CN102119135A

CN102119135A - 碘*盐的改进氟化

Info

Publication number: CN102119135A
Application number: CN2009801318485A
Authority: CN
Inventors: J·伍德克拉夫特
Original assignee: GE Healthcare Ltd
Current assignee: GE Healthcare Ltd
Priority date: 2008-08-14
Filing date: 2009-08-13
Publication date: 2011-07-06
Anticipated expiration: 2029-08-13
Also published as: US20110144344A1; EP2321237A2; WO2010018218A2; US8466313B2; JP2011530572A; CN102119135B; WO2010018218A3; GB0814893D0

Abstract

本发明提供氟化碘盐的改进方法，其中在进行反应之前储存包含自由基捕集剂的碘

盐溶液。本发明的方法可自动进行，这在本发明方法为放射性氟化时特别方便。因而本发明还提供适合在自动合成仪上实施本发明方法的包含碘

Description

碘盐的改进氟化

发明的技术领域

本发明涉及碘

盐的氟化。具体地说，本发明涉及氟化碘盐的方法，其中反应在储存所述碘

盐溶液之后进行。本发明还特别适合进行所述碘盐的放射性氟化。通过本发明方法得到的放射性氟化化合物可用于包含在药物组合物中，例如用于正电子发射断层摄影(PET)成像。此外，本发明涉及便于实施本发明方法的套装以及自动实施本发明方法的盒子。

相关技术描述

用氟化物进行亲核取代被视为是向有机化合物中引入氟的最吸引人的方法之一。使用[¹⁸F]氟阴离子从缺电子芳环置换合适离去基团的芳族亲核取代是制备[¹⁸F]氟代芳烃的众所周知的方法。以下说明该亲核取代反应：

其中WG表示1-4个吸电子基团，LG表示合适的离去基团，例如氟、溴、硝基、叔氨基或碘。

WO 2005/061415确定通过自由基链式反应方法进行碘

盐分解是在使用碘

盐的放射性氟化反应的观察收率变化性方面的重要因素(例如Pike等，J.Chem.Soc.Chem.Comm.1995：2215-16报道)。在WO 2005/061415中证实在反应混合物中包含自由基捕集剂阻断碘盐的自由基链分解途径使得反应导致优先发生放射性氟化且所要放射性氟化产物的收率变得可再现。在其中所述的实验中，随着氟化反应进行将自由基捕集剂引入碘盐中(参见WO 2005/061415的实验实施例)。当反应在自由基捕集剂存在下发生时，恒定地得到约40-60％的RCY。

包含[¹⁸F]-氟代链烯基的[¹⁸F]-标记化合物也使用类似于对于得到[¹⁸F]-氟代芳烃所述的碘

盐化学而合成(WO 2007/073200)。在该专利申请中还报道了反应混合物中包含自由基捕集剂。

在另一报道中，Carroll等(J.Fluorine Chem.2007；128：127-132)证实在二芳基碘

盐的氟化中包含自由基清除剂显著改善工艺的可再现性和所要氟代芳烃化合物的物质收率。在其中所述的方法中，在反应容器中将自由基清除剂与二芳基碘

盐放在一起(参见Carroll等的实验部分4.3、4.5和4.6)。

显而易见，加入自由基捕集剂引起碘

盐氟化的收率改善。申请人相信存在进一步改善这些反应的收率的空间。

发明概述

本发明提供氟化碘

盐的方法，其中在反应进行之前储存包含自由基捕集剂的碘

盐的溶液。本发明的方法意外地引起所要氟化产物的收率增加。此外，储存碘

盐溶液的能力使得便于提供用于本发明方法的预制备溶液。本发明还提供包含在用于储存的合适容器中的碘

盐溶液的套装。还提供了适于在自动合成仪上实施本发明方法的盒子。与目前已知用于氟化碘

盐的方法形成对比，在现有方法中自动化将需要分别用于固体碘

盐的小瓶和溶剂的小瓶，本发明方法容许两者有利地包含在单一小瓶中。在本发明方法为放射性氟化时，本发明的自动方法特别方便。

发明详述

一方面，本发明涉及合成氟标记化合物的方法，所述方法包括：

(a)提供碘

盐溶液，其中所述溶液包含(i)碘

盐或其受保护变体，和(ii)自由基捕集剂，其中(i)和(ii)溶解于有机溶剂中；

(b)在储存温度下在储存容器中储存步骤(a)的所述溶液至少3小时的储存期，所述储存温度高于所述溶液的冰点且小于或等于30℃；

(c)在所述储存步骤(b)之后，用氟离子源处理所述溶液以产生所述氟标记化合物。

本发明方法的“氟标记化合物”为其化学式包含至少一个氟原子的化合物，其中术语“氟原子”包含氟的非放射性同位素和放射性同位素。在本发明方法的一个优选实施方案中，氟原子为放射性同位素¹⁸F。本发明方法的氟标记化合物优选具有通式Q-F，其中Q如下文对于式I所定义，F表示氟原子。

