服给药、腹腔注射等)给药而非直接给药至玻璃体腔中时，化合物也分布在靶组织(眼睛)中。
因此，在另一个方面，本公开涉及用于抑制眼睛中的血管渗漏的药物组合物，其含有化学式1的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
在本公开中，术语“血管渗漏”指由于血管完整性的损伤而导致的体液或血浆的渗漏。眼睛中的血管渗漏构成了多种眼病的主要病理状况。在本公开中，术语“眼睛中的血管渗漏”指在构成眼睛的各种组织(脉络膜、视网膜等)中的血管渗漏。具体地，它可以指视网膜中的血管渗漏，但不限于此。
本公开的药物组合物对由眼睛中的血管渗漏引起的疾病具有预防或治疗作用。由眼睛中的血管渗漏引起的疾病可以是本领域已知的任何疾病。例如，它包括视网膜变性、黄斑变性、视网膜水肿和黄斑水肿。具体地，在本公开中，由眼睛中的血管渗漏引起的疾病可以是黄斑变性或黄斑水肿。
根据本发明的药物组合物可以仅含有化学式1的倍半萜衍生物化合物或其药学上可接受的盐，或可以还含有一种或多于一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
作为药学上可接受的载体，它可以还含有例如用于口服给药的载体或用于非肠道给药的载体。用于口服给药的载体可以包括乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。并且，用于非肠道给药的载体可以包括水、合适的油、生理盐水、水溶性葡萄糖、乙二醇等。本公开的组合物还可以含有稳定剂和防腐剂。合适的稳定剂包括亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、或抗氧化剂如抗坏血酸。合适的防腐剂包括苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和氯丁醇。除了这些成分外，本公开的药物组合物还可以含有润滑剂、润湿剂、甜味剂、食用香料、乳化剂、悬浮剂等。对于其他药学上可接受的载体，可以参考文献(Remington's Pharmaceutical Sciences，第19版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1995)。
本公开的组合物可以通过任何方式施用至包括人的哺乳动物。例如，它可以被口服给药或非肠道给药。非肠道给药方法可以包括静脉内给药、肌肉内给药、动脉内给药、髓内给药、硬膜内给药、心脏内给药、眼内给药、玻璃体内给药、经皮给药、皮下给药、腹内给药、鼻内给药、肠内给药、局部给药、舌下给药或直肠内给药，尽管不限于此。
根据给药途径，本公开的药物组合物可以制备为用于口服给药或非消化道给药的制剂。
对于口服给药，本公开的组合物可以使用本领域已知的方法配制为散剂、颗粒剂、片剂、丸剂、糖衣片剂、胶囊剂、溶液、凝胶剂、糖浆剂、浆液、混悬剂等。例如，作为用于口服给药的制剂，可以通过将活性成分与固体赋形剂混合，粉碎混合物，添加合适的佐剂，然后加工成颗粒剂混合物来制备片剂或糖衣片剂。合适的赋形剂的实例可以包括糖，其包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇等；淀粉，其包括玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉等；纤维素，其包括纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素等；以及填充剂，例如明胶、聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可以添加交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸、海藻酸钠等作为崩解剂。此外，本公开的药物组合物还可以含有抗凝聚剂、润滑剂、润湿剂、香料、乳化剂、防腐剂等。
对于非消化道给药，可以使用本领域已知的方法将组合物配制为注射剂、滴眼剂、软膏剂、霜剂、洗剂、油剂、凝胶剂、气雾剂或鼻吸入剂。这些制剂描述于药物化学领域中通常已知的文献中(Remington's Pharmaceutical Science，第15版，1975年，MackPublishing Company，Easton，Pennsylvania 18042，第87章：Blaug，Seymour)。
具体地，可以将本公开的药物组合物制备为选自口服药物、注射剂、滴眼剂和软膏剂的制剂。
本公开的倍半萜衍生物化合物或其药学上可接受的盐的总有效量可以根据用于长期给药的分次治疗方案以单剂量或多剂量给药至患者。本公开的药物组合物的活性成分的含量可以根据疾病的严重程度而变化。考虑到各种因素，包括药物组合物的给药途径和次数，患者的年龄、体重、健康状况和性别、疾病的严重程度、饮食、排泄率等，以确定化合物或其药学上可接受的盐的有效给药剂量。本领域普通技术人员能够考虑到这些因素以确定倍半萜衍生物或其药学上可接受的盐的足够有效给药剂量，用于预防或治疗由眼睛中的血管渗漏引起的疾病。只要可以实现本公开的效果，根据本公开的药物组合物在制剂、给药途径和给药方法中没有特别限制。
在另一个方面，本公开涉及用于预防或改善黄斑变性或黄斑水肿的食品组合物，其含有由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
本公开的食品组合物包括所有形式，例如功能性食品、营养补充剂、保健食品、食品添加剂、饲料等，并且提供给包括人或牲畜的动物。可以根据本领域已知的方法将食品组合物制备成各种形式。
例如，可以通过将本公开的倍半萜衍生物或含有倍半萜的海绵提取物制备成茶、果汁或饮用饮料，或制成颗粒剂、胶囊剂或散剂来制备保健食品。此外，可以通过将本公开的倍半萜衍生物或含有倍半萜的海绵提取物与已知有效改善和预防黄斑水肿或黄斑变性的活性成分混合来制备组合物。
此外，通过将本公开的倍半萜衍生物或含有倍半萜的海绵提取物添加到饮料(包括酒精饮料)、水果或加工水果(例如罐装水果、瓶装水果、果酱、橘子酱等)、鱼、肉或其加工食品(例如火腿、香肠、咸牛肉等)、面包或面条(例如乌冬面、荞麦面、方便面、意大利面、通心粉等)、果汁、饮品、饼干、太妃糖、乳制品(例如奶油、奶酪等)、植物油脂肪、人造黄油、植物蛋白、甑煮食品、冷冻食品、调味品(例如大豆酱、酱油等)等中来制备功能性食品。
此外，可以将本公开的倍半萜衍生物或含有倍半萜的海绵提取物制备成粉末或浓缩物用作食品添加剂。
具体实施方式
在下文中，将通过实施例详细地描述本公开。然而，以下实施例仅用于说明目的，并且对于本领域普通技术人员明显的是本公开的范围不受实施例的限制。
实施例
<制备实施例1>3-[[(1R，2S，4aR，8aS)-1，2，4a，5-四甲基-2，3，4，7，8，8a-六氢萘-1-基]甲基]-4，5-二羟基苯甲酸甲酯的制备
使用MeOH将保存在EtOH中的Hyrtios sp.(38g干重)样品完全萃取。在真空中蒸发MeOH萃取物后，使用水和CH2Cl2溶剂分馏剩余的残留物(15.6g)。将有机相真空蒸发，获得胶状物(5.32g)。使用Si凝胶柱并使用浓度逐渐增加的己烷和EtOAc作为洗脱液对2.37g的胶状物进行快速色谱分析。使用Si凝胶柱并使用己烷/EtOAc(100∶0至50∶50)对一些所得馏分进行快速色谱分析。获得两个UV阳性的馏分，并通过HPLC(210nm下的UV检测，洗脱液为90∶10MeOH/H2O)进一步纯化，获得制备实施例1的化合物(3mg)。
获得的制备实施例1的化合物具有以下物理化学性质，并鉴定为“3-[[(1R，2S，4aR，8aS)-1，2，4a，5-四甲基-2，3，4，7，8，8a-六氢萘-1-基]甲基]-4，5-二羟基苯甲酸甲酯”。
非晶固体。
IR(膜)3339，1680，1303cm-1。
UV(CH3OH)λ最大221(17440)，269(7460)，305nm(3341，sh)；
UV(CH3OH/NaOH)λ最大210(18520)，241(13176)，284(4310)，322nm(6950)；
1H NMR(600MHz)δ 7.49(1H，d，1.5)，7.45(1H，d，1.5)，5.32(1H，bs)，3.87(3H，s)，2.84(1H，d，14)和2.60(1H，d，14)AB系统，1.64(3H，bs)，0.98(3H，d，6)，0.95(3H，s).0.90(3H，s)；
13C NMR(CDCl3，150.87MHz)：见[表2]。
[表2]
碳 制备实施例1(δppm)
C-1 19.7
C-2 25
C-3 124.3
C-4 140
C-5 37.7
C-6 37.8
C-7 29.5
C-8 37.6
C-9 43.9
C-10 44.9
C-11 38.1
C-12 17.3
C-13 18.4
C-14 33
C-15 20.5
C-16 126.2
C-17 149.2
C-18 143.1
C-19 114.6
C-20 121.3
C-21 128.1
C-22 168.2
C-23 52.8
<制备实施例2>3-[[(1S，2R，4aR，8aR)-1，2，4a-三甲基-5-亚甲基-3，4，6，7，8，8a-六氢-2H-萘-1-基]甲基]-2，5-二羟基环己-2，5-二烯-1，4-二酮的制备
将海绵(Smenospongia sp.)样品(2kg)浸入MeOH中并用CHCl3/MeOH(1/1混合物)萃取。减压蒸发萃取物，用CH2Cl2(萃取物A)萃取其水性悬浮液。使萃取物A(8g)经过硅胶(增加浓度的CHCl3/MeOH)色谱分析。由其制备用2％MeOH(CHCl3中)洗脱的馏分1和用5％MeOH(CHCl3中)洗脱的馏分2。用30％AcOEt(己烷中)洗脱馏分1以获得制备实施例2的化合物(20mg)。
获得的制备实施例2的化合物具有以下物理化学性质，并鉴定为“3-[[(1S，2R，4aR，8aR)-1，2，4a-三甲基-5-亚甲基-3，4，6，7，8，8a-六氢-2H-萘-1-基]甲基]-2，5-二羟基环己-2，5-二烯-1，4-二酮”。
C21H28O4；
m.p.>350
SM m/e(％)：191(40)，154(12).135(44).121(65).109(56).107(87).95(100)。
UV(EtOH)λ最大nm(ε)：214，286。
IR(KBr)υ cm-1：3324，2940，1645，1535。
1H NMR(MeOD，80MHz)δppm：5.71(1H，s)，4.76(2H，br s)，2.40(2H，br s)，1.01(3H，s)，0.92(3H，d，J＝7HZ)，0.78(3H，s)。
13C NMR(δppm，CD3OD，20.115MHz)：见[表3]。
<制备实施例3>3-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a-三甲基-5-亚甲基-3，4，6，7，8，8a-六氢-2H-萘-1-基]甲基]-4-羟基-5-(3-甲基丁基氨基)环己-3，5-二烯-1，2-二酮的制备
用CH2Cl2、然后用MeOH(萃取物B)萃取44g干燥的海绵(Smenospongia sp.)。使用硅胶柱(CHCl3/增加量的MeOH)使萃取物B(4g)经历色谱分析，以获得用2％MeOH(CHCl3中)洗脱的馏分A和用5％MeOH(CHCl3中)洗脱的馏分B。用Sephadex LH 20(MeOH/CHCl3：60/40)柱纯化馏分A，以获得制备实施例3的化合物(20mg)和制备实施例4的化合物(5mg)。
