CN109045024A - 一种治疗胰纤维化的中药组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了银杏内酯组合物在制备治疗胰腺纤维化药物中的应用。所述银杏内酯组合物包括银杏内酯A、B、K，其特征在于，以重量比计，银杏内酯A：银杏内酯B：银杏内酯K比例为(20～40)：(50～75):(0.2～5)。本发明通过大鼠胆胰管内注射2％三硝基苯磺酸(TNBS)的方法建立胰腺纤维化模型，证实了银杏内酯组合物具有改善胰腺纤维化以及抑制胰腺炎症的作用。

Description

一种治疗胰纤维化的中药组合物
技术领域
本发明属于涉及医药技术领域，特别是涉及银杏内酯组合物在治疗胰腺纤维化中的应用。
背景技术
慢性胰腺炎(Chronic Pancreatitis，CP)是各种病因引起胰腺组织和功能不可逆改变的慢性炎症性疾病，临床主要表现为反复发作的上腹部疼痛和胰腺内外分泌功能不全。胰腺纤维化是CP的典型病理特征，也是胰腺癌的重要危险因素之一。胰腺星状细胞(PSC)是胰腺纤维化过程中的核心细胞，胰腺细胞外基质(ECM)合成和降解失调是胰腺纤维化过程中的关键环节。在慢性胰腺损伤过程中，多种促炎细胞因子、趋化因子等激活PSCs，活化的PSCs不断增殖，合成大量的ECM，使ECM合成大于降解，引起ECM过度沉积，最终导致胰腺纤维化。该过程涉及多种信号通路，主要包括转化生长因子β/Smad蛋白途径(TGF-β/Smad)、丝裂原活化蛋白途径(MAPK)、核因子-κB途径(NF-κB)、Janus激酶/信号转导与转录激活因子途径(JAK/STAT)、Hedgehog信号通路(Hh)等。
CP严重影响患者的生存质量，中医药治疗本病表现出疗效佳、复发率低、毒副作用小等优势，是临床治疗的良好切入点，值得深入探究。
发明内容
本发明以在大鼠模型上进行验证的方式对银杏内酯组合物进行研究，旨在得到一种具有治疗或预防胰腺纤维化的银杏内酯组合物。
由此，本发明提出了一种银杏内酯组合物在制备用于胰腺纤维化的药物中的应用。
进一步地，所述银杏内酯组合物包括银杏内酯A、B、K，其特征在于，以重量比计，银杏内酯A：银杏内酯B：银杏内酯K比例为(20～40):(50～75):(0.2～5)。进一步地，银杏内酯A：银杏内酯B：银杏内酯K比例为(20～35):(50～70):(0.5～4)。更进一步地，银杏内酯A：银杏内酯B：银杏内酯K比例为(20～30):(50～65):(0.8～4)。
优选地，以重量比计，银杏内酯A：银杏内酯B：银杏内酯K比例为20:50:5。更优选地，以重量比计，银杏内酯A：银杏内酯B：银杏内酯K比例为30:75:0.2。
进一步地，所述用于胰腺纤维化的药物还包括药学上可接受的辅料。
具体地，所述用于胰腺纤维化的药物选自口服给药剂型、注射给药剂型、吸入给药剂型。
此外，本发明所述银杏内酯组合物可用于相关疾病的单一用药或联合用药治疗。
所述治疗，可以是包括预防在内的一切有益于改善患者胰腺纤维化症状的方式，本领域技术人员可以根据本发明的组合物所具有的治疗胰腺组织纤维化的作用，合理推测出其可能也具有相应的预防作用。
进一步地，银杏内酯组合物可以制备成胶囊剂、片剂、粉针剂、透皮剂等等。
本发明还提出了一种银杏内酯组合物在制备用于胰腺炎的药物中的应用，其特征在于，所述银杏内酯组合物包括银杏内酯A、B、K，银杏内酯A：银杏内酯B：银杏内酯K比例为(20～30):(50～65):(0.8～4)。优选地，银杏内酯A：银杏内酯B：银杏内酯K比例为30:75:0.2。
