JP2019524686A - セスキテルペン誘導体の新規用途 - Google Patents

Abstract

【解決手段】本発明はセスキテルペン誘導体の新規な用途に関し、より詳しくは本発明の化学式１で表示されるセスキテルペン誘導体化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、眼球内血管漏出による黄斑変性又は黄斑浮腫の予防、改善又は治療用組成物に関する。市販の眼球内疾患関連治療剤が硝子体腔内に直接投与しなければならない不便とこれによる苦痛及び副作用があるが、本発明の化合物は硝子体腔内投与以外の他の投与経路（経口投与、腹腔注射など）を介してもターゲット組職（眼）に分布し、投与経路にかかわらず治療効能を有するので優れた効果を発揮する。【選択図】 図４

Description

本発明は、セスキテルペン誘導体の新規な用途に関し、より詳しくは化学式１で表示されるセスキテルペン誘導体化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、眼球内血管漏出による黄斑変性又は黄斑浮腫の予防、改善又は治療用組成物に関する。

黄斑浮腫（ｍａｃｕｌａｒ ｅｄｅｍａ）は網膜黄斑の腫脹を指し、前記浮腫は網膜血管からの液体漏出によって発生する。血液は弱い血管壁から漏出し、色相を感知する神経末端であって日中の視力を司る網膜円錐体が豊かな網膜黄斑の極小領域に流入する。ついで、イメージが中心領域の中央又は中央の右側でぼやけ、視力は数ヶ月間にわたって漸進的に低下する。加齢黄斑変性（Ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ、ＡＭＤ）はいずれも黄斑浮腫に連関している。眼球内での血管漏出は多様な原因によって起こる。一例として、高血圧患者において持続的な血圧上昇は血液網膜関門の破壊を引き起こし、血液網膜関門の損傷による血管漏出によって網膜浮腫が発生する。網膜黄斑は時々白内障治療のための水晶体除去後の黄斑腫脹（ｍａｃｕｌａ ｔｕｍｅｎｔｉａ）によって損傷する。

従来の黄斑浮腫の治療としては、レーザーの照射による光凝固術、硝子体手術、全身投与、ステロイドの硝子体腔内の投与及びサブテノン（ｓｕｂ−Ｔｅｎｏｎ）投与などが行われてきた。レーザー照射による光凝固術は、液体漏出が発生する血管を塞いで黄斑の腫脹を減少させる。しかし、レーザー照射時に極度に脆弱な窩（ｆｏｖｅａ）を避けるように気を付けなければならない。窩がこの手術によって傷を受ければ、中心視野が損傷することがある。また、複数回のレーザー施術が腫脹を除去するためにたびたび必要である。硝子体手術はレーザー施術が効果的でない場合に適用するが、この方法はたまに手術後の余病問題を引き起こす高い組職侵襲のおそれに高い関連がある。現在使われる眼科組成物の硝子体腔内投与は、ステロイドを投与したとき、高眼圧症、ステロイド性緑内障及び後部水晶体皮膜下の白内障を引き起こすことがある。また、ステロイドの硝子体腔内投与は時々手術後に余病を引き起こす。

前記ステロイドだけではなく、局所的に硝子体腔内に直接投与する市販の薬物は通常４〜６週ごとに反復的な投与が必要であると知られており、硝子体腔内直接投与によって投薬の不便と苦痛及び副作用を伴う問題点があった。

それで、本発明者は投薬の不便が減少するとともに、長期投与が可能であり、黄斑浮腫又はこれに関連した黄斑変性に卓越した治療効能を現す薬剤を開発しようと研究したところ、化学式１で表示される化合物が眼球内血管漏出（ｖａｓｃｕｌａｒ ｌｅａｋａｇｅ）を効果的に抑制して黄斑浮腫又は黄斑変性動物モデルで治療効果を現すことを確認し、当該化合物が経口投与によっても眼球までターゲッティング（ｔａｒｇｅｔｉｎｇ）されることを確認して本発明を完成した。

Joo-Hyun Kim et al., "Wnt5a attenuates the pathogenic effects of the Wnt/β−catenin pathway in human retinal pigment epithelial cells via down-regulating β−catenin and Snail", BMB Rep. 2015; 48(9): 525-530 Bokjumn Ji et al., "Increased Levels of Dickkopf 3 in the Aqueous Humor of Patients With Diabetic Macular Edema", Invest Ophthalmol Vis Sci. April 2016;57;2296-2304

本発明の目的は眼球内血管漏出による黄斑変性又は黄斑浮腫の予防又は治療用薬学的組成物を提供することである。

本発明の他の目的は眼球内血管漏出による黄斑変性又は黄斑浮腫の予防又は改善用食品組成物を提供することである。

本発明の前記目的は以下で説明する本発明によって達成可能である。

前記のような目的を達成するために、本発明は、下記化学式１で表示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、黄斑変性又は黄斑浮腫の予防又は治療用薬学的組成物を提供する。

化学式１で、点線は単一結合又は二重結合を示し、
ｉ）３番炭素と４番炭素の結合及び５番炭素と６番炭素の結合が単一結合であるとき、Ｒ２ｂは存在せず、Ｒ２ａはＣＨ_２である構造、
ｉｉ）３番炭素と４番炭素の結合が二重結合であるとき、５番炭素と６番炭素の結合は単一結合であり、Ｒ２ｂは存在せず、Ｒ２ａはＣＨ_３である構造、及び
ｉｉｉ）５番炭素と６番炭素の結合が二重結合であるとともに、３番炭素と４番炭素の結合は単一結合であるとき、Ｒ２ａ及びＲ２ｂはＣＨ_３である構造からなる群から選択される一つの構造であって、Ｒ１はＨ又はＣＨ_３であって、Ｒ３は下記Ｒ３ａ〜Ｒ３ｄからなる群から選択されるいずれか一つの作用基であって、

前記Ｒ３ａは、
ｉ）Ｒ４及びＲ７がそれぞれＯＨ又はＯＣＨ_３であり、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８はＨである構造、又は
ｉｉ）Ｒ５がＣＯＯＣＨ_３であり、Ｒ７はＨ又はＯＨであり、Ｒ８はＯＨであり、Ｒ４及びＲ６はＨである構造であって、前記Ｒ３ｂは、Ｒ９がＨ、ＮＨ_２、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基及び下記のＲ９ａ〜Ｒ９ｊからなる群から選択されるいずれか一つの作用基であり、Ｒ１０はＨ又はＯＨであって、

前記Ｒ３ｃは、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれＯＨ又はＯＡｃであり、Ｒ１３はＨである構造、又は
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれＯＨ又はＯＣＨ_３であり、Ｒ１３はＣＨ_３である構造であって、前記Ｒ３ｄはＲ１４がＯＣＨ_３であり、Ｒ１５及びＲ１６はＣＨ_３である構造。

また、本発明は、化学式１で表示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、眼球内血管漏出抑制用薬学的組成物を提供する。

また、本発明は、化学式１で表示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、黄斑変性又は黄斑浮腫の予防又は改善用食品組成物を提供する。

Ｗｎｔ−３ａ ＣＭ処理によってＷｎｔ／β−カテニン経路が活性化したＨＥＫ２９３細胞において、本発明の化合物（製造例３０化合物又は製造例３１化合物）処理によるβ−カテニン発現抑制効果をウェスタンブロットで確認した結果を示す。 Ｗｎｔ−３ａ ＣＭ処理によってＷｎｔ／β−カテニン経路が活性化したＨＥＫ２９３細胞において、本発明の化合物（製造例３２化合物）処理によるβ−カテニン発現抑制効果をウェスタンブロットで確認した結果を示す。 Ｗｎｔ−３ａ ＣＭ処理によってＷｎｔ／β−カテニン経路が活性化した人間の網膜上皮細胞において、本発明の化合物（製造例３３又は製造例３４）処理によるβ−カテニン発現抑制効果をウェスタンブロットで確認した結果を示す。 黄斑浮腫マウスモデルにおいて、本発明の化合物（製造例３３）の硝子体腔内投与による血液漏出抑制効果を蛍光眼底血管撮影及び光コヒーレンス断層撮影検査で確認した結果を示す（Ａ及びＢはＤＭＳＯを注射した後に撮影した対照群（化合物無処理群）写真であり、Ｃ及びＤは実験群（製造例３３）の注射後に撮影した写真であり、矢印は血管部位を表示したものである）。 黄斑浮腫マウスモデルにおいて、本発明の化合物（製造例３３）の腹腔注射による血液漏出抑制効果を光コヒーレンス断層撮影検査で確認した結果を示す（Ａはｖｅｈｉｃｌｅ投与群、Ｂは製造例３３の化合物１ｍｇ／ｋｇ投与群）。 本発明の化合物（製造例３３）をＩＣＲマウスに経口投与した後、ターゲット組職（特に、目）に対する化合物分布を測定した結果を示す。

本発明では、投薬の不便性を減少させ、長期投与可能であり、黄斑浮腫又はこれに関連した黄斑変性に卓越した治療効能を現す薬剤を開発しようと研究したところ、化学式１で表示される化合物が眼球内、特に網膜内の血管漏出（ｖａｓｃｕｌａｒ ｌｅａｋａｇｅ）を効果的に抑制して黄斑浮腫又は黄斑変性疾患に対して治療効果を現すことを確認した。

したがって、本発明は一観点で、下記化学式１で表わされる化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、黄斑変性又は黄斑浮腫の予防又は治療用薬学的組成物に関する。

本発明のセスキテルペン誘導体化合物は前記化学式１で表示され、前記化学式１では、点線は単一結合又は二重結合を示し、
ｉ）３番炭素と４番炭素の結合及び５番炭素と６番炭素の結合が単一結合であるとき、Ｒ２ｂは存在せず、Ｒ２ａはＣＨ_２である構造；
ｉｉ）３番炭素と４番炭素の結合が二重結合であるとき、５番炭素と６番炭素の結合は単一結合であり、Ｒ２ｂは存在せず、Ｒ２ａはＣＨ_３である構造；及び
ｉｉｉ）５番炭素と６番炭素の結合が二重結合であるとき、３番炭素と４番炭素の結合は単一結合であり、Ｒ２ａ及びＲ２ｂはＣＨ_３である構造からなる群から選択される一つの構造であって、Ｒ１はＨ又はＣＨ_３であって、Ｒ３は下記Ｒ３ａ〜Ｒ３ｄからなる群から選択されるいずれか一つの作用基であって、

前記Ｒ３ａは、
ｉ）Ｒ４及びＲ７がそれぞれＯＨ又はＯＣＨ_３であり、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８はＨである構造、又は
ｉｉ）Ｒ５がＣＯＯＣＨ_３であり、Ｒ７はＨ又はＯＨであり、Ｒ８はＯＨであり、Ｒ４及びＲ６はＨである構造であって、前記Ｒ３ｂはＲ９がＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基及び下記のＲ９ａ〜Ｒ９ｊからなる群から選択されるいずれか一つの作用基であり、Ｒ１０はＨ又はＯＨであって、

前記Ｒ３ｃは、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれＯＨ又はＯＡｃ（アセトキシ基、Ａｃｅｔｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）であり、Ｒ１３はＨである構造、又は
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれＯＨ又はＯＣＨ_３であり、Ｒ１３はＣＨ_３である構造であり、前記Ｒ３ｄはＲ１４がＯＣＨ_３であり、Ｒ１５及びＲ１６はＣＨ_３である構造であることを特徴とする。

本発明で、アルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）という用語は酸素と結合したアルキル基（Ｏ−ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）を意味するものであり、本発明では、メトキシ基（Ｃ１）、エトキシ基（Ｃ２）、プロポキシ基（Ｃ３）、ブトキシ基（Ｃ４）、ペンチルオキシ基（Ｃ５）、ヘキシルオキシ基（Ｃ６）、ヘプチルオキシ基（Ｃ７）及びオクチルオキシ基（Ｃ８）を含むＣ１〜Ｃ８アルコキシ基からなる群から選択されるものであり得るが、これに限定されない。具体的には、本発明の前記アルコキシ基はメトキシ基又はエトキシ基であってもよい。

前記化学式１で、
ｉ）３番炭素と４番炭素の結合及び５番炭素と６番炭素の結合が単一結合であるとき、Ｒ２ｂは存在せず、Ｒ２ａはＣＨ_２である構造は下記化学式４で表示されるものであってもよく；
ｉｉ）３番炭素と４番炭素の結合が二重結合であるとき、５番炭素と６番炭素の結合は単一結合であり、Ｒ２ｂは存在せず、Ｒ２ａはＣＨ_３である構造は下記化学式５で表示されるものであってもよく；
ｉｉｉ）５番炭素と６番炭素の結合が二重結合であるとき、３番炭素と４番炭素の結合は単一結合であり、Ｒ２ａ及びＲ２ｂはＣＨ_３である構造は下記化学式６で表示されるものであってもよい。

本発明の化学式１の化合物は、具体的に下記表１〜表４に記載した構造の化合物を含むことができるが、これに限定されない。

好ましくは、本発明の前記セスキテルペン誘導体化合物は、前記化学式１で、３番炭素と４番炭素の結合及び５番炭素と６番炭素の結合が単一結合であるとき、Ｒ２ｂは存在せず、Ｒ２ａはＣＨ_２である化学式１−１の構造であり、Ｒ３は前記Ｒ３ｂ〜Ｒ３ｄからなる群から選択されるいずれか一つの作用基であってもよい。

前記Ｒ３ｂは、好ましくは、Ｒ９がエトキシ基、メトキシ基及び前記Ｒ９ａからなる群から選択されたいずれか一つであってもよい。

前記Ｒ３ｃは、好ましくはＲ１１はＯＨであり、Ｒ１２はＯＣＨ_３であり、Ｒ１３はＣＨ_３であってもよい。

前記Ｒ３ｄは、好ましくはＲ１４がＯＣＨ_３であり、Ｒ１５及びＲ１６はＣＨ_３であってもよい。

最も好ましくは、本発明の前記化学式１の化合物は、３−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ−トリメチル−５−メチリデン−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタリン−１−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−５−（２−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサ−３，５−ジエン−１，２−ジオン；３−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ−トリメチル−５−メチリデン−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタリン−１−イル］メチル］−２−ヒドロキシ−５−メトキシシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；３−［［（１Ｓ，２Ｒ，４ａＲ，８ａＲ）−１，２，４ａ−トリメチル−５−メチリデン−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタリン−１−イル］メチル］−５−エトキシ−２−ヒドロキシシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；１８−メトキシ−２２−メチル−１６−［｛（５Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ）−５，８，９−トリメチル−４−メチレンデカヒドロナフタリン−９−イル｝メチル］ベンゾ［ｄ］−オキサゾール−１７−オル；及び１８−メトキシ−２２，２２−ジメチル−１６−［｛（５Ｒ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ）−５，８，９−トリメチル−４−メチレンデカヒドロナフタリン−９−イル｝メチル］ベンゾ［ｄ］−オキサゾール−１７（２Ｈ）−オン；からなる群から選択されるいずれか１種の化合物であってもよい。

本発明の前記化学式１の化合物は海綿（ｓｐｏｎｇｅ）から抽出されることができる。具体的には、ロパロエイデス属（Ｒｈｏｐａｌｏｅｉｄｅｓ ｓｐ．）、スポンジア属（Ｓｐｏｎｇｉａ ｓｐ．）、スメノスホンジア属（Ｓｍｅｎｏｓｐｏｎｇｉａ ｓｐ．）、ヒッポスポンジア属（Ｈｉｐｐｏｓｐｏｎｇｉａ ｓｐ．）、ダクチロスホンジア属（Ｄａｃｔｙｌｏｓｐｏｎｇｉａ ｓｐ．）、ベロンギュラ属（Ｖｅｒｏｎｇｕｌａ ｓｐ．）、ダイシデア属（Ｄｙｓｉｄｅａ ｓｐ．）、Ｓｐｏｎｇｅ ＳＳ−１０４７、Ｓｐｏｎｇｅ ＳＳ−２６５及びＳｐｏｎｇｅ ＳＳ−１２０８からなる群から選択されるいずれか１種以上の海綿（Ｓｐｏｎｇｅ）にＣ１〜Ｃ６の有機溶媒を加えて抽出する段階を含む、眼球内血管漏出による黄斑変性又は黄斑浮腫の予防又は治療用の化学式１の化合物の収得方法によるものであってもよい。

前記Ｃ１〜Ｃ６の有機溶媒は、Ｃ１〜Ｃ６のアルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール）、アセトン（ａｃｅｔｏｎｅ）、エーテル（ｅｔｈｅｒ）、ベンゼン（ｂｅｎｚｅｎｅ）、クロロホルム（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）、エチルアセテート（ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）、塩化メチレン（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅ）、シクロヘキサン（ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ）、アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）及び石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ）からなる群から選択されたものであってもよい。

好ましくは、本発明の化学式１の化合物は、前記海綿動物に水、Ｃ１〜Ｃ４アルコール又はこれらの混合溶液を溶媒として加えて抽出することで海綿動物抽出物を製造する段階；及び前記抽出物に２次溶媒を加えて分画し、クロマトグラフィーで分離する段階を含む方法によって収得されることができる。

前記クロマトグラフィーは、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）、ＬＨ−２０カラムクロマトグラフィー（ＬＨ−２０ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）、イオン交換樹脂クロマトグラフィー（ｉｏｎ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｒｅｓｉｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）、中圧液体クロマトグラフィー（ｍｅｄｉｕｍ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ；ｔｈｉｎ ｌａｙｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）、シリカゲル真空液体クロマトグラフィー（ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ｖａｃｕｕｍ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）及び高性能液体クロマトグラフィー（ｈｉｇｈ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）などを含み、当業者に公知となったクロマトグラフィーであればその種類は限定されない。