获得的制备实施例3的化合物具有以下物理化学性质，并鉴定为“3-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a-三甲基-5-亚甲基-3，4，6，7，8，8a-六氢-2H-萘-1-基]甲基]-4-羟基-5-(3-甲基丁基氨基)环己-3，5-二烯-1，2-二酮”。
C26H39NO3。
熔点：170℃至172℃。
SM m/e(％)：413(4)，311(8)，283(12)，223(100)，191(11)，167(22)，153(27)，149(15)，135(14)，121(16)，109(18)，107(12)，95(79)。
m/e 191.179，C14H23的计算值为191.179；m/e223.119，C12H17NO3的计算值为223.120。
UV(EtOH)λ最大nm(ε)：204(27230).324(14070)。
IR(KBr)υ cm-1：3417，3275，1640，1592。
1H NMR(CDCl3.200MHz)δppm：8.41(1H交换，s)，6.41(1H交换，t).5.36(1H，s)，4.43(br s)，3.20(2H.dt)，2.48(d)-2.37(d)(AB系统.).2.31(dt)，2.07(2H，m)，1.85(lH，m)，1.80-1.05(l1H，m).1.04(3H.s).0.95(9H，3d重叠的)，0.83(3H，s)，0.78(1H，dd)。
13C NMR(δppm，CDCl3，20.115MHz)：见[表3]。
表3
碳 制备实施例2(δppm) 制备实施例3(δppm)
1 24.49t 23.20t
2 29.48t 27.98t
3 38.30t 36.85t
4 162.35s 160.33s
5 41.61s 40.41s
6 33.70t 32.97t
7 30.05t 28.63t
8 39.20d 37.％d
9 43.65s 42.89s
10 51.46d 50.01d
11 102.58t 102.39t
12 21.06q 20.48q
13 18.88q 17.80q
14 17.85q 17.16q
15 33.94t 32.57t
16 114.45s 113.53s
17 188.82s* 157.06s
18 179.65s* 182.77s
19 101.79d 91.484d
20 174.72s* 150.21s
21 166.80s* 177.97s
*可以是反向的
<制备实施例4>3-[[(1S，2R，4aR，8aR)-1，2，4a-三甲基-5-亚甲基-3，4，6，7，8，8a-六氢-2H-萘-1-基]甲基]-4-羟基-5-(2-甲基丙基氨基)环己-3，5-二烯-1，2-二酮的制备
以与制备实施例3相同的方式来制备制备实施例4的化合物。获得的制备实施例4的化合物具有以下物理化学性质，并鉴定为3-[[(1S，2R，4aR，8aR)-1，2，4a-三甲基-5-亚甲基-3，4，6，7，8，8a-六氢-2H-萘-1-基]甲基]-4-羟基-5-(2-甲基丙基氨基)环己-3，5-二烯-1，2-二酮。
C25H37NO3
SM m/e(％)：399(5).209(100).191(17)，166(36).152(18)，135(11).121(15).109(15)，107(12).95(66)。
UV(EtOH)λ最大nm(ε)：210(14000).329(20150)。
IR(KBr)υcm-1：3417，3275，1640，1592。
1H NMR(CDCl3，200MHz)bppm：6.53(1H.s).5.41(1H.S)，4.45(2H br s)，2.95(2H，dt)，2.48(1H，d)，2.45(1H，d，J＝13Hz)，1.O3(3H，s)，0.97(9H.3d重叠的)，0.82(3H.s).0.76(1H，dd)。
<制备实施例5>3-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a-三甲基-5-亚甲基-3，4，6，7，8，8a-六氢-2H-萘-1-基]甲基]-5-氨基-4-羟基环己-3，5-二烯-1，2-二酮的制备
将马海绵属的MeOH粗萃取物和DCM粗萃取物合并，并用MeOH、DCM、己烷和BuOH分馏。其中，使己烷、DCM和MeOH馏分经快速柱色谱和半制备型RP-HPLC，以获得制备实施例5的化合物。
获得的化合物(制备实施例5)具有以下物理化学性质，并鉴定为“3-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a-三甲基-5-亚甲基-3，4，6，7，8，8a-六氢-2H-萘-1-基]甲基]-5-氨基-4-羟基环己-3，5-二烯-1，2-二酮”。
紫色固体。
C21H30O3N(HRESIMS m/z 344.2295，[M+H]+)；
UV(MeOH)λ最大(logε)315(3.58)nm；
IR(KBr)3835，3566，1624，1536cm-1；
1H-NMR(400MHz，CD3OD)b：2.17/1.43(2H，m H-1)，1.39(2H，m，H-2)，1.50/1.38(2H，m，H-3)，2.34/2.05(2H，m，H-6)，1.23/1.82(2H，m，H-7)，1.23(1H，m，H-8)，0.82(1H，m，H-10)，4.44(2H，s，H-11)，1.05(3H，s，H-12)，0.98(3H，d，J＝6.4HzH-13)，0.84(3H，s，H-14)，2.47/2.40(2H，dd，J＝13.7Hz，H-15)，5.51(1H，s，H-19)。
13C-NMR(100MHz，CD3OD)δ：22.8(t，C-1)，27.5(t，C-2)，36.4(t，C-3)，160.1(s，C-4)，39.9(s，C-5)，32.5(t，C-6)，28.3(t，C-7)，37.6(d，C-8)，42.1(s，C-9)，49.7(d，C-10)，101.1(t，C-11)，19.4(q，C-12)，16.9(q，C-13)，16.2(q，C-14)，31.6(t，C-15)，113.7(s，C-16)，159.4(s，C-17)，183.2(s，C-18)，93.6(d，C-19)，183.2(s，C-21)。
<制备实施例6>2-[[5-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a-三甲基-5-亚甲基-3,4,6,7,8,8a-六氢-2H-萘-1-基]甲基]-6-羟基-3,4-二氧代环己-1,5-二烯-1-基]氨基]乙酸的制备
冷冻干燥海绵(中国西沙海绵，Dactylospongia elegans)后，将通过向冷冻干燥的海绵(33g干重)中添加MeOH(3×1L)获得的萃取物真空浓缩，并经历反相C18真空液相色谱(0％、20％、50％、70％、90％、100％MeOH的H2O溶液和1:1的CH2Cl2/MeOH)。20％、50％和70％的MeOH馏分获得并经历C18制备型HPLC(4mL/分钟，3:7H2O/MeCN/0.1％甲酸至100％MeCN/0.1％甲酸的梯度洗脱在10分钟内经由150×10mm，5μm的Phenomenex苯基己基柱)。由此获得制备实施例6的化合物(11.7mg，0.035％)、制备实施例7的化合物(1.4mg，0.004％)和制备实施例8的化合物(0.8mg，0.002％)。
制备的制备实施例6的化合物具有以下物理化学性质，并鉴定为“2-[[5-[[(1R,2S,4aS,8aS)-1,2,4a-三甲基-5-亚甲基-3,4,6,7,8,8a-六氢-2H-萘-1-基]甲基]-6-羟基-3,4-二氧代环己-1,5-二烯-1-基]氨基]乙酸”。
非晶的红色固体；
[α]D+94.4(c 0.018,MeOH)。
UV(PDA,CH3CN/H2O)λ最大218,311,494nm。
IR(纯)ν最大3598,2936,2064,1657cm-1。
1H(300MHz)和13C(75MHz)NMR(CD3OD)：见[表4]。
HRESIMS m/z 424.2104[M+Na]+(C23H31NO5Na的计算值为424.2094,Δ1.0mmu)。
表4
aCD3OD.a75MHz.a300MHzaHMBC关联性是从质子到指示的碳aDMSO-d6
<制备实施例7>3-[[5-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a-三甲基-5-亚甲基-3，4，6，7，8，8a-六氢-2H-萘-1-基]甲基]-6-羟基-3，4-二氧代环己-1，5-二烯-1-基]氨基]丙酸的制备
以与制备实施例6相同的方式制备制备实施例7的化合物。制备的化合物(制备实施例7)具有以下物理化学性质，并鉴定为“3-[[5-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a-三甲基-5-亚甲基-3，4，6，7，8，8a-六氢-2H-萘-1-基]甲基]-6-羟基-3，4-二氧代环己-1，5-二烯-1-基]氨基]丙酸”。
非晶的红色固体。
[α]D+13(c 0.06，MeOH)；
UV(PDA，CH3CN/H2O)λ最大233，314，494nm；
IR(纯)ν最大3410，2930，1686，1632，1567cm-1；
HRESIMS m/z 438.2264[M+Na]+(C24H33NO5Na的计算值为438.2251，Δ1.3mmu)：
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ5.38(1H，s，H-19)，4.40(2H，s，H2-11)，3.45(2H，t，J＝6.8Hz，H2-23)，2.59(2H，t，J＝6.8Hz，H2-24)，2.47(1H，d，J＝13.6Hz，Ha-15)，2.38(1H，d，J＝13.6Hz，Hb-15)，2.32(1H，m，Ha-3)，2.16(1H，m，Ha-1)，2.04(1H，m，Hb-3)，1.80(1H，m，Ha-2)，1.48(1H，m，Ha-6)，1.43(1H，m，Hb-1)，1.41(1H，m，Ha-7)，1.36(1H，m，Hb-6)，1.35(1H，m，Hb-7)，1.29(1H，m，Hb-2)，1.21(1H，m，H-8)，1.04(3H，s，H3-12)，0.97(3H，d，J＝6.4Hz，H3-13)，0.83(3H，s，H3-14)，0.81(1H，m，H-10)；
13C NMR(CD3OD，75MHz)δ 183.4(C，C-21)，179.6(C，C-18)，176.0(C，C-25)，162.9(C，C-4)，161.1(C，C-17)，152.0(C，C-20)，115.5(C，C-16)，103.3(CH2，C-11)，92.6(CH，C-19)，51.1(CH，C-10)，44.0(C，C-9)，41.8(C，C-5)，39.9(CH2，C-23)，39.0(CH，C-8)，38.2(CH2，C-6)，34.5(CH2，C-24)，34.2(CH2，C-3)，33.4(CH2，C-15)，30.0(CH2，C-2)，29.4(CH2，C-7)，24.3(CH2，C-1)，21.4(CH3，C-12)，18.7(CH3，C-13)，18.1(CH3，C-14).
