CN109053499B - 一种二芳基碘盐化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
一种二芳基碘盐化合物及其制备方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域,具体地说,涉及一种二芳基碘盐化合物及其制备方法与应用。
背景技术
自1886年第一例有机高价碘化物PhICl2被合成以来,有超1000种有机高价碘化合物被人们发现。这些含有五价(Ⅴ)碘和三价(Ⅲ)碘的化合物因其温和、无毒等优点而被人们广泛关注。其中,二芳基碘盐是一类具有代表性的三价碘盐,因其碘正离子高度缺电子性和碘苯的较易离去性,使其在过渡金属催化的C-H键活化/芳基化反应、羰基化合物α位芳基化和不对称的串联环化等方面都得到了广泛的应用。
二芳基碘盐目前的报导多基于其作为独特的芳基化反应试剂,而作为抗菌剂的应用研究报导很少。作为一类新型的有机抗菌剂,其有一定的市场开发前景。
综上所述,现有技术中未涉及如本发明所示的二芳基碘盐化合物及其制备方法与应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种结构新颖的二芳基碘盐化合物。
本发明的另一个目的是提供一种所述二芳基碘盐化合物的制备方法。
本发明的再一个目的是提供一种所述二芳基碘盐化合物作为抗菌剂的应用。
为了实现上述目的,本发明采用的技术方案如下:
本发明的第一个方面提供了一种结构新颖的二芳基碘盐化合物,如通式I所示:
其中,R1、R2各自独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基。式中,OTf表示三氟磺酸根(CF3SO3)。
本发明优选的化合物为,通式I中,R1、R2各自独立地选自氢、卤素、C1~8烷基、C1~8烷氧基、卤素取代的C1~8烷基、卤素取代的C1~8烷氧基。
本发明更优选的化合物为,通式I中,R1、R2各自独立地选自氢、卤素。
本发明最优选的化合物为,所述二芳基碘盐化合物为以下结构中的一种:
上面给出的通式I化合物的定义中,汇集所用术语一般定义如下:
烷基是指直链或支链形式,例如:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等。
烷氧基是指烷基末端连有氧原子的基团,例如:甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。
卤素是指氟、氯、溴、碘。
本发明的第二个方面提供了一种所述二芳基碘盐化合物的制备方法,包括以下步骤:
将1当量的邻碘苯酚类化合物1溶于溶剂中,-78℃下依次加入1~1.5当量的二异丙基乙基胺和1~1.5当量的三氟甲磺酸酐(Tf2O),反应1~60min后升至室温下继续反应1~10h,得到化合物2;
将化合物2溶于溶剂中,加入1~1.5当量的间氯过氧苯甲酸和2~3当量的三氟化硼乙醚,常温反应0.1~3h后冷却至0℃,加入1.1~2当量的芳基苯硼酸化合物搅拌反应1~60min,将反应体系升至室温反应1~60min,在温度为0℃条件下加入1.1~2当量的三氟甲磺酸(TfOH),室温反应1~60min,重结晶得到所述通式I所示的二芳基碘盐化合物。
式中,OTf表示三氟磺酸根(CF3SO3)。
所述邻碘苯酚类化合物1选自邻碘苯酚、4-氟-2-碘苯酚、4,5-二氟-2-碘苯酚、4,5,6-三氟-2-碘苯酚。
所述溶剂选自二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、三氯甲烷。
所述芳基苯硼酸化合物选自4-氟苯硼酸、3-氯苯硼酸、4-氯苯硼酸、2-溴苯硼酸、4-溴苯硼酸、苯硼酸。
本发明的第三个方面提供了一种所述二芳基碘盐化合物作为抗菌剂的应用。
由于采用上述技术方案,本发明具有以下优点和有益效果:
本发明的二芳基碘盐化合物是一类具有两个芳基、一个阴离子的T型三角锥构型的有机化合物分子,其作为抗菌剂,结构中具有不同的卤素原子。本发明所设计制备的新型二芳基碘盐化合物作为抗菌剂,其合成简单,产率较高;在抗菌领域,与市售卡松比较,对于大肠杆菌有相当的抗菌性,对于金黄色葡萄球菌的抗菌性具有明显的优势,作为一种新型有机抗菌化合物的研发,它的抗菌性能无疑促进了有机抗菌剂的发展。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明,下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解,下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的,不应以此限制本发明的保护范围。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照国家标准测定。若没有相应的国家标准,则按照通用的国际标准、常规条件、或按照制造厂商所建议的条件进行。除非另外说明,否则所有的份数为重量份,所有的百分比为重量百分比,所述的聚合物分子量为数均分子量。