本发明方法的

包含碘

盐。术语在本发明中定义为包含Y₂I⁺形式的离子的化合物。碘

盐在碘

盐溶液中的存在浓度合适地为0.001-0.1M，优选为0.01-0.05M、最优选为0.01-0.02M。下文中更加详细地描述优选的碘

盐。

碘

盐溶液还包含自由基捕集剂。术语“自由基捕集剂”在本文中定义为与自由基相互作用并使其减活的任何试剂。本发明方法中合适的自由基捕集剂选自4-氨基苯甲酸、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)、1，2-二苯基乙烯(DPE)、加尔万氧基(galvinoxyl)、龙胆酸、氢醌、2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物(TEMPO)、硫代苯酚、抗坏血酸酯、对氨基苯甲酸(PABA)、β-胡萝卜素和DL-α-生育酚。适用于本发明方法的优选的自由基捕集剂为TEMPO和DPE，最优选TEMPO。碘

盐溶液通常含有至少1摩尔％、优选约2-500摩尔％的自由基捕集剂。溶液中自由基捕集剂的更优选范围为约10-400摩尔％。

碘

盐溶液的合适“有机溶剂”可选自乙腈(ACN)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMAC)、四氢呋喃(THF)、二

烷、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、环丁砜或N-甲基吡咯烷酮。本文中的优选有机溶剂为ACN、DMF、DMSO、DMAC和THF，最优选为ACN、DMF和DMSO。有机溶剂优选在使用前脱气，该步骤例如通过鼓吹氮气或氩气通过气体约几分钟的时间来进行。在一个最优选的实施方案中，有机溶剂为“无水的”，意思是水的存在量为1000ppm或更低，更合适地为600ppm或更低，优选100ppm或更低。这是优选的，因为当反应用无水溶剂进行时处理步骤中氟离子与碘

盐的反应性增强，且其便于在没有另外操作的情况下使用储存的碘

盐溶液进行所述处理步骤。

用于储存碘

盐溶液的合适“储存容器”为不与合成反应中的任何组分相互作用、任选容许保持无菌整体性外加任选允许惰性顶空气体(例如氮气或氩气)、同时还任选容许通过注射器加入和取出溶液的储存容器。这类储存容器优选为液密或气密缸、烧瓶、安瓿和小瓶，密封通过诸如盖子、塞子或隔片的液密或气密封闭件提供。最优选的这类储存容器为隔片密封小瓶，其中气密封闭件用顶密封件(overseal)(通常由铝制成)卷曲包边。这类储存容器具有如果需要闭合件可经受真空以例如改变顶空气体或使溶液脱气且可经受过压以例如帮助从容器中取出溶液的额外优势。碘

盐溶液优选储存在暗处。更具体地说，优选具体隔绝紫外光，因为认为紫外光引起溶液中碘盐的自由基降解。例如，储存容器可由棕色玻璃制成，或在储存期间储存容器可用铝箔包裹。

用氟离子源处理碘

盐溶液(也称作“氟化”)可在(i)上文对于碘

盐溶液所述类型的有机溶剂或(ii)诸如咪唑衍生物(例如六氟磷酸1-乙基-3-甲基咪唑

)、吡啶

衍生物(例如四氟硼酸1-丁基-4-甲基吡啶

)、磷化合物或者四烷基铵化合物的离子液体存在下进行。本发明方法的处理步骤合适地在例如15℃-180℃的非极端温度下、优选在该范围的较高端，例如80℃-150℃下，特别在120℃下或约120℃下进行。在一个优选的实施方案中，选择用于氟化的有机溶剂最方便地与用于储存碘

盐溶液的有机溶剂相同。技术人员应了解，本文描述的用于进行氟化反应的温度中的一些超过了有机溶剂的沸点。因此，在一个优选的实施方案中，将反应容器密封以使得随着温度升高压力增加，因此提高沸点。例如，乙腈在约80℃沸腾，但反应可能在密封容器中在120℃下在乙腈没有沸腾的情况下进行。

用于进行氟化反应的反应容器的选择将取决于所用反应物的性质和量。合适的反应容器由允许所要反应在不受干扰的情况下进行的材料制成。这类反应容器包括标准实验室玻璃器皿，诸如烧杯和烧瓶，以及用于自动合成的药筒和微制造(microfabricate)的容器，所有这些都是本领域技术人员所熟知的。

虽然在反应溶剂包含水的情况下，可能成功地进行步骤(c)的氟化反应(WO 2005/097713)，但是通常认为当在反应之前从氟化物中除去水时，氟离子的反应性增加且避免了由水的存在产生的羟基化副产物。氟化反应通常使用无水反应溶剂进行(Aigbirhio等，J.Fluor.Chem.1995；70：279-87)。从氟离子中除去水称为制备“纯(naked)”氟离子且用来增加氟离子的反应性以及避免由水的存在产生的羟基化副产物(Moughamir等，Tett.Letts.1998；39：7305-6)。因此，在一个实施方案中，用于氟化的溶剂为“无水的”，如本文中先前所定义。