<制备实施例8>7-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a-三甲基-5-亚甲基-3，4，6，7，8，8a-六氢-2H-萘-1-基]甲基]-1，3-苯并唑-5，6-二醇的制备
以与制备实施例6相同的方式制备制备实施例8的化合物。制备的化合物(制备实施例8)具有以下物理化学性质，并鉴定为“7-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a-三甲基-5-亚甲基-3，4，6，7，8，8a-六氢-2H-萘-1-基]甲基]-1，3-苯并唑-5，6-二醇”。
无色固体。
[α]D-6.7(c 0.075，MeOH)。
UV(PDA，CH3CN/H2O)λ最大236，297，323(sh)nm。
IR(纯)v最大3408，2927，1541cm-1。
1H(300MHz)和13C(75MHz)NMR(CD3OD)：见[表5]。
HRESIMS m/z 378.2050[M+Na]+(C22H29NO3Na的计算值为378.2040，Δ1.0mmu)。
表5
a75MHza300MHz.‘HMBC关联性是从质子到指示的碳
<制备实施例9>[7-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a-三甲基-5-亚甲基-3，4，6，7，8，8a-六氢-2H-萘-1-基]甲基]-6-乙酰氧基-1，3-苯并唑-5-基]乙酸酯的制备
如制备实施例5，在冷冻干燥海绵(中国西沙海绵)后，通过向冷冻干燥的海绵(33g干重)中添加MeOH(3×1L)来制备萃取物。将不溶于MeOH的物质(120mg)添加到吡啶(0.5mL)中并在用(CH3CO)2Q(0.5mL)处理后在室温下搅拌12小时。将获得的物质真空浓缩，并经历连续反相HPLC分离(A：H2O/MeCN+0.1％甲酸(3∶7)至100％MeCN+0.1％甲酸10分钟，4mL/分钟，并在150×10mm，5μm Phenomenex Luna C18柱上再保持10分钟；B：H2O/MeOH与0.1％甲酸(3∶7)至100％MeOH与0.1％甲酸10分钟，4mL/分钟，并在150×10mm，5μm Phenomenex Luna苯基己基柱上再保持5分钟)。获得的制备实施例9的化合物(2.3mg，0.007％)具有以下物理化学性质，并鉴定为“[7-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a-三甲基-5-亚甲基-3，4，6，7，8，8a-六氢-2H-萘-1-基]甲基]-6-乙酰氧基-1，3-苯并唑-5-基]乙酸酯”。
无色油状物。
[α]D-170(c 0.003，CHCl3)。
UV(PDA，CH3CN/H2O)λ最大233，278，284，300(sh)nm；
IR(纯)v最大3488，2927，1775，1630，1458cm-1；
HRESIMS m/z 462.2250[M+Na]+(C26H33NO5Na的计算值为462.2251，Δ0.1mmu)；
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.07(1H，s，H-22)，7.54(1H，s，H-19)，4.42(1H，d，J＝1.6Hz，Ha-11)，4.38(1H，d，J＝1.6Hz，Hb-11)，2.83(1H，d，J＝14.2Hz，Ha-15)，2.76(1H，d，J＝14.2Hz，Hb-15)，2.35(1H，m，Ha-3)，2.34(s，a-OCOCH3)，2.30(s，b-OCOCH3)，2.08(1H，m，Hb-3)，1.92(1H，m，Ha-2)，1.58(1H，m，Ha-1)，1.49(1H，m，Ha-6)，1.45(1H，m，Hb-1)，1.43(1H，m，H-8)，1.42(2H，m，H2-7)，1.28(1H，m，Hb-6)，1.26(1H，m，Hb-2)，1.07(3H，s，H3-12)，0.97(3H，d，J＝5.6Hz，H3-13)，0.94(3H，s，H3-14)，0.92(1H，m，H-10)；
13C NMR(CDCl3，150MHz)δ168.1(C，a-OCOCH3)，167.9(C，b-OCOCH3)，159.1(C，C-4)，152.7(CH，C-22)，147.9(C，C-21)，140.4(C，C-17)，137.4(C，C-18)，136.6(C，C-20)，118.3(C，C-16)，111.9(CH，C-19)，102.2(CH2，C-11)，50.1(CH，C-10)，43.0(C，C-9)，40.3(C，C-5)，37.6(CH，C-8)，36.2(CH2，C-6)，35.6(CH2，C-15)，32.6(CH2，C-3)，28.3(CH2，C-2)，27.7(CH2，C-7)，23.1(CH2，C-1)，20.1(2×CH3，-OCOCH3)，19.9(CH3，C-12)，18.1(CH3，C-13)，16.8(CH3，C-14)。
<制备实施例10>3-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a，5-四甲基-2，3，4，7，8，8a-六氢萘-1-基]甲基]-2-羟基-5-甲氧基环己-2，5-二烯-1，4-二酮的制备
如文献(Yohei Takahashi等人，2010)中所述获得海绵(Spongiidae SS-1047，0.30kg，湿重)并萃取。简而言之，使用硅胶柱(正己烷/EtOAc)对可溶于EtOAc的物质(1.2g)进行分馏，并制备低极性的馏分1、馏分2和馏分3以及极性馏分4。将馏分3分馏并通过C18柱(MeOH/H2O)和C18HPLC(Luna 5u苯基-己基：250×10mm；洗脱液：MeOH/H2O/CF3CO2H，85∶15∶0.05；流速：2.5mL/分钟；320nm下的UV检测)分离纯化，以获得制备实施例10和制备实施例11的化合物。
获得的制备实施例10的化合物具有以下物理化学性质，并鉴定为“3-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a，5-四甲基-2，3，4，7，8，8a-六氢萘-1-基]甲基]-2-羟基-5-甲氧基环己-2，5-二烯-1，4-二酮”。
熔点：95℃至98℃。
[α]20 579+64.4°(c 0.27CHCl3)。
IR(膜)3341,1652,1645,1609,1243cm-1。
UV(CH3OH)λ最大213(9600),288nm(13485)。
UV(CH3OH/NaOH)λ最大210(12850),290(8930),526nm(1650)。
1H NMR(600MHz,CDCl3,δ,J in Hz)：见[表6]。
13C NMR(150.87MHz,CDCl3)：见[表6]。
HREIMS m/z 358.2151[M+](12,C22H30O4的计算值为358.2144),191.1803(15,C14H23的计算值为191.1800),168.0423(41,C8H8O4的计算值为168.0422),121.1013(12,C9H13的计算值为121.1017),107.0859(30,C8H11的计算值为107.0861),95.0861(100,C7H11的计算值为95.0861)。
表6
<制备实施例11>2-羟基-5-甲氧基-3-[[(1R,2S)-1,2,5,5-四甲基-2,3,6,7,8,8a-六氢萘-1-基]甲基]环己-2,5-二烯-1,4-二酮的制备
以与制备实施例10相同的方式来制备制备实施例11的化合物。获得的化合物(制备实施例11)具有以下物理化学性质，并鉴定为2-羟基-5-甲氧基-3-[[(1R,2S)-1,2,5,5-四甲基-2,3,6,7,8,8a-六氢萘-1-基]甲基]环己-2,5-二烯-1,4-二酮。
浅黄色羽毛状固体。
熔点108.5℃至109.5℃。
C22H30O4(高分辨率FABMS(M+358.2146，Δ0.2mmu，C22H30O4；MH+359.2223，Δ0.1mmu，C22H31O4))；
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.73(s，3H)，0.90(sh，1H)，0.92(s，3H)，0.96(d，J＝7Hz，3H)，0.99(s，3H)，I.12(ddd，J＝13.5，13.5，4.3Hz，1H)，1.33-1.45(复合的多重峰，4H)，1.73(mult，1H)，1.79(br d，1H)，1.95(ddd，J＝18，17.5，4.5Hz，1H)，2.08(br d，J＝13Hz，1H)，2.45(d，cJ＝13.0HZ，1H)，2.58(d，J＝13.0Hz，1H)，3.84(s，3H)，5.35(br s，1H)，5.84(s，1H)，7.45(s，1H)；
13C NMR(500MHz，CDCl3)，δ(多重峰，质子归属)：16.0(q，0.73，C-14)，16.5(q，0.92，C-11)，22.7(t，1.40，1.46，C-2)，27.9(q，0.96，C-13)，29.7(q，0.99，C-12).30.6(t，0.90，1.79，C-1)，31.5(t，1.73，1.95，C-7)，32.7(t，2.45，2.58，C-15)，36.3(s，C-4)，36.4(d，1.36，C-8)，40.9(s，C-g)，41.2(t，1.13，1.32，C-3)，41.7(s，2.08，C-10)，56.8(q，3.86，C-22)，102.0(d，5.85，C-19)，114.8(d，5.35，C-6)，118.3(s，C-16)，146.3(s，C-5)，152.8(s，-OH，C-17)，161.5(s，C-20)，182.0(s，C-21)，182.4(s，C-18)。
<制备实施例12>3-[[(1R，2S，8aS)-1，2，5，5-四甲基-2，3，6，7，8，8a-六氢萘-1-基]甲基]-4-羟基-5-(2-苯乙基氨基)环己-3，5-二烯-1，2-二酮的制备
在制备实施例10中获得的馏分1通过C18柱(MeOH/H2O)和C18 HPLC(Wakosil-II5C18AR，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.，250×10mm；洗脱液：MeCN/H2Q/CF3CO2H，90：10：0.05；流速：2.0mL/分钟；300nm下的UV检测)分馏，以获得制备实施例11的化合物(2.8mg，湿重0.00093％)和制备实施例12的化合物(24.7mg，0.0082％)。
获得的制备实施例12的化合物具有以下物理化学性质，并鉴定为“3-[[(1R，2S，8aS)-1，2，5，5-四甲基-2，3，6，7，8，8a-六氢萘-1-基]甲基]-4-羟基-5-(2-苯乙基氨基)环己-3，5-二烯-1，2-二酮”。
紫红色非晶固体。
[α]23 D-14(c 0.2，CHCl3)。
IR(膜)ν最大3290，1730，1650，1590，1510，1460，1380，1360，1220cm-1。
UV(MeOH)λ最大336(log 4.28)，507nm(2.84)。
1H NMR(CDCl3)：见[表7]。
13C NMR(CDCl3)：见[表7]。
EIMS m/z(％)447(M+，9)，257(100)，191(2)，166(20)，152(5)，105(10)，95(15)；HREIMS m/z 447.2790[M]+(C29H37NO3的计算值为447.2773)。
表7
<制备实施例13>3-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a，5-四甲基-2，3，4，7，8，8a-六氢-萘-1-基]甲基]-4-羟基-5-(2-苯基乙基氨基)环己-3，5-二烯-1，2-二酮的制备
以与制备实施例12相同的方式制备制备实施例13的化合物。获得的制备实施例13的化合物具有以下物理化学性质，并鉴定为“3-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a，5-四甲基-2，3，4，7，8，8a-六氢-萘-1-基]甲基]-4-羟基-5-(2-苯基乙基氨基)环己-3，5-二烯-1，2-二酮”。
紫红色非晶固体。
[α]25 D+180(c 0.1，CHCl3)。
IR(膜)v最大3270，1730，1640，1590，1510，1460，1380，1210cm-1。
UV(MeOH)λ最大335(log 4.20)，502nm(2.74)。
1H NMR(CDCl3)：见[表8]。
13C NMR(CDCl3)：见[表8]。
EIMS m/z(％)447(M+，25)，257(100)，209(17)，191(18)，168(45)，166(48)，152(17)，119(42)，105(40)；
HREIMS m/z 447.2783[M]+(C29H37NO3的计算值为447.2773)。
表8
<制备实施例14>3-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a，5-四甲基-2，3，4，7，8，8a-六氢萘-1-基]甲基]-4-羟基-5-(2-甲基丙基氨基)环己-3，5-二烯-1，2-二酮的制备
在制备实施例10中获得的馏分2经历C18柱(MeOH/H2O/CF3CO2H)和C18HPLC(Luna 5u苯基-己基，Phenomenex：250×10mm；洗脱液：MeCN/H2O/CF3CO2H，80∶20∶0.05；流速：2.0mL/分钟；在300nm下的UV检测)分级，以获得制备实施例14的化合物(0.9mg，0.00030％)、馏分γ和馏分γ。
获得的制备实施例14的化合物具有以下物理化学性质，并鉴定为“3-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a，5-四甲基-2，3，4，7，8，8a-六氢萘-1-基]甲基]-4-羟基-5-(2-甲基丙基氨基)环己-3，5-二烯-1，2-二酮”。
紫红色非晶固体。
[α]23 D+160(c 0.1，CHCl3)。
IR(膜)ν最大3270，1730，1640，1590，1510，1380，1210cm-1。
UV(MeOH)λ最大334(log 4.29)，509nm(2.86)。
1H NMR(CDCl3)：见[表9]。
13C NMR(CDCl3)：见[表9]。
EIMS m/z(％)399(M+，8)，209(100)，191(3)，166(11)，152(9)，107(9)，95(22)。
HREIMS m/z 399.2790[M]+(C25H37NO3的计算值为399.2773)。
表9
a2H.a3H.a6H.a2C.