除非另有定义或说明,本文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术熟练人员所熟悉的意义相同。此外任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。
本发明实施例所用试剂如下:二异丙基乙基胺购自上海泰坦科技股份有限公司,三氟甲磺酸酐(Tf2O)购自上海毕得医药科技有限公司,间氯过氧苯甲酸购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司,三氟化硼乙醚购自上海泰坦科技股份有限公司,三氟甲磺酸(TfOH)购自上海泰坦科技股份有限公司,邻碘苯酚、4-氟-2-碘苯酚、4,5-二氟-2-碘苯酚、4,5,6-三氟-2-碘苯酚购自上海毕得医药科技有限公司,二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、三氯甲烷购自上海泰坦科技股份有限公司,4-氟苯硼酸、3-氯苯硼酸、4-氯苯硼酸、2-溴苯硼酸、4-溴苯硼酸、苯硼酸购自上海毕得医药科技有限公司。
实施例1
二芳基碘盐化合物Ia的制备:
将邻碘苯酚(5mmol,1equiv)置于250mL圆底烧瓶中,溶于100mL二氯甲烷(DCM)中,-78℃下依次加入1.25当量的二异丙基乙基胺和1.25当量三氟甲磺酸酐,反应10分钟后室温下继续反应2小时后得到化合物2a。将化合物2a溶于40mL DCM中,加入1.1当量间氯过氧苯甲酸和2.5当量三氟化硼乙醚,常温反应1小时后冷却至0℃,加入1.1当量4-氟苯硼酸搅拌反应10分钟,将反应体系升至室温反应30分钟,0℃下加入1.2当量三氟甲磺酸,升至室温反应15分钟,乙醚重结晶得到二芳基碘盐化合物Ia(80%)。
Ia.M.p.:176-178℃.白色固体,1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.65(d,J=8.0Hz,1H),8.35–8.08(m,2H),7.95–7.81(m,1H),7.74(d,J=8.3Hz,1H),7.71–7.62(m,1H),7.45(t,J=8.8Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ164.16(d,JC-F=253.2Hz),146.96,138.59,137.95(d,JC-F=9.3Hz),136.58(d,JC-F=8.0Hz),135.74,131.83,122.72,120.76(q,JC-F=323.2Hz),119.63(d,JC-F=23.1Hz),118.09(q,JC-F=322.2Hz),111.27(d,JC-F=3.0Hz).HRMS m/z(ESI):calculated for C13H8F4IO3S+[M-OTf]+446.9175,found 446.9177.
实施例2
二芳基碘盐化合物Ib的制备:
将邻碘苯酚(5mmol,1equiv)置于250mL圆底烧瓶中,溶于100mL DCM中,-78℃下依次加入1.25当量的二异丙基乙基胺和1.25当量三氟甲磺酸酐,反应10分钟后室温下继续反应2小时后得到化合物2a。将化合物2a溶于40mL DCM中,加入1.1当量间氯过氧苯甲酸和2.5当量三氟化硼乙醚,常温反应1小时后冷却至0℃,加入1.1当量3-氯苯硼酸搅拌反应10分钟,将反应体系升至室温反应30分钟,0℃下加入1.2当量三氟甲磺酸,升至室温反应15分钟,乙醚重结晶得到二芳基碘盐化合物Ib(70%)。
Ib.白色固体,M.p.:140-141℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.74–8.62(m,1H),8.34(t,J=1.8Hz,1H),8.10(d,J=8.2Hz,1H),7.96–7.82(m,1H),7.76(t,J=7.1Hz,2H),7.73–7.66(m,1H),7.61(t,J=8.1Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ147.00,138.71,135.87,135.19,134.19,133.64,133.51,132.71,131.90,122.73,120.75(q,JC-F=323.2Hz),118.08(q,JC-F=322.2Hz),117.18,111.16.HRMS m/z(ESI):calculated for C13H8F3ClIO3S+[M-OTf]+462.8880,found462.8873.