海綿動物抽出物の製造に用いられる前記Ｃ１〜Ｃ４アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール及びイソブタノールからなる群から選択されることができる。

前記海綿動物の抽出物を分画する２次溶媒は、Ｃ１〜Ｃ４アルコール、ｎ−ヘキサン、メチレンクロリド、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン、エチルアセテート、アセトニトリル及びこれらの混合物などの溶媒を使うことができる。

本発明の化学式１の化合物はその薬学的に許容可能な塩を含む。本発明で、‘薬学的に許容される’という用語は、生理学的に許容され、人間に投与されるとき、通常胃腸障害、めまいなどのアレルギー反応又はこれと類似した反応を引き起こさないものを意味する。

前記薬剤学的に許容される塩は、無機酸又は有機酸との酸付加塩を含む。酸付加塩としては、薬剤学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩が有用である。遊離酸としては、無機酸と有機酸を使うことができ、無機酸としては、塩酸、臭素酸、硫酸、リン酸などを使うことができ、有機酸としては、枸椽酸、酢酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、ギ酸、ピロピオン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、マレイン酸、安息香酸、グルコン酸、グリコール酸、コハク酸、４−モルホリンエタンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−ニトロベンゼンスルホン酸、ヒドロキシ−Ｏ−スルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、エンボン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸などを使うことができる。

本発明の一実施例では、インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）で本発明の化学式１の化合物がβ−カテニンの発現の抑制を確認し、Ｗｎｔ／β−カテニンメカニズムの阻害によって血液漏出（ｖａｓｃｕｌａｒ ｌｅａｋａｇｅ）の抑制が示唆された。本発明の他の実施例では、実際にインビボで（ｉｎ ｖｉｖｏ）黄斑浮腫動物モデルに対して本発明化合物の処理によって血管漏出を抑制して治療効能を現すことを確認した。また、硝子体腔内への薬物の直接投与以外にも、他の投与経路（経口投与、腹腔注射など）を介してもターゲット組職（眼）に分布することから、投与経路にかかわらず治療効能を現すことを確認した。

したがって、本発明の他の観点は、前記化学式１の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、眼球内血管漏出抑制用薬学的組成物に関する。

本発明で、‘血管漏出（ｖａｓｃｕｌａｒ ｌｅａｋａｇｅ）’と言う用語は血管の完全性（ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）の損傷による体液又は血漿成分の漏出を意味するものであり、眼球（ｅｙｅ ｂａｌｌ）での血管漏出は多様な眼疾患の主要病態をなす。本発明で、‘眼球内血管漏出’と言う用語は眼球を構成する多様な組職（脈絡膜、網膜など）での血管漏出を意味するものであり、これに限定されないが、好ましくは網膜内血管漏出であってもよい。

本発明の薬学的組成物は、眼球内血管漏出疾患に対して予防又は治療の効果があり、当該分野で眼球内血管漏出疾患として公知となったものであれば疾患の種類は特に限定されないが、例えば網膜変性（ｒｅｔｉｎａｌ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、黄斑変性（ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、網膜浮腫（ｒｅｔｉｎａｌ ｅｄｅｍａ）、黄斑浮腫（ｍａｃｕｌａｒ ｅｄｅｍａ）を含む。好ましくは、本発明の眼球内血管漏出疾患は黄斑変性又は黄斑浮腫でもある。

本発明による薬学的組成物は前記化学式１のセスキテルペン誘導体化合物又はその薬学的に許容可能な塩を単独で含むか、あるいは一つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤をさらに含むことができる。

薬学的に許容される担体としては、例えば経口投与用担体又は非経口投与用担体をさらに含むことができる。経口投与用担体は、ラクトース、澱粉、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含むことができる。また、非経口投与用担体は、水、好適なオイル、食塩水、水性グルコース及びグリコールなどを含むことができ、安定化剤及び保存剤をさらに含むことができる。好適な安定化剤は、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム又はアスコルビン酸のような抗酸化剤がある。好適な保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、メチル−又はプロピル−パラベン及びクロロブタノールがある。本発明の薬学的組成物は、前記成分以外に、潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁剤などをさらに含むことができる。その他の薬学的に許容される担体は、次の文献に記載されているものを参照することができる（Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995）。

本発明の組成物は人間を含めた哺乳動物にどんな方法でも投与することができる。例えば、経口又は非経口で投与することができる。非経口投与はこれに限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、骨髓内、硬膜内、心臓内、眼球内、遊離体腔内、経皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、腸管、局所、舌下又は直腸内投与であってもよい。

本発明の薬学的組成物は上述したような投与経路によって経口投与用又は非経口投与用製剤に剤形化することができる。

経口投与用製剤の場合、本発明の組成物は、粉末、顆粒、錠剤、丸剤、糖衣錠剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液などから当該分野に公知となった方法を用いて剤形化することができる。例えば、経口用製剤は、活性成分を固体賦形剤と配合した後、これを粉砕し、好適な補助剤を添加した後、顆粒混合物に加工することによって錠剤又は糖衣錠剤を収得することができる。好適な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリトリトール及びマルチトールなどを含む糖類とトウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉及びジャガイモ澱粉などを含む澱粉類、セルロース、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム及びヒドロキシプロピルメチル−セルロースなどを含むセルロース類、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなどの充填剤を含むことができる。また、場合によって、架橋結合ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸又はアルギン酸ナトリウムなどを崩壊剤として添加することができる。その上、本発明の薬学的組成物は、抗凝集剤、滑剤、湿潤剤、香料、乳化剤及び防腐剤などをさらに含むことができる。

非経口投与用製剤の場合には、注射剤、点眼剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、オイル剤、ゲル剤、エアロゾール及び鼻腔吸入剤の形態に当該分野に公知となった方法で剤形化することができる。これらの剤形は全ての製薬化学に一般的に公知となった処方書である文献（Remington's Pharmaceutical Science, 15th Edition, 1975. Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania 18042, Chapter 87: Blaug, Seymour）に記載されている。

好ましくは、本発明の前記薬学的組成物は、経口剤、注射剤、点眼剤及び軟膏剤からなる群から選択されるいずれか一形態に製造されるものであってもよい。

本発明の前記セスキテルペン誘導体化合物又はその薬学的に許容可能な塩の総有効量は、単一投与量（ｓｉｎｇｌｅ ｄｏｓｅ）で患者に投与することができ、複数回投与量（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｏｓｅ）で長期間投与する分割治療法（ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｐｒｏｔｏｃｏｌ）で投与することもできる。本発明の薬学的組成物は、疾患の程度によって有効成分の含量を異にすることができる。前記化合物又はその薬学的に許容可能な塩の容量は薬学的組成物の投与経路及び治療回数だけではなく、患者の年齢、体重、健康状態、性別、疾患の重症度、食餌及び排泄率などの多様な要因を考慮して患者に対する有効投与量が決定されるものであるので、このような点を考慮するとき、当該分野の通常的な知識を有する者であれば前記セスキテルペン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を眼球内血液漏出疾患の予防又は治療剤としての特定用途による適切な有効投与量を決定することが可能であろう。本発明による薬学的組成物は、本発明の効果を現す限り、その剤形、投与経路及び投与方法は特に限定されない。

また、本発明のさらに他の観点は、前記化学式１で表示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、黄斑変性又は黄斑浮腫の予防又は改善用食品組成物に関する。

前記本発明の食品組成物は、機能性食品（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｆｏｏｄ）、栄養補助剤（ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）、健康食品（ｈｅａｌｔｈ ｆｏｏｄ）、食品添加剤（ｆｏｏｄ ａｄｄｉｔｉｖｅｓ）及び飼料などの全ての形態を含み、人間又は家畜を含めた動物を対象とする。前記類型の食品組成物は当該分野で公知となった通常的な方法で多様な形態に製造することができる。

例えば、健康食品としては、本発明の前記セスキテルペン誘導体又は前記セスキテルペンを含む海綿（ｓｐｏｎｇｅ）抽出物そのものをお茶、ジュース及びドリンクの形態に製造して飲用するようにするか、顆粒化、カプセル化及び粉末化して摂取することができる。また、本発明の前記セスキテルペン誘導体又は前記セスキテルペンを含む海綿（ｓｐｏｎｇｅ）抽出物を黄斑浮腫又は黄斑変性の改善及び予防効果があると知られた公知の活性成分とともに混合して組成物の形態に製造することができる。

また、機能性食品は、飲料（アルコール性飲料を含む）、果実及びその加工食品（例えば、果物缶詰め、瓶詰め、ジャム、ママレードなど）、魚類、肉類及びその加工食品（例えば、ハム、ソーセージコーンビーフなど）、パン類及び麺類（例えば、うどん、そば、ラーメン、スパゲッティ、マカロニなど）、果汁、各種のドリンク、クッキー、飴、乳製品（例えば、バター、チーズなど）、食用植物油脂、マーガリン、植物性タンパク質、レトルト食品、冷凍食品、各種の調味料（例えば、みそ、醤油、ソースなど）などに本発明の前記セスキテルペン誘導体又は前記セスキテルペンを含む海綿（ｓｐｏｎｇｅ）抽出物を添加して製造することができる。

また、本発明の前記セスキテルペン誘導体又は前記セスキテルペンを含む海綿（ｓｐｏｎｇｅ）抽出物を食品添加剤の形態で使うためには、粉末又は濃縮液の形態に調整して使うことができる。

以下、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明する。しかしながら、これら実施例は単に本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲がこれらの実施例に限定されるものではないというのは当該分野で通常の知識を有する者にとって明らかであろう。

＜製造例１＞メチル３−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＲ，８ａＳ）−１，２，４ａ，５−テトラメチル−２，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタリン−１−イル］メチル］−４，５−ジヒドロキシベンゾエートの収得

ＥｔＯＨで保存されたＨｙｒｔｉｏｓ ｓｐ．（３８ｇ、乾重量）サンプルを、ＭｅＯＨを用いて残らず抽出した。前記ＭｅＯＨ抽出物を真空状態（ｉｎ ｖａｃｕｏ）で蒸発させた後、残余物（１５．６ｇ）を水とＣＨ_２Ｃｌ_２溶媒を用いて分画した。有機相（ｏｒｇａｎｉｃ ｐｈａｓｅ）は真空状態（ｉｎ ｖａｃｕｏ）で蒸発し、ガム（ｇｕｍ）（５．３２ｇ）を収得した。前記ガム２．３７ｇは、溶離剤としてヘキサン及び増加する濃度のＥｔＯＡｃ溶液を用いてＳｉゲルカラム（Ｓｉ ｇｅｌ ｃｏｌｕｍｎ）でフラッシュクロマトグラフィーを遂行した。このように生成された分画の一部をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）を用いてＳｉゲルカラムでフラッシュクロマトグラフィーを遂行した。２個のＵＶ ｐｏｓｉｔｉｖｅ分画が生成され、ＨＰＬＣ（ＵＶ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｔ ２１０ｎｍ、ｅｌｕｅｎｔ ９０：１０ ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ）を行って追加の精製を実施して製造例１の化合物（３ｍｇ）を収得した。

収得された製造例１の化合物の物理化学的性質は次のようであり、‘メチル３−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＲ，８ａＳ）−１，２，４ａ，５−テトラメチル−２，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタリン−１−イル］メチル］−４，５−ジヒドロキシベンゾエート’化合物と判明された。

無定形固体（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｓｏｌｉｄ）、
ＩＲ（ｆｉｌｍ）３３３９、１６８０、１３０３ｃｍ^−１、
ＵＶ（ＣＨ_３ＯＨ）λｍａｘ ２２１（１７４４０）、２６９（７４６０）、３０５ｎｍ（３３４１、ｓｈ）；ＵＶ（ＣＨ_３ＯＨ／ＮａＯＨ）λｍａｘ ２１０（１８５２０）、２４１（１３１７６）、２８４（４３１０）、３２２ｎｍ（６９５０）、
¹H NMR (600 MHz) δ 7.49 (1H, d, 1.5), 7.45 (1H, d, 1.5), 5.32 (1H, bs), 3.87 (3H, s), 2.84 (1H, d, 14) and 2.60 (1H, d, 14) AB system, 1.64 (3H, bs), 0.98 (3H, d, 6), 0.95 (3H, s), 0.90 (3H, s)、
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、１５０．８７ＭＨｚ）データは下記［表５］参照。

＜製造例２＞３−［［（１Ｓ，２Ｒ，４ａＲ，８ａＲ）−１，２，４ａ−トリメチル−５−メチリデン−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタリン−１−イル］メチル］−２，５−ジヒドロキシシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオンの収得

海綿Ｓｍｅｎｏｓｐｏｎｇｉａ ｓｐ．サンプル（２ｋｇ）をＭｅＯＨに浸漬し、ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ（ｌ／ｌ ｍｉｘｔｕｒｅ）で追加抽出した。前記抽出物を減圧条件で蒸発させ、その水溶性懸濁液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出（抽出物Ａ）した。前記抽出物Ａ（８ｇ）に対してシリカゲル（ＣＨＣｌ_３／増加する濃度のＭｅＯＨ）を用いてクロマトグラフした。これから、２％−ＭｅＯＨ（ｉｎ ＣＨＣｌ_３）で溶出した画分１（ｆｒａｃｔｉｏｎ １）及び５％−ＭｅＯＨ（ｉｎ ＣＨＣｌ_３）で溶出した画分２を製造した。前記画分１を３０％ＡｃＯＥｔ（ｉｎ ｈｅｘａｎｅ）で溶出させて製造例２の化合物（２０ｍｇ）を収得した。

収得された製造例２の化合物の物理化学的性質は次のようであり、‘３−［［（１Ｓ，２Ｒ，４ａＲ，８ａＲ）−１，２，４ａ−トリメチル−５−メチリデン−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタリン−１−イル］メチル］−２，５−ジヒドロキシシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン’化合物と判明された。

Ｃ_２１Ｈ_２８Ｏ_４、
ｍ．ｐ．＞３５０、
ＳＭ ｍ／ｅ（％）：１９１（４０）、１５４（１２）、１３５（４４）、１２１（６５）、１０９（５６）、１０７（８７）、９５（１００、
ＵＶ（ＥｔＯＨ）λｍａｘ ｎｍ（ε）：２１４、２８６、
ＩＲ（ＫＢｒ）υｃｍ^−ｌ：３３２４、２９４０、１６４５、１５３５、
¹H NMR (MeOD, 80 MHz) δ ppm: 5.71(1H, s), 4.76 (2H, br s), 2.40 (2H, br s), 1.01 (3H, s), 0.92 (3H, d, J=7 HZ), 0.78 (3H,s)、
^１３Ｃ ＮＭＲ（δｐｐｍ、ＣＤ_３ＯＤ、２０．１１５ＭＨｚ）データは下記の［表６］参照。

＜製造例３＞３−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ−トリメチル−５−メチリデン−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタリン−１−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−５−（３−メチルブチルアミノ）シクロヘキサ−３，５−ジエン−１，２−ジオンの収得

海綿Ｓｍｅｎｏｓｐｏｎｇｉａ ｓｐ．の乾燥物４４ｇをＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した後、ＭｅＯＨで抽出（抽出物Ｂ）した。前記抽出物Ｂ（４ｇ）をシリカゲルカラム（ＣＨＣｌ_３／増加する量のＭｅＯＨ）でクロマトグラフして、２％−ＭｅＯＨ（ｉｎ ＣＨＣｌ_３）で溶出した抽出物Ａ及び５％−ＭｅＯＨ（ｉｎ ＣＨＣ１_３）で溶出した抽出物Ｂを製造した。前記抽出物ＡをＳｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ ２０（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３：６０／４０）カラムで精製する過程によって製造例３の化合物（２０ｍｇ）及び下記製造例４の化合物（５ｍｇ）を収得した。

前記収得された製造例３の化合物の物理化学的性質は次のようであり、‘３−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ−トリメチル−５−メチリデン−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタリン−１−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−５−（３−メチルブチルアミノ）シクロヘキサ−３，５−ジエン−１，２−ジオン’化合物と判明された。

Ｃ_２６Ｈ_３９Ｎ０_３、
ｍ．ｐ．：１７０−１７２；ＳＭ ｍ／ｅ（％）：４１３（４）、３ｌｌ（８）、２８３（１２）、２２３（１００）、１９１（１１）、１６７（２２）、１５３（２７）、１４９（１５）、１３５（１４）、１２１（１６）、１０９（１８）、１０７（１２）、９５（７９）、
ｍ／ｅ１９１．１７９、ｃａｌｃ．１９１．１７９ ｆｏｒ Ｃ_ｌ４Ｈ_２３；ｍ／ｅ２２３．１１９、ｃａｌｃ．２２３．１２０ ｆｏｒ Ｃ_１２Ｈ_１７ＮＯ_３、
ＵＶ（ＥｔＯＨ）λｍａｘ ｎｍ（ε）：２０４（２７２３０）．３２４（１４０７０）、
ＩＲ（ＫＢｒ）υｃｍ^−ｌ：３４１７、３２７５、１６４０、１５９２；¹H NMR (CDC1 ₃.200 MHz) δ ppm: 8.41 (1H exch., s), 6.41 (1H exch., t). 5.36 (lH, s), 4.43 (br s), 3.20 (2H. dt), 2.48 (d)-2.37 (d) (AB syst.). 2.31 (dt), 2.07 (2 H, m), 1.85 (lH, m), 1.80-1.05 (llH, m). 1.04 (3H. s). 0.95 (9H, 3d overlaped), 0.83 (3H, s), 0.78 (lH, dd)、
^１３Ｃ ＮＭＲ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ_３、２０．１１５ＭＨｚ）データは下記［表６］参照。