<制备实施例15>3-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a，5-四甲基-2，3，4，7，8，8a-六氢萘-1-基]甲基]-4-羟基-5-[[(2S)-2-甲基丁基]氨基]环己-3，5-二烯-1，2-二酮的制备
将制备实施例14中获得的馏分γ通过C18HPLC(Luna 5u C18(2),Phenomenex：250×10mm；MeOH/H2O/Et2NH,70:30:0.1；流速：2.0mL/分钟；在300nm下的UV检测)纯化，以获得制备实施例15的化合物(1.4mg，0.00047％)和制备实施例16的化合物(4.0mg，0.0013％)。
获得的制备实施例15的化合物具有以下物理化学性质，并鉴定为“3-[[(1R,2S,4aS,8aS)-1,2,4a,5-四甲基-2,3,4,7,8,8a-六氢萘-1-基]甲基]-4-羟基-5-[[(2S)-2-甲基丁基]氨基]环己-3,5-二烯-1,2-二酮”。
紫红色非晶固体。
[α]21 D+136(c 0.25,CHCl3)。
IR(膜)ν最大3270,1680,1650,1590,1510,1450,1380,1210cm-1。
UV(MeOH)λ最大336(log 4.09),505nm(2.67)。
1H NMR(CDCl3)：见[表10]。
13C NMR(CDCl3)：见[表10]。
HREIMS m/z 413.2940[M]+(C26H39NO3的计算值为413.2930)。
表10
<制备实施例16>3-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a，5-四甲基-2，3，4，7，8，8a-六氢萘-1-基]甲基]-4-羟基-5-(3-甲基丁基氨基)环己-3，5-二烯-1，2-二酮的制备
以与制备实施例15相同的方式制备制备实施例16的化合物。其具有以下物理化学性质，并鉴定为“3-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a，5-四甲基-2，3，4，7，8，8a-六氢-萘-1-基]甲基]-4-羟基-5-(3-甲基丁基氨基)环己-3，5-二烯-1，2-二酮”。
紫红色非晶固体。
[α]21 D+124(c 0.25，CHCl3)。
IR(膜)ν最大3270，1680，1640，1590，1510，1380，1210cm-1。
UV(MeOH)λ最大336(log 4.17)，515nm(2.55)。
1H NMR(CDCl3)：见[表11]。
13C NMR(CDCl3)：见[表11]。
EIMS m/z(％)413(M+，7)，223(100)，191(3)，166(8)，152(9)，107(8)，95(18)；
HREIMS m/z 413.2947[M]+(C26H39NO3的计算值为413.2930)。
表11
<制备实施例17>3-[[(1R，2S，8aS)-1，2，5，5-四甲基-2，3，6，7，8，8a-六氢萘-1-基]甲基]-4-羟基-5-[[(2S)-2-甲基丁基]氨基]环己-3，5-二烯-1，2-二酮的制备
将制备实施例14中获得的馏分δ通过C18HPLC(Luna 5u苯基-己基：250×10mm；MeOH/H2O/Et2NH：65∶35∶0.1；流速：2.0mL/分钟；在300nm下的UV检测)再分馏，以获得制备实施例17的化合物(0.7mg，0.00023％)和制备实施例18的化合物(1.6mg，0.00053％)。
获得的制备实施例17的化合物具有以下物理化学性质，并鉴定为“3-[[(1R，2S，8aS)-1，2，5，5-四甲基-2，3，6，7，8，8a-六氢萘-1-基]甲基]-4-羟基-5-[[(2S)-2-甲基丁基]氨基]环己-3，5-二烯-1，2-二酮”。
紫红色非晶固体。
[α]23 D-42(c0.25，CHCl3)。
IR(膜)ν最大3290，1680，1650，1590，1520，1460，1390，1200cm-1。
UV(MeOH)λ最大338(log 4.06)，511nm(2.63)。
1H NMR(CDCl3)：见[表12]。
13C NMR(CDCl3)：见[表12]。
EIMS m/z(％)413(M+，15)，223(100)，191(10)，168(15)，166(14)，152(16)，119(18)。
HREIMS m/z 413.2916[M]+(C26H39NO3的计算值为413.2930)。
表12
<制备实施例18>3-[[(1R，2S，8aS)-1，2，5，5-四甲基-2，3，6，7，8，8a-六氢萘-1-基]甲基]-4-羟基-5-(3-甲基丁基氨基)环己-3，5-二烯-1，2-二酮的制备
以与制备实施例17相同的方式来制备制备实施例18的化合物。其具有以下物理化学性质，并鉴定为“3-[[(1R,2S,8aS)-1,2,5,5-四甲基-2,3,6,7,8,8a-六氢萘-1-基]甲基]-4-羟基-5-(3-甲基丁基氨基)环己-3,5-二烯-1,2-二酮”。
紫红色非晶固体。
[α]21 D-38(c 0.2,CHCl3)。
IR(膜)ν最大3270,1680,1650,1590,1510,1460,1380,1200cm-1。
UV(MeOH)λ最大338(log 4.21),515nm(2.63)。
1H NMR(CDCl3)：见[表13]。
13C NMR(CDCl3)：见[表13]。
EIMS m/z(％)413(M+,24),223(100),191(13),166(20),152(17),119(20)。
HREIMS m/z 413.2947[M]+(C29H37NO3的计算值为413.2930)。
表13
<制备实施例19>3-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a-三甲基-5-亚甲基-3，4，6，7，8，8a-六氢-2H-萘-1-基]甲基]-4-羟基-5-[[(2S)-2-甲基丁基]氨基]环己-3，5-二烯-1，2-二酮的制备
如文献(Yohei Takahashi等人，2010)中所述获得海绵(Spongiidae SS-265)并萃取。简而言之，通过将MeOH(4.3L和3.2L)添加到海绵SS-265(1.4kg，湿重)中来制备萃取物。用CHCl3和H2O分馏MeOH萃取物(68.4g)。使可溶于CHCl3的物质(2.3g)反复经历硅胶柱(正己烷/EtOAc)、C18柱(MeOH/H2O)、硅胶柱(正己烷/丙酮)和C18HPLC(Wakosil-II 5C18AR：250×10mm；洗脱液：MeCN/H2O/CF3CO2H，90∶10∶0.1；流速：2.0mL/分钟；在300nm下的UV检测和Luna5u C18(2)：250×10mm；MeOH/H2O/Et2NH，70∶30∶0.1；流速：2.0mL/分钟；在300nm下的UV检测)，以获得制备实施例19的化合物(1.8mg，0.00013％)。
获得的制备实施例19的化合物具有以下物理化学性质，并鉴定为“3-[[(1R,2S,4aS,8aS)-1,2,4a-三甲基-5-亚甲基-3,4,6,7,8,8a-六氢-2H-萘-1-基]甲基]-4-羟基-5-[[(2S)-2-甲基丁基]氨基]环己-3,5-二烯-1,2-二酮”。
紫红色非晶固体。
[α]22 D+33(c 0.2,CHCl3)。
IR(膜)ν最大3280,1640,1590,1510,1380,1200cm-1。
UV(MeOH)λ最大501(log 2.88),327(4.17),243(3.86),208nm(4.25)。
1H NMR(CDCl3)：见[表14]。
13C NMR(CDCl3)：见[表14]。
EIMS m/z(％)413(M+,15),223(100),191(3),166(10),152(10),95(10)。
HREIMS m/z 413.2934[M]+(C26H39NO3的计算值为413.2930)。
表14
<制备实施例20>2-[[5-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a，5-四甲基-2，3，4，7，8，8a-六氢萘-1-基]甲基]-6-羟基-3，4-二氧代环己-1，5-二烯-1-基]氨基]乙磺酸的制备
如文献(Yohei Takahashi等人，2010)中所述获得海绵(Spongiidae SS-1208)并萃取。简而言之，通过将MeOH(3×0.8L)和MeOH/甲苯(3∶1，1×0.8L)添加到海绵SS-1208(0.4kg，湿重)中来制备萃取物。将萃取混合物(15.9g)用CHCl3和H2O(3×500mL)进行分馏。使可溶于CHCl3的馏分(2.7g)反复经历硅胶柱(正己烷/EtOAc和CHCl3/MeOH)、C18柱(MeOH/H2O/CF3CO2H)和C18HPLC(Luna 5u苯基-己基：250×10mm；洗脱液：MeCN/H2O/CF3CO2H，70∶30∶0.1；流速：2.0mL/分钟；在300nm下的UV检测和Wakosil-II5C18AR，250×10mm；洗脱液：MeCN/H2O/CF3CO2H，75∶25：0.1；流速：2.0mL/分钟；在300nm下的UV检测)，以获得制备实施例20的化合物(0.8mg，0.00020％)。
获得的制备实施例20的化合物具有以下物理化学性质，并鉴定为“2-[[5-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a，5-四甲基-2，3，4，7，8，8a-六氢萘-1-基]甲基]-6-羟基-3，4-二氧代环己-1，5-二烯-1-基]氨基]乙磺酸”。
紫红色非晶固体。
[α]22 D+38(c 0.2，MeOH)。
IR(KBr)ν最大3450，1640，1600，1530，1380，1210cm-1。
UV(MeOH)λ最大237(log 2.8)，345(4.00)，513nm(2.47)。
1H NMR(DMSO-d6)：见[表15]。
13C NMR(DMSO-d6)：见[表15]。
ESIMS(负)m/z 450[M-H]-。
HRESIMS(负)m/z 450.1955[M-H]-(C23H32NO6S的计算值为450.1950)。
表15
<制备实施例21>3-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a-三甲基-5-亚甲基-3，4，6，7，8，8a-六氢-2H-萘-1-基]甲基]-4-羟基苯甲酸甲酯的制备
在冷冻干燥海绵(中国西沙海绵)后，将经冷冻干燥的海绵(2.6kg，湿重)切碎并浸入MeOH中过夜以制备萃取物。用己烷、90％甲醇、n-BuOH和H2O将MeOH萃取物进行分馏。减压蒸发90％甲醇馏分，以获得12g 90％MeOH萃取物。通过SiO2柱(己烷-AcOEt-丙酮-MeOH)分离2g的90％MeOH萃取物，以获得三个馏分，馏分A(0.42g)、馏分B(0.73g)和馏分C(0.83g)。在馏分中，通过ODS柱(MeOH-H2O)或HPLC(Cosmosil 5SL，己烷-AcOEt＝7∶1)分离馏分A和馏分B，以获得制备实施例21的化合物(20mg，1％)和制备实施例22的化合物(17mg，0.85％)。
获得的制备实施例21的化合物具有以下物理化学性质，并鉴定为“3-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a-三甲基-5-亚甲基-3，4，6，7，8，8a-六氢-2H-萘-1-基]甲基]-4-羟基苯甲酸甲酯”。
白色固体。
[α]27 D+17.3(c0.12，CHCl3).