实施例3
二芳基碘盐化合物Ic的制备:
将邻碘苯酚(5mmol,1equiv)置于250mL圆底烧瓶中,溶于100mL DCM中,-78℃下依次加入1.25当量的二异丙基乙基胺和1.25当量三氟甲磺酸酐,反应10分钟后室温下继续反应2小时后得到化合物2a。将化合物2a溶于40mL DCM中,加入1.1当量间氯过氧苯甲酸和2.5当量三氟化硼乙醚,常温反应1小时后冷却至0℃,加入1.1当量4-氯苯硼酸搅拌反应10分钟,将反应体系升至室温反应30分钟,0℃下加入1.2当量三氟甲磺酸,升至室温反应15分钟,乙醚重结晶得到二芳基碘盐化合物Ic(71%)。
Ic.白色固体,M.p.:186-188℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.64(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),8.22–8.07(m,2H),7.95–7.83(m,1H),7.81–7.73(m,1H),7.72–7.60(m,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ146.95,138.62,136.77,136.00,135.79,132.12,127.48,122.75,120.72(q,JC-F=323.2Hz),118.05(q,JC-F=321.2Hz),114.85,111.18.HRMS m/z(ESI):calculated for C13H8F3ClIO3S+[M-OTf]+462.8880,found 462.8884.
实施例4
二芳基碘盐化合物Id的制备:
将邻碘苯酚(5mmol,1equiv)置于250mL圆底烧瓶中,溶于100mL DCM中,-78℃下依次加入1.25当量的二异丙基乙基胺和1.25当量三氟甲磺酸酐,反应10分钟后室温下继续反应2小时后得到化合物2a。将化合物2a溶于40mL DCM中,加入1.1当量间氯过氧苯甲酸和2.5当量三氟化硼乙醚,常温反应1小时后冷却至0℃,加入1.1当量2-溴苯硼酸搅拌反应10分钟,将反应体系升至室温反应30分钟,0℃下加入1.2当量三氟甲磺酸,升至室温反应15分钟,乙醚重结晶得到二芳基碘盐化合物Id(65%)。
Id.白色固体,M.p.:202-204℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.61(d,J=7.9Hz,1H),8.44(d,J=7.8Hz,1H),7.99(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.93–7.82(m,1H),7.74(dd,J=8.3,1.0Hz,1H),7.64(ddd,J=9.4,8.1,1.4Hz,2H),7.57(td,J=7.7,1.5Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ147.24,138.83,138.64,135.79,135.01,134.06,131.55,130.92,126.54,123.07,122.32,120.75(q,JC-F=331.3Hz),118.04(q,JC-F=322.2Hz),111.07.HRMS m/z(ESI):calculated for C13H8F3BrIO3S+[M-OTf]+506.8374,found 506.8376.
实施例5
二芳基碘盐化合物Ie的制备:
将邻碘苯酚(5mmol,1equiv)置于250mL圆底烧瓶中,溶于100mL DCM中,-78℃下依次加入1.25当量的二异丙基乙基胺和1.25当量三氟甲磺酸酐,反应10分钟后室温下继续反应2小时后得到化合物2a。将化合物2a溶于40mL DCM中,加入1.1当量间氯过氧苯甲酸和2.5当量三氟化硼乙醚,常温反应1小时后冷却至0℃,加入1.1当量4-溴苯硼酸搅拌反应10分钟,将反应体系升至室温反应30分钟,0℃下加入1.2当量三氟甲磺酸,升至室温反应15分钟,乙醚重结晶得到二芳基碘盐化合物Ie(73%)。
Ie.白色固体,M.p.:162-164℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.63(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),8.11–8.02(m,2H),7.93–7.85(m,1H),7.82–7.78(m,2H),7.78–7.73(m,1H),7.68(td,J=7.9,1.3Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ146.95,138.61,136.82,135.78,135.00,131.83,126.70,122.76,120.71(q,JC-F=323.5Hz),118.04(q,JC-F=321.9Hz),115.56,111.12.HRMS m/z(ESI):calculated for C13H8F3BrIO3S+[M-OTf]+506.8374,found506.8387.
实施例6
二芳基碘盐化合物If的制备:
将邻碘苯酚(5mmol,1equiv)置于250mL圆底烧瓶中,溶于100mL DCM中,-78℃下依次加入1.25当量的二异丙基乙基胺和1.25当量三氟甲磺酸酐,反应10分钟后室温下继续反应2小时后得到化合物2a。将化合物2a溶于40mL DCM中,加入1.1当量间氯过氧苯甲酸和2.5当量三氟化硼乙醚,常温反应1小时后冷却至0℃,加入1.1当量苯硼酸搅拌反应10分钟,将反应体系升至室温反应30分钟,0℃下加入1.2当量三氟甲磺酸,升至室温反应15分钟,乙醚重结晶得到二芳基碘盐化合物If(85%)。
If.白色固体,M.p.:182-184℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.66(d,J=7.7Hz,1H),8.17(d,J=7.9Hz,2H),7.94–7.82(m,1H),7.74(d,J=8.3Hz,1H),7.67(dt,J=8.9,4.5Hz,2H),7.57(t,J=7.7Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ147.05,138.69,135.68,135.01,132.56,132.14,131.80,122.69,120.77(q,JC-F=323.5Hz),118.10(q,JC-F=321.9Hz),117.11,110.95.HRMS m/z(ESI):calculated for C13H9F3IO3S+[M-OTf]+428.9269,found428.9257.
