CN109276593A - 一种治疗冠心病的中药组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种治疗冠心病的中药组合物，由丹参、川芎、红花按2:1:1的重量比组成。将本发明的治疗冠心病的中药组合物，运用现有中药制剂领域中的常规方法，制备出含有本发明丹参、川芎、红花按2:1:1的重量比得到的水提物或醇提物的各种药学可接受形式的口服制剂，如片剂、颗粒剂、胶囊剂等。本发明是从中药大复方中精简优化出疗效等同的中药小复方，在疗效一致的前提下，原材料浪费小、生产成本低；便于进行复方作用原理、质量控制、药物动力学等研究及治疗药物监测；可减少中药材的农药、重金属等污染及其产地、气候等对品质的影响。

Description

一种治疗冠心病的中药组合物
技术领域
本发明涉及一种中药组合物，特别涉及一种治疗冠心病的中药组合物。
背景技术
传统中药复方制剂“冠心II号”是一种由丹参和川芎作为君药，红花与赤芍作为臣药，以及降香组成的中药复方，丹参、川芎、红花、赤芍和降香的比例为重量比2:1:1:1:1，该药具有行气活血化瘀的功效，是临床上治疗冠心病的经典名方。已有大量的文献表明“冠心II号”在增加冠脉血流量，缓解心绞痛，改善s-t段，调节血脂，降低内皮素，降低血粘度均等方面均有良好疗效。
发明内容
发明人在研究中发现，将冠心II号整方及其各单位药、及将有效的单位药合用(剂量等同于母方中的剂量)，通过比较药效学研究发现：川芎、丹参、红花三药组合(以下简称为“丹川红”)的药效学等同于冠心II号整方，即在增加心肌血流量、抗心肌缺血、抗心肌细胞凋亡与减少心梗面积等方面的疗效，精简方“丹川红”与其母方“冠心II号”其有高度的一致性。
在此研究基础上，发明人提出本发明的技术方案：一种治疗冠心病的中药组合物，由丹参、川芎、红花按2:1:1的重量比组成。
将本发明的治疗冠心病的中药组合物，运用现有中药制剂领域中的常规方法，可以制备各种药学可接受形式的各种常规口服制剂。例如可以将这些原料药研成粉末混合后制成散剂冲服。也可以先将丹参、川芎、红花按2:1:1的重量比混合，制得其水提物或醇提物作为药物有效成分，再加入制备不同剂型所需的各种口服制剂的常规辅料，制得颗粒剂、胶囊剂、片剂、口服液等。如可以先将丹参、川芎、红花按2:1:1的重量比混合，加水浸泡20～40分钟后，水煎后取滤液，浓缩干燥即得本发明药物的冻干粉。也可以用醇提法，制备出本发明药物的醇提取物。
附图说明
图1：各实验组心梗面积测定结果柱状图；
图2：TUNEL法检测心肌细胞凋亡各实验组的荧光显微图；
图3：TUNEL法检测心肌细胞凋亡实验组的凋亡指数柱状图；
图4：Caspase-3活性检测柱状图。
具体实施方式
实施例1：本发明一种治疗冠心病的中药组合物丹川红合煎剂的制备
将丹参400g、川芎200g、红花200g加入不锈钢奶锅中，加12倍水并浸泡30分钟；电磁炉加热，待第一次煮沸后，煎煮30分钟，药液以三层纱布和脱脂棉过滤；再加12倍量水继续煎煮30分钟，三层纱布和脱脂棉过滤后将两次药液合并；将合并液在65℃下旋转蒸发得到浓缩液后，制备成冻干粉，保存冻干粉于4℃冰箱备用，提取物得率约33.19％。使用前，冻干粉用蒸馏水溶解。
比较例：“冠心II号”煎剂的制备
冠心II号1200g，包括400g丹参；200g川芎；200g赤芍；200g红花、200g降香。当五个药材一起煎煮时，冠心II号制成冻干粉的得率(重量比，干粉/生药)为22.86％(w/w)。
药效学比较
动物：雄性SD大鼠42只，体重200～300g。
试剂：TUNEL试剂盒(美国ROCHE公司)；Caspase-3试剂盒(美国CHEMICON公司)其余药品和试剂均为市售分析纯。