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.77(1H，s)，7.77-7.74(1H，m)，6.77(1H，d，J＝8.0Hz)，6.01(1H，s)，4.41(1H，s)，4.36(1H，s)，3.87(3H，s)，2.68(1H，d，J＝14.3Hz)，2.64(1H，d，J＝14.3Hz)，2.33(1H，td，J＝13.7，5.2Hz)，2.08(2H，d，J＝13.7Hz)，1.93-1.89(1H，m)，1.61-1.56(1H，m)，1.47(1H，dt，J＝12.2，3.2Hz)，1.41-1.38(3H，m)，1.31-1.27(1H，m)，1.22-1.19(1H，m)，1.06(3H，s)，1.02(3H，d，J＝6.9Hz)，0.96(1H，dd，J＝12.0，1.7Hz)，0.88(3H，s)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：167.6，160.0，159.2，135.0，129.3，125.2，121.6，115.3，102.8，52.0，48.0，42.0，40.2，37.0，36.5，36.3，33.0，27.8，27.7，23.2，20.5，17.62，17.59；
IR(KBr)：3341，1686，1601，1426，1287cm-1；
MS(ESI-TOF)m/z：379[M+Na]+；
HRMS(ESI-TOF)m/z：379.2249(C23H32O3Na的计算值；实验值：379.2266)。
<制备实施例22>3-[[(1S，2R，4aR，8aR)-1，2，4a-三甲基-5-亚甲基-3，4，6，7，8，8a-六氢-2H-萘-1-基]甲基]-4，5-二羟基苯甲酸甲酯的制备
以与制备实施例21相同的方式来制备制备实施例22的化合物。其具有以下物理化学性质，并鉴定为“3-[[(1S，2R，4aR，8aR)-1，2，4a-三甲基-5-亚甲基-3，4，6，7，8，8a-六氢-2H-萘-1-基]甲基]-4，5-二羟基苯甲酸甲酯”。
白色固体。
[α]26 D+10.4(c0.19，CHCl3)；
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.49(1H，d，J＝2.0Hz)，7.40(1H，d，J＝2.0Hz)，
[α]26 D+10.4(c 0.19，CHCl3)；
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.49(1H，d，J＝2.0Hz)，7.40(1H，d，J＝2.0Hz)，5.90(2H，S)，4.41(1H，s)，4.37(1H，s)，3.87(3H，s)，2.68(1H，d，J＝14.3Hz)，2.65(1H，d，J＝14.3Hz)，2.34(1H，td，J＝13.7，5.0Hz)，2.09(2H，d，J＝14.3Hz)，1.93-1.91(1H，m)，1.60-1.55(1H，m)，1.47(1H，dt，J＝11.6，2.7Hz)，1.43-1.35(3H，m)，1.33-1.19(2H，m)，1.06(3H，s)，1.03(3H，d，J＝6.3Hz)，0.96(1H，d，J＝11.5Hz)，0.88(3H，s)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：167.7，160.1，148.7，142.3，127.4，125.2，
120.3，114.0，102.8，52.1，48.0，42.1，40.2，37.0，36.5，36.3，33.0，
27.9，27.7，23.2，20.6，17.64，17.59；
IR(KBr)：3341，1686，1601，1426，1287cm-1；
MS(ESI-TOF)m/z：395[M+Na]+
HRMS(ESI-TOF)m/z：395.2198(C23H32O4Na的计算值；实验值：395.2214)。
<制备实施例23>(-)-(1R，4aS，8aS)-1β，2β，4β-三甲基-1α[(2′，5′-二甲氧基苯基)甲基]-5-exo-亚甲基-(3H)-1，4，4a，5，6，7，8，8aα-八氢萘的制备
在向7.5mL的苯中添加无水95％叔丁醇钾(217mg，1.93毫摩尔)后，通过搅拌制备悬浮液。然后，添加657mg(0.62毫摩尔)甲基三苯基溴化鏻。将制备的淡黄色溶液在回流下加热30分钟。将加热的叶立德溶液滴加至溶于3mL苯中的212mg(0.62毫摩尔)酮(-)-(1R，4aS，8aS)-1β，2β，4aβ-三甲基-1α[(2′，5′-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8aα-十氢萘-5-酮溶液。进一步热处理22小时后，将反应混合物冷却并通过快速搅拌稀释，同时依次添加10mL乙醚和3mL H2O。相分离完成后，有机相用2mL H2O和3mL饱和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。通过硅胶柱(10×2.5cm)色谱法，使用5％EtOAc(己烷中)作为洗脱液来分离通过减压浓缩获得的几乎无色的油状物，以获得制备实施例23的化合物(180mg，85％)。
获得的制备实施例23的化合物具有以下物理化学性质，并鉴定为“(-)-(1R，4aS，8aS)-1β，2β，4β-三甲基-1α[(2′，5′-二甲氧基苯基)甲基]-5-exo-亚甲基-(3H)-1，4，4a，5，6，7，8，8aα-八氢萘”。
[α]25 D-40.4°(c 0.5，CH2Cl2)。
熔点：77℃至78℃。
硅胶TLC Rf 0.70(己烷中15％EtOAc)。
1H NMR(CDCl3)δ0.86(s，3H)，1.01(d，3H，J＝5.5Hz)，1.07(s，3H)，1.15-1.65(m，7H)，1.70-1.95(m，2H)，2.05-2.15(m，2H)，2.20-2.45(m，1H)，2.64(AB q，2H，J＝14Hz)，3.72(s，3H)，3.75(s，3H)，4.33-4.47(m，2H)，6.65-6.77(m，3H).
C23H34O2的分析计算值：C，80.65；H，10.00.实验值：C，80.82；H，10.04.
<制备实施例24>2-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a，5-四甲基-2，3，4，7，8，8a-六氢萘-1-基]甲基]苯-1，4-二醇的二甲醚的制备
将制备实施例23的化合物(108.5mg，0.317毫摩尔)和三氯化铑水合物(16.7mg，0.06毫摩尔，20摩尔％)添加到11mL EtOH溶液中，并将制备的混合物在回流下加热。热处理20小时后，冷却反应混合物并通过添加5mLH2O淬灭。水相用10mL CH2Cl2萃取三次，合并萃取物，干燥(MgSO4)并浓缩以获得微弱着色的油状物。将残留物用短硅胶柱(silica gelplug，己烷中10％EtOAc)纯化并浓缩以获得澄清无色的油状物。然后，通过在高压条件下缓慢固化油状物获得制备实施例24的化合物。获得的制备实施例24的化合物具有以下物理化学性质，并鉴定为“2-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a，5-四甲基-2，3，4，7，8，8a-六氢萘-1-基]甲基]苯-1，4-二醇的二甲醚”。
[α]25 D+8.88°(c 0.18，CH2Cl2)。
熔点：63℃至68℃。
硅胶TLC Rf 0.71(己烷中15％EtOAc)，0.37(己烷中5％EtOAc)。
1H NMR(CDCl3)δ0.75-1.15(m，4H)，0.87(s，3H)，1.01(s，3H)，1.24-1.65(m，9H)，2.0-2.15(br m，3H)，2.70(br s，2H)，3.72(s，3H)，3.75(s，3H)，5.15(br s，1H)，6.65-6.85(m，3H)；
质谱(化学离子化，负离子)，m/z 341(M-1)-。
<制备实施例25>2-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a，5-四甲基-2，3，4，7，8，8a-六氢萘-1-基]甲基]环己-2，5-二烯-1，4-二酮的制备
在搅拌下，将添加制备实施例24的化合物(70.0mg，0.204毫摩尔)至3.5mL的THF中获得的溶液滴加至448mg(0.82毫摩尔)硝酸铈铵溶液(3.5mL H2O中)中。15分钟后，依次用3mL饱和盐水和10mL乙醚稀释反应混合物。相分离完成后，将水相部分用10mL的CH2Cl2萃取三次。合并萃取的溶液，干燥(MgSO4)，浓缩并通过硅胶柱(15×2cm)色谱纯化，以获得橙色油状物。用5％的EtOAc(己烷中)洗脱以获得制备实施例25的化合物(25mg，40％)。获得的化合物具有以下物理化学性质，并鉴定为“2-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a，5-四甲基-2，3，4，7，8，8a-六氢萘-1-基]甲基]环己-2，5-二烯-1，4-二酮”。
[α]25 D+21°(c 0.02，CH2Cl2)。
硅胶TLC Rf 0.55(己烷中15％EtOAc)；λ最大(CH3OH)292nm。
1H NMR(CDCl3)δ0.80-2.15(m，5H)，0.85(s，3H)，0.93(d，3H，J＝6.5Hz)，1.00(s，3H)，1.53(br s，1H)，2.45-2.67(AB q，2H，J＝13.5Hz)，5.14(br s，1H)，6.51(br s，1H)，6.71(m，2H)；
质谱(化学离子化)m/z 312[M+1]+；质谱(电子撞击)，m/z 311.199(C21H27O2需要311.201)。
<制备实施例26>2-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a，5-四甲基-2，3，4，7，8，8a-六氢萘-1-基]甲基]苯-1，4-二醇的制备
将25mg(0.08毫摩尔)制备实施例25的化合物溶于2mL乙醚中，在剧烈搅拌下向所得溶液中滴加Na2S2O4溶液(2mL的H2O中56mg的Na2S2O4，0.32摩尔)。45分钟后，反应混合物用2mL饱和盐水和10mL乙醚稀释。相分离完成后，将萃取的水相部分进一步用10mL乙醚萃取三次。合并萃取的醚溶液，干燥(Na2SO4)，浓缩并通过硅胶柱(18×1cm)色谱法纯化，以获得油状残留物。用15％的EtOAc(己烷中)溶液洗脱，以获得澄清无色的油状物。将油状物真空固化，以获得制备实施例26的化合物(23mg，92％)。获得的化合物具有以下物理化学性质，并鉴定为“2-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a，5-四甲基-2，3，4，7，8，8a-六氢萘-1-基]甲基]苯-1，4-二醇”。
(+)-1：[α]25 D+22.0°(c1.35，CDCl3)。
(-)-1：[α]25 D-19.5°(c 1.0，CKCl3)。
熔点：125℃至127℃。
硅胶TLC Rf0.10(己烷中15％EtOAc)；λ最大(DMSO)305nm；
1H NMR(CDCl3)δ0.86(s，3H)，0.99(d，3H，J＝8Hz)，1.02(s，3H)，1.51(br s，3H)，1.2-1.65(m，7H)，1.9-2.15(m，3H)，2.54-2.70(AB q，2H，J＝14HZ)，4.38(br s，1H)，4.41(br s，1H)，5.14(br s，1H)和6.59(m，3H)；质谱(化学离子化)，m/z 315(M+1)+，
质谱(电子撞击)，m/z 314.225[M]+(C21H30O2需要314.225)。
<制备实施例27>2-[[5-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a，5-四甲基-2，3，4，7，8，8a-六氢萘-1-基]甲基]-6-羟基-3，4-二氧代环己-1，5-二烯-1-基]氨基]乙酸的制备
将制备实施例10的化合物(3.0mg，8.4微摩尔)和甘氨酸(0.8mg，10微摩尔)添加到EtOH(1mL)中，并在室温下在NaHCO3(11mg，130微摩尔)的存在下搅拌24小时。使通过过滤和蒸发制备的残留物经历C18反相HPLC(YMC-Pack AM-323，1.0×25cm；流速：2.5mL/分钟；在300nm下的UV检测；洗脱液：CH3CN/H2O/CF3CO2H，85∶15∶0.1)，以获得制备实施例27的化合物(1.6mg，47％)。