实施例7
二芳基碘盐化合物Ig的制备:
将4-氟-2-碘苯酚(5mmol,1equiv)置于250mL圆底烧瓶中,溶于100mL DCM中,-78℃下依次加入1.25当量的二异丙基乙基胺和1.25当量三氟甲磺酸酐,反应10分钟后室温下继续反应2小时后得到化合物2g。将化合物2g溶于40mL DCM中,加入1.1当量间氯过氧苯甲酸和2.5当量三氟化硼乙醚,常温反应1小时后冷却至0℃,加入1.1当量苯硼酸搅拌反应10分钟,将反应体系升至室温反应30分钟,0℃下加入1.2当量三氟甲磺酸,升至室温反应15分钟,乙醚重结晶得到二芳基碘盐化合物Ig(71%)。
Ig.白色固体,M.p.:148-150℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.70(dd,J=7.2,3.0Hz,1H),8.19(d,J=7.5Hz,2H),7.84(dd,J=9.2,4.3Hz,1H),7.79–7.67(m,2H),7.60(t,J=7.7Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.71(d,JC-F=255.2Hz),143.54(d,JC-F=3.3Hz),135.03,132.73,132.26,125.38(d,JC-F=27.3Hz),124.44(d,JC-F=8.7Hz),122.32(d,JC-F=24.1Hz),120.72(q,JC-F=323.5Hz),118.05(q,JC-F=321.8Hz),117.35,111.77(d,JC-F=8.6Hz).HRMS m/z(ESI):calculated for C13H8F4IO3S+[M-OTf]+446.9175,found446.9174.
实施例8
二芳基碘盐化合物Ih的制备:
将4,5-二氟-2-碘苯酚(5mmol,1equiv)置于250mL圆底烧瓶中,溶于100mL DCM中,-78℃下依次加入1.25当量的二异丙基乙基胺和1.25当量三氟甲磺酸酐,反应10分钟后室温下继续反应2小时后得到化合物2h。将化合物2h溶于40mL DCM中,加入1.1当量间氯过氧苯甲酸和2.5当量三氟化硼乙醚,常温反应1小时后冷却至0℃,加入1.1当量苯硼酸搅拌反应10分钟,将反应体系升至室温反应30分钟,0℃下加入1.2当量三氟甲磺酸,升至室温反应15分钟,乙醚重结晶得到二芳基碘盐化合物Ih(67%)。
Ih.灰白色固体,M.p.:154-155℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.95(t,J=8.6Hz,1H),8.18(d,J=7.9Hz,2H),8.11(dd,J=10.0,6.4Hz,1H),7.71(t,J=7.4Hz,1H),7.59(dd,J=10.7,4.8Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ152.21(dd,JC-F=259.9,13.6Hz),149.42(dd,JC-F=257.4,12.9Hz),143.42(dd,JC-F=9.5,3.3Hz),135.00,132.73,132.26,126.68(d,JC-F=21.9Hz),120.75(q,JC-F=323.5Hz),118.04(q,JC-F=322.1Hz),117.50,113.54(d,JC-F=22.8Hz),106.04(t,JC-F=5.0Hz).HRMS m/z(ESI):calculated for C13H7F5IO3S+[M-OTf]+464.9081,found464.9084.
实施例9
二芳基碘盐化合物Ii的制备:
将4,5,6-三氟-2-碘苯酚(5mmol,1equiv)置于250mL圆底烧瓶中,溶于100mL DCM中,-78℃下依次加入1.25当量的二异丙基乙基胺和1.25当量三氟甲磺酸酐,反应10分钟后室温下继续反应2小时后得到化合物2i。将化合物2i溶于40mL DCM中,加入1.1当量间氯过氧苯甲酸和2.5当量三氟化硼乙醚,常温反应1小时后冷却至0℃,加入1.1当量苯硼酸搅拌反应10分钟,将反应体系升至室温反应30分钟,0℃下加入1.2当量三氟甲磺酸,升至室温反应15分钟,乙醚重结晶得到二芳基碘盐化合物Ii(55%)。
Ii.黄色固体,M.p.:147-149℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.34(td,J=9.0,2.4Hz,1H),8.07(d,J=7.4Hz,2H),7.58(t,J=7.4Hz,1H),7.46(t,J=7.7Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ142.77,142.65(d,JC-F=3.0Hz),142.58,134.67,131.39,131.34,120.74(q,JC-F=323.2Hz),118.74(d,JC-F=4.0Hz),118.52(d,JC-F=3.0Hz),117.54(q,JC-F=324.2Hz),114.98,104.86.HRMS m/z(ESI):calculated for C13H6F6IO3S+[M-OTf]+482.8987,found 482.8994.