＜製造例４＞３−［［（１Ｓ，２Ｒ，４ａＲ，８ａＲ）−１，２，４ａ−トリメチル−５−メチリデン−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタリン−１−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルプロピルアミノ）シクロヘキサ−３，５−ジエン−１，２−ジオンの収得

前記製造例３で前述したような方法で製造例４の化合物を収得した。収得された化合物（製造例４）の物理化学的性質は次のようであり、‘３−［［（１Ｓ，２Ｒ，４ａＲ，８ａＲ）−１，２，４ａ−トリメチル−５−メチリデン−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタリン−１−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルプロピルアミノ）シクロヘキサ−３，５−ジエン−１，２−ジオン’化合物と判明された。

Ｃ_２５Ｈ_３７ＮＯ_３、
ＳＭ ｍ／ｅ（％）：３９９（５）、２０９（１００）、１９１（１７）、１６６（３６）、１５２（１８）、１３５（１１）、１２１（１５）、１０９（１５）、１０７（１２）、９５（６６）、
ＵＶ（ＥｔＯＨ）λｍａｘ ｎｍ（ε）：２１０（１４０００）、３２９（２０１５０）；ＩＲ（ＫＢｒ）υｃｍ^−ｌ：３４１７、３２７５、１６４０、１５９２、
¹H NMR (CDC1 ₃, 200 MHz) δ ppm: 6.53 (1H. s). 5.41 (1H. S), 4.45 (2H br s), 2.95 (2H, dt), 2.48 (lH, d), 2.45 (lH, d, J =13 Hz), 1.O3 (3H, s), 0.97 (9H. 3d overlaped), 0.82 (3H. s). 0.76 (lH, dd)。

＜製造例５＞３−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ−トリメチル−５−メチリデン−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタリン−１−イル］メチル］−５−アミノ−４−ヒドロキシシクロヘキサ−３，５−ジエン−１，２−ジオンの製造

Ｈｉｐｐｏｓｐｏｎｇｉａ ｓｐ．のＭｅＯＨ及びＤＣＭ粗抽出物を混合して、それぞれの溶媒で分画し、ＭｅＯＨ、ＤＣＭ、ｈｅｘａｎｅ及びＢｕＯＨ分画を収得した。前記分画物のうちｈｅｘａｎｅ、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ分画に対してフラッシュカラムクロマトグラフィー及びｓｅｍｉ−ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＲＰ−ＨＰＬＣを行って製造例５の化合物を収得した。

収得された化合物（製造例５）の物理化学的性質は次のようであり、‘３−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ−トリメチル−５−メチリデン−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタリン−１−イル］メチル］−５−アミノ−４−ヒドロキシシクロヘキサ−３，５−ｄｉｅｎｅ−１，２−ｄｉｏｎｅ’化合物と判明された。

紫色固体、
Ｃ_２１Ｈ_３０Ｏ_３Ｎ（ＨＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ３４４．２２９５、［Ｍ＋Ｈ］^＋）、
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ（ｌｏｇε）３１５（３．５８）ｎｍ；ＩＲ（ＫＢｒ）３８３５、３５６６、１６２４、１５３６ｃｍ^−１；¹H-NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ: 2.17/1.43 (2H, m H-1), 1.39 (2H,m, H-2), 1.50/1.38 (2H, m, H-3), 2.34/2.05 (2H, m, H-6), 1.23/1.82 (2H, m, H-7), 1.23 (1H, m, H-8), 0.82(1H, m, H-10), 4.44 (2H, s, H-11), 1.05 (3H, s, H-12), 0.98 (3H, d, J = 6.4 Hz H-13), 0.84 (3H, s, H-14), 2.47/2.40 (2H, dd, J = 13.7 Hz, H-15), 5.51 (1H, s, H-19)、
¹³C-NMR (100 MHz, CD ₃OD) δ: 22.8 (t, C-1), 27.5 (t, C-2), 36.4 (t, C-3), 160.1 (s, C-4), 39.9 (s, C-5), 32.5 (t, C-6), 28.3 (t, C-7), 37.6 (d, C-8), 42.1 (s, C-9), 49.7 (d, C-10), 101.1 (t, C-11), 19.4 (q, C-12), 16.9 (q, C-13), 16.2 (q, C-14), 31.6 (t, C-15), 113.7 (s, C-16), 159.4 (s, C-17), 183.2 (s, C-18), 93.6 (d, C-19), 183.2 (s, C-21)。

＜製造例６＞２−［［５−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ−トリメチル−５−メチリデン−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタリン−１−イル］メチル］−６−ヒドロキシ−３，４−ジオキソシクロヘキサ−１，５−ジエン−１−イル］アミノ］酢酸の収得

海綿Ｄａｃｔｙｌｏｓｐｏｎｇｉａ ｅｌｅｇａｎｓを凍結乾燥し、前記凍結乾燥された海綿（３３ｇ、乾燥重量）にＭｅＯＨ（３×１Ｌ）を加えて抽出物を製造し、真空状態で濃縮し、逆相Ｃ１８真空液体クロマトグラフィー（０％、２０％、５０％、７０％、９０％、１００％ＭｅＯＨ ｉｎ Ｈ_２Ｏ、及び１：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）を遂行した。それぞれ２０％、５０％及び７０％ＭｅＯＨ分画を収得し、Ｃ１８ ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＨＰＬＣ（４ｍＬ／ｍｉｎ、ｇｒａｄｉｅｎｔ ｅｌｕｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ３：７ Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ／０．１％ ｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄ ｔｏ １００％ＭｅＣＮ／０．１％ ｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄ ｏｖｅｒ １０ｍｉｎ、ｔｈｒｏｕｇｈ ａ １５０×１０ｍｍ、５μｍ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｐｈｅｎｙｌ ｈｅｘｙｌ ｃｏｌｕｍｎ）を遂行した。これから、製造例６化合物（１１．７ｍｇ、０．０３５％）、下記製造例７の化合物（１．４ｍｇ、０．００４％）及び製造例８化合物（０．８ｍｇ、０．００２％）を収得した。

前記収得された製造例６の化合物は次のような物理化学的性質を有し、‘２−［［５−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−５−メチリデン−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタリン−１−イル］メチル］−６−ヒドロキシ−３，４−ジオキシシクロヘキサ−１，５−ジエン−１−イル］アミノ］酢酸’化合物と判明された。

無定形赤色固体、
［α］_Ｄ＋９４．４（ｃ０．０１８、ＭｅＯＨ）、
ＵＶ（ＰＤＡ、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）λｍａｘ ２１８、３１１、４９４ｎｍ；ＩＲ（ｎｅａｔ）νｍａｘ ３５９８、２９３６、２０６４、１６５７ｃｍ^−１、
^１Ｈ（３００ＭＨｚ）及び^１３Ｃ（７５ＭＨｚ）ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）データは下記［表７］参照、
ＨＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ４２４．２１０４［Ｍ＋Ｎａ］^＋（ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_３１ＮＯ_５Ｎａ、４２４．２０９４、Δ１．０ｍｍｕ）。

＜製造例７＞３−［［５−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ−トリメチル−５−メチリデン−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタリン−１−イル］メチル］−６−ヒドロキシ−３，４−ジオキソシクロヘキサ−１，５−ジエン−１−イル］アミノ］プロパン酸の収得

前記製造例６で前述したような方法で製造例７の化合物を収得した。収得された化合物（製造例７）の物理化学的性質は次のようであり、‘３−［［５−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ−トリメチル−５−メチリデン−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタリン−１−イル］メチル］−６−ヒドロキシ−３，４−ジオキソシクロヘキサ−１，５−ジエン−１−イル］アミノ］プロパン酸’化合物と判明された。

無定形赤色固体、
［α］_Ｄ＋１３（ｃ０．０６、ＭｅＯＨ）、
ＵＶ（ＰＤＡ、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）λｍａｘ ２３３、３１４、４９４ｎｍ、
ＩＲ（ｎｅａｔ）νｍａｘ ３４１０、２９３０、１６８６、１６３２、１５６７ｃｍ^−１、
ＨＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ４３８．２２６４［Ｍ＋Ｎａ］＋（ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_３３ＮＯ_５Ｎａ、４３８．２２５１、Δ１．３ｍｍｕ）、
¹H NMR (CD ₃OD, 300 MHz) δ 5.38 (1H, s, H-19), 4.40 (2H, s, H ₂-11), 3.45 (2H, t, J = 6.8 Hz, H ₂-23), 2.59 (2H, t, J = 6.8 Hz, H ₂-24), 2.47 (1H, d, J = 13.6 Hz, H _a-15), 2.38 (1H, d, J = 13.6 Hz, H _b-15), 2.32 (1H, m, H _a-3), 2.16 (1H, m, H _a-1), 2.04 (1H, m, H _b-3), 1.80 (1H, m, H _a-2), 1.48 (1H, m, H _a-6), 1.43 (1H, m, H _b-1), 1.41 (1H, m, H _a-7), 1.36 (1H, m, H _b-6), 1.35 (1H, m, H _b-7), 1.29 (1H, m, H _b-2), 1.21 (1H, m, H-8), 1.04 (3H, s, H ₃-12), 0.97 (3H, d, J = 6.4 Hz, H ₃-13), 0.83 (3H, s, H ₃-14), 0.81 (1H, m, H-10)、
¹³C NMR (CD ₃OD, 75 MHz) δ 183.4 (C, C-21), 179.6(C, C-18), 176.0 (C, C-25), 162.9 (C, C-4), 161.1 (C, C-17), 152.0 (C, C-20), 115.5 (C, C-16), 103.3 (CH ₂, C-11), 92.6 (CH, C-19), 51.1 (CH, C-10), 44.0 (C, C-9), 41.8 (C, C-5), 39.9 (CH ₂, C-23), 39.0 (CH, C-8), 38.2 (CH ₂, C-6), 34.5 (CH ₂, C-24), 34.2 (CH ₂, C-3), 33.4 (CH ₂, C-15), 30.0 (CH ₂, C-2), 29.4 (CH ₂, C-7), 24.3 (CH ₂, C-1), 21.4 (CH ₃, C-12), 18.7 (CH ₃, C-13), 18.1 (CH ₃, C-14)。

＜製造例８＞７−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ−トリメチル−５−メチリデン−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタリン−１−イル］メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５，６−ジオールの収得

前記製造例６で前述したような方法で、製造例８の化合物を収得した。収得された化合物（製造例８）の物理化学的性質は次のようであり、‘７−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ−トリメチル−５−メチリデン−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタリン−１−イル］メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５，６−ジオール’化合物と判明された。

無色固体、
［α］_Ｄ−６．７（ｃ０．０７５、ＭｅＯＨ）、
ＵＶ（ＰＤＡ、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）λｍａｘ ２３６、２９７、３２３（ｓｈ）ｎｍ；ＩＲ（ｎｅａｔ）νｍａｘ ３４０８、２９２７、１５４１ｃｍ^−１、
^１Ｈ（３００ＭＨｚ）及び１３Ｃ（７５ＭＨｚ）ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）データは下記［表８］参照、
ＨＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ３７８．２０５０［Ｍ＋Ｎａ］＋（ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２９ＮＯ_３Ｎａ、３７８．２０４０、Δ１．０ｍｍｕ）。

＜製造例９＞［７−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ−トリメチル−５−メチリデン−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタリン−１−イル］メチル］−６−アセチルオキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−ｙｌ］アセテートの製造

製造例５と同様に、海綿Ｄａｃｔｙｌｏｓｐｏｎｇｉａ ｅｌｅｇａｎｓを凍結乾燥し、前記凍結乾燥された海綿（３３ｇ、乾燥重量）にＭｅＯＨ（３×１Ｌ）を加えて抽出物を製造した後、その他にＭｅＯＨに溶解しない物質（１２０ｍｇ）をピリジン（０．５ｍＬ）に入れた溶液に（ＣＨ_３ＣＯ）_２Ｏ（０．５ｍＬ）を処理し、常温で１２時間撹拌（ｓｔｉｒ）した。前記撹拌された物質を真空状態で濃縮し、順次逆相（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ ｒｅｖｅｒｓｅｄ−ｐｈａｓｅ）ＨＰＬＣ分離（Ａ：Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ＋０．１％ｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄ （３：７） ｔｏ １００％ＭｅＣＮ＋０．１％ｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄ ｏｖｅｒ １０ｍｉｎ ａｔ ４ｍＬ／ｍｉｎ ａｎｄ ｈｅｌｄ ｆｏｒ ａｎ ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ １０ｍｉｎ ｏｎ ａ１５０×１０ｍｍ、５μｍ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ｃｏｌｕｍｎ；Ｂ：Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ ｗｉｔｈ ０．１％ ｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄ（３：７） ｔｏ １００％ＭｅＯＨ ｗｉｔｈ ０．１％ｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄ ｆｏｒ １０ｍｉｎ ａｔ ４ｍＬ／ｍｉｎ ａｎｄ ｈｅｌｄ ｆｏｒ ａｎ ａｄｄｉｔｉｏｎａ ｌ５ｍｉｎ ｏｎ ａ １５０×１０ｍｍ、５μｍ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ｐｈｅｎｙｌ ｈｅｘｙｌ ｃｏｌｕｍｎ）を遂行した。このような方法で製造例９の化合物２．３ｍｇ（０．００７％）を収得したところ、その物理化学的性質は次のようであり、‘［７−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ−トリメチル−５−メチリデン−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタリン−１−イル］メチル］−６−アセチルオキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］アセテート’化合物と判明された。

無色油、
［α］_Ｄ−１７０（ｃ０．００３、ＣＨＣｌ_３）、
ＵＶ（ＰＤＡ、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）λｍａｘ ２３３、２７８、２８４、３００（ｓｈ）ｎｍ、
ＩＲ（ｎｅａｔ）νｍａｘ ３４８８、２９２７、１７７５、１６３０、１４５８ｃｍ^−１、
ＨＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ４６２．２２５０［Ｍ＋Ｎａ］^＋（ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_３３ＮＯ_５Ｎａ、４６２．２２５１、Δ０．１ｍｍｕ）、
¹H NMR (CDCl ₃, 300 MHz) δ 8.07 (1H, s, H-22), 7.54 (1H, s, H-19), 4.42 (1H, d, J = 1.6 Hz, H _a-11), 4.38 (1H, d, J = 1.6 Hz, H _b-11), 2.83 (1H, d, J = 14.2 Hz, H _a-15), 2.76 (1H, d, J = 14.2 Hz, H _b-15), 2.35 (1H, m, H _a-3), 2.34 (s, a-OCOCH ₃), 2.30 (s, b-OCOCH ₃), 2.08 (1H, m, H _b-3), 1.92 (1H, m, H _a-2), 1.58 (1H, m, H _a-1), 1.49 (1H, m, H _a-6), 1.45 (1H, m, _Hb-1),1.43 (1H, m, H-8), 1.42 (2H, m, H ₂-7), 1.28 (1H, m, H _b-6), 1.26 (1H, m, H _b-2), 1.07 (3H, s, H ₃-12), 0.97 (3H, d, J = 5.6 Hz, H ₃-13), 0.94 (3H, s, H ₃-14), 0.92 (1H, m, H-10)、
¹³C NMR (CDCl ₃, 150 MHz) δ168.1 (C, a-OCOCH ₃), 167.9 (C, b-OCOCH ₃), 159.1 (C, C-4), 152.7 (CH, C-22), 147.9 (C, C-21), 140.4 (C, C-17), 137.4 (C, C-18), 136.6 (C, C-20), 118.3 (C, C-16), 111.9 (CH, C-19), 102.2 (CH ₂, C-11), 50.1 (CH, C-10), 43.0 (C, C-9), 40.3 (C, C-5), 37.6 (CH, C-8), 36.2 (CH ₂, C-6), 35.6 (CH ₂, C-15), 32.6 (CH ₂, C-3), 28.3 (CH ₂, C-2), 27.7 (CH ₂, C-7), 23.1 (CH ₂, C-1), 20.1 (2 × CH ₃, -OCOCH ₃), 19.9 (CH ₃, C-12), 18.1 (CH ₃, C-13), 16.8 (CH ₃, C-14)。

＜製造例１０＞３−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ，５−テトラメチル−２，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタリン−１−イル］メチル］−２−ヒドロキシ−５−メトキシシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオンの収得

海綿Ｓｐｏｎｇｉｉｄａｅ ＳＳ−１０４７（０．３０ｋｇ、湿重量）を‘Ｙｏｈｅｉ Ｔａｋａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．、２０１０’文献に記載されたように収得して抽出した。簡略に言えば、ＥｔＯＡｃ溶解性物質（１．２ｇ）をシリカゲルカラム（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ）で分画し、極性の低い分画１及び分画２、分画３、極性分画４を製造した。前記分画３はＣ１８カラム（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ）及びＣ１８ ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５ｕ Ｐｈｅｎｙｌ−Ｈｅｘｙｌ、２５０×１０ｍｍ；ｅｌｕｅｎｔ、ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ、８５：１５：０．０５；ｆｌｏｗ ｒａｔｅ、２．５ｍＬ／ｍｉｎ；ＵＶ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｔ ３２０ｎｍ）で分画及び精製し、それぞれ製造例１０及び下記製造例１１にあたる化合物を収得した。

前記収得された製造例１０の化合物の物理化学的性質は次のようであり、‘３−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ，５−テトラメチル−２，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタリン−１−イル］メチル］−２−ヒドロキシ−５−メトキシシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン’化合物と判明された。