获得的制备实施例27的化合物具有以下物理化学性质，并鉴定为“2-[[5-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a，5-四甲基-2，3，4，7，8，8a-六氢萘-1-基]甲基]-6-羟基-3，4-二氧代环己-1，5-二烯-1-基]氨基]乙酸”。
熔点：156℃至158℃。
[α]20 D-71.7°(C 1.0，MeOH)。
IR(KBr)ν最大3300，1720，1640，1580，1370，1200em-1。
UV(MeOH)λ最大317(ε11800)和488nm(860)。
ELMS m/z(％)401(M+，1)，385(1)，357(4)，343(3)，211(20)，191(25)和95(100)。
FABMS(正离子)m/z 404[M+2H+H]+；HRFABMS m/z 404.2461[M+2H+H]+，C23H34NQ5的计算值为404.2437。
1H NMR(CD3QD)：见[表16]。
13C NMR(CD3QD)：见[表16]。
表16
a)以ppm计的δb)HMBC相关性c)2H
<制备实施例28>(2S)-2-[[5-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a，5-四甲基-2，3，4，7，8，8a-六氢萘-1-基]甲基]-6-羟基-3，4-二氧代环己-1，5-二烯-1-基]氨基]-3-羟基丙酸的制备
将制备实施例10的化合物(3.0mg，8.4微摩尔)和L-丝氨酸(1.3mg，10皮摩尔)添加到EtOH(1mL)中，并在40℃下在NaHCO3(27mg，34微摩尔)的存在下搅拌24小时。使经由过滤和蒸发制备的残留物经历C18反相HPLC(YMC-Pack AM-323，1.0×25em；流速2.5mL/分钟；在300nm下的UV检测；洗脱液：CH3CN/H2Q/CF3CO2H，85∶15∶0.1)，以获得制备实施例28的化合物(1.7mg，46％)。
获得的制备实施例28的化合物具有以下物理化学性质，并鉴定为“(2S)-2-[[5-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a，5-四甲基-2，3，4，7，8，8a-六氢萘-1-基]甲基]-6-羟基-3，4-二氧代环己-1，5-二烯-1-基]氨基]-3-羟基丙酸”。
熔点：198℃至200℃。
[α]17 D-71°(c0.73，EtOH)。
IR(K Br)ν最大3400，1670，1630，1590，1540，1380，1200cm-1。
UV(MeOH)λ最大321(ε12100)和498nm(920)。
FABMS(负离子，二乙醇胺基质)m/z 432[M+2H-H]-。
HRFABMS m/z 432.2381[M+2H-H]-，C24H34NO6的计算值为432.2386。
1H NMR(DMSO-d6)：见[表17]。
13C NMR(DMSO-d6)：见[表17]。
表17
a)以ppm计的δb)HMBC相关性c)2H
<制备实施例29>(2S)-2-[[5-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a，5-四甲基-2，3，4，7，8，8a-六氢萘-1-基]甲基]-6-羟基-3，4-二氧代环己-1，5-二烯-1-基]氨基]-3-羟基丁酸的制备
将制备实施例10的化合物(3.0mg，8.4微摩尔)和L-苏氨酸(1.3mg，13微摩尔)添加到EtOH(1mL)中，并在40℃下在NaHCO3(11mg，130微摩尔)的存在下搅拌24小时。使经由过滤和蒸发制备的残留物经历C18反相HPLC(YMC-Pack AM-323，1.0×25cm；流速：2.5mL/分钟；在300nm下的UV检测；洗脱液CH3CN/H2O/CF3CO2H，85∶15∶0.1)，以获得制备实施例29的化合物(1.3mg，35％)。
获得的制备实施例29的化合物具有以下物理化学性质，并鉴定为“(2S)-2-[[5-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a，5-四甲基-2，3，4，7，8，8a-六氢萘-1-基]甲基]-6-羟基-3，4-二氧代环己-1，5-二烯-1-基]氨基]-3-羟基丁酸”。
熔点：188℃至191℃。
[α]17 D-183°(c 1.0，EtOH)。
IR(K Br)ν最大3400，1670，1630，1590，1540，1380，1200cm-1。
UV(MeOH)λ最大317(ε12600)和490nm(1000)。
FABMS(负离子，二乙醇胺基质)m/z 446[M+2H+H]-。
HRFABMS m/z 446.2524[M+2H-H]-，C25H36NO6的计算值为446.2906。
1H NMR(DMSO-d6)：见[表18]。
13C NMR(DMSO-d6)：见[表18]。
表18
a)以ppm计的δb)HMBC相天性c)2H
<制备实施例30>18-甲氧基-22，22-二甲基-16-[{(5R，8S，9R，10S)-5，8，9-三甲基-4-亚甲基十氢萘-9-基}甲基]苯并[d]-唑-17(2H)-酮的制备。
将Smenospongia aurea和Smenospongia cerebriformis均质化并与Verongularigida在乙醇中孵育一周。使这三种海绵物种的混合物的干燥乙醇萃取物(3.6kg)经历硅胶VLC(36kg，14(H)×17.5(D)cm)，依次用己烷(100％)、己烷-丙酮(80∶20、60∶40、50∶50、40∶60、20∶80)、丙酮(100％)、丙酮-MeOH(80∶20、60∶40、50∶50)、MeOH(100％)、MeOH-H2O(50∶50)和H2O(100％)洗脱，以获得13个馏分(馏分1至馏分13)。使用硅胶VLC(12(H)×17.5(D)cm)，用己烷-丙酮混合物(95∶5，90∶10，85∶15，80∶20)、MeOH(100％)和MeOH-H2O(50∶50)将馏分10(39.3g)进一步分馏为9个馏分(馏分10-1至10-9)。使馏分10-7(3.7g)在MeOH-H2O(85∶15)的等度条件下经历C18MPLC(15.5×4cm)以制备6个亚馏分(馏分10-7-1至10-7-6)。使馏分10-7-3(115.8mg)经历使用MeOH-H2O(83∶17)的C18HPLC(250×21.20mm，10μm)色谱分析以制备3个馏分(馏分10-7-3-1至10-7-3-3)。使馏分10-7-3-2(12.4mg)经历使用MeOH-H2O(75∶25)的C18HPLC(250×4.60mm和150×4.60mm，5μm，在线连接)，以获得制备实施例30的化合物和其差向异构体混合物。
获得的物质具有以下物理化学性质，并鉴定为“18-甲氧基-22，22-二甲基-16-[{(5R，8S，9R，10S)-5，8，9-三甲基-4-亚甲基十氢萘-9-基}甲基]苯并[d]-唑-17(2H)-酮”。
黄色非晶固体。
[α]25 D+21(c 0.1，MeOH)。
UV(MeOH)λ最大297nm。
1H NMR(150MHz，CDCl3)：见[表19]。
13C NMR(150MHz，CDCl3)：见[表19]。
HRFABMS m/z 398.2696[M+H]+(C25H36NO3的计算值为398.2695)，420.2509[M+Na]+(C25H35NO3Na的计算值为420.2515)。
表19
<制备实施例31>18-甲氧基-22-甲基-16-[{(5S，8S，9R，10S)-5，8，9-三甲基-4-亚甲基十氢萘-9-基}甲基]苯并[d]-唑-17-醇的制备。
在制备实施例30的过程中，使馏分10-7-3-3(9.7mg)经历使用MeOH-H2O(78∶22)的C18HPLC(250×4.60mm和150×4.60mm，5μm，在线连接)以及具有不同浓度的MeOH-H2O(80∶20→100∶0)的C18HPLC(250×4.60mm，5μm)120分钟，以获得制备实施例31的化合物(1.8mg)。
获得的化合物(制备实施例31)具有以下物理化学性质，并鉴定为“18-甲氧基-22-甲基-16-[{(5S，8S，9R，10S)-5，8，9-三甲基-4-亚甲基十氢萘-9-基}甲基]苯并[d]-唑-17-醇”。
白色非晶固体。
[α]25 D-29(c 0.1，MeOH)。
UV(MeOH)λ最大295nm。
1H NMR(150MHz，CDCl3)：见[表20]。
13C NMR(150MHz，CDCl3)：见[表20]。
HRFABMS m/z 384.2540[M+H]+(C24H34NO3的计算值为384.2539)，406.2357[M+Na]+(C24H33NO3Na的计算值为406.2358)。
表20
<制备实施例32>3-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a-三甲基-5-亚甲基-3，4，6，7，8，8a-六氢-2H-萘-1-基]甲基]-4-羟基-5-(2-苯基乙基氨基)环己-3，5-二烯-1，2-二酮的制备
在根据与制备实施例30相同的方法制备亚馏分10-7-1至10-7-6后，使馏分10-7-4(53mg)在MeOH-H2O(87∶13)的等度条件下重复经历C18HPLC(25×2.1cm，10μm)，以获得制备实施例32的化合物(tR＝113分钟)。
获得的化合物具有以下物理化学性质，并鉴定为“3-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a-三甲基-5-亚甲基-3，4，6，7，8，8a-六氢-2H-萘-1-基]甲基]-4-羟基-5-(2-苯基乙基氨基)环己-3，5-二烯-1，2-二酮”。
C29H37NO3
熔点：168℃至170℃。
SM m/e(％)：447(7)s 257(64).191(ll)，166(59).152(25).135(16)，121(23).109(23).107(20).95(100)。
m/e166.0495.C8H8NO3的计算值为166.0504；m/e 191.1795.C14H23的计算值为191.1799m/e 257.104，C15H15NO3的计算值为257.105。
IR(KBr)υcm-1：3265，1600，1395。
1H NMR(CDCl3，250MHz)δppm：6.47(1H交换，s)，5.41(1H，s)，4.45(2H，br s).3.43(2H，q)，2.87(2H，t)，2.52-2.51(dd，AB系统，J＝14和2Hz)，1.05(3H，s)，0.98(3H，d，J＝7.5Hz)，0.84(3H，s)，0.79(1H.dd，J＝11.2和2Hz)；
13C NMR(ppm；CDCl3)：见[表21]。
表21
<制备实施例33>3-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a-三甲基-5-亚甲基-3，4，6，7，8，8a-六氢-2H-萘-1-基]甲基]-2-羟基-5-甲氧基环己-2，5-二烯-1，4-二酮的制备
将三种海绵物种Smenospongia aurea、Smenospongia cerebriformis和Verongula rigida混合，并通过添加乙醇(98％)制备乙醇萃取物。用硅胶柱使用己烷、丙酮、甲醇、水等分离乙醇萃取物，以获得总共13个馏分。其中，将馏分4、馏分5、馏分6和馏分10浓缩并通过使用流动相(甲醇∶水＝1∶1至3∶1)的C18RP柱色谱分离，以获得纯的化合物(制备实施例33的化合物)。通过使用UV分光光度计(203nm)和Bluespher AB2(150×2mm)柱的HPLC(Agilent Technologies 1260Infinity)鉴定化合物。使用水-甲醇(78∶22)作为流动相，以1mL/分钟和40℃的流速进行HPLC，并在114分钟检测到化合物的峰。
获得的化合物具有以下物理化学性质，并鉴定为“3-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a-三甲基-5-亚甲基-3，4，6，7，8，8a-六氢-2H-萘-1-基]甲基]-2-羟基-5-甲氧基环己-2，5-二烯-1，4-二酮”。