本领域中通常用于改善氟化反应中氟离子的反应性的另外步骤是在除去水之前加入阳离子反荷离子。反荷离子在无水反应溶剂中应具有足够溶解性以保持氟离子的溶解性。因此，已经使用的反荷离子包含诸如铷或铯的大且软的金属离子、与诸如Kryptofix^TM的穴状配体络合的钾、或四烷基铵盐。氟化反应的优选反荷离子为与诸如Kryptofix^TM的穴状配体络合的钾，因为其在无水溶剂中具有良好溶解性且增强氟化物反应性。本发明的“氟离子源”合适地选自氟化钾、氟化铯和氟化四烷基铵。本发明的优选氟离子源为用Kryptofix^TM活化的氟化钾。本段落中描述的大多数试剂可从诸如Sigma Aldrich的化学品供应商购得。四烷基铵盐可从ABX Chemicals得到。

本发明方法的优选碘

盐为式I化合物：

其中：

R¹-R⁵各自为独立地选自以下基团的R基团：氢、硝基、氰基、卤素、C_1-10羟基烷基、C_2-10羧基烷基、C_1-10烷基、C_2-10烷氧基烷基、C_1-10氨基烷基、C_1-10卤代烷基、C_6-14芳基、C_3-12杂芳基、C_3-20烷基芳基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_1-10酰基、C_7-10芳酰基、C_2-10烷氧基羰基、C_2-10氨基甲酰基(carbamoyl)或C_2-10氨基甲酰基(carbamyl)，或这些基团中任一种的受保护变体；或与其连接的碳原子一起形成4-6元环的两个相邻R基团或其受保护变体；

Q表示通过C_2-6亚烯基任选连接到I⁺的C_5-14芳基或C_4-13杂芳基，其中Q具有0-3个R⁶取代基，其中R⁶各自为选自以下基团的R^*基团：

卤素、氰基、硝基、-C(＝O)、-E、-OE、-OC(O)E、-C(＝O)OE、-SO₂E、-SE、-NE₂、-C(＝O)NE₂、-N(E)COE；其中E在每次出现时选自氢、C_1-6烷基、C_1-5杂烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6卤代烯基、C_2-6卤代炔基、C_1-6卤代烷氧基-C_1-6烷基、C_4-12环烷基、C_4-12杂环烷基、C_5-12芳基和C_4-13杂芳基；

和这些R^*基团中任一种的受保护变体；

条件是R^*不为氢；

其中任何两个相邻烃基R^*与其连接的碳一起可形成4-6元环；

且其中这些R^*基团中的任一种可通过C_1-6亚烷基连接到Q；

且其中任何烃基R⁶任选被一个或多个R⁷基团取代，且任何烃基R⁷任选被一个或多个R⁸基团取代，其中R⁷和R⁸都为R^*基团；且

Y^-为阴离子，合适地选自三氟甲烷磺酸根(三氟甲磺酸根)、甲烷磺酸根(甲磺酸根)、三氟乙酸根、甲苯磺酸根和全氟C₂-C₁₀烷基磺酸根。

单独或作为另一基团的部分使用的“烷基”在本文中定义为任何直链或支链饱和或不饱和C_nH_2n+1基团，其中除非另作说明，否则n为1-10的整数。烷基例如包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、1-甲基丙基、戊基、异戊基、仲戊基、己基、庚基和辛基。

术语“环烷基”为任何环状烷基，其中除非另作说明，否则C_nH_2n+1的n为3-10的整数。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

“芳基”在本文中定义为包含至少一个芳环且在每个环中优选具有5-6个环成员的任何单、双或三环C_5-14分子部分或基团。芳基包括纯粹芳基，诸如苯基、萘基、四氢萘基、二氢化茚和联苯基，以及包含至少一个与一个或多个环烷基或杂环烷基环稠合的芳环的基团。

术语“杂烷基”、“杂环烷基”和“杂芳基”在本文中分别定义为如上定义的烷基、环烷基或芳基，其中链中的至少一个原子为选自N、S或O的杂原子。

“烷氧基烷基”为具有将烷基连接到分子的其余部分的末端氧的C_2-10直链或支链烷基。烷氧基烷基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。

“烷氧基羰基(carboalkoxy)”包含如上定义连接到羰基中的两个非共用键中的一个的烷氧基烷基，其中“羰基”为由双键键合到氧原子的碳原子构成的官能团，即C＝O。

术语“烯基”是指含有至少一个双键的脂族烃基。这类烯基含有2-10个碳原子、优选2-8个碳原子、更优选2-6个碳原子。合适烯基的实例包括丙烯基、丁烯-1-基、异丁烯基、戊烯-1-基、2，2-甲基丁烯-1-基、3-甲基丁烯-1-基、己烯-1-基、庚烯-1-基和辛烯-1-基。术语“烯基芳基”本文中用以指由连接到如本文定义的芳基的如本文定义的烯基组成的C_7-20基团，例如苯基-丁烯基和苯基-戊烯基。“烯基杂芳基”为在芳基部分包含一个或多个杂原子的烯基芳基，其中所述杂原子选自N、S和O。

术语“炔基”是指含有一个或多个三键的脂族烃基，这类基团含有2-10个碳原子、优选具有2-8个碳原子、更优选2-6个碳原子。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-1-基、己炔-2-基、己炔-3-基。术语“炔基芳基”本文中用以指由连接到如本文定义的芳基的如本文定义的炔基组成的C_7-20基团。