ｍｐ ９５−９８、
［α］^２０ _５７９＋６４．４°（ｃ０．２７ＣＨＣｌ_３）、
ＩＲ（ｆｉｌｍ）３３４１、１６５２、１６４５、１６０９、１２４３ｃｍ^−１、
ＵＶ（ＣＨ_３ＯＨ）λｍａｘ ２１３（９６００）、２８８ｎｍ（１３４８５）、
ＵＶ（ＣＨ_３ＯＨ／ＮａＯＨ）λｍａｘ ２１０（１２８５０）、２９０（８９３０）、５２６ｎｍ（１６５０）、
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、δ、ＪｉｎＨｚ）データは下記［表９］参照、
^１３Ｃ ＮＭＲ（１５０．８７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）データは下記［表９］参照、
ＨＲＥＩＭＳ ｍ／ｚ ３５８．２１５１ ［Ｍ＋］（１２、ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_３０Ｏ_４、３５８．２１４４）、１９１．１８０３（１５、ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１４Ｈ_２３、１９１．１８００）、１６８．０４２３（４１、ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_８Ｈ_８Ｏ_４、１６８．０４２２）、１２１．１０１３（１２、ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_９Ｈ_１３、１２１．１０１７）、１０７．０８５９（３０、ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_８Ｈ_１１、１０７．０８６１）、９５．０８６１（１００、ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_７Ｈ_１１、９５．０８６１）。

＜製造例１１＞２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−［［（１Ｒ，２Ｓ）−１，２，５，５−テトラメチル−２，３，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタリン−１−イル］メチル］シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオンの収得

前記製造例１０で前述したような方法で製造例１１の化合物を収得した。収得された化合物（製造例１１）の物理化学的性質は次のようであり、‘２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−［［（１Ｒ，２Ｓ）−１，２，５，５−テトラメチル−２，３，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタリン−１−イル］メチル］シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン’化合物と判明された。

淡黄色羽毛状固体、
ｍ．ｐ． １０８．５−１０９．５、
Ｃ_２２Ｈ_３００_４（ｈｉｇｈ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ＦＡＢＭＳ（Ｍ＋３５８．２１４６、Δ０．２ｍｍｕ、Ｃ_２２Ｈ_３００_４；ＭＨ＋３５９．２２２３、Δ０．１ｍｍｕ、Ｃ_２２Ｈ_３１０_４））、
^lH NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ: 0.73 (s, 3H), 0.90 (sh, lH), 0.92 (s, 3H), 0.96 (d, J=7 Hz, 3H), 0.99 (s, 3H), I.12 (ddd, J=13.5,13.5, 4.3 Hz, 1H), 1.33-1.45 (complex mult., 4H), 1.73 (mult, lH), 1.79 (br d, lH), 1.95 (ddd, J=18, 17.5, 4.5 Hz, 1H), 2.08 (br d, J=13 Hz, 1H), 2.45 (d, cJ=13.0 HZ, lH), 2.58 (d, J=13.0 Hz, lH), 3.84 (s, 3H), 5.35 (br s, lH), 5.84 (s, 1H), 7.45 (s, 1H)、
¹³C NMR (500 MHz, CDCl3), δ (mult., proton asignments): 16.0 (q, 0.73, C-14), 16.5 (q, 0.92, C-11), 22.7 (t, 1.40, 1.46, C-2), 27.9 (q, 0.96, C-13), 29.7 (q, 0.99, C-12). 30.6 (t, 0.90, 1.79, C-l), 31.5 (t, 1.73, 1.95, C-7), 32.7 (t, 2.45,2.58, C-15), 36.3 (s, C-4), 36.4 (d, 1.36, C-8), 40.9 (s, C-g), 41.2 (t, 1.13, 1.32, C-3), 41.7 (s, 2.08, C-10), 56.8 (q, 3.86, C-22), 102.0 (d, 5.85, C-19),114.8 (d, 5.35, C-6), 118.3 (s, C-16), 146.3 (s, C-5), 152.8 (s, -OH, C-17), 161.5 (s, C-20), 182.0 (s, C-21), 182.4 (s, C-18).

＜製造例１２＞３−［［（１Ｒ，２Ｓ，８ａＳ）−１，２，５，５−テトラメチル−２，３，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタリン−１−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−５−（２−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサ−３，５−ジエン−１，２−ジオンの収得

前記製造例１０で収得された分画１はＣ１８カラム（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ）及びＣ_１８ ＨＰＬＣ（Ｗａｋｏｓｉｌ−ＩＩ ５Ｃ１８ＡＲ、Ｗａｋｏ Ｐｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｌｔｄ．、２５０×１０ｍｍ；ｅｌｕｅｎｔ、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ／ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ、９０：１０：０．０５；ｆｌｏｗ ｒａｔｅ、２．０ｍＬ／ｍｉｎ；ＵＶ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｔ ３００ｎｍ）で再分画し、それぞれ製造例１１の化合物（２．８ｍｇ、０．０００９３％、湿重量）及び下記製造例１２の化合物（２４．７ｍｇ、０．００８２％）を収得した。

収得された製造例１２化合物の物理化学的性質は次のようであり、‘３−［［（１Ｒ，２Ｓ，８ａＳ）−１，２，５，５−テトラメチル−２，３，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタレン−１−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−５−（２−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサ−３，５−ジエン−１，２−ジオン’化合物と判明された。

紫赤色、無定形固体、
［α］^２３ _Ｄ−１４（ｃ０．２、ＣＨＣｌ_３）、
ＩＲ（ｆｉｌｍ）νｍａｘ ３２９０、１７３０、１６５０、１５９０、１５１０、１４６０、１３８０、１３６０、１２２０ｃｍ^−１、
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ３３６（ｌｏｇ４．２８）、５０７ｎｍ（２．８４）、
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）データは下記［表１０］参照、
^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）データは下記［表１０］参照、
ＥＩＭＳ ｍ／ｚ（％）４４７（Ｍ＋、９）、２５７（１００）、１９１（２）、１６６（２０）、１５２（５）、１０５（１０）、９５（１５）；ＨＲＥＩＭＳ ｍ／ｚ ４４７．２７９０［Ｍ］＋（ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３７ＮＯ_３、４４７．２７７３）。

＜製造例１３＞３−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ，５−テトラメチル−２，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタリン−１−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−５−（２−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサ−３，５−ジエン−１，２−ジオンの収得

前記製造例１２で前述したような方法で製造例１３の化合物を収得した。収得された化合物（製造例１３）の物理化学的性質は次のようであり、‘３−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ，５−テトラメチル−２，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタリン−１−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−５−（２−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサ−３，５−ジエン−１，２−ジオン’化合物と判明された。

紫赤色、無定形固体、
［α］^２５ _Ｄ＋１８０（ｃ０．１、ＣＨＣｌ_３）、
ＩＲ（ｆｉｌｍ）νｍａｘ ３２７０、１７３０、１６４０、１５９０、１５１０、１４６０、１３８０、１２１０ｃｍ^−１、
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ３３５（ｌｏｇ４．２０）、５０２ｎｍ（２．７４）、
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）データは下記［表１１］参照、
^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）データは下記［表１１］参照、
ＥＩＭＳ ｍ／ｚ（％）４４７（Ｍ＋、２５）、２５７（１００）、２０９（１７）、１９１（１８）、１６８（４５）、１６６（４８）、１５２（１７）、１１９（４２）、１０５（４０）、
ＨＲＥＩＭＳ ｍ／ｚ ４４７．２７８３［Ｍ］＋（ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３７ＮＯ_３、４４７．２７７３）。

＜製造例１４＞３−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ，５−テトラメチル−２，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタリン−１−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルプロピルアミノ）シクロヘキサ−３，５−ジエン−１，２−ジオンの収得

前記製造例１０で収得された分画２でＣ１８カラム（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）及びＣ１８ ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５ｕ Ｐｈｅｎｙｌ−Ｈｅｘｙｌ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０×１０ｍｍ；ｅｌｕｅｎｔ、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ／ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ、８０：２０：０．０５；ｆｌｏｗ ｒａｔｅ、２．０ｍＬ／ｍｉｎ；ＵＶ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｔ ３００ｎｍ）を行って製造例１４の化合物（０．９ｍｇ、０．０００３０％）とそれぞれγ分画及びδ分画を収得した。

前記収得された製造例１４の化合物の物理化学的性質は次のようであり、‘３−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ，５−テトラメチル−２，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタリン−１−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルプロピルアミノ）シクロヘキサ−３，５−ジエン−１，２−ジオン’化合物と判明された。

紫赤色、無定形固体、
［α］^２３ _Ｄ＋１６０（ｃ０．１、ＣＨＣｌ_３）、
ＩＲ（ｆｉｌｍ）νｍａｘ ３２７０、１７３０、１６４０、１５９０、１５１０、１３８０、１２１０ｃｍ^−１、
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ３３４（ｌｏｇ４．２９）、５０９ｎｍ（２．８６）、
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）データは下記［表１２］参照、
^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）データは下記［表１２］参照、
ＥＩＭＳ ｍ／ｚ（％）３９９（Ｍ＋、８）、２０９（１００）、１９１（３）、１６６（１１）、１５２（９）、１０７（９）、９５（２２）、
ＨＲＥＩＭＳ ｍ／ｚ ３９９．２７９０［Ｍ］＋（ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_３７ＮＯ_３、３９９．２７７３）。

＜製造例１５＞３−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ，５−テトラメチル−２，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタリン−１−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−５−［［（２Ｓ）−２−メチルブチル］アミノ］シクロヘキサ−３，５−ジエン−１，２−ジオンの収得

前記製造例１４で収得されたγ分画をまたＣ１８ ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８（２）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０×１０ｍｍ；ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／Ｅｔ_２ＮＨ、７０：３０：０．１；ｆｌｏｗ ｒａｔｅ、２．０ｍＬ／ｍｉｎ；ＵＶ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｔ ３００ｎｍ）で精製し、製造例１５の化合物（１．４ｍｇ、０．０００４７％）及び製造例１６の化合物（４．０ｍｇ、０．００１３％）を収得した。

前記製造例１５の化合物の物理化学的性質は次のようであり、‘３−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ，５−テトラメチル−２，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタリン−１−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−５−［［（２Ｓ）−２−メチルブチル］アミノ］シクロヘキサ−３，５−ジエン−１，２−ジオン’化合物と判明された。

紫赤色、無定形固体、
［α］^２１ _Ｄ＋１３６（ｃ０．２５、ＣＨＣｌ_３）、
ＩＲ（ｆｉｌｍ）νｍａｘ ３２７０、１６８０、１６５０、１５９０、１５１０、１４５０、１３８０、１２１０ｃｍ^−１、」
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ３３６（ｌｏｇ４．０９）、５０５ｎｍ（２．６７）、
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）データは下記［表１３］参照、
^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）データは下記［表１３］参照、
ＨＲＥＩＭＳ ｍ／ｚ ４１３．２９４０［Ｍ］＋（ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_３９ＮＯ_３、４１３．２９３０）。

＜製造例１６＞３−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ，５−テトラメチル−２，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタリン−１−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−５−（３−メチルブチルアミノ）シクロヘキサ−３，５−ジエン−１，２−ジオンの収得

前記製造例１５で前述したように製造例１６の化合物を収得したところ、その物理化学的性質は次のようであり、‘３−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ，５−テトラメチル−２，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタリン−１−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−５−（３−メチルブチルアミノ）シクロヘキサ−３，５−ジエン−１，２−ジオン’化合物と判明された。

紫赤色、無定形固体、
［α］^２１ _Ｄ＋１２４（ｃ０．２５、ＣＨＣｌ_３）、
ＩＲ（ｆｉｌｍ）νｍａｘ ３２７０、１６８０、１６４０、１５９０、１５１０、１３８０、１２１０ｃｍ^−１、
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ３３６（ｌｏｇ４．１７）、５１５ｎｍ（２．５５）、
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）データは下記［表１４］参照、
^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）データは下記［表１４］参照、
ＥＩＭＳ ｍ／ｚ（％）４１３（Ｍ＋、７）、２２３（１００）、１９１（３）、１６６（８）、１５２（９）、１０７（８）、９５（１８）、
ＨＲＥＩＭＳ ｍ／ｚ ４１３．２９４７［Ｍ］＋（ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_３９ＮＯ_３、４１３．２９３０）。

＜製造例１７＞３−［［（１Ｒ，２Ｓ，８ａＳ）−１，２，５，５−テトラメチル−２，３，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタリン−１−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−５−［［（２Ｓ）−２−メチルブチル］アミノ］シクロヘキサ−３，５−ジエン−１，２−ジオンの収得

前記製造例１４で収得されたδ分画はＣ１８ ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５ｕ Ｐｈｅｎｙｌ−Ｈｅｘｙｌ、２５０×１０ｍｍ；ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／Ｅｔ_２ＮＨ、６５：３５：０．１；ｆｌｏｗ ｒａｔｅ、２．０ｍＬ／ｍｉｎ；ＵＶ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｔ ３００ｎｍ）で再分画し、それぞれ製造例１７の化合物（０．７ｍｇ、０．０００２３％）及び下記製造例１８の化合物（１．６ｍｇ、０．０００５３％）を収得した。

前記収得された製造例１７の化合物の物理化学的性質は次のようであり、‘３−［［（１Ｒ，２Ｓ，８ａＳ）−１，２，５，５−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ−２，３，６，７，８，８ａ−ｈｅｘａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈａｌｅｎ−１−ｙｌ］ｍｅｔｈｙｌ］−４−ヒドロキシ−５−［［（２Ｓ）−２−メチルブチル］アミノ］シクロヘキサ−３，５−ジエン−１，２−ジオン’化合物と判明された。

紫赤色、無定形固体、
［α］^２３ _Ｄ−４２（ｃ０．２５、ＣＨＣｌ_３）、
ＩＲ（ｆｉｌｍ）νｍａｘ ３２９０、１６８０、１６５０、１５９０、１５２０、１４６０、１３９０、１２００ｃｍ^−１、
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ３３８（ｌｏｇ４．０６）、５１１ｎｍ（２．６３）、
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）データは下記［表１５］参照、
^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）データは下記［表１５］参照、
ＥＩＭＳ ｍ／ｚ（％）４１３（Ｍ＋、１５）、２２３（１００）、１９１（１０）、１６８（１５）、１６６（１４）、１５２（１６）、１１９（１８）、
ＨＲＥＩＭＳ ｍ／ｚ ４１３．２９１６［Ｍ］＋（ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_３９ＮＯ_３、４１３．２９３０）。

＜製造例１８＞３−［［（１Ｒ，２Ｓ，８ａＳ）−１，２，５，５−テトラメチル−２，３，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタリン−１−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−５−（３−メチルブチルアミノ）シクロヘキサ−３，５−ジエン−１，２−ジオンの収得

前記製造例１７で前述したように製造例１８の化合物を収得したところ、その物理化学的性質は次のようであり、‘３−［［（１Ｒ，２Ｓ，８ａＳ）−１，２，５，５−テトラメチル−２，３，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタリン−１−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−５−（３−メチルブチルアミノ）シクロヘキサ−３，５−ジエン−１，２−ジオン’化合物と判明された。

紫赤色、無定形固体、
［α］^２１ _Ｄ−３８（ｃ０．２、ＣＨＣｌ_３）、
ＩＲ（ｆｉｌｍ）νｍａｘ ３２７０、１６８０、１６５０、１５９０、１５１０、１４６０、１３８０、１２００ｃｍ^−１、
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ３３８（ｌｏｇ４．２１）、５１５ｎｍ（２．６３）、
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）データは下記［表１６］参照、
^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）データは下記［表１６］参照、
ＥＩＭＳ ｍ／ｚ（％）４１３（Ｍ＋、２４）、２２３（１００）、１９１（１３）、１６６（２０）、１５２（１７）、１１９（２０）、
ＨＲＥＩＭＳ ｍ／ｚ ４１３．２９４７［Ｍ］＋（ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３７ＮＯ_３、４１３．２９３０）。

＜製造例１９＞３−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ−トリメチル−５−メチリデン−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタリン−１−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−５−［［（２Ｓ）−２−メチルブチル］アミノ］シクロヘキサ−３，５−ジエン−１，２−ジオンの収得

海綿Ｓｐｏｎｇｉｉｄａｅ ＳＳ−２６５を‘Ｙｏｈｅｉ Ｔａｋａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．、２０１０’文献に記載されたように収得して抽出した。簡略に言えば、海綿ＳＳ−２６５（１．４ｋｇ、湿重量）の切れにＭｅＯＨ（４．３及び３．２Ｌ）を加えて抽出物を製造した。ＭｅＯＨ抽出物（６８．４ｇ）をＣＨＣｌ_３及びＨ_２Ｏで分画した。ＣＨＣｌ_３−溶解性物質（２．３ｇ）はシリカゲルカラム（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ）、Ｃ１８カラム（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ）、シリカゲルカラム（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ａｃｅｔｏｎｅ）で反復的にＣ１８ ＨＰＬＣ（Ｗａｋｏｓｉｌ−ＩＩ ５Ｃ１８ＡＲ、２５０×１０ｍｍ；ｅｌｕｅｎｔ、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ／ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ、９０：１０：０．１；ｆｌｏｗ ｒａｔｅ、２．０ｍＬ／ｍｉｎ；ＵＶ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｔ ３００ｎｍ ａｎｄ Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８（２）、２５０×１０ｍｍ；ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／Ｅｔ_２ＮＨ、７０：３０：０．１；ｆｌｏｗ ｒａｔｅ、２．０ｍＬ／ｍｉｎ；ＵＶ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｔ ３００ｎｍ）を行って製造例１９（１．８ｍｇ、０．０００１３％）の化合物を分離して収得した。

前記収得された製造例１９の化合物の物理化学的性質は次のようであり、‘３−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ−トリメチル−５−メチリデン−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタリン−１−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−５−［［（２Ｓ）−２−メチルブチル］アミノ］シクロヘキサ−３，５−ジエン−１，２−ジオン’化合物と判明された。