黄色固体。
C22H30O4。
分子量：358.47。
熔点：72.5℃
IT-TOF/MS：m/z 381.1972[M+Na]+
1H-NMR(CDCl3，600MHz)：2.08，1.42(每个1H，m，H2-1)，1.84，1.16(每个1H，m，H2-2)，2.29，2.05(每个1H，ddd，J＝13.7，8.6，5.4，H2-3)，1.49，1.32(每个1H，m，H2-6)，1.37(2H，m，H2-7)，1.14(1H，m，H-8)，0.74(1H，d，J＝12.0，H-10)，4.43，4.41(每个1H，s，H2-11)，1.02(3H，s，H3-12)，0.96(3H，d，J＝6.4，H3-13)，0.82(3H，s，H3-14)，2.51，2.45(每个1H，d，J＝13.7，H2-15)，5.83(1H，s，H-19)，3.84(3H，s，H3-22)；
13C-NMR(CDCl3，150MHz)：23.34(C-1)，28.11(C-2)，33.13(C-3)，160.69(C-4)，40.63(C-5)，36.82(C-6)，28.80(C-7)，38.25(C-8)，43.50(C-9)，50.30(C-10)，102.66(C-11)，20.73(C-12)，18.01(C-13)，17.52(C-14)，32.52(C-15)，117.49(C-16)，153.49(C-17)，182.51(C-18)，102.17(C-19)，161.90(C-20)，182.20(C-21)，57.01(C-22)。
<制备实施例34>3-[[(1S，2R，4aR，8aR)-1，2，4a-三甲基-5-亚甲基-3，4，6，7，8，8a-六氢-2H-萘-1-基]甲基]-5-乙氧基-2-羟基环己-2，5-二烯-1，4-二酮的制备
在圆底烧瓶中，将400mg制备实施例33的化合物溶于20mL乙醇中。在添加10.5mL的1M氢氧化钾(KOH)溶液后，将反应混合物在70℃下搅拌1小时。向搅拌的反应混合物中添加1M盐酸溶液并在减压下浓缩后，将混合物转移至分液漏斗中，并通过溶解在乙酸乙酯和蒸馏水中进行分馏。合并乙酸乙酯层，用硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。为了获得纯的反应产物，通过使用流动相(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)的硅胶柱色谱法来分离所得浓缩物，以获得最终化合物(制备实施例34)。
获得的最终化合物(制备实施例34)具有以下物理化学性质，并鉴定为“3-[[(1S，2R，4aR，8aR)-1，2，4a-三甲基-5-亚甲基-3，4，6，7，8，8a-六氢-2H-萘-1-基]甲基]-5-乙氧基-2-羟基环己-2，5-二烯-1，4-二酮”。
黄色半固体。
C23H32O4。
分子量：372.5。
IT-TOF/MS：m/z 395.2146[M+Na]+；
1H-NMR(CDCl3，600MHz)：7.47(1H，s)，5.83(1H，s)，4.46，4.44(每个1H，s)，4.06(2H，q，J＝7.2Hz)，2.50(2H，dd，J＝12，6.0Hz)，2.33(1H，dt，J＝12，6.0Hz)，
2.17-1.66(4H，m)，1.49(3H，t，J＝7.2Hz)，1.46-1.09(7H，m)，1.04(3H，m)，0.98(3H，d，J＝6Hz)，0.84(3H，s)；
13C-NMR(CDCl3，150MHz)：182.68，182.26，161.19，160.75，153.35，117.45，102.63，102.40，66.10，50.35，43.45，40.63，38.29，36.82，33.14，32.63，28.79，28.12，23.32，20.73，18.46，18.05，13.97。
<实施例1>Wnt/β-连环蛋白途径抑制活性的评价
研究了制备的化合物是否抑制一些结构上具有代表性的化合物的Wnt/β-连环蛋白。
<1-1>制备实施例30和31的化合物的Wnt/β-连环蛋白途径抑制活性
从ATCC(美国典型培养物保藏中心，美国)获得HEK293细胞(人胚胎肾细胞)和分泌Wnt3a的L细胞，并在补充有10％FBS(胎牛血清)、120μg/mL青霉素和200μg/mL链霉素的DMEM(Dulbecco改良的Eagle培养基)中培养。
通过在补充有10％[体积/体积]FBS(胎牛血清)的DMEM中培养分泌Wnt3a的L细胞4天，回收DMEM培养基并通过0.22μm过滤器过滤进行灭菌来制备Wnt3a-CM(Wnt3a条件培养基)。然后，在向细胞中添加新鲜的DMEM(补充有10％[体积/体积]FBS)培养基并培养3天后，通过相同的方法回收培养基，然后与之前制备的Wnt3a-CM组合。
用Wnt3a-CM、制备实施例30的化合物或制备实施例31的化合物(10μM、20μM或40μM)处理HEK293细胞15小时并从该细胞中提取细胞质蛋白后，通过使用β-连环蛋白抗体(BD转导实验室，USA)和ECL系统(Santa Cruz Biotechnology)的蛋白质印迹来研究细胞中Wnt/β-连环蛋白途径的调节CRT(β-连环蛋白反应转录)的β-连环蛋白的量。结果如图1所示。
由图1的蛋白质印迹结果可以看出，用Wnt3a-CM处理的细胞显示出在细胞质中增加的β-连环蛋白表达，但用本公开的制备实施例30的化合物或制备实施例31的化合物处理的细胞显示出减少的β-连环蛋白水平。
<1-2>制备实施例32的化合物的Wnt/B-连环蛋白途径抑制活性
以与实施例<1-1>中相同的方式评价制备实施例32的化合物的Wnt/β-连环蛋白途径抑制活性。简而言之，用Wnt3a-CM、制备实施例32的化合物(10μM或20μM)处理HEK293细胞15小时并从细胞中提取细胞质蛋白后，通过使用β-连环蛋白抗体(BD转导实验室，USA)和ECL系统(Santa Cruz Biotechnology)的蛋白质印迹来研究细胞中Wnt/β-连环蛋白途径的调节CRT(β-连环蛋白反应转录)的β-连环蛋白的量。结果如图2所示。
由图2的蛋白质印迹结果可以看出，用Wnt3a-CM处理的细胞显示出在细胞质中增加的β-连环蛋白表达，但用本公开的制备实施例32的化合物处理的细胞显示出减少的β-连环蛋白水平。
<1-3>制备实施例33和34的化合物的Wnt/β-连环蛋白途径抑制活性
从ATCC(美国典型培养物保藏中心，美国)获得ARPE-19细胞(人视网膜上皮细胞)和分泌Wnt3a的L细胞，并在补充有10％FBS、120μg/mL青霉素和200μg/mL链霉素的DMEM(Dulbecco改良的Eagle培养基)中培养。通过在补充有10％[体积/体积]FBS(胎牛血清)的DMEM中培养分泌Wnt3a的L细胞4天，回收DMEM培养基并通过0.22μm过滤器过滤进行灭菌来制备Wnt3a-CM(Wnt3a条件培养基)。然后，在向细胞中添加新鲜DMEM(补充有10％[体积/体积]FBS)并培养3天后，回收Wnt3a-CM。
用Wnt3a-CM、制备实施例33的化合物或制备实施例34的化合物(3μM或6μM)处理ARPE-19细胞24小时并从细胞中提取细胞质蛋白后，通过使用β-连环蛋白抗体(BD转导实验室，USA)和ECL系统(Santa Cruz Biotechnology)的蛋白质印迹来研究细胞中Wnt/β-连环蛋白途径的调节CRT(β-连环蛋白反应转录)的β-连环蛋白的量。结果如图3所示。
由图3可以看出，用Wnt3a-CM处理的细胞显示出在细胞质中增加的β-连环蛋白表达，但用本公开的制备实施例33的化合物或制备实施例34的化合物处理的细胞显示出减少的β-连环蛋白水平，表明这些化合物抑制人视网膜上皮细胞中的Wnt/β-连环蛋白途径。同时，在用于分离制备实施例33的化合物的海绵乙醇萃取物中未鉴定出该活性(数据未显示)。
<实施例2>眼睛中血管渗漏的抑制活性评价
<2-1>玻璃体内给药
对于在实施例1中显示出良好活性的制备实施例33的化合物，在黄斑水肿诱导的小鼠模型中研究了其对由黄斑变性或黄斑水肿导致的血管渗漏的抑制活性。通过照射激光在10周龄的C57BL/6小鼠中诱导黄斑水肿。用氯胺酮(70mg/kg)和甲苯噻嗪(30mg/kg)麻醉小鼠后，用1％托吡卡胺扩张瞳孔。将羟丙基甲基纤维素滴在眼睛上，并使用显微镜盖玻片作为接触镜片。然后，在视神经盘周围的血管之间的空间中进行五次激光烧伤(Zeiss1149-630，激光功率180mW，持续时间0.1s，光斑尺寸50μm)。在这种状态下，通过荧光素血管造影术(FA)和光学相干断层扫描(OCT)研究血管尺寸和渗透性。激光照射24小时后，往对照组注射0.5μL的DMSO(二甲基亚砜)，将溶于DMSO中的100ng/0.5μL制备实施例33的化合物注入测试组，注入小鼠的玻璃体腔内。一周后，再次进行荧光素血管造影术和光学相干断层扫描。图4显示了对照组和化合物处理组的图像。
从图4的荧光素血管造影术和光学相干断层扫描结果可以看出，与对照组相比(图4A、图4B)，测试组(图4C、图4D)显示出由黄斑变性或黄斑水肿导致的血管渗漏明显减少。
<2-2>腹膜内给药
在C57BL/6小鼠中诱导黄斑水肿并腹膜内施用制备实施例33的化合物后，研究了视网膜中的血管渗漏。
简而言之，在用舒泰(40mg/kg)和甲苯噻嗪(5mg/kg)麻醉8至12周龄的C57BL/6小鼠后，用1％托吡卡胺扩张瞳孔。将羟丙基甲基纤维素滴在眼睛上，并使用显微镜盖玻片作为接触镜片。然后，在视神经盘周围的视网膜血管之间的空间中进行3至5次激光烧伤(Zeiss 1149-630，激光功率200mW，持续时间0.05s，光斑尺寸50μm)。
在激光照射后，每天将10mL/kg作为溶媒的蒸馏水腹膜内施用至对照组(图5A)，并且每天将1mg/kg制备实施例33的化合物(溶解在蒸馏水中)腹膜内施用至测试组(图5B)，持续7天。在第6天，腹膜内施用10％荧光素钠并进行光学相干断层扫描。
由图5可以看出，证实了本公开的化合物即使在腹膜内注射时也抑制由黄斑变性或黄斑水肿导致的血管渗漏。
<实施例3>口服给药后的体内PK(药代动力学)
雄性ICR小鼠(8周，30g至35g)购自Samtako Co.(Osan，韩国)。测试动物在以下条件下适应环境一周：温度23+2℃，相对湿度55±10％，照度150至300勒克斯，通风频率15至20次/小时，照射周期12小时(07：00至19：00)。所有动物实验均通过Kyungpook国立大学动物护理和使用委员会批准(研究号2016-0043)。
在药物给药前将小鼠禁食12小时。随意供应饲料和水。将制备实施例33的化合物溶于DW∶PEG400(＝60∶40(体积/体积))中，并通过口服强饲法以10mg/kg的剂量给药。
口服给药后0.5小时和2小时，从腹部动脉取血样。在13000rpm下将血液样品离心5分钟后获得的50mL血浆样品储存在-80℃下直至用于分析。将取自小鼠的眼睛样品用9倍盐水匀化，以获得10％细胞匀浆。将获得的50mL等分试样储存在-80℃下直至用于分析。
将50μL等分试样添加到200μL含有O.5ng/mL普萘洛尔的乙腈溶液中。涡旋混合10分钟后，在13000rpm下离心10分钟，将上清液转移至新鲜的管中并在氮气流下蒸发。将残留物添加到150μL流动相中，将5μL等分试样直接注入LC-MS/MS系统中进行分析。
为了研究本公开的化合物在靶组织中的分布，以10mg/kg的剂量口服给药该化合物，并测量该化合物在血浆和眼睛中的浓度。基于峰值血浆浓度和分布阶段，将采样时间确定为0.5小时和2小时。由图6所示可以看出，本公开的化合物(特别是制备实施例33的化合物)对靶组织显示出高渗透性，并且即使口服给药时也发现其在眼睛中是高度靶向的。通过该结果，证实本公开的制备实施例33的化合物即使通过不同的给药途径(口服给药、腹膜内注射、静脉内注射等)施用而非直接施用至玻璃体腔中时，也可以显示出治疗作用。也就是说，鉴于目前可获得的眼睛疾病相关的治疗剂因其必须直接施用至玻璃体腔内而引起不便、疼痛和副作用，证实了本公开的化合物可以口服给药。
<实施例4>化合物的安全性的评价
<4-1>急性毒性的评价
进行该实验以确定当制备实施例33的化合物在短时间内以过量施用时的急性(24小时内)毒性和致死率。将20只正常ICR小鼠分为对照组和测试组，每组10只小鼠。对照组仅施用PEG 400∶吐温80∶乙醇(8∶1∶1，体积∶体积∶体积)，测试组口服施用溶于PEG 400∶吐温80∶乙醇(8∶1∶1，体积∶体积∶体积)中的制备实施例33的化合物。当在给药后24小时研究致死率时，对照组中的所有小鼠和以2g/kg/天的剂量施用制备实施例33的化合物的测试组中的小鼠存活。