方法：大鼠随机分为冠心II号组、丹川红合煎剂组、模型对照组、假手术组。所有计数资料均采用均数±标准差表示，使用统计软件SPSS10.0进行统计分析，以one-wayANOVA方法进行总体比较，q检验做组间比较，以P<0.05为有统计学显著性差异。
分别灌胃给药物20g/kg，或0.9％生理盐水。给药后30分钟，建立大鼠急性心肌梗塞模型。用3％戊巴比妥钠(1.5ml/kg)腹腔内注射麻醉，四肢皮下连接心电图电极记录整个实验过程。常规消毒，行气管插管，接动物人工呼吸机，调节呼吸频率为80～90次/分，于左侧第四、五肋间打开胸腔，暴露心脏，于肺动脉圆锥与左心耳之间、左心耳根部下方2～3mm处穿线并结扎冠状动脉左前降支，造成冠状动脉阻塞。关闭胸腔，缝合皮肤，局部应用青霉素以预防感染。假手术组只穿线不结扎。术后观察心电图改变，心电图ST段明显抬高和/或T波高耸则说明缺血模型成功。造模后的大鼠分成两部分，一部分缺血3h后收集心脏，用于检测心肌细胞凋亡指数和Caspase-3浓度。另一部分缺血24h收集心脏，用于测定心梗面积。
(1)心梗面积测定
缺血24h，3％伊文蓝染料1ml注入左心室，勾画出危险区。剪下大鼠心脏，生理盐水冲洗心腔残液，冻于-20℃冰箱。自结扎线以下，从心尖起平行切成等厚5片。在37℃，1％氯化三苯基四氮唑(TTC)磷酸缓冲液(PH7.4)中水浴15min。出现三个分区：未梗死区(红染)，梗死区(未红染)，危险区(蓝染)。危险区面积大小以危险区占左室面积的百分比用表示(Ar/LV)，心梗面积大小用梗死区占危险区的百分比表示(An/Ar)。
实验结果见表1及附图1，各组危险区面积大小(Ar/LV)组间比较，P>0.05，无显著差异，表明造模成功。各给药组心肌梗死范围(An/Ar)明显减小，与模型对照组比较有显著性差异(P<0.05，P<0.01)；而冠心II号组和丹川红组比较无显著差异。
表1心梗面积(％)(x±s，n＝6)
注：与模型对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。
(2)细胞凋亡检测
缺血3h，取结扎部位以下左室心肌组织放入4％多聚甲醛固定，常规石蜡包埋、切片，用脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记法(TUNEL)标记凋亡细胞(测定方法遵照罗氏凋亡检测试剂盒说明书)。每个石蜡包埋的组织块被切成4-5um厚度的切片，蛋白酶K孵育，修复后加上TUNEL反应液。切片加盖含DAPI的封片剂来计数全部细胞。每个石蜡块取6个切片，每张切片任选10个视野，计数凋亡细胞数和细胞总数。凋亡指数(ApoptosisIndex)AI＝(凋亡细胞数/细胞总数)×100％。
TENEL法检测丹川红合煎剂对大鼠心肌缺血心肌凋亡的影响见图2，在荧光倒置显微镜(OLYMPUSIX71)下观察，凋亡的细胞核显示绿色荧光，经DAPI染色后的所有细胞核显示蓝色荧光。图1中，从左至右依次为：假手术组、冠心II号组、丹川红组、模型对照组的荧光显微图。图中第一行为各组切片经TUNEL染色呈绿色荧光的凋亡细胞核；第二行为各组切片经DAPI染色呈蓝色荧光的全部细胞核。
模型对照组大鼠心肌细胞凋亡指数显著高于假手术组(P<0.01)，冠心II号组、丹川红合煎剂组心肌细胞凋亡指数低于模型对照组，差异有显著性(P<0.01)，而两药物组比较无显著差异。各组凋亡指数柱状图见图3，从左至右，依次为假手术组、冠心II号组、丹川红组和模型对照组。与模型对照组比较，**P<0.01；与假手术组比较，##P<0.01。
(3)心肌细胞Caspase-3活性测定