紫赤色、無定形固体、
［α］^２２ _Ｄ＋３３（ｃ０．２、ＣＨＣｌ_３）、
ＩＲ（ｆｉｌｍ）νｍａｘ ３２８０、１６４０、１５９０、１５１０、１３８０、１２００ｃｍ^−１、
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ５０１（ｌｏｇ２．８８）、３２７（４．１７）、２４３（３．８６）、２０８ｎｍ（４．２５）、
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）データは下記［表１７］参照、
^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）データは下記［表１７］参照、
ＥＩＭＳ ｍ／ｚ（％）４１３（Ｍ＋、１５）、２２３（１００）、１９１（３）、１６６（１０）、１５２（１０）、９５（１０）、
ＨＲＥＩＭＳ ｍ／ｚ ４１３．２９３４［Ｍ］＋（ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_３９ＮＯ_３、４１３．２９３０）。

＜製造例２０＞２−［［５−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ，５−テトラメチル−２，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタリン−１−イル］メチル］−６−ヒドロキシ−３，４−ジオキソシクロヘキサ−１，５−ジエン−１−イル］アミノ］エタンスルホン酸の収得

海綿Ｓｐｏｎｇｉｉｄａｅ ＳＳ−１２０８を‘Ｙｏｈｅｉ Ｔａｋａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．、２０１０’文献に記載されたように収得して抽出した。簡略に言えば、海綿ＳＳ−１２０８（０．４ｋｇ、湿重量）にＭｅＯＨ（３×０．８Ｌ）及びＭｅＯＨ／ｔｏｌｕｅｎｅ（３：１）（１×０．８Ｌ）溶液を加えて抽出物を製造した。前記混合抽出物（１５．９ｇ）をＣＨＣｌ_３及びＨ_２Ｏ（３×５００ｍＬ）で分画した。ＣＨＣｌ_３−溶解性分画（２．７ｇ）をシリカゲルカラム（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ及びＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ）、Ｃ１８カラム（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）で反復的にＣ１８ ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５ｕ Ｐｈｅｎｙｌ−Ｈｅｘｙｌ、２５０×１０ｍｍ；ｅｌｕｅｎｔ、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ／ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ、７０：３０：０．１；ｆｌｏｗ ｒａｔｅ、２．０ｍＬ／ｍｉｎ；ＵＶ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｔ ３００ｎｍ ａｎｄ Ｗａｋｏｓｉｌ−ＩＩ ５Ｃ１８ＡＲ、２５０×１０ｍｍ；ｅｌｕｅｎｔ、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ／ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ、７５：２５：０．１；ｆｌｏｗ ｒａｔｅ、２．０ｍＬ／ｍｉｎ；ＵＶ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｔ ３００ｎｍ）を行って製造例２０の化合物（０．８ｍｇ、０．０００２０％）を収得した。

前記収得された製造例２０の化合物の物理化学的性質は次のようであり、‘２−［［５−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ，５−テトラメチル−２，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタリン−１−イル］メチル］−６−ヒドロキシ−３，４−ジオキソシクロヘキサ−１，５−ジエン−１−イル］アミノ］エタンスルホン酸’化合物と判明された。

紫赤色、無定形固体、
［α］^２２ _Ｄ＋３８（ｃ０．２、ＭｅＯＨ）、
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ ３４５０、１６４０、１６００、１５３０、１３８０、１２１０ｃｍ^−１、
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２３７（ｌｏｇ２．８）、３４５（４．００）、５１３ｎｍ（２．４７）、
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）データは下記［表１８］参照、
^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）データは下記［表１８］参照、
ＥＳＩＭＳ（ｎｅｇ）ｍ／ｚ ４５０［Ｍ−Ｈ］⁻、
ＨＲＥＳＩＭＳ（ｎｅｇ）ｍ／ｚ ４５０．１９５５［Ｍ−Ｈ］⁻（ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_３２ＮＯ_６Ｓ、４５０．１９５０）。

＜製造例２１＞メチル３−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ−トリメチル−５−メチリデン−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタリン−１−イル］メチル］−４−ヒドロキシベンゾエートの収得

海綿Ｄａｃｔｙｌｏｓｐｏｎｇｉａｅｌ ｅｇａｎｓを凍結乾燥させ、前記凍結乾燥させた海綿（２．６ｋｇ、湿重量）を切れにした後、ＭｅＯＨに一晩浸漬して、抽出物を製造した。ＭｅＯＨ抽出物をｈｅｘａｎｅ、９０％ｍｅｔｈａｎｏｌ、ｎ−ＢｕＯＨ、及びＨ_２Ｏ ｐｈａｓｅｓに溶媒分画した。前記９０％ｍｅｔｈａｎｏｌ分画を減圧条件で蒸発させて１２ｇの９０％ＭｅＯＨ抽出物を収得した。前記９０％ＭｅＯＨ抽出物２ｇをＳｉＯ_２カラム（ｈｅｘａｎｅ−ＡｃＯＥｔ−ａｃｅｔｏｎｅ−ＭｅＯＨ）で分離してそれぞれＦｒ．Ａ（０．４２ｇ）、Ｆｒ．Ｂ（０．７３ｇ）、Ｆｒ．Ｃ（０．８３ｇ）の３個の分画を収得した。前記分画のうち、Ｆｒ．Ａ及びＦｒ．ＢをＯＤＳカラム（ＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ）又はＨＰＬＣ（Ｃｏｓｍｏｓｉｌ ５ＳＬ、ｈｅｘａｎｅ−ＡｃＯＥｔ＝７：１）で分離してそれぞれ製造例２１の化合物（２０ｍｇ、１％）及び製造例２２の化合物（１７ｍｇ、０．８５％）を収得した。

前記収得された製造例２１の化合物の物理化学的性質は次のようであり、‘メチル ３−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ−トリメチル−５−メチリデン−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタリン−１−イル］メチル］−４−ヒドロキシベンゾエート’化合物と判明された。

白色固体、
［α］^２７ _Ｄ＋１７．３（ｃ０．１２、ＣＨＣｌ_３）、
¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ: 7.77 (1H, s), 7.77-7.74 (1H, m), 6.77 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.01 (1H, s), 4.41 (1H, s), 4.36 (1H, s), 3.87 (3H, s), 2.68 (1H, d, J = 14.3 Hz), 2.64 (1H, d, J = 14.3 Hz), 2.33 (1H, td, J = 13.7, 5.2 Hz), 2.08 (2H, d, J = 13.7 Hz), 1.93-1.89 (1H, m), 1.61-1.56 (1H, m), 1.47 (1H, dt, J = 12.2, 3.2 Hz), 1.41-1.38 (3H, m), 1.31-1.27 (1H, m), 1.22-1.19 (1H, m), 1.06 (3H, s), 1.02 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.96 (1H, dd, J = 12.0, 1.7 Hz), 0.88 (3H, s)、
¹³C NMR (125 MHz, CDCl ₃) δ: 167.6, 160.0, 159.2, 135.0, 129.3, 125.2, 121.6, 115.3, 102.8, 52.0, 48.0, 42.0, 40.2, 37.0, 36.5, 36.3, 33.0, 27.8, 27.7, 23.2, 20.5, 17.62, 17.59、
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４１、１６８６、１６０１、１４２６、１２８７ｃｍ^−１、
ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：３７９［Ｍ＋Ｎａ］^＋、
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：３７９．２２４９（Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_３２Ｏ_３Ｎａ；Ｆｏｕｎｄ：３７９．２２６６）。

＜製造例２２＞メチル３−［［（１Ｓ，２Ｒ，４ａＲ，８ａＲ）−１，２，４ａ−トリメチル−５−メチリデン−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタリン−１−イル］メチル］−４，５−ジヒドロキシベンゾエートの収得

前記製造例２１で前述したような方法で製造例２２の化合物を収得したところ、その物理化学的性質は次のようであり、‘メチル３−［［（１Ｓ，２Ｒ，４ａＲ，８ａＲ）−１，２，４ａ−トリメチル−５−メチリデン−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタリン−１−イル］メチル］−４，５−ジヒドロキシベンゾエート’化合物と判明された。

白色固体、
［α］^２６ _Ｄ＋１０．４（ｃ０．１９、ＣＨＣｌ_３）、
¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ: 7.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.90 (2H, S), 4.41 (1H, s), 4.37 (1H, s), 3.87 (3H, s), 2.68 (1H, d, J = 14.3 Hz), 2.65 (1H, d, J = 14.3 Hz), 2.34 (1H, td, J = 13.7, 5.0 Hz), 2.09 (2H, d, J = 14.3 Hz), 1.93-1.91 (1H, m), 1.60-1.55 (1H, m), 1.47 (1H, dt, J = 11.6, 2.7 Hz), 1.43-1.35 (3H, m), 1.33-1.19 (2H, m), 1.06 (3H, s), 1.03(3H, d, J = 6.3 Hz), 0.96 (1H, d, J = 11.5 Hz), 0.88 (3H, s)、
¹³C NMR(125 MHz, CDCl ₃) δ: 167.7, 160.1, 148.7, 142.3, 127.4, 125.2,
１２０．３、１１４．０、１０２．８、５２．１、４８．０、４２．１、４０．２、３７．０、３６．５、３６．３、３３．０、
２７．９、２７．７、２３．２、２０．６、１７．６４、１７．５９、
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４１、１６８６、１６０１、１４２６、１２８７ｃｍ^−１、
ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：３９５［Ｍ＋Ｎａ］^＋、
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：３９５．２１９８（Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_３２Ｏ_４Ｎａ；Ｆｏｕｎｄ：３９５．２２１４）。

＜製造例２３＞（−）−（１Ｒ，４ａＳ，８ａＳ）−１β，２β，４β，−トリメチル−１α［（２’，５’−ジメトキシフェニル）メチル］−５−エキソ−メチレン−（３Ｈ）−１，４，４ａ，５，６，７，８，８ａα−オクタヒドロナフタリンの製造

７．５ｍＬのベンゼンに無水（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ）９５％カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ） ｔｅｒｔ．−ｂｕｔｏｘｉｄｅ（２１７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を入れて撹拌して懸濁液を製造し、これに６５７ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）のメチルトリフェニルホスホニウムブロミドを添加した。このように生成された淡黄色の溶液を３０分間加熱し、還流（ｒｅｆｌｕｘ）した。３ｍＬのベンゼンに２１２ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）（−）−（１Ｒ，４ａＳ，８ａＳ）−１β，２β，４ａβ−トリメチル−１α［（２’，５’−ジメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａα−でかヒドロナフタリン−５−オンのケトン（ｋｅｔｏｎｅ）溶液に対して熱を加えたイリド（ｙｌｉｄｅ）溶液を点滴（ｄｒｏｐｗｉｓｅ）方式で添加した。２２時間の間に追加的な熱処理を行った後、反応混合物を冷やし、１０ｍＬのエーテル及び３ｍＬのＨ_２Ｏを順次入れ、早く撹拌して希釈した。相分離された有機相（ｏｒｇａｎｉｃ ｐｈａｓｅ）を２ｍＬのＨ_２Ｏ及び３ｍＬの飽和塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。減圧条件で濃縮した結果、ほぼ無色のオイル（ｏｉｌ）を収得した。これをシリカゲルカラム（１０×２．５ｃｍ）を用いたクロマトグラフィーで分離し、５％ＥｔＯＡｃ（ｉｎ ｈｅｘａｎｅ）で溶離して製造例２３の化合物（１８０ｍｇ、８５％）を収得した。

前記収得された製造例２３化合物の物理化学的性質は次のようであり、‘（−）−（１Ｒ，４ａＳ，８ａＳ）−１β，２β，４β，−トリメチル−１α［（２’，５’−ジメトキシフェニル）メチル］−５−エキソ−メチレン−（３Ｈ）−１，４，４ａ，５，６，７，８，８ａα−オクタヒドロナフタリン’化合物と判明された。

［α］^２５ _Ｄ−４０．４°（ｃ０．５、ＣＨ_２Ｃｌ_２）、
ｍｐ ７７−７８、
シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ０．７０（１５％ＥｔＯＡｃ ｉｎ ｈｅｘａｎｅｓ）；
¹H NMR (CDCl ₃) δ 0.86 (s, 3H), 1.01 (d, 3H, J=5.5 Hz), 1.07 (s, 3H), 1.15-1.65 (m, 7H), 1.70-1.95 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H), 2.20-2.45 (m,1H), 2.64 (AB q, 2H, J=14 Hz), 3.72 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.33-4.47 (m, 2H), 6.65-6.77 (m, 3H)、
Ａｎａｌ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_３４Ｏ_２：Ｃ、８０．６５；Ｈ、１０．００．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ、８０．８２；Ｈ、１０．０４。

＜製造例２４＞２−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ，５−テトラメチル−２，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタリン−１−イル］メチル］ベンゼン−１，４−ジオールのジメチルエーテルの製造

１１ｍＬのＥｔＯＨ溶液に製造例２３の化合物（１０８．５ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）及び塩化ロジウム（III）水化物（ｒｈｏｄｉｕｍ ｔｒｉｃｈｌｏｒｉｄｅ ｈｙｄｒａｔｅ）（１６．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）を添加して製造した混合物に熱を加えて還流（ｒｅｆｌｕｘ）した。２０時間熱処理した後、反応混合物を冷やし、５ｍＬのＨ_２Ｏを添加して冷却（ｑｕｅｎｃｈ）した。水相（ａｑｕｅｏｕｓ ｐｈａｓｅ）は３回ＣＨ_２Ｃｌ_２１０ｍＬ ｐｏｒｔｉｏｎで追加抽出し、抽出物を一所に集めて乾燥（ＭｇＳＯ_４）及び濃縮してかすかに色を帯びるオイル（ｏｉｌ）を収得した。残余物（ｒｅｓｉｄｕｅ）をシリカゲル（１０％ＥｔＯＡｃ ｉｎ ｈｅｘａｎｅｓ）プラグで精製し、濃縮して無色透明のオイルを収得した。その後、高圧条件で徐々に固める過程によって製造例２４の化合物を収得した。収得された製造例２４の化合物の物理化学的性質は次のようであり、‘２−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ，５−テトラメチル−２，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタリン−１−イル］メチル］ベンゼン−１，４−ジオールのジメチルエーテル’化合物と判明された。

［α］^２５ _Ｄ＋８．８８°（ｃ０．１８、ＣＨ_２Ｃｌ_２）、
ｍｐ ６３−６８、
シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ０．７１（１５％ＥｔＯＡｃ ｉｎ ｈｅｘａｎｅｓ）、０．３７（５％ＥｔＯＡｃ ｉｎ ｈｅｘａｎｅｓ）、
¹H NMR (CDCl ₃) δ 0.75-1.15 (m, 4H), 0.87 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 1.24-1.65 (m, 9H), 2.0-2.15 (br m, 3H), 2.70 (br s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.15 (br s, 1H), 6.65-6.85 (m, 3H)、
マススペクトル（化学イオン化、陰イオン）、ｍ／ｚ３４１（Ｍ−１）⁻。

＜製造例２５＞２−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ，５−テトラメチル−２，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタリン−１−イル］メチル］シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオンの収得

３．５ｍＬのＴＨＦに前記製造例２４の化合物（７０．０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を入れて撹拌した溶液に４４８ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）の硝酸セリウムアンモニウム溶液（ｉｎ ３．５ｍＬ ｏｆ Ｈ_２Ｏ）を点滴（ｄｒｏｐｗｉｓｅ）方式で処理した。１５分後、反応混合物を３ｍＬ飽和塩水及び１０ｍＬエチルエーテルで連続的に希釈した。相分離された水相（ａｑｕｅｏｕｓ ｐｈａｓｅ）分画は３回ＣＨ_２Ｃｌ_２ １０ｍＬ ｐｏｒｔｉｏｎで追加抽出過程を経た。このように抽出した溶液を一所に集めて乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）及び濃縮し、シリカゲルカラム（１５×２ｃｍ）を使ったクロマトグラフィーで精製して橙色のオイル（ｏｉｌ）を収得した。５％ＥｔＯＡｃ（ｉｎ ｈｅｘａｎｅ）で溶離して製造例２５（２５ｍｇ、４０％）の化合物を収得した。収得された化合物の物理化学的性質は次のようであり、‘２−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ，５−テトラメチル−２，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタリン−１−イル］メチル］シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン’化合物と判明された。

［α］^２５ _Ｄ＋２１°（ｃ０．０２、ＣＨ_２Ｃｌ_２）、
シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．５５（１５％ＥｔＯＡｃ ｉｎ ｈｅｘａｎｅｓ）；λｍａｘ（ＣＨ_３ＯＨ）２９２ｎｍ、
¹H NMR (CDCl ₃) δ 0.80-2.15 (m, 5H), 0.85 (s, 3H), 0.93 (d, 3H, J=6.5 Hz), 1.00 (s, 3H), 1.53 (br s, 1H), 2.45-2.67 (AB q, 2H, J=13.5 Hz), 5.14 (br s, 1H), 6.51 (br s, 1H), 6.71 (m, 2H)、
マススペクトル（化学イオン化）ｍ／ｚ ３１２（Ｍ＋１）＋、
マススペクトル（電子衝撃）、ｍ／ｚ３１１．１９９（Ｃ_２１Ｈ_２７Ｏ_２ ｒｅｑｕｉｒｅｓ ３１１．２０１）。

＜製造例２６＞２−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ，５−テトラメチル−２，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタリン−１−イル］メチル］ベンゼン−１，４−ジオールの収得