实施例10
通过测定MIC值(最小抑菌浓度),测试所合成的9种二芳基碘盐化合物的抗菌性能,并以市售的卡松(MIT)作为对照。依次取实施例1~9合成的二芳基碘盐化合物和市售的MIT对照品,以甲醇:水=1:9的溶液作溶剂配制10mL浓度为1280μg/mL的抗菌液母液。采用梯度稀释法,以抗菌液母液为初始浓度,依次配置浓度为1280μg/mL、640μg/mL、320μg/mL、160μg/mL、80μg/mL、40μg/mL、20μg/mL、10μg/mL、5μg/mL、2.5μg/mL、1.25μg/mL、0.625μg/mL、0μg/mL的抗菌液。取1mL冻存的细菌原液,室温下缓慢解冻后加入已灭菌的100mLLB培养液中,在37℃、200r/min的恒温摇床中培养24小时进行菌株活化。采用紫外分光光度计测定菌液在600nm波长下的吸光度值,取OD600nm≈0.8的细菌培养液,100倍稀释,即得到菌液浓度为细菌106cfu/mL的培养液。取10μL抗菌液梯度依次加入含有90μL、已活化、菌液浓度为106cfu/mL的培养液中,此时抗菌液被稀释为原液10倍,即此时浓度为128μg/mL、64μg/mL、32μg/mL、16μg/mL、8μg/mL、4μg/mL、2μg/mL、1μg/mL、0.5μg/mL、0.25μg/mL、0.125μg/mL、0.0625μg/mL、0μg/mL。在37℃、200r/min的恒温摇床中培养24小时后用酶标仪记录结果。以上操作重复3次,避免误差。MIC值为能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度,即:当酶标仪在600nm波长下测定值出现明显增大的加药孔对应浓度的前一浓度为该化合物的MIC值。可以说,MIC值越小,化合物的抗菌性越强。
表1不同抗菌剂对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的MIC值
Table 1MIC of different antibacterial agents against E.coli andS.aureus
在试验测试条件下,所有二芳基碘盐化合物均能较好溶解,并在24小时内具有较为优异的抗菌性能。与市售卡松比较,对于革兰氏阴性菌中大肠杆菌的抗菌性,除化合物Ih、Ii与卡松性能相当,其余化合物均表现出优于卡松的杀菌性;对于革兰氏阳性菌中金黄色葡萄球菌,除化合物Ii外,二芳基碘盐化合物抗菌剂均表现出明显杀菌性优势,化合物Ib、Id的MIC值可低至4μg·mL-1。对于革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌,本发明合成的二芳基碘盐化合物抗菌剂表现出一定的选择性,对于金黄色葡萄球菌杀菌能力较强,作为一种新型的选择性杀菌剂有一定开拓前景。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。
Claims (3)
2.一种制备如权利要求1所述的二芳基碘盐化合物的方法,包括如下步骤:
(1)将1当量的邻碘苯酚类化合物1溶于溶剂中,-78℃下依次加入1~1.5当量的二异丙基乙基胺和1~1.5当量的三氟甲磺酸酐,反应1min~60min升至室温下继续反应1h~10h,得到化合物2;
(2)将化合物2溶于溶剂中,加入1~1.5当量的间氯过氧苯甲酸和2~3当量的三氟化硼乙醚,常温反应0.1h~3h冷却至0℃,加入1.1~2.0当量的芳基苯硼酸化合物搅拌反应1min~60min,将反应体系升至室温反应1min~60min,在温度为0℃条件下加入1.1~2.0当量的三氟甲磺酸,室温反应1min~60min,重结晶得到目标物;
其中,所述的邻碘苯酚类化合物1为邻碘苯酚,所述溶剂选自二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯或三氯甲烷,所述的芳基苯硼酸化合为4-氟苯硼酸或苯硼酸。
3.如权利要求1所述的二芳基碘盐化合物在制备大肠杆菌抑制剂中的应用。
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