本发明通过大鼠胆胰管内注射2％三硝基苯磺酸(TNBS)的方法建立胰腺纤维化模型，给予银杏内酯组合物后发现，胰腺纤维化程度和腺体破环程度均减小，且毒副作用小，且实验组大鼠的并发症也低于模型组。因此，实验证实银杏内酯组合物具有改善胰腺纤维化以及抑制胰腺炎症的作用。
具体实施方式
以下通过具体实施方式对本发明进行更加详细的说明，以便能够更好地理解本发明的方案及其各个方面的优点。然而，以下描述的具体实施方式的内容仅是说明的目的，而不是对本发明的限制。
需要注意的是，如未注明具体条件者，均按照常规条件或制造商建议的条件进行，所用原料药或辅料，以及所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例或份数按重量计。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用与本发明。
实施例1银杏内酯组合物的配制
1.实验药物
(1)原料银杏内酯A(GA)、银杏内酯B(GB)、银杏内酯K(GK)以及银杏内酯组合物1-4由江苏康缘药业股份有限公司自制，具体如下；
表1银杏内酯组合物及剂量设计
2.试剂配制
(1)0.9％氯化钠溶液(生理盐水)；称取氯化钠4.5g，加蒸馏水至500mL，完全溶解，灭菌后于4℃保存备用。
(2)将银杏内酯按比例组合用生理盐水配成0.131、0.262、0.524、0.393、0.786、1.572mg/ml。
(3)羟脯氨酸(HYP)含量检测试剂盒购于Solarbio公司，TNBS购自Sigma公司。
实施例2.银杏内酯组合物注射给药对三硝基苯磺酸大鼠胆胰管内注射模型的保护作用
1.材料与方法
1.1实验动物
12周龄Wistar大鼠120只，雄性，购于中科院动物所，饲养条件：恒温25℃±0.5℃，相对湿度40％-60％，光照条件恒定(光照时间上午7点至下午7点)，清洁条件下饲养，正常进食进水。
1.2实验试剂
(1)PBS缓冲液：将8.0gNaCl，0.2gKCl、3.62g Na2HPO4·12H2O、0.24gKH2PO4溶于双蒸水中，搅拌溶解，调pH为7.2。高压灭菌锅灭菌，保存到4℃冰箱。
(2)10％水合氯醛溶液：称取水合氯醛10g，加蒸馏水至100mL，完全溶解，棕色瓶避光4℃保存备用。
(3)10％多聚甲醛溶液：取10g多聚甲醇固体粉末，加入磷酸缓冲液摇床过夜溶解，定容至100mL。
(4)阳性对照药：胰酶肠溶胶囊(得每通)：购于荷兰苏威制药有限公司，以下简称“胰酶组”。
1.3实验仪器
显微镜购于OLYMPUS公司：多功能酶标仪购于MolecularDevices公司；电子天平购于METTLERTLLEDO公司。
1.4实验方法
1.4.1动物分组及模型建立
Wistar大鼠适应性饲养1周后，随机分为空白(control)组、模型(model)组、胰酶组、每种组合物设置低、中、高剂量三个剂量梯度，分别为1.31mg·kg-1、2.62mg·kg-1、5.24mg·kg-1，每组大鼠各8只。氯胺酮(100mg/kg体重)腹腔注射麻醉。沿腹白线作正中切口,用4.5号静脉头皮针穿刺胆胰管,通过恒流输注泵注射含2％TNBS的乙醇磷酸盐缓冲溶液(0.1mmol/L，pH7.2)，共0.4ml，60min注射完毕。对照组仅胰管内注射等容积生理盐水。
1.4.2大鼠体重及组织病理学分析
分别在造模前(记为第0天)、造模第7、14、21和28天记录大鼠体重，并观察和记录大鼠饮食、饮水、排便、活动等情况。4周结束后，即第28天予大鼠麻醉后迅速取胰腺组织后处死大鼠，以10％的中性福尔马林固定胰腺标本，石蜡切片。
1.4.3组织病理学分析