“酰基(acyl)”是指-CO-烷基，其中烷基如上定义。

“芳酰基”是指-CO-芳基，其中芳基如上定义。示例性基团包括苯甲酰基和1-萘甲酰基和2-萘甲酰基。

“氨基甲酰基(carbamyl)”是指基团-C(O)NH₂，其中一个或两个氢可用如上定义的烷基或芳基取代。

术语“硝基”是指-NO₂。

术语“氰基”是指-CN。

术语“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘(包括其同位素)的卤素取代基。术语“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代烷氧基”分别表示用一个或多个卤素取代的如本文定义的烷基、烯基和烷氧基。

术语“烃基”是指主要包含碳和氢原子的基团。烃基例如可为烷基、环烷基、芳基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烯基、烯基芳基、烯基杂芳基、炔基、酰基、芳酰基或氨基甲酰基，其所有都如上定义。

为了得到本文定义的任何R或R^*基团的“受保护变体”，可采用保护基化学的标准方法。在完成氟化之后，任何保护基团可通过在本领域中也为标准的简单程序除去。术语“保护基团”是指抑制或制止不合需要的化学反应的基团，但其可设计成具有可在不改变分子的其余部分的足够温和的条件下从所讨论的官能团裂解的足够反应性。在去保护之后，得到所要的体内成像剂。本领域技术人员熟知保护基团，且其合适地选自：对于胺基：Boc(其中Boc为叔丁氧基羰基)、Fmoc(其中Fmoc为芴基甲氧基羰基)、三氟乙酰基、烯丙氧基羰基、Dde[即，1-(4，4-二甲基-2，6-二氧杂环己叉基)乙基]或Npys(即，3-硝基-吡啶亚磺酰基)；和对于羧基：甲酯、叔丁酯或苄酯。对于羟基来说，合适的保护基团为甲基、乙基或叔丁基；烷氧基甲基或烷氧基乙基；苄基；乙酰基；苯甲酰基；三苯甲基(Trt)或三烷基甲硅烷基，诸如四丁基二甲基甲硅烷基。对于硫醇基来说，合适的保护基团为三苯甲基和4-甲氧基苄基。合适的保护和去保护方法可例如参见Protecting Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts，John Wiley & Sons Inc.出版(1999)中。

R¹-R⁵最合适地各自为氢。在另一实施方案中，基团R¹-R⁵中的一个(例如，基团R³)为C_1-10烷氧基，诸如甲氧基，且其它基团各自为氢。

优选的Q基团为C_5-14芳基或C_4-13杂芳基。最优选单环芳基或杂芳基，包括苯基、吡啶基、吡唑基；双环芳基或杂芳基，包括萘基、喹啉基；或三环芳基或杂芳基，其中至少一个芳基或杂芳基与环烷基稠合。对于杂芳基来说，优选的杂原子为N。

优选的R^6-8基团包括-C(＝O)、羟基、NH₂、C_1-6烷基、-SO₂-C_1-6烷基、C_1-6环烷基、C_1-6杂烷基、C_1-6烷氧基烷基、C_5-14芳基和C_4-13杂芳基，其中任何杂原子优选为N或O，最优选为N。

用于合成和氟化式I碘盐的现有技术方法由Carroll等(J.Fluorine Chem.2007；128：127-132)以及在WO 2005/061415和WO2007/141529中提供。

本发明的碘

盐或者可为固体载体键合的，如在式Ia中：

R¹、R²、R⁴、R⁵和Q如上文对于式I所定义；

L为聚乙二醇连接基，或L包括1-4个C_5-12亚芳基和/或C_1-20亚烷基、C_2-20烷氧基亚烷基或C_1-20卤代亚烷基，和任选一个或多个其它取代基，诸如C(＝O)、卤素、酰胺或磺酰胺；且

X为不溶于所述方法所用溶剂且共价键合连接基L的任何合适固相载体。

术语“亚烷基”是指1-20个碳原子的直链饱和二价烃部分和支链饱和二价烃部分。

术语“亚芳基”是指C_5-12芳族二价烃部分。

“烷氧基亚烷基”为在链中还包含氧原子(即醚键)的如上定义的亚烷基。

“卤代亚烷基”为被一个或多个卤素取代的如上定义的亚烷基，其中卤素如上定义。

合适的固体载体X可选自聚合物，诸如聚苯乙烯(其可以与例如聚乙二醇嵌段接枝)、聚丙烯酰胺或聚丙烯，或涂有这类聚合物的玻璃或硅。固体载体的形式可为离散的小颗粒，如珠或针，或者为药筒或精密制造容器内表面上的涂层。

连接基L的作用是隔开反应性部位以使其足够远地远离固体载体结构以使反应性最大。

这类连接基和固体载体的实例为固相化学领域技术人员所熟知，例如，如Florencio Zaragoza Dorwald“Organic Synthesis on Solid Phase：Supports，Linkers，Reactions(固相有机合成：载体、连接基、反应)”Wiley-VCH(2000)中所述。本发明的许多式Ia固相键合碘