前記製造例２５の化合物２５ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのエチルエーテルに溶解し、前記溶液を強く撹拌してＮａ_２Ｓ_２Ｏ_４溶液（５６ｍｇＮａ_２Ｓ_２Ｏ_４ ｉｎ ２ｍＬ ｏｆ Ｈ_２Ｏ、０．３２ｍｏｌ）を点滴（ｄｒｏｐｗｉｓｅ）方式で入れた。４５分後、反応混合物は２ｍＬの飽和食塩水と１０ｍＬのエチルエーテルで希釈した。相分離された水相（ａｑｕｅｏｕｓ ｐｈａｓｅ）分画は３回エチルエーテル１０ｍＬ ｐｏｒｔｉｏｎで追加抽出過程を経た。前記抽出したエーテル溶液を一所に集めて乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）及び濃縮し、シリカゲルカラム（１８×１ｃｍ）を用いたクロマトグラフィーで精製して油性残留物（ｏｉｌｙ ｒｅｓｉｄｕｅ）を収得した。１５％ＥｔＯＡｃ（ｉｎ ｈｅｘａｎｅ）溶液で溶離して清い無色のオイルを収得した。これを真空状態で固めて製造例２６の化合物（２３ｍｇ、９２％）を収得した。収得された化合物の物理化学的性質は次のようであり、‘２−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ，５−テトラメチル−２，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタリン−１−イル］メチル］ベンゼン−１，４−ジオール’化合物と判明された。

（＋）−１：［α］^２５ _Ｄ＋２２．０°（ｃ１．３５、ＣＤＣｌ_３）、
（−）−１：［α］^２５ _Ｄ−１９．５°（ｃ１．０、ＣＫＣｌ_３）、
ｍｐ １２５−１２７．、
シリカゲルＴＬＣ Ｒ_ｆ０．１０（１５％ＥｔＯＡｃ ｉｎ ｈｅｘａｎｅｓ）；λｍａｘ（ＤＭＳＯ）３０５ｎｍ、
¹H NMR (CDCl ₃) δ 0.86 (s, 3H), 0.99 (d, 3H, J=8 Hz), 1.02 (s, 3H), 1.51 (br s, 3H), 1.2-1.65 (m, 7H), 1.9-2.15 (m, 3H), 2.54-2.70 (AB q, 2H, J=14 HZ), 4.38 (br s, 1H), 4.41 (br s, 1H), 5.14 (br s, 1H) and 6.59 (m, 3H); mass spectrum (chemical ionization), m/z 315 (M+1) ⁺、
マススペクトル（電子衝撃）、ｍ／ｚ ３１４．２２５（Ｍ）^＋（Ｃ_２１Ｈ_３０Ｏ_２ ｒｅｑｕｉｒｅｓ ３１４．２２５）。

＜製造例２７＞２−［［５−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ，５−テトラメチル−２，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタリン−１−イル］メチル］−６−ヒドロキシ−３，４−ジオキソシクロヘキサ−１，５−ジエン−１−イル］アミノ］酢酸の製造

ＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液に製造例１０の化合物（３．０ｍｇ、８．４μｍｏｌ）とグリシン（０．８ｍｇ、１０μｍｏｌ）を入れ、ＮａＨＣ０_３（１１ｍｇ、１３０μｍｏｌ）の存在下で２４時間常温下で撹拌した。濾過及び蒸発過程によって製造された残余物（ｒｅｓｉｄｕｅ）に対してＣｌ８逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＡＭ−３２３、１．０×２５ｃｍ；ｆｌｏｗ ｒａｔｅ ２．５ｍＬ／ｍｉｎ；ＵＶ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｔ ３００ｎｍ；ｅｌｕｅｎｔ ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２０／ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ、８５：１５：０．ｌ）を行って製造例２７の化合物（１．６ｍｇ、４７％）を収得した。

前記収得された製造例２７の化合物の物理化学的性質は次のようであり、‘２−［［５−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ，５−テトラメチル−２，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタリン−１−イル］メチル］−６−ヒドロキシ−３，４−ジオキソシクロヘキサ−１，５−ジエン−１−イル］アミノ］酢酸’化合物と判明された。

ｍｐ． １５６−１５８、
［α］^２０ _Ｄ−７１．７°（Ｃ１．０、ＭｅＯＨ）、
ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖｍａｘ ３３００、１７２０、１６４０、１５８０、１３７０、１２００ｃｍ^−ｌ、
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ３１７（ε１１８００）及び４８８ｎｍ（８６０）、
ＥＬＭＳ ｍ／ｚ（％）４０１（Ｍ＋、１）．３８５（ｌ）、３５７（４）、３４３（３）、２１１（２０）、１９１（２５）及び９５（１００）、
ＦＡＢＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ ４０４（Ｍ＋２Ｈ＋Ｈ）^＋；ＨＲＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ ４０４．２４６１（Ｍ＋２Ｈ＋Ｈ）^＋、ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_３４Ｎ０_５、４０４．２４３７、
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）データは下記［表１９］参照、
^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）データは下記［表１９］参照。

＜製造例２８＞（２Ｓ）−２−［［５−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ，５−テトラメチル−２，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタリン−１−イル］メチル］−６−ヒドロキシ−３，４−ジオキソシクロヘキサ−１，５−ジエン−１−イル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピオン酸の製造

ＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液に製造例１０の化合物（３．０ｍｇ、８．４μｍｏｌ）及びＬ−ｓｅｒｉｎｅ（１．３ｍｇ、１０ｐｍｏｌ）を入れ、ＮａＨＣ０_３（２７ｍｇ、３４Ｍｍｏｌ）の存在下で２４時間４０℃で撹拌した。濾過及び蒸発過程によって製造された残余物（ｒｅｓｉｄｕｅ）に対してＣｌ８逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＡＭ−３２３、１．０×２５ｃｍ；ｆｌｏｗ ｒａｔｅ ２．５ｍＬ／ｍｉｎ；ＵＶ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｔ ３００ｎｍ；ｅｌｕｅｎｔ ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２０／ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ、８５：１５：０．ｌ）を行って製造例２８の化合物（１．７ｍｇ、４６％）を収得した。

前記収得された製造例２８の化合物の物理化学的性質は次のようであり、‘（２Ｓ）−２−［［５−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ，５−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ−２，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタリン−１−イル］メチル］−６−ヒドロキシ−３，４−ジオキソシクロヘキサ−１，５−ジエン−１−イル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピオン酸’化合物と判明された。

ｍｐ． １９８−２００、
［α］^１７ _Ｄ−７１°（ｃ０．７３、ＥｔＯＨ）、
ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖｍａｘ ３４００、１６７０、１６３０、１５９０、１５４０、１３８０、１２００ｃｍ^−１、
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ３２１（ε１２１００）及び４９８ｎｍ（９２０）；
ＦＡＢＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ、ｄｉｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ ｍａｔｒｉｘ）ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋２Ｈ−Ｈ）⁻、
ＨＲＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ ４３２．２３８１（Ｍ＋２Ｈ−Ｈ）⁻、ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_３４ＮＯ_６ ４３２．２３８６、
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）データは下記［表２０］参照、
^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）データは下記［表２０］参照。

＜製造例２９＞（２Ｓ）−２−［［５−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ，５−テトラメチル−２，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタリン−１−イル］メチル］−６−ヒドロキシ−３，４−ジオキソシクロヘキサ−１，５−ジエン−１−イル］アミノ］−３−ヒドロキシブタン酸の製造

ＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液に製造例１０の化合物（３．０ｍｇ、８．４μｍｏｌ）及びＬ−ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ（１．３ｍｇ、１３μｍｏｌ）を入れ、ＮａＨＣＯ_３（１１ｍｇ、１３０μｍｏｌ）の存在下で２４時間４０℃で撹拌した。濾過及び蒸発過程によって製造された残余物（ｒｅｓｉｄｕｅ）に対してＣｌ８逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＡＭ−３２３、１．０×２５ｃｍ；ｆｌｏｗ ｒａｔｅ ２．５ｍＬ／ｍｉｎ；ＵＶ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｔ ３００ｎｍ；ｅｌｕｅｎｔ ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２０／ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ、８５：１５：０．ｌ）を行って製造例２９の化合物（１．３ｍｇ、３５％）を収得した。

前記収得された製造例２９の化合物の物理化学的性質は次のようであり、‘（２Ｓ）−２−［［５−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ，５−テトラメチル−２，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタリン−１−イル］メチル］−６−ヒドロキシ−３，４−ジオキソシクロヘキサ−１，５−ジエン−１−イル］アミノ］−３−ヒドロキシブタン酸’化合物と判明された。

ｍｐ． １８８−１９１、
［α］^１７ _Ｄ−１８３°（ｃ１．０、ＥｔＯＨ）、
ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖｍａｘ ３４００、１６７０、１６３０、１５９０、１５４０、１３８０、１２００ｃｍ^−１、
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ３１７（ε１２６００）及び４９０ｎｍ（１０００）、
ＦＡＢＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ、ｄｉｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ ｍａｔｒｉｘ）ｍ／ｚ ４４６（Ｍ＋２ＨＨ）⁻、
ＨＲＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ ４４６．２５２４（Ｍ＋２Ｈ−Ｈ）⁻、ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_３６ＮＯ_６、４４６．２９０６、
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）データは下記［表２１］参照、
^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）データは下記［表２１］参照。

＜製造例３０＞１８−メトキシ−２２，２２−ジメチル−１６−［｛（５Ｒ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ）−５，８，９−トリメチル−４−メチレンデカヒドロナフタリン−９−イル｝メチル］ベンゾ［ｄ］−オキサゾール−１７（２Ｈ）−オンの収得

Ｓｍｅｎｏｓｐｏｎｇｉａ ａｕｒｅａ及びＳｍｅｎｏｓｐｏｎｇｉａ ｃｅｒｅｂｒｉｆｏｒｍｉｓを均質化（ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅ）し、Ｖｅｒｏｎｇｕｌａ ｒｉｇｉｄａとともにエタノール溶液に入れ、一週間インキュベーション（ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）した。前記３種の海綿混合物に対するエタノール抽出物を乾燥させたもの（３．６ｋｇ）に対してシリカゲルＶＬＣ（３６ｋｇ、１４（Ｈ）×１７．５（Ｄ）ｃｍ）を遂行し、段階的な濃度のｈｅｘａｎｅｓ（１００％）、ｈｅｘａｎｅｓ−ａｃｅｔｏｎｅ（８０：２０、６０：４０、５０：５０、４０：６０、２０：８０）、ａｃｅｔｏｎｅ（１００％）、ａｃｅｔｏｎｅ−ＭｅＯＨ（８０：２０、６０：４０、５０：５０）、ＭｅＯＨ（１００％）、ＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ（５０：５０）、及びＨ_２Ｏ（１００％）で溶出させて１３個の分画（Ｆｒ．１〜１３）を収得した。分画１０（３９．３ｇ）はｈｅｘａｎｅｓ−ａｃｅｔｏｎｅ混合溶液（９５：５、９０：１０、８５：１５、８０：２０）、ＭｅＯＨ（１００％）、及びＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ（５０：５０）でシリカゲルＶＬＣ（１２（Ｈ）×１７．５（Ｄ）ｃｍ）を用いて９個の分画（Ｆｒ．１０−１〜１０−９）にさらに分画した。分画１０−７（３．７ｇ）をＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ（８５：１５）の等溶媒（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）の条件でＣ１８ ＭＰＬＣ（１５．５×４ｃｍ）を行って６個の小分画（Ｆｒ．１０−７−１〜１０−７−６）を製造した。分画１０−７−３（１１５．８ｍｇ）をＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ（８３：１７）でＣ１８ ＨＰＬＣ（２５０×２１．２０ｍｍ、１０μｍ）クロマトグラフィーを遂行して３個の分画（Ｆｒ．１０−７−３−１〜１０−７−３−３）を製造した。分画１０−７−３−２（１２．４ｍｇ）はＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ（７５：２５）でＣ１８ ＨＰＬＣ（２５０×４．６０ｍｍ ａｎｄ １５０×４．６０ｍｍ、５μｍ、ｃｏｎｎｅｃｔｅｄ ｉｎ ｌｉｎｅ）を行って製造例３０の化合物及びそのエピマー（ｅｐｉｍｅｒ）混合物を収得した。

前記収得された物質の物理化学的性質は次のようであり、‘１８−メトキシ−２２，２２−ジメチル−１６−［｛（５Ｒ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ）−５，８，９−トリメチル−４−メチレンデカヒドロナフタリン−９−イル｝メチル］ベンゾ［ｄ］−オキサゾール−１７（２Ｈ）−オン’化合物と判明された。

黄色、無定形固体、
［α］^２５ _Ｄ＋２１（ｃ０．１、ＭｅＯＨ）、
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２９７ｎｍ、
^ｌＨ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）データは下記［表２２］参照、
^１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）データは下記［表２２］参照、
ＨＲＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ ３９８．２６９６［Ｍ＋Ｈ］＋（ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_３６ＮＯ_３、３９８．２６９５）、４２０．２５０９［Ｍ＋Ｎａ］^＋（ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_３５ＮＯ_３Ｎａ、４２０．２５１５）。

＜製造例３１＞１８−メトキシ−２２−メチル−１６−［｛（５Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ）−５，８，９−トリメチル−４−メチレンデカヒドロナフタリン−９−イル｝メチル］ベンゾ［ｄ］−オキサゾール−１７−オルの収得

前記製造例３０の過程において、分画１０−７−３−３（９．７ｍｇ）はＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ（７８：２２）でＣ１８ ＨＰＬＣ（２５０×４．６０ｍｍ及び１５０×４．６０ｍｍ、５μｍ、ｃｏｎｎｅｃｔｅｄ ｉｎ ｌｉｎｅ）を遂行し、１２０分間のＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ濃度変化条件（８０：２０→１００：０）でＣ１８ ＨＰＬＣ（２５０×４．６０ｍｍ、５μｍ）を行って製造例３１の化合物（１．８ｍｇ）を収得した。

前記収得された化合物（製造例３１）の物理化学的性質は次のようであり、‘１８−メトキシ−２２−メチル−１６−［｛（５Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ）−５，８，９−トリメチル−４−メチレンデカヒドロナフタリン−９−イル｝メチル］ベンゾ［ｄ］−オキサゾール−１７−オル’化合物と判明された。

白色、無定形固体、
［α］^２５ _Ｄ−２９（ｃ０．１、ＭｅＯＨ）、
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２９５ｎｍ、
^ｌＨ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）データは下記［表２３］参照、
^１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）データは下記［表２３］参照。
ＨＲＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ ３８４．２５４０［Ｍ＋Ｈ］^＋（ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_３４ＮＯ_３、３８４．２５３９）、
４０６．２３５７［Ｍ＋Ｎａ］^＋（ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_３３ＮＯ_３Ｎａ、４０６．２３５８）。

＜製造例３２＞３−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ−トリメチル−５−メチリデン−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタリン−１−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−５−（２−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサ−３，５−ジエン−１，２−ジオンの収得

前記製造例３０で前述したような方法でＦｒ．１０−７−１〜１０−７−６の小分画を製造した後、Ｆｒ．１０−７−４（５３ｍｇ）に対してＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ（８７：１３）等溶媒の条件でＣ_１８ ＨＰＬＣ（２５×２．１ｃｍ、１０μｍ）を反復的に行って製造例３２の化合物（ｔ_Ｒ＝１１３ｍｉｎ）を収得した。

収得された化合物の物理化学的性質は次のようであり、‘３−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ−トリメチル−５−メチリデン−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタリン−１−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−５−（２−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサ−３，５−ジエン−１，２−ジオン’化合物と判明された。

Ｃ_２９Ｈ_３７ＮＯ_３、
ｍｐ． １６８−１７０、
ＳＭ ｍ／ｅ（％）：４４７（７）ｓ２５７（６４）、１９１（ｌｌ）、１６６（５９）、１５２（２５）、１３５（１６）、１２１（２３）、１０９（２３）、１０７（２０）、９５（１００）；
ｍ／ｅ １６６．０４９５．Ｃａｌｃ．１６６．０５０４ ｆｏｒ Ｃ_８Ｈ_８ＮＯ_３；ｍ／ｅ １９１．１７９５．ｃａｌｃ．１９１．１７９９ ｆｏｒ Ｃ_１４Ｈ_２３；ｍ／ｅ ２５７．１０４、ｃａｌｃ．２５７．１０５ ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_１５ＮＯ_３、
ＩＲ（ＫＢｒ）υｃｍ^−ｌ：３２６５、１６００、１３９５、
¹H NMR(CDCl ₃, 250 MHz) δ ppm: 6.47 (1H exch., s), 5.41 (lH, s), 4.45 (2H, br s). 3.43 (2H, q), 2.87 (2H, t), 2.52-2.51 (dd, AB syst., J= 14 and 2 Hz), 1.05 (3H, s), 0.98 (3H, d, J = 7.5 Hz), 0.84 (3H, s), 0.79 (1H. dd, J = 11.2 and 2 Hz)、
^１３Ｃ ＮＭＲ（ｐｐｍ；ＣＤＣｌ_３）データは下記［表２４］参照。

＜製造例３３＞３−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ−トリメチル−５−メチリデン−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタリン−１−イル］メチル］−２−ヒドロキシ−５−メトキシシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオンの収得

Ｓｍｅｎｏｓｐｏｎｇｉａ ａｕｒｅａ、Ｓｍｅｎｏｓｐｏｎｇｉａ ｃｅｒｅｂｒｉｆｏｒｍｉｓ及びＶｅｒｏｎｇｕｌａ ｒｉｇｉｄａの３種の海綿動物を混合した後、これにエタノール（９８％）を加えてエタノール抽出物を製造した。前記エタノール抽出物をヘキサン、アセトン、メタノール、水などの溶媒を用いてシリカゲルカラムで分離して総１３分画を得た。そのうち、４、５、６及び１０分画を濃縮した後、移動相（メタノール：水＝１：１〜３：１）を用いたＣ１８ＲＰカラムクロマトグラフィーで分離して純粋な化合物（製造例３３化合物）を得た。化合物の確認にはＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２６０ ｉｎｆｉｎｉｔｙ）装置を用い、検出器は紫外部吸光光度計（２０３ｎｍ）、カラムはＢｌｕｅｓｐｈｅｒ ＡＢ２（１５０×２ｍｍ）を使った。移動相として水−メタノール（７８：２２）、流速１ｍｌ／ｍｉｎ、温度４０℃の条件で進行したところ、１１４分で該当化合物のピークが検出された。