<4-2>组织毒性的评价
通过以不同剂量的制备实施例33的化合物施用至C57BL/6J小鼠(每组10只小鼠)8周进行长期毒性测试。为了研究对动物的不同器官(组织)的影响，从施用制备实施例33的化合物8周后的测试组和仅施用PEG 400∶吐温80∶乙醇(8∶1∶1，体积∶体积∶体积)8周后的对照组的动物中取血，并使用Select E(Vital Scientiffic NV，荷兰)测量血液中GPT(谷氨酸-丙酮酸转移酶)和BUN(血尿素氮)的水平。结果，对照组和测试组在GPT(已知与肝脏毒性有关)和BUN(已知与肾脏毒性有关)中没有显著差异。此外，当根据常规方法将它们制备成组织切片并且在光学显微镜下观察时，在从动物取得的肝脏和肾脏组织中没有观察到特殊异常。
<制剂实施例>药物制剂的制备
<制剂实施例1>片剂的制备
将200g本公开的化合物与175.9g乳糖、180g马铃薯淀粉和32g胶体硅酸盐混合。在添加10％明胶溶液后，将混合物粉碎并通过14目筛。将通过干燥其并向其中添加160g马铃薯淀粉、50g滑石和5g硬脂酸镁而获得的混合物制成片剂。
<制剂实施例2>注射剂的制备
将1g本公开的化合物、0.6g氯化钠和0.1g抗坏血酸溶于蒸馏水中制成100mL。将所得溶液放入瓶中，并在20℃下加热30分钟进行灭菌。
如上所述，本公开涉及倍半萜衍生物的新用途，更具体地涉及用于预防、改善或治疗由眼睛中的血管渗漏引起的黄斑变性或黄斑水肿的组合物，所述组合物含有由本公开的化学式1表示的倍半萜衍生物化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
化学式1的本公开的化合物通过抑制眼睛中的血管渗漏、特别是视网膜中的血管渗漏对由眼睛中血管渗漏引起的疾病(例如黄斑水肿，黄斑变性等)具有治疗效果。此外，鉴于市场上可获得的眼内疾病相关的治疗剂应直接注射到玻璃体腔内，从而引起疼痛和副作用，本公开的倍半萜衍生物化合物通过不同于玻璃体内途径的给药途径(口服、腹膜内等)递送至靶组织(眼睛)。因此，倍半萜衍生物化合物提供了优异的治疗效果而不受给药途径的限制。因此，它在工业上高度适用。
工业实用性
化学式1的本公开的化合物通过抑制眼睛中的血管渗漏、特别是视网膜中的血管渗漏对由眼睛中血管渗漏引起的疾病(例如黄斑水肿，黄斑变性等)具有治疗效果。鉴于市场上可获得的眼内疾病相关的治疗剂应直接注射到玻璃体腔内，从而引起疼痛和副作用，本公开的倍半萜衍生物化合物通过不同于玻璃体内途径的给药途径(口服、腹膜内等)递送至靶组织(眼睛)。因此，倍半萜衍生物化合物提供了优异的治疗效果而不受给药途径的限制。
本领域技术人员将理解，在前面的描述中公开的概念和具体实施方案可以容易地用作修改或设计用于实现本公开的相同目的的其他实施方案的基础。本领域技术人员还将理解，这些等同实施方案并没有脱离如所附权利要求中陈述的本公开的精神和范围。

Claims (13)

1.一种用于预防或治疗黄斑变性或黄斑水肿的药物组合物，其包含化学式1的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分：
化学式1
其中
虚线表示单键或双键，其中
i)当C-3和C-4之间的键与C-5和C-6之间的键是单键时，则R2b不存在，R2a是CH2；
ii)当C-3和C-4之间的键是双键时，则C-5和C-6之间的键是单键，R2b不存在，R2a是CH3；或
iii)当C-5和C-6之间的键是双键时，则C-3和C-4之间的键是单键，R2a和R2b是CH3，
R1是H或CH3，
R3是选自R3a至R3d的官能团，
在R3a中，
i)R4和R7各自为OH或OCH3，R5、R6和R8为H；或
ii)R5是COOCH3，R7是H或OH，R8是OH，R4和R6是H，
在R3b中，
R9是选自H、NH2、C1至C8烷氧基和R9a至R9j的官能团，R10为H或OH，
在R3c中，
R11和R12各自为OH或OAc，R13为H；或
R11和R12各自为OH或OCH3，R13为CH3，和
在R3d中，
R14是OCH3，R15和R16是CH3。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，当C-3和C-4之间的键与C-5和C-6之间的键是单键时，则R2b不存在，R2a是CH2，R3是选自R3b至R3d的官能团。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，在选自R3b至R3d的官能团中，
在R3b中，R9选自乙氧基、甲氧基和R9a；
在R3c中，R11是OH，R12是OCH3，R13是CH3；或
在R3d中，R14是OCH3，R15和R16是CH3。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，所述化学式1的化合物是选自以下的化合物：
3-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a-三甲基-5-亚甲基-3，4，6，7，8，8a-六氢-2H-萘-1-基]甲基]-4-羟基-5-(2-苯乙基氨基)环己-3，5-二烯-1，2-二酮；
3-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a-三甲基-5-亚甲基-3，4，6，7，8，8a-六氢-2H-萘-1-基]甲基]-2-羟基-5-甲氧基环己-2，5-二烯-1，4-二酮；
3-[[(1S，2R，4aR，8aR)-1，2，4a-三甲基-5-亚甲基-3，4，6，7，8，8a-六氢-2H-萘-1-基]甲基]-5-乙氧基-2-羟基环己-2，5-二烯-1，4-二酮；
18-甲氧基-22-甲基-16-[{(5S，8S，9R，10S)-5，8，9-三甲基-4-亚甲基十氢萘-9-基}甲基]苯并[d]-唑-17-醇；和
18-甲氧基-22，22-二甲基-16-[{(5R，8S，9R，10S)-5，8，9-三甲基-4-亚甲基十氢萘-9-基}甲基]苯并[d]-唑-17(2H)-酮。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述组合物被制备为选自口服药、注射剂、滴眼剂和软膏剂的制剂。
6.一种用于抑制眼睛中的血管渗漏的药物组合物，其包含化学式1的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分：
化学式1
其中
虚线表示单键或双键，
其中
i)当C-3和C-4之间的键与C-5和C-6之间的键是单键时，则R2b不存在，R2a是CH2；
ii)当C-3和C-4之间的键是双键时，则C-5和C-6之间的键是单键，R2b不存在，R2a是CH3；或
iii)当C-5和C-6之间的键是双键时，则C-3和C-4之间的键是单键，R2a和R2b是CH3，
R1是H或CH3，
R3是选自R3a至R3d的官能团，
在R3a中，
i)R4和R7各自为OH或OCH3，R5、R6和R8为H；或
ii)R5是COOCH3，R7是H或OH，R8是OH，R4和R6是H，
在R3b中，
R9是选自H、NH2、C1至C8烷氧基和R9a至R9j的官能团，R10为H或OH，
在R3c中，
R11和R12各自为OH或OAc，R13为H；或
R11和R12各自为OH或OCH3，R13为CH3，和
在R3d中，
R14是OCH3，R15和R16是CH3。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，当C-3和C-4之间的键与C-5和C-6之间的键是单键时，则R2b不存在，R2a是CH2，R3是选自R3b至R3d的官能团。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，在选自R3b至R3d的官能团中，
在R3b中，R9选自乙氧基、甲氧基和R9a；
在R3c中，R11是OH，R12是OCH3，R13是CH3；或
在R3d中，R14是OCH3，R15和R16是CH3。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述化学式1的化合物是选自以下的化合物：
3-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a-三甲基-5-亚甲基-3，4，6，7，8，8a-六氢-2H-萘-1-基]甲基]-4-羟基-5-(2-苯乙基氨基)环己-3，5-二烯-1，2-二酮；
3-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a-三甲基-5-亚甲基-3，4，6，7，8，8a-六氢-2H-萘-1-基]甲基]-2-羟基-5-甲氧基环己-2，5-二烯-1，4-二酮；
3-[[(1S，2R，4aR，8aR)-1，2，4a-三甲基-5-亚甲基-3，4，6，7，8，8a-六氢-2H-萘-1-基]甲基]-5-乙氧基-2-羟基环己-2，5-二烯-1，4-二酮；
18-甲氧基-22-甲基-16-[{(5S，8S，9R，10S)-5，8，9-三甲基-4-亚甲基十氢萘-9-基}甲基]苯并[d]-唑-17-醇；和
18-甲氧基-22，22-二甲基-16-[{(5R，8S，9R，10S)-5，8，9-三甲基-4-亚甲基十氢萘-9-基}甲基]苯并[d]-唑-17(2H)-酮。
10.一种用于预防或改善黄斑变性或黄斑水肿的食品组合物，其包含化学式1的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分：
化学式1
其中
虚线表示单键或双键，其中
i)当C-3和C-4之间的键与C-5和C-6之间的键是单键时，则R2b不存在，R2a是CH2；
ii)当C-3和C-4之间的键是双键时，则C-5和C-6之间的键是单键，R2b不存在，R2a是CH3；和
iii)当C-5和C-6之间的键是双键时，则C-3和C-4之间的键是单键，R2a和R2b是CH3，
R1是H或CH3，
R3是选自R3a至R3d的官能团，
在R3a中，
i)R4和R7各自为OH或OCH3，R5、R6和R8为H；或
ii)R5是COOCH3，R7是H或OH，R8是OH，R4和R6是H，
在R3b中，
R9是选自H、NH2、C1至C8烷氧基和R9a至R9j的官能团，R10为H或OH，
在R3c中，
R11和R12各自为OH或OAc，R13为H；或
R11和R12各自为OH或OCH3，R13为CH3，和
在R3d中，
R14是OCH3，R15和R16是CH3。
11.根据权利要求10所述的食品组合物，其中，当C-3和C-4之间的键与C-5和C-6之间的键是单键时，则R2b不存在，R2a是CH2，R3是选自R3b至R3d的官能团。
12.根据权利要求11所述的食品组合物，其中，在选自R3b至R3d的官能团中，
在R3b中，R9选自乙氧基、甲氧基和R9a；
在R3c中，R11是OH，R12是OCH3，R13是CH3；或
在R3d中，R14是OCH3，R15和R16是CH3。
13.根据权利要求12所述的食品组合物，其中，所述化学式1的化合物是选自以下的化合物：
3-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a-三甲基-5-亚甲基-3，4，6，7，8，8a-六氢-2H-萘-1-基]甲基]-4-羟基-5-(2-苯乙基氨基)环己-3，5-二烯-1，2-二酮；
3-[[(1R，2S，4aS，8aS)-1，2，4a-三甲基-5-亚甲基-3，4，6，7，8，8a-六氢-2H-萘-1-基]甲基]-2-羟基-5-甲氧基环己-2，5-二烯-1，4-二酮；
3-[[(1S，2R，4aR，8aR)-1，2，4a-三甲基-5-亚甲基-3，4，6，7，8，8a-六氢-2H-萘-1-基]甲基]-5-乙氧基-2-羟基环己-2，5-二烯-1，4-二酮；
18-甲氧基-22-甲基-16-[{(5S，8S，9R，10S)-5，8，9-三甲基-4-亚甲基十氢萘-9-基}甲基]苯并[d]-唑-17-醇；和
18-甲氧基-22，22-二甲基-16-[{(5R，8S，9R，10S)-5，8，9-三甲基-4-亚甲基十氢萘-9-基}甲基]苯并[d]-唑-17(2H)-酮。
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