盐的合成和氟化的实例描述在WO 2005/061415的实验部分中。

根据技术人员的现有知识，将制备用于氟化反应的碘

盐溶液，以便立即使用溶液或在其制备之后很快使用(参见例如Carroll等J.Fluorine Chem.2007；128：127-132的实验部分)。本发明人意外地观察到在用氟离子源处理之前储存碘

盐溶液容许成功合成所要氟标记化合物。实际上，观察到与制备后立刻使用如本文定义的碘

盐溶液相比，储存后收率增加。该观测结果是令人意外的，因为本领域常规预计溶液各组分将在储存期间发生降解，因此引起所要产物的收率降低。

碘

盐溶液的储存温度合适地高于所述溶液的冰点且小于或等于30℃。对于任何给定液体，“冰点”为液体在其下状态从液体变为固体的温度。温度保持在该点，直到所有液体均凝固。在相似的压力条件下其恒定，例如在标准大气压下水的冰点为0℃。在本发明的上下文中，液体的冰点将采用标准大气压下的冰点。应理解“高于冰点”为液体在其下完全为液态的最低温度或高于该最低温度的任何温度。在本发明方法中，储存碘

盐溶液的优选温度范围为1-30℃，最优选为1-25℃，特别优选为1-20℃，最特别优选为1-10℃，理想地为1-5℃。1-5℃的温度为制冷的典型温度范围且因此易于实现。

技术人员将预期在储存温度较低的条件下可实现较久的储存期。较久的储存期是合乎需要的，其中集中制造碘

盐溶液，随后运输给消费者。优选的储存期为12小时-3个月，最优选为1天-1个月，特别优选为1-7天，最特别优选为3-5天。

本文中已经证实标准制冷条件下3-5天的储存期显著增加用氟离子源处理溶液的所要产物的收率。这在实施例2和3中说明，这些实施例描述根据本发明方法的氟化化合物的合成。

在一个优选的实施方案中，实施本发明的方法，其中氟离子源为[¹⁸F]-氟离子源。在这种情况下，放射化学使用诸如[¹⁸F]氟化铯或[¹⁸F]氟化钾的亲核放射性氟化剂进行。这些放射性氟化剂由回旋加速器制备的无载剂加入(NCA)的[¹⁸F]氟化物制备(如Aigbirhio等，J Fluorine Chem 1995；70：279所述)。

[¹⁸F]-氟离子通常作为辐照[¹⁸O]-水靶标的产物的水溶液得到。常规做法是进行各步骤以将[¹⁸F]-氟化物转化为反应性亲核试剂，以使得其适用于亲核放射性标记反应。正如非放射性氟化和先前论述的情况一样，这些步骤包括从[¹⁸F]-氟离子中消除水并提供合适的反荷离子(“Handbook of Radiopharmaceuticals(放射性药物手册)”2003；Welch &Redvanly编辑；第6章：195-227)。亲核放射性氟化反应随后使用无水溶剂进行(Aigbirhio等，J.Fluor.Chem.1995；70：279-87)。

[¹⁸F]-标记化合物最优选为[¹⁸F]-标记放射性示踪剂(即给药后结合到受治疗者体内的特定生物靶的[¹⁸F]-标记化合物)且可使用正电子发射断层摄影(PET)成像检测。为了适合哺乳动物给药，[¹⁸F]-标记放射性示踪剂包含在药物组合物中。“药物组合物”在本发明中定义为适合人类给药的形式的包含本发明[¹⁸F]-标记放射性示踪剂或其盐的制剂。药物组合物可肠胃外即通过注射给药，且其最优选为水溶液。这类组合物任选可含有其它成分，诸如缓冲剂；药学上可接受的增溶剂(例如环糊精或表面活性剂，诸如普卢兰尼克(Pluronic)、吐温(Tween)或磷脂)；药学上可接受的稳定剂或抗氧化剂(诸如抗坏血酸、龙胆酸或对氨基苯甲酸)。本发明方法还可包括得到药物组合物所需的步骤，例如除去有机溶剂，加入生物相容性缓冲剂和任选的如上所述的其它成分。对于肠胃外给药，还需要采用确保药物组合物为无菌且不致热的步骤。

在本发明方法为放射性氟化方法，特别用于制备[¹⁸F]-标记放射性示踪剂的情况下，其还可包括以任何顺序的以下步骤中的一个或多个：

(i)例如通过离子交换色谱法除去过量¹⁸F^-；和/或

(ii)除去任何保护基团；和/或

(iii)除去有机溶剂；和/或

(iv)配制所得[¹⁸F]-标记化合物的水溶液；和/或

(v)使步骤(iv)的制剂杀菌。

可通过本发明方法制备的一些[¹⁸F]-标记放射性示踪剂(其中碘盐具有式I)的非限制性实例列于下表1中。式I碘

盐的相应-Q基团在表1的右列中给出，其中在所有情况下P¹-P⁴独立地表示氢或保护基团。

表1：可通过本发明方法得到的[¹⁸F]-标记放射性示踪剂的实例和在式I中的其相应Q基团

当本发明方法的氟标记化合物为[¹⁸F]-放射性示踪剂，例如上表1中所示的任何化合物时，放射性示踪剂可用于获得患者图像的方法中，所述方法包括给予患者通过本发明方法得到的[¹⁸F]-放射性示踪剂，随后通过使用PET成像检测患者体内[¹⁸F]-标记放射性示踪剂的存在来得到患者图像。所述方法形成本发明的另一方面。