収得された化合物の物理化学的性質は次のようであり、‘３−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ−トリメチル−５−メチリデン−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタリン−１−イル］メチル］−２−ヒドロキシ−５−メトキシシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン’化合物と判明された。

黄色固体、
Ｃ_２２Ｈ_３０Ｏ_４、
分子量：３５８．４７、
ｍ．ｐ． ７２．５、
ＩＴ−ＴＯＦ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３８１．１９７２［Ｍ＋Ｎａ］^＋、
¹H-NMR (CDCl ₃, 600 MHz) : 2.08, 1.42 (each 1H, m, H ₂-1), 1.84, 1.16(each 1H, m, H ₂-2), 2.29, 2.05 (each 1H, ddd, J = 13.7, 8.6, 5.4, H ₂-3), 1.49,1.32 (each 1H, m, H ₂-6), 1.37 (2H, m, H ₂-7), 1.14 (1H, m, H-8), 0.74 (1H, d, J= 12.0, H-10), 4.43, 4.41 (each 1H, s, H ₂-11), 1.02 (3H, s, H ₃-12), 0.96 (3H,d, J = 6.4, H ₃-13), 0.82 (3H, s, H ₃-14), 2.51, 2.45 (each 1H, d, J = 13.7, H ₂-15), 5.83 (1H, s, H-19), 3.84 (3H, s, H ₃-22) 、
¹³C-NMR (CDCl ₃, 150 MHz) : 23.34 (C-1), 28.11 (C-2), 33.13 (C-3), 160.69 (C-4), 40.63 (C-5), 36.82 (C-6), 28.80 (C-7), 38.25 (C-8), 43.50 (C-9), 50.30 (C-10), 102.66 (C-11), 20.73 (C-12), 18.01 (C-13), 17.52 (C-14),32.52 (C-15), 117.49 (C-16), 153.49 (C-17), 182.51 (C-18), 102.17 (C-19), 161.90 (C-20), 182.20 (C-21), 57.01 (C-22)。

＜製造例３４＞３−［［（１Ｓ，２Ｒ，４ａＲ，８ａＲ）−１，２，４ａ−トリメチル−５−メチリデン−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタリン−１−イル］メチル］−５−エトキシ−２−ヒドロキシシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオンの製造

丸底フラスコで製造例３３の化合物４００ｍｇを２０ｍｌのエタノールで溶解した。溶解した反応混合液に１０．５ｍｌの１Ｍ水酸化カリウム（ＫＯＨ）溶液を入れ、７０℃で一時間撹拌した。撹拌された反応混合液に１Ｍ塩酸溶液を入れて減圧濃縮した後、分液漏斗に移し、酢酸エチル及び蒸溜水で溶かして分液し、酢酸エチル相を集めて硫酸マグネシウムで脱水してから濾過し、減圧濃縮して濃縮液を得た。純粋な反応産物を得るために、前記濃縮液を移動相（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）を使ってシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して最終化合物（製造例３４）を得た。

前記最終化合物（製造例３４）の物理化学的性質は下記のようあり、‘３−［［（１Ｓ，２Ｒ，４ａＲ，８ａＲ）−１，２，４ａ−トリメチル−５−メチリデン−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタリン−１−イル］メチル］−５−エトキシ−２−ヒドロキシシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン’化合物と判明された；

黄色半個体、
Ｃ_２３Ｈ_３２Ｏ_４、
分子量：３７２．５、
ＩＴ−ＴＯＦ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３９５．２１４６［Ｍ＋Ｎａ］^＋、
¹H-NMR (CDCl ₃, 600 MHz) : 7.47 (1H, s), 5.83 (1H, s), 4.46, 4.44 (each 1H, s), 4.06 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.50 (2H, dd, J = 12, 6.0 Hz), 2.33 (1H, dt, J = 12, 6.0 Hz), 2.17-1.66 (4H, m), 1.49 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46-1.09 (7H, m), 1.04 (3H, m), 0.98 (3H, d, J = 6 Hz), 0.84 (3H, s) 、
¹³C-NMR (CDCl ₃, 150 MHz) : 182.68, 182.26, 161.19, 160.75, 153.35, 117.45, 102.63, 102.40, 66.10, 50.35, 43.45, 40.63, 38.29, 36.82, 33.14, 32.63, 28.79, 28.12, 23.32, 20.73, 18.46, 18.05, 13.97.

＜実施例１＞Ｗｎｔ／β−カテニン経路の阻害活性評価
製造された化合物のうち、構造的に代表性を現す数種の化合物に対して、Ｗｎｔ／β−カテニンを阻害するかを確認した。

＜１−１＞製造例３０及び３１の化合物のＷｎｔ／β−カテニン経路の阻害活性
ＨＥＫ２９３（人間の胚腎臓細胞）及びＷｎｔ３ａ−分泌Ｌ細胞はＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、ＵＳＡ）から入手し、１０％ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）、１２０μｇ／ｍｌペニシリン及び２００μｇ／ｍｌストレプトマイシンが含まれたＤＭＥＭ（ダルベッコ変性イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ ｍｅｄｉｕｍ）））で培養した。

Ｗｎｔ３ａ−ＣＭ（Ｗｎｔ３ａ−ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ ｍｅｄｉｕｍ）はＷｎｔ３ａ−分泌Ｌ細胞を１０％［ｖ／ｖ］ウシ胎仔血清（ＦＢＳ；ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ）が含まれたＤＭＥＭで４日間培養した後、前記培養されたＤＭＥＭ培地を回収し、０．２２μｍフィルターで滅菌して準備した。その後、細胞に新しいＤＭＥＭ（１０％［ｖ／ｖ］ＦＢＳ含み）培地を添加して３日間追加培養し、同じ方法で培地を回収したものを、前記収得したＷｎｔ３ａ−ＣＭと合わせた。

前記Ｗｎｔ３ａ−ＣＭと、それぞれ製造例３０の化合物又は製造例３１の化合物を濃度別（それぞれ１０、２０及び４０μＭ）で１５時間ＨＥＫ２９３細胞に処理し、前記細胞から細胞質タンパク質を抽出した後、Ｗｎｔ／β−カテニン経路のＣＲＴ（β−カテニン応答転写）を調節する細胞内β−カテニン量をβ−カテニン抗体（ＢＤ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＵＳＡ）及びＥＣＬシステム（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を用いたウェスタンブロットで確認し、これを図１に示した。

ウェスタンブロットの結果、図１に示すように、Ｗｎｔ３ａ−ＣＭが処理された細胞で細胞質内β−カテニン発現が増加したが、本発明の製造例３０化合物又は製造例３１の化合物の処理によってβ−カテニン水準が減少したことを確認した。

＜１−２＞製造例３２の化合物のＷｎｔ／β−カテニン経路の抑制活性
前記実施例＜１−１＞と同様な方法で製造例３２の化合物のＷｎｔ／β−カテニン経路抑制活性を評価した。簡略に言えば、前記Ｗｎｔ３ａ−ＣＭと、製造例３２の化合物を濃度別（それぞれ１０又は２０μＭ）で１５時間ＨＥＫ２９３細胞に処理し、前記細胞から細胞質タンパク質を抽出した後、Ｗｎｔ／β−カテニン経路のＣＲＴ（β−カテニン応答転写）を調節する細胞内β−カテニン量をβ−カテニン抗体（ＢＤ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＵＳＡ）及びＥＣＬシステム（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を用いたウェスタンブロットで確認し、これを図２に示した。

ウェスタンブロットの結果、図２に示すように、Ｗｎｔ３ａ−ＣＭが処理された細胞で細胞質内β−カテニン発現が増加したが、本発明の製造例３２の化合物の処理によってβ−カテニン水準が減少したことを確認した。

＜１−３＞製造例３３及び３４の化合物のＷｎｔ／β−カテニン経路の抑制活性
ＡＲＰＥ−１９細胞（人間の網膜上皮細胞）とＷｎｔ３ａ−分泌Ｌ細胞はＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、ＵＳＡ）から入手し、１０％ＦＢＳ、１２０μｇ／ｍｌペニシリン及び２００μｇ／ｍｌストレプトマイシンが含まれた（ダルベッコ変性イーグル培地（ＤＭＥＭ；Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ ｍｅｄｉｕｍ））で培養した。Ｗｎｔ３ａ−ＣＭ（Ｗｎｔ３ａ−ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ ｍｅｄｉｕｍ）はＷｎｔ３ａ−分泌Ｌ細胞を１０％［ｖ／ｖ］ウシ胎仔血清（ＦＢＳ；ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ）が含まれたＤＭＥＭで４日間培養した後、前記培養されたＤＭＥＭ培地を回収し、０．２２μｍフィルターで滅菌して準備した。その後、細胞に新しいＤＭＥＭ（１０％［ｖ／ｖ］ＦＢＳ含み）を添加して３日間追加培養した後、もう一度Ｗｎｔ３ａ−ＣＭを収得した。

前記Ｗｎｔ３ａ−ＣＭと、製造例３３の化合物又は製造例３４の化合物（それぞれ３及び６μＭ）で２４時間処理されたＡＲＰＥ−１９細胞から細胞質タンパク質を抽出した後、Ｗｎｔ／β−カテニン経路のＣＲＴ（β−カテニン応答転写）を調節する細胞内β−カテニン量をβ−カテニン抗体（ＢＤ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＵＳＡ）及びＥＣＬシステム（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を用いたウェスタンブロットで確認し、これを図３に示した。

図３に示すように、Ｗｎｔ３ａ−ＣＭが処理された細胞で細胞質内β−カテニン発現が増加したが、本発明の製造例３３の化合物又は製造例３４の化合物の処理によってβ−カテニン発現が減少することから、前記化合物が人間の網膜上皮細胞においてＷｎｔ／β−カテニン経路を抑制することを確認した。一方、前記製造例３３の化合物を分離するために使用した海綿（ｓｐｏｎｇｅ）エタノール抽出物ではこのような作用が確認されなかった（データは図示せず）。

＜実施例２＞眼球内血管漏出抑制活性評価
＜２−１＞硝子体腔内投与
前記実施例１で良い活性を現した製造例３３の化合物を対象として、黄斑浮腫を引き起こしたマウスモデルに対して黄斑変性又は黄斑浮腫の原因となる血管漏出に対する抑制作用があるかを確認した。レーザーを照射して１０週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスに黄斑浮腫を引き起こした。ケタミン（ｋｅｔａｍｉｎｅ、７０ｍｇ／ｋｇ）とキシラジン（ｘｙｌａｚｉｎｅ、３０ｍｇ／ｋｇ）で痲酔し、１％トロピカマイド（ｔｒｏｐｉｃａｍｉｄｅ）で瞳孔を散大させた。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈｙｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）を目に点眼し、顕微鏡カバーガラス（ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ ｃｏｖｅｒ ｇｌａｓｓ）をコンタクトレンズ（ｃｏｎｔａｃｔ ｌｅｎｓ）として使った。その後、視神経乳頭周囲の血管間の空間に５個のレーザーバーン（ｌａｓｅｒ ｂｕｒｎｓ）を作った（Ｚｅｉｓｓ １１４９−６３０、ｌａｓｅｒ ｐｏｗｅｒ １８０ｍＷ、ｄｕｒａｔｉｏｎ ０．１ｓ、ｓｐｏｔ ｓｉｚｅ ５０μｍ）。この状態で、蛍光眼底血管撮影（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ、ＦＡ）及び光干渉断層撮影（ｏｐｔｉｃａｌ ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ、ＯＣＴ）で血管の大きさ及び透過性を確認した。レーザーを照射してから２４時間後に、マウスの硝子体腔内に、対照群にはＤＭＳＯ（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）０．５μｌを、実験群にはＤＭＳＯに溶解した製造例３３の化合物１００ｎｇ／０．５μｌを注射し、１週後にさらに蛍光眼底血管撮影及び光コヒーレンス断層撮影検査を遂行し、対照群と化合物処理群の写真を対照撮影して図４に示した。

図４に示すように、蛍光眼底血管撮影と光コヒーレンス断層撮影検査の結果、対照群（図４のＡ及びＢ）と比較して、実験群（図４のＣ及びＤ）の黄斑変性又は黄斑浮腫の原因となる血管漏出が明確に減少したことを確認した。

＜２−２＞腹腔投与
Ｃ５７ＢＬ／６マウスに黄斑浮腫を引き起こして製造例３３の化合物を腹腔投与した後、網膜内血管漏出の有無を確認した。

簡略に言えば、８〜１２週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスに対してＺｏｌｅｔｉｌ（４０ｍｇ／ｋｇ）とキシラジン（ｘｙｌａｚｉｎｅ）（５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔に痲酔し、１％トロピカミドで瞳孔を散大させた。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈｙｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）を目に点眼し、顕微鏡カバーガラス（ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ ｃｏｖｅｒ ｇｌａｓｓ）をコンタクトレンズとして使った。視神経乳頭の周りの網膜血管間の空間に３〜５個のレーザーバーンを作った（Ｚｅｉｓｓ １１４９−６３０、ｌａｓｅｒ ｐｏｗｅｒ ２００ｍＷ、ｄｕｒａｔｉｏｎ ０．０５ｓ、ｓｐｏｔ ｓｉｚｅ ５０μｍ）。

レーザー照射後、対照群（図５のＡ）には賦形剤（Ｖｅｈｉｃｌｅ）として蒸溜水を１０ｍｌ／ｋｇ、実験群（図５のＢ）には製造例３３の化合物を１ｍｇ／ｋｇの容量（蒸溜水に溶かす）で７日間毎日腹腔投与した。６日目となる日、１０％フルオレセインナトリウム(ｓｏｄｉｕｍ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ)を腹腔注入して光コヒーレンス断層撮影を遂行した。

その結果、図５に示すように、本発明の化合物は、腹腔注射時にも黄斑変性又は黄斑浮腫の原因となる血管漏出を抑制したことを確認した。

＜実施例３＞経口投与後ｉｎ ｖｉｖｏ ＰＫ（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）
Ｓａｍｔａｋｏ Ｃｏ．（Ｏｓａｎ、Ｋｏｒｅａ）から雄性ＩＣＲマウス（８週齢、３０−３５ｇ）を購入した。購入した実験動物は１週間次のような条件で順応化（ａｃｃｌｉｍａｔｉｚｅ）した：温度２３±２℃、相対湿度５５±１０％、照度（ｉｌｌｕｍｉｎａｔｉｏｎ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）１５０−３００ｌｕｘ、換気頻度１５−２０回／ｈ及び照明周期（ｉｌｌｕｍｉｎａｔｉｏｎ ｃｙｃｌｅ）１２ｈ（０７：００−１９：００）。全ての動物実験はＡｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ Ｋｙｕｎｇｐｏｏｋ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（Ｓｔｕｄｙ Ｎｏ．２０１６−００４３）の承認を受けた。

薬物を投与する前、１２時間マウスを断食させた。そして、随意に（ａｄ ｌｉｂｉｔｕｍ）で餌と水を与えた。製造例３３の化合物をＤＷ：ＰＥＧ４００＝６０：４０（ｖ／ｖ）溶液に溶解した後、１０ｍｇ／ｋｇ ｄｏｓｅを経口胃管栄養法（ｏｒａｌ ｇａｖａｇｅ）で投与した。

前記経口投与０．５時間及び２時間後、腹部動脈（ａｂｄｏｍｉｎａｌ ａｒｔｅｒｙ）から血液サンプルを採取した。前記血液サンプルを１３，０００ｒｐｍで５分間遠心分離した後、血漿サンプル５０ｍＬを収得し、分析に使用する前まで−８０℃で保管した。眼（ｅｙｅ）サンプルをマウスから取得して、９−ｆｏｌｄ ｓａｌｉｎｅを用いて均質化し、１０％の細胞粉砕液（ｈｏｍｏｇｅｎａｔｅ）を収得した。分割量（ａｌｉｑｕｏｔ）５０ｍＬを収得し、分析に使用する前まで−８０℃で保管した。

０．５ｎｇ／ｍＬのプロパノールが含有されたアセトニトリル溶液２００μＬに前記分割量（ａｌｉｑｕｏｔ）の５０μＬ血漿を添加した（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｓｔａｎｄａｒｄ）。１０分間渦ミキシングし、１３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した後、上澄み液（ｓｕｐｅｒｎａｔａｎｔ）を新しいチューブに移し、窒素ガスの下で蒸発させた。残余物（ｒｅｓｉｄｕｅ）を１５０μＬの移動相に加え、５μＬの分割量（ａｌｉｑｕｏｔ）をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ ｓｙｓｔｅｍに直接的に注入して分析した。

ターゲット領域で本発明の化合物の組職分布を調査するために、１０ｍｇ／ｋｇ濃度で経口投与した後、血漿及び眼（ｅｙｅ）での化合物濃度を測定した。サンプリング時点である０．５ｈ及び２ｈはそれぞれ最高プラズマ濃度（ｐｅａｋ ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）と分散相（ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｐｈａｓｅ）に基づいて選択された。図６に示すように、本発明の化合物（特に、製造例３３の化合物）はターゲット組職に対して高い透過性を現し、経口投与によっても眼（ｅｙｅ）に高水準でターゲッティングされることを確認した。このような結果から、本発明の製造例３３の化合物は硝子体腔内に直接薬物を投与する以外にも、他の投与経路（経口投与、腹腔注射、静脈注射など）によっても治療的効能を現すことができることを確認した。すなわち、市販の眼球内疾患関連治療剤は硝子体腔内に直接投与されなければならない不便とこれによる苦痛及び副作用があるが、本発明の化合物は経口投与が可能であることが確認された。