缺血3h，取结扎部位以下左室心肌组织放-70℃冰箱待测，测定方法遵照CHEMICON公司Caspase-3浓度检测试剂盒说明书。冷冻的左室心肌组织在冰的溶解缓冲液中匀浆。BCA法测定蛋白浓度。每孔加36μg的蛋白质与20μgCaspase-3底物Ac-DEVD-pNA共同孵90min。游离的pNA在405nm下的酶标仪中读数。结果计算依据标准曲线，标准曲线浓度范围：10～640μMofpNA，单位：μmolpNA/μgprotein，x±s，n＝6。
Caspase-3活性检测结果见图4，从左至右，依次为假手术组、冠心II号组、丹川红组、模型对照组。与模型对照组比较，*P<0.05，**P<0.01；与假手术组比较，##P<0.01。而两药物组比较无显著差异。与假手术组比较，模型对照组心肌缺血3h心肌组织的Caspase-3活性显著增加(P<0.01)，与模型对照组比较，冠心II号组、川丹红组Caspase-3活性明显降低(P<0.05，P<0.01)，而两药物组比较无显著差异。
实施例2：丹川红胶囊剂的制备
按质量比2：1：1比例取丹参、川芎、红花粉碎，加90％乙醇回流3次，第一次2小时，第二次和第三次各为1.5小时，分别滤过，合并3次滤液，减压浓缩成浸膏，加入等于浸膏10倍量的水，边加边搅拌，静置沉淀，滤过，沉淀物于60℃以下干燥、粉碎，过60目筛，分装于胶囊内，每粒含丹川红提取物0.4g。用量：2-4粒/次，3次/日。
实施例3：丹川红片剂的制备
按质量比2：1：1比例取量后，将丹参、川芎、红花粉碎成粗颗粒，用适量70％乙醇湿润、搅拌，放置4-8小时后装入渗漉缸内，铺匀压紧，上面覆盖纱布和卵石块防止药渣上浮。加入70％乙醇浸过药面30cm，浸泡48小时后，开始渗漉，流速控制在100-150ml/min，收集渗漉液，上面不断加入70％乙醇溶媒，至渗漉液量达到药材重量的6-8倍量。最后漉出液量很淡，生物碱反应呈阴性时停止渗漉。把渗漉液放入减压蒸发浓缩罐中，减压回收乙醇，至乙醇全部回收后将浓缩液转入敞口蒸发锅内，加热继续浓缩稠膏状，制成软材。过20目筛制成湿颗粒摊于干燥盘内，80℃温度干燥后，取出加入0.8％硬酯酸镁，再过20目筛制粒，混匀、称重供压片。调节片重与硬度合格进行压片，片重为每三片重相当于原药材5g。用法和剂量：2-3片/次，3次/日。

Claims (9)

1.一种用于治疗冠心病的中药组合物，其特征在于：由2∶1∶1的重量份的原料药丹参、川芎、红花制成。
2.如权利要求1所述的治疗冠心病的中药组合物，包含常规药学载体，其特征在于：由原料药丹参、川芎、红花按2∶1∶1的重量比混合，制备其水提取物或醇提取物作为有效成分。
3.如权利要求1或2所述的治疗冠心病的中药组合物的制备方法，其特征在于包括下列步骤：将重量份的丹参2份、川芎1份、红花1份，加水浸泡20～60分钟后，煎煮两次，合并过滤药液，将合并液浓缩后制得所述的治疗冠心病的中药组合物的有效成分。
4.如权利要求3所述的治疗冠心病的中药组合物的制备方法，其特征在于：所述合并液浓缩步骤是指在65℃下旋转蒸发浓缩。
5.如权利要求1或2所述的治疗冠心病的中药组合物的制备方法，其特征在于包括下列步骤：将重量份的丹参2份、川芎1份、红花1份粉碎，加90～95％乙醇回流3次，分别滤过，合并3次滤液，减压浓缩成浸膏，制得所述的治疗冠心病的中药组合物的有效成分。
6.如权利要求2所述治疗冠心病的中药组合物，其特征在于组合物剂型为口服制剂。
7.如权利要求6所述治疗冠心病的中药组合物，其特征在于组合物剂型为胶囊剂。
8.如权利要求6所述治疗冠心病的中药组合物，其特征在于组合物剂型为颗粒剂。
9.如权利要求6所述治疗冠心病的中药组合物，其特征在于组合物剂型为片剂。。
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