本发明方法的碘

盐溶液可方便地作为适于实施本发明方法的套装的一部分而提供。所述套装形成本发明的另一方面且包括如上定义用于本发明方法的储存容器中的碘

盐溶液。当氟标记化合物为诸如[¹⁸F]-标记放射性示踪剂的¹⁸F-标记化合物时，套装特别方便，其中所述套装适于在放射性药物学PET中心或核医学部制备所述¹⁸F-标记化合物。套装可含有药筒，药筒可插入适当改造的自动合成仪中，这在下文将更加详细地描述。套装优选包括用于用氟离子氟化的装置且还可包括用以除去不要的氟离子的柱子。合成需要的试剂、溶剂和其它消耗品还可连同诸如CD所带软件的数据介质一起包括在内，其允许合成仪以满足最终用户对于浓度、体积、传送时间等的需求的方式操作。

优选套装的所有部件为一次性的以使每次试验之间污染的可能性最小并确保无菌和品质保证。

用于套装的优选储存容器、[¹⁸F]-标记化合物、碘

盐、自由基捕集剂、有机溶剂和氟离子源如上文关于本发明方法定义。

如上文所提到，本发明的氟化方法可自动进行，且这是本发明方法的优选实施方案，特别适于放射性氟化。[¹⁸F]-放射性示踪剂现在常在自动化放射性合成设备上方便地制备。有数种这类设备的市售实例，包括Tracerlab MX和Tracerlab FX(两者都自GE Healthcare购得)。这类设备通常包括其中进行放射性化学的常为一次性的“盒子(cassette)”，其适合所述设备以进行放射性合成。所述盒子通常包括流体路径、反应容器和用于接收试剂小瓶的口以及放射性合成清除步骤后使用的任何固相提取药筒。

如本文所述的在储存容器中的碘

盐溶液可容纳在经设计以供自动合成设备使用的这类一次性或可移动盒子中。因此，另一方面，本发明还提供包含如上文描述的在储存容器中的碘

盐溶液的用于自动合成设备的盒子。除了放射性氟化物以外，可提供完全的具有氟化反应所需的所有试剂的盒子。有利的是，提供在盒子的单一小瓶中的碘盐溶液，其中所述小瓶为如上所述的储存容器。用于基于氟化碘

盐的当前已知方法的自动设备的盒子将需要一个用于固体碘

盐的小瓶和另一用于有机溶剂的小瓶。因此，本发明方法意味着用于自动合成的相关盒子需要的部件比自动进行任何当前已知方法少。此外，完成自动合成所需的时长将缩短，因为没有溶解碘盐的步骤。

还应了解本发明包含使用本发明的套装或用于实施本发明方法的本发明盒子。本发明的套装、盒子和方法的特征的合适的各种优选实施方案如先前所述。

实施例简述

实施例1和2描述分别储存喹啉基碘

盐3天和5天之后氟化所述喹啉碘

盐。

实施例

实施例中使用的缩写

Ac：乙酰基

DCM：二氯甲烷

DMF：二甲基甲酰胺

g：克

h：小时

HPLC：高效液相色谱法

MeOH：甲醇

mL：毫升

mp：熔点

ppm：百万分之一

RCP：放射化学纯度，定义为所要放射性产物的量占所有放射性物的百分数。

RCY：放射化学收率，定义为RCP乘以从反应容器回收的放射性物的衰变校正百分数

TEMPO：2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物

TFA：三氟乙酸

THF：四氢呋喃

TLC：薄层色谱法

实施例1(i)3-碘吡啶二氯化物

该实验在通风良好的通风橱中进行。氯气通过将浓盐酸逐滴加到高锰酸钾上产生。将放出的气体鼓吹通过水以除去任何HCl气体，随后通过反应混合物，通过20％氢氧化钠溶液两次以破坏任何未反应的氯气。在整个实验中使用氯气检测器且将其设定在0.10ppm下报警。使用湿淀粉纸监测废气和接头的痕量氯。

在0℃下将氯气缓慢鼓吹通过3-碘吡啶(0.79g，5mmol)在氯仿(150mL)中的搅拌溶液0.5小时。将含有嫩黄色结晶固体的所得悬浮液温热至室温历时1小时，将其再冷却到0℃并通过过滤收集沉淀物，将其用己烷(50mL)洗涤并在真空中干燥以提供黄色结晶固体形式的标题化合物，其其无需进一步纯化即可使用。(1.11g，4.85mmol，97％)；熔点128-129℃，分解(自CHCl₃)。