＜実施例４＞化合物安全性評価
＜４−１＞急性毒性評価
製造例３３の化合物を短期間に過量取ったとき、急性的（２４時間以内）に動物体内に及ぶ毒性を調査し、致死率を決定するために、この実験を遂行した。一般的なマウスであるＩＣＲマウス系２０匹を対照群と実験群にそれぞれ１０匹ずつ割り当てた。対照群にはＰＥＧ−４００：ツイン−８０：エタノール（８：１：１、ｖ：ｖ：ｖ）のみを投与し、実験群は製造例３３の化合物を前記ＰＥＧ−４００：ツイン−８０：エタノール（８：１：１、ｖ：ｖ：ｖ）に溶かしてそれぞれ経口投与した。投与２４時間後にそれぞれの致死率を調査した結果、対照群と２ｇ／ｋｇ／ｄａｙ濃度の製造例３３の化合物を投与した実験群の両方でマウスの生存が確認された。

＜４−２＞組職毒性評価
長期毒性実験は製造例３３の化合物を各濃度で８週間Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（各群当たり１０匹）に投与して実験した。動物の各臓器（組職）に及ぶ影響を調査するために、製造例３３の化合物を投与した実験群とＰＥＧ−４００：ツイン−８０：エタノール（８：１：１、ｖ：ｖ：ｖ）のみを投与した対照群の動物から８週後に血液を採取してＧＰＴ（ｇｌｕｔａｍａｔｅ−ｐｙｒｕｖａｔｅ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）及びＢＵＮ（ｂｌｏｏｄ ｕｒｅａ ｎｉｔｒｏｇｅｎ）の血液内濃度をＳｅｌｅｃｔ Ｅ（Ｖｉｔａｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＮＶ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄ）機器で測定した。その結果、肝毒性に関係があると知られたＧＰＴと腎臓毒性に関係があると知られたＢＵＮの場合、対照群に比べて実験群は大きな差を現さなかった。また、各動物から肝臓と腎臓を切り取り、通常的な組職切片製作過程に従って光学顕微鏡で組職学的観察を施行したが、全ての組職で特異な異常が観察されなかった。

＜製剤例＞薬学的製剤の製造
＜製剤例１＞錠剤の製造
本発明の化合物２００ｇをラクトース１７５．９ｇ、ジャガイモ澱粉１８０ｇ及びコロイド性珪酸３２ｇと混合した。この混合物に１０％ゼラチン溶液を添加した後、粉砕して１４メッシュ篩を通過させた。これを乾燥させ、これにジャガイモ澱粉１６０ｇ、滑石５０ｇ及びステアリン酸マグネシウム５ｇを添加して得た混合物を錠剤とした。

＜製剤例２＞注射液の製造
本発明の化合物１ｇ、塩化ナトリウム０．６ｇ及びアスコルビン酸０．１ｇを蒸溜水に溶解させて１００ｍｌにした。この溶液を瓶に入れ、２０℃で３０分間加熱して滅菌させた。

以上で説明したように、本発明はセスキテルペン誘導体の新規用途に関し、より詳しくは本発明の化学式１で表示されるセスキテルペン誘導体化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、眼球内血管漏出による黄斑変性又は黄斑浮腫の予防、改善又は治療用組成物に関する。

本発明の化学式１の化合物は、眼球内、特に網膜内の血管漏出（ｌｅａｋａｇｅ）を抑制し、黄斑浮腫及び黄斑変性などの眼球内血管漏出による疾患に対して治療効果がある。これだけでなく、市販の眼球内疾患関連治療剤が硝子体腔内に直接投与しなければならない不便とこれによる苦痛及び副作用があるものであるが、本発明の化合物は硝子体腔内投与以外の他の投与経路（経口投与、腹腔注射など）を介してもターゲット組職（眼）に分布し、投与経路にかかわらず治療効能を有するので産業上の利用可能性が高い。

本発明の化学式１の化合物は、眼球内、特に網膜内の血管漏出（ｌｅａｋａｇｅ）を抑制し、黄斑浮腫及び黄斑変性などの眼球内血管漏出による疾患に対して治療効果がある。これだけでなく市販の眼球内疾患関連治療剤が硝子体腔内に直接投与しなければならない不便と、これによる苦痛及び副作用があるものであるが、本発明の化合物は硝子体腔内投与以外の他の投与経路（経口投与、腹腔注射など）を介してもターゲット組職（眼）に分布し、投与経路にかかわらず治療効能を有するので優れた効果を発揮する。

以上で本発明内容の特定の実施形態を詳細に記述したが、当該分野の通常の知識を有する者にとって、このような具体的記述はただ好適な実施様態であるだけであり、これによって本発明の範囲が制限されるものではない点は明らかであろう。よって、本発明の実質的な範囲は添付の請求項及びその均等物によって定義されると言える。

Claims (13)

1. 下記化学式１で表示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、黄斑変性又は黄斑浮腫の予防又は治療用薬学的組成物であって、
   化学式１で、点線は単一結合又は二重結合を示し、
   ｉ）３番炭素と４番炭素の結合及び５番炭素と６番炭素の結合が単一結合であるとき、Ｒ２ｂは存在せず、Ｒ２ａはＣＨ_２である構造、
   ｉｉ）３番炭素と４番炭素の結合が二重結合であるとき、５番炭素と６番炭素の結合は単一結合であり、Ｒ２ｂは存在せず、Ｒ２ａはＣＨ_３である構造、及び
   ｉｉｉ）５番炭素と６番炭素の結合が二重結合であるとき、３番炭素と４番炭素の結合は単一結合であり、Ｒ２ａ及びＲ２ｂはＣＨ_３である構造からなる群から選択される一つの構造であり、
   Ｒ１はＨ又はＣＨ_３であり、
   Ｒ３は下記Ｒ３ａ〜Ｒ３ｄからなる群から選択されるいずれか一つの作用基であり、
   前記Ｒ３ａにおいて、
   ｉ）Ｒ４及びＲ７がそれぞれＯＨ又はＯＣＨ_３であり、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８はＨである構造、又は
   ｉｉ）Ｒ５がＣＯＯＣＨ_３であり、Ｒ７はＨ又はＯＨであり、Ｒ８はＯＨであり、Ｒ４及びＲ６はＨである構造であり、
   前記Ｒ３ｂは、
   Ｒ９がＨ、ＮＨ_２、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基及び下記のＲ９ａ〜Ｒ９ｊからなる群から選択されるいずれか一つの作用基であり、Ｒ１０はＨ又はＯＨであり、
   前記Ｒ３ｃにおいて、
   Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれＯＨ又はＯＡｃであり、Ｒ１３はＨである構造、又は
   Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれＯＨ又はＯＣＨ_３であり、Ｒ１３はＣＨ_３である構造であり、
   前記Ｒ３ｄはＲ１４がＯＣＨ_３であり、Ｒ１５及びＲ１６はＣＨ_３である構造の組成物。
2. 前記化学式１の化合物は、３番炭素と４番炭素の結合及び５番炭素と６番炭素の結合が単一結合であるとき、Ｒ２ｂは存在せず、Ｒ２ａはＣＨ_２である構造であり、Ｒ３は前記Ｒ３ｂ〜Ｒ３ｄからなる群から選択されるいずれか一つの作用基であることを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。
3. 前記化学式１の化合物において、前記Ｒ３ｂ〜Ｒ３ｄからなる群から選択されるいずれか一つの前記作用基は、
   Ｒ３ｂはＲ９がエトキシ基、メトキシ基及びＲ９ａからなる群から選択されたいずれか一つであり、
   Ｒ３ｃはＲ１１がＯＨであり、Ｒ１２がＯＣＨ_３であり、Ｒ１３がＣＨ_３であり、又は
   Ｒ３ｄはＲ１４がＯＣＨ_３であり、Ｒ１５及びＲ１６がＣＨ_３であることを特徴とする、請求項２に記載の薬学的組成物。
4. 前記化学式１の化合物は、
   ３−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ−トリメチル−５−メチリデン−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタリン−１−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−５−（２−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサ−３，５−ジエン−１，２−ジオン、
   ３−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ−トリメチル−５−メチリデン−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタリン−１−イル］メチル］−２−ヒドロキシ−５−メトキシシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン、
   ３−［［（１Ｓ，２Ｒ，４ａＲ，８ａＲ）−１，２，４ａ−トリメチル−５−メチリデン−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタリン−１−イル］メチル］−５−エトキシ−２−ヒドロキシシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン、
   １８−メトキシ−２２−メチル−１６−［｛（５Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ）−５，８，９−トリメチル−４−メチレンデカヒドロナフタリン−９−イル｝メチル］ベンゾ［ｄ］−オキサゾール−１７−オル、及び
   １８−メトキシ−２２，２２−ジメチル−１６−［｛（５Ｒ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ）−５，８，９−トリメチル−４−メチレンデカヒドロナフタリン−９−イル｝メチル］ベンゾ［ｄ］−オキサゾール−１７（２Ｈ）−オン、からなる群から選択されるいずれか１種の化合物であることを特徴とする、請求項３に記載の薬学的組成物。
5. 前記組成物は、経口剤、注射剤、点眼剤及び軟膏剤からなる群から選択されるいずれか一つの形態に製造されることを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。
6. 化学式１で表示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、眼球内血管漏出抑制用薬学的組成物であって、
   化学式１で、点線は単一結合又は二重結合を示し、
   ｉ）３番炭素と４番炭素の結合及び５番炭素と６番炭素の結合が単一結合であるとき、Ｒ２ｂは存在せず、Ｒ２ａはＣＨ_２である構造、
   ｉｉ）３番炭素と４番炭素の結合が二重結合であるとき、５番炭素と６番炭素の結合は単一結合であり、Ｒ２ｂは存在せず、Ｒ２ａはＣＨ_３である構造、及び
   ｉｉｉ）５番炭素と６番炭素の結合が二重結合であるとき、３番炭素と４番炭素の結合は単一結合であるとき、Ｒ２ａ及びＲ２ｂはＣＨ_３である構造からなる群から選択される一つの構造であり、
   Ｒ１はＨ又はＣＨ_３であり、
   Ｒ３は下記Ｒ３ａ〜Ｒ３ｄからなる群から選択されるいずれか一つの作用基であり、
   前記Ｒ３ａにおいて、
   ｉ）Ｒ４及びＲ７がそれぞれＯＨ又はＯＣＨ_３であり、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８はＨである構造、又は
   ｉｉ）Ｒ５がＣＯＯＣＨ_３であり、Ｒ７はＨ又はＯＨであり、Ｒ８はＯＨであり、Ｒ４及びＲ６はＨである構造であり、
   前記Ｒ３ｂは、
   Ｒ９がＨ、ＮＨ_２、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基及び下記のＲ９ａ〜Ｒ９ｊからなる群から選択されるいずれか一つの作用基であり、Ｒ１０はＨ又はＯＨであり、
   前記Ｒ３ｃにおいて、
   Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれＯＨ又はＯＡｃであり、Ｒ１３はＨである構造、又は
   Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれＯＨ又はＯＣＨ_３であり、Ｒ１３はＣＨ_３である構造であり、
   前記Ｒ３ｄはＲ１４がＯＣＨ_３であり、Ｒ１５及びＲ１６はＣＨ_３である構造の組成物。
7. 前記化学式１の化合物は、３番炭素と４番炭素の結合及び５番炭素と６番炭素の結合が単一結合であるとき、Ｒ２ｂは存在せず、Ｒ２ａはＣＨ_２である構造であり、Ｒ３は前記Ｒ３ｂ〜Ｒ３ｄからなる群から選択されるいずれか一つの作用基であることを特徴とする、請求項６に記載の薬学的組成物。
8. 前記化学式１の化合物において、前記Ｒ３ｂ〜Ｒ３ｄからなる群から選択されるいずれか一つの作用基は、
   Ｒ３ｂはＲ９がエトキシ基、メトキシ基及びＲ９ａからなる群から選択されたいずれか一つであり、
   Ｒ３ｃはＲ１１がＯＨであり、Ｒ１２がＯＣＨ_３であり、Ｒ１３がＣＨ_３であり、又は
   Ｒ３ｄはＲ１４がＯＣＨ_３であり、Ｒ１５及びＲ１６がＣＨ_３であることを特徴とする、請求項７に記載の薬学的組成物。
9. 前記化学式１の化合物は、
   ３−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ−トリメチル−５−メチリデン−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタリン−１−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−５−（２−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサ−３，５−ジエン−１，２−ジオン、
   ３−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ−トリメチル−５−メチリデン−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタリン−１−イル］メチル］−２−ヒドロキシ−５−メトキシシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン、
   ３−［［（１Ｓ，２Ｒ，４ａＲ，８ａＲ）−１，２，４ａ−トリメチル−５−メチリデン−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタリン−１−イル］メチル］−５−エトキシ−２−ヒドロキシシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン、
   １８−メトキシ−２２−メチル−１６−［｛（５Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ）−５，８，９−トリメチル−４−メチレンデカヒドロナフタリン−９−イル｝メチル］ベンゾ［ｄ］−オキサゾール−１７−オル、及び
   １８−メトキシ−２２，２２−ジメチル−１６−［｛（５Ｒ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ）−５，８，９−トリメチル−４−メチレンデカヒドロナフタリン−９−イル｝メチル］ベンゾ［ｄ］−オキサゾール−１７（２Ｈ）−オン、からなる群から選択されるいずれか１種の化合物であることを特徴とする、請求項３に記載の薬学的組成物。
10. 化学式１で表示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、黄斑変性又は黄斑浮腫の予防又は改善用食品組成物であって、
    化学式１で、点線は単一結合又は二重結合を示し、
    ｉ）３番炭素と４番炭素の結合及び５番炭素と６番炭素の結合が単一結合であるとき、Ｒ２ｂは存在せず、Ｒ２ａはＣＨ_２である構造、
    ｉｉ）３番炭素と４番炭素の結合が二重結合であるとき、５番炭素と６番炭素の結合は単一結合であり、Ｒ２ｂは存在せず、Ｒ２ａはＣＨ_３である構造、及び
    ｉｉｉ）５番炭素と６番炭素の結合が二重結合であるとともに、３番炭素と４番炭素の結合は単一結合であるとき、Ｒ２ａ及びＲ２ｂはＣＨ_３である構造からなる群から選択される一つの構造であり、
    Ｒ１はＨ又はＣＨ_３であり、
    Ｒ３は下記Ｒ３ａ〜Ｒ３ｄからなる群から選択されるいずれか一つの作用基であり、
    前記Ｒ３ａは、
    ｉ）Ｒ４及びＲ７がそれぞれＯＨ又はＯＣＨ_３であり、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８はＨである構造、又は
    ｉｉ）Ｒ５がＣＯＯＣＨ_３であり、Ｒ７はＨ又はＯＨであり、Ｒ８はＯＨであり、Ｒ４及びＲ６はＨである構造であり、
    前記Ｒ３ｂは、
    Ｒ９がＨ、ＮＨ_２、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基及び下記のＲ９ａ〜Ｒ９ｊからなる群から選択されるいずれか一つの作用基であり、Ｒ１０はＨ又はＯＨであり、
    前記Ｒ３ｃは、
    Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれＯＨ又はＯＡｃであり、Ｒ１３はＨである構造、又は
    Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれＯＨ又はＯＣＨ_３であり、Ｒ１３はＣＨ_３である構造であり、
    前記Ｒ３ｄはＲ１４がＯＣＨ_３であり、Ｒ１５及びＲ１６はＣＨ_３である構造の組成物。
11. 前記化学式１の化合物は、３番炭素と４番炭素の結合及び５番炭素と６番炭素の結合が単一結合であるとき、Ｒ２ｂは存在せず、Ｒ２ａはＣＨ_２である構造であり、Ｒ３は前記Ｒ３ｂ〜Ｒ３ｄからなる群から選択されるいずれか一つの作用基であることを特徴とする、請求項１０に記載の食品組成物。
12. 前記化学式１の化合物において、前記Ｒ３ｂ〜Ｒ３ｄからなる群から選択されるいずれか一つの作用基は、
    Ｒ３ｂはＲ９がエトキシ基、メトキシ基及びＲ９ａからなる群から選択されたいずれか一つであり、
    Ｒ３ｃはＲ１１がＯＨであり、Ｒ１２がＯＣＨ_３であり、Ｒ１３がＣＨ_３であり、又は
    Ｒ３ｄはＲ１４がＯＣＨ_３であり、Ｒ１５及びＲ１６がＣＨ_３であることを特徴とする、請求項１１に記載の食品組成物。
13. 前記化学式１の化合物は、
    ３−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ−トリメチル−５−メチリデン−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタリン−１−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−５−（２−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサ−３，５−ジエン−１，２−ジオン、
    ３−［［（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−１，２，４ａ−トリメチル−５−メチリデン−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタリン−１−イル］メチル］−２−ヒドロキシ−５−メトキシシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン、
    ３−［［（１Ｓ，２Ｒ，４ａＲ，８ａＲ）−１，２，４ａ−トリメチル−５−メチリデン−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタリン−１−イル］メチル］−５−エトキシ−２−ヒドロキシシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン、
    １８−メトキシ−２２−メチル−１６−［｛（５Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ）−５，８，９−トリメチル−４−メチレンデカヒドロナフタリン−９−イル｝メチル］ベンゾ［ｄ］−オキサゾール−１７−オル、及び
    １８−メトキシ−２２，２２−ジメチル−１６−［｛（５Ｒ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ）−５，８，９−トリメチル−４−メチレンデカヒドロナフタリン−９−イル｝メチル］ベンゾ［ｄ］−オキサゾール−１７（２Ｈ）−オン、からなる群から選択されるいずれか１種の化合物であることを特徴とする、請求項１２に記載の食品組成物。