实施例1(ii)：3-二乙酰氧基碘吡啶

在搅拌下将3-碘吡啶二氯化物(1.66g，5mmol)加到10M氢氧化钠水溶液(10mL)中且将悬浮液搅拌0.5小时，此时通过过滤收集固体，用水(5mL)洗涤并风干0.5小时。随后将无色固体加到乙酸(5mL)中并在室温下搅拌0.5小时，此时加入水(30mL)并将混合物用二氯甲烷(2×50mL)萃取，干燥(MgSO₄)并在真空中浓缩以得到黄色油。结晶得到无色结晶固体形式的标题化合物(0.36g，1.1mmol，22％)；熔点104-105℃(自DCM-乙醚-汽油)；(实测值：C，33.35；H，3.05；N，4.34。C₉H₁₀INO₄计算值C，33.46；H，3.12；N，4.34％)；v_max/cm^-1(纯净)1669，1426，1365，1289，1021；δ_H(300MHz；CDCl₃)9.17(1H，d，H2 J 2Hz)，8.85(1H，d，H6 J 4Hz)，8.42(1H，dt，H4 J 4，2Hz)，7.48(1H，d，H5 J4Hz)，2.03(6H，s，COMe)；δ_C(75MHz；CDCl₃)176.53(CO)，153.78(C2)，152.02(C6)，142.02(C4)，125.94(C5)，121.02(C3)，20.26(COMe)。

在-40℃下将三氟乙酸(0.15mL，2mmol)逐滴加到3-碘吡啶二乙酸盐(0.23g，1mmol)在二氯甲烷中的搅拌溶液中并搅拌0.5小时，此时将溶液温热到室温历时1小时，此后将其再冷却到-40℃，逐滴加入苯甲醚(0.11mL，1mmol)且将反应混合物温热至室温过夜。将反应混合物在真空中浓缩以得到浅褐色油。结晶得到无色结晶固体状的标题化合物(0.22g，0.52mmol，52％)；熔点150-151℃(自DCM-乙醚)；二氧化硅凝胶TLC R_f 0.20(9∶2 DCM-MeOH)；(实测值C，39.67；H，2.53；N，3.21.C₁₄H₁₁F₃INO₃计算值C，39.55；H，2.61；N，3.29％.)；v_max/cm^-1(纯净)3050，1642，1570，1251，1177，1130；δ_H(300MHz；d₆-丙酮)8.93(1H，d，H2 J 2Hz)，8.74(1H，d，H6，J 4Hz)，8.39(1H，dt，H4 J 5，2Hz)，7.91(2H，d，H2′/H6′J 5Hz)，7.38(1H，dd，H5 J 5，3Hz)，6.93(2H，d，H3′/H5′J 5Hz)，3.84(3H，s，OMe)；δ_C(75MHz；d₆-丙酮)163.99(C4′)，154.59(C2)，152.76(C6)，143.06(C4)，138.63(C2′/C6′)，127.45(C5)，118.68(C3′/C5′)，116.64(C1′)，107.60(C3)，56.51(OMe)；m/z(ES)312(M⁺，100％)，185(20)。[实测值：M⁺]，311.9878。

实施例1(iv)[ ¹⁸ F]氟化方法

通过吸取将[¹⁸F]氟化物(通常100-150MBq)从P6小瓶转移到反应容器中。将Kryptofix

222(2.5mg)、在乙腈(0.5mL)中的0.1M碳酸钾水溶液(50μL)加到P6小瓶中并将溶液转移到容器中。随后通过在100℃下在氮气流(0.3L/min)下加热来干燥溶液，在此期间在5分钟和7分钟之后加入乙腈等分样品(0.5mL)。随后使用压缩空气将容器冷却到30℃，此时加入(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基-碘三氟乙酸盐(5mg)和TEMPO(5mg)在N，N-二甲基甲酰胺(0.7mL)中的溶液。将容器密封并加热到120℃历时30分钟，此时使用压缩空气冷却容器并分析混合物。

在三个实验中，观察到的平均放射化学纯度为77％，且平均放射化学收率为58％。

通过吸取将[¹⁸F]氟化物从P6小瓶转移到反应容器中。将Kryptofix

222(2.5mg，6.6×10^-6摩尔)、在乙腈(0.5mL)中的0.1M碳酸钾水溶液(50μL，5×10^-6摩尔)加到P6小瓶中并将溶液转移到容器中。随后通过在100℃下在氮气流(0.3L/min)下加热来干燥溶液。随后使用压缩空气将容器冷却到30℃，此时加入已在制冷器(～5℃)中在暗处储存3天的(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基-碘

三氟乙酸盐(5mg，1.2×^-5)摩尔，在实施例1中合成)和TEMPO(5mg，3.2×^-5摩尔)在DMF(0.7mL)中的溶液。将容器密封并加热到120℃历时30分钟，此时使用压缩空气冷却容器。将水(0.5mL)加到反应中并通过HPLC分析混合物。

通过放射性HPLC测定RCP。将RCY表示为衰变校正值并自RCP计算且测定反应完成时反应容器中的活性。

与实施例1相比较，在DMF/TEMPO中的储存过程使RCP和RCY分别增加了11％和5％。

222(2.5mg，6.6×10^-6摩尔)、在乙腈(0.5mL)中的0.1M碳酸钾水溶液(50μL，5×10^-6摩尔)加到P6小瓶中并将溶液转移到容器中。随后通过在100℃下在氮气流(0.3L/min)下加热来干燥溶液。随后使用压缩空气将容器冷却到30℃，此时加入已在制冷器(～5℃)中在暗处储存3天的(4-甲氧基苯基)喹啉-3-基-碘

三氟乙酸盐(5mg，1.1×^-5摩尔，在实施例1中合成)和TEMPO(5mg，3.2×^-5摩尔)在DMF(0.7mL)中的溶液。将容器密封并加热到120℃历时30分钟，此时使用压缩空气冷却容器。将水(0.5mL)加到反应中并通过HPLC分析混合物。

与实施例1相比较，在DMF/TEMPO中的储存过程使RCP和RCY分别增加了9％和3％。

Claims

1.合成氟标记化合物的方法，所述方法包括：

(a)提供碘盐溶液，其中所述溶液包含(i)碘

盐或其受保护的变体，和(ii)自由基捕集剂，其中将(i)和(ii)溶解于有机溶剂中；

(b)在储存容器中在高于所述溶液冰点且小于或等于30℃的储存温度下储存步骤(a)的所述溶液至少3小时的储存期；

(c)所述储存步骤(b)之后，用氟离子源处理所述溶液以产生所述氟标记化合物。

2.权利要求1的方法，其中所述碘

盐为式I化合物：

其中：

R¹-R⁵各自为独立地选自以下基团的R基团：氢、硝基、氰基、卤素、C_1-10羟基烷基、C_2-10羧基烷基、C_1-10烷基、C_2-10烷氧基烷基、C_1-10氨基烷基、C_1-10卤代烷基、C_6-14芳基、C_3-12杂芳基、C_3-20烷基芳基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_1-10酰基、C_7-10芳酰基、C_2-10烷氧基羰基、C_2-10氨基甲酰基(carbamoyl)或C_2-10氨基甲酰基(carbamyl)，或这些基团中任一种的受保护变体；或两个相邻R基团与其连接的碳原子一起形成4-6元环或其受保护变体；

和这些R^*基团中任一种的受保护变体；

条件是R^*不为氢；

其中任何两个相邻烃基R^*与其连接的碳一起可形成4-6元环；

且其中这些R^*基团中的任一个可通过C_1-6亚烷基连接到Q；

3.权利要求1的方法，其中所述碘盐为式Ia化合物：

其中：

R¹、R²、R⁴、R⁵和Q如权利要求2中对于式I所定义；

L为聚乙二醇连接基，或L包括1-4个C_5-12亚芳基和/或C_1-20亚烷基、C_2-20烷氧基亚烷基或C_1-20卤代亚烷基，和任选的一个或多个其它取代基诸如C(＝O)、卤素、酰胺或磺酰胺；且

X为不溶于所述方法中使用的溶剂且共价键合连接基L的任何合适固相载体。

4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述自由基捕集剂选自4-氨基苯甲酸、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)、1，2-二苯基乙烯(DPE)、加尔万氧基(galvinoxyl)、龙胆酸、氢醌、2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物(TEMPO)、硫代苯酚、抗坏血酸酯、对氨基苯甲酸(PABA)、β-胡萝卜素和DL-α-生育酚。

5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述自由基捕集剂在所述溶液中的存在浓度为至少1摩尔％。

6.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述有机溶剂选自乙腈(ACN)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMAC)、四氢呋喃(THF)、二

烷、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、环丁砜或N-甲基吡咯烷酮。

7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述储存温度为1-5℃。

8.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述储存期为1-7天。

9.权利要求1-8中任一项的方法，其中所述储存容器为液密或气密缸、烧瓶、安瓿或小瓶，其中所述密封通过诸如盖子、塞子或隔片的液密或气密封闭件提供。

10.权利要求1-9中任一项的方法，其中所述氟离子源选自氟化钾、氟化铯和氟化四烷基铵。

11.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述氟标记化合物为¹⁸F-标记化合物。

12.权利要求11的方法，其还包括以任何顺序的以下步骤中的一个或多个：

(i)例如通过离子交换色谱法除去过量¹⁸F^-；和/或

(ii)除去任何保护基团；和/或

(iii)除去有机溶剂；和/或

(iv)配制所得[¹⁸F]-标记化合物的水溶液；和/或

(v)使步骤(iv)的制剂杀菌。

13.权利要求1-12中任一项的方法，其中所述处理步骤在自动合成设备上进行。

14.权利要求12的方法，其中所述处理步骤和一个或多个所述随后步骤在自动合成设备上进行。

15.套装，其用于实施权利要求1-14中任一项的方法，所述套装包含在如权利要求1或9中限定的储存容器中的权利要求1-6中任一项的步骤(a)中限定的溶液。

16.权利要求15的套装，其还包括用于用氟离子氟化的装置和除去不要的氟离子的柱子。

17.用于自动合成设备的盒子，其包含权利要求15中限定的溶液。

18.权利要求15或16中任一项的套装用于实施权利要求1-12中任一项的方法的用途。

19.权利要求17的盒子用于实施权利要求13或14中任一项的方法的用途。