对石蜡切片进行HE染色，Masson染色，进行病理组织学检查。
HE染色切片评分：高倍镜下观察HE染色后胰腺组织形态学变化。采用文献报道的胰腺组织学评分标准，评价胰腺腺泡细胞萎缩和炎症细胞浸润，3分：无改变；2分：病变范围在2-3个小叶内；1分：病变范围在一半小叶内；0分：病变范围超过一半小叶。根据评分标准合计总分，每张切片在低倍镜下随机选取3个视野进行评判。
Masson染色切片评分：高倍镜下观察胰腺组织小叶内及小叶间纤维化程度，评分标准为：3分：无小叶内及小叶间纤维化的病理改变；2分：上述改变轻微且局限于小叶内(不超过50％)；1分：上述改变在小叶内较广泛(超过50％)；0分：上述损伤改变广泛存在，或小叶结构破坏。每张切片在低倍镜下随机选取3个视野进行评分。
1.4.4免疫组化检测胰腺纤维化因子
胰腺层粘连蛋白(LN)是细胞外基质的重要成分之一，是反应胰腺纤维化的优良指标，常被用来判断胰腺纤维化程度。基质金属蛋白酶-1(MMP-1)负责纤维化成分的降解，参与纤维化逆转过程，也是一个判断胰腺纤维化的指标。
1.4.5数据处理
实验结果以Mean±SD表示，所有数据用SPSS17.0软件进行分析。采用方差分析统计，P﹤0.05有统计学差异。
2.实验结果
2.1体重变化
结果如表2所示，适应性饲养大鼠后以及造模开始前，各组大鼠之间体重无明显差异(p>0.05)。第1周记录大鼠体重，各组间体重差异不大。但从第2周开始，各组体重变化开始出现差异，模型组大鼠体重增长幅度较小甚至有下降。胰酶组和各组合物低中高剂量组体重均高于模型组(p<0.05,P<0.01)。第3周开始，除正常组外，组合物低中高剂量组大鼠体重在各组中呈现最高(p<0.05,P<0.01)。
表2各组大鼠体重变化(g)
注：与Control组比较△p<0.05，与Model组比较*p<0.05，**p<0.01。
2.2病理学变化
2.2.1HE染色结果
结果如表3、表4所示。总体上，HE切片除正常组外其他各组均发现以小叶间为主的胰腺纤维化，小叶内亦有少量纤维形成及炎性细胞浸润，间质内可见各种炎性细胞浸润，包括中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞等，其中模型组最为明显，胰酶组和各组合物低中高剂量组可见胰腺外分泌腺的变性细胞增多。其中，组合物各中高剂量组均优于胰酶组，胰腺纤维化和炎性细胞浸润程度都较轻，YXNZ-1组和YXNZ-2组优于YXNZ-3组和YXNZ-4组。
对炎性细胞浸润的比较可见，各组的评分存在统计学差异(p<0.05)。其中组合物各组明显低于模型组(p<0.05)。在腺泡细胞萎缩、纤维化形成方面，各组的评分比较同样存在统计学差异(p<0.05)。其中组合物低中高剂量组明显好于模型组(p<0.05,P<0.01)。且YXNZ-1各组、YXNZ-2各组、YXNZ-3中高剂量组、YXNZ-4高剂量组都明显好于胰酶组。
表3各组大鼠胰腺炎性细胞浸润情况
注：与Control组比较△p<0.05；与Model组比较*p<0.05，**p<0.01。。
表4各组大鼠胰腺腺泡细胞萎缩情况
注：与Control组比较△p<0.05；与Model组比较*p<0.05，**p<0.01。
2.2.2Masson染色结果
结果如表5所示。镜下可见，Masson染色切片中除正常组外其他各组均可见以小叶间为主的胰腺胶原纤维沉积，小叶内亦有纤维形成。其中模型组最为明显，可见小叶间及小叶内增宽增厚的蓝色胶原纤维大量沉积，小叶内也有散在的胶原纤维沉积；胰酶组和组合物低中高剂量组较模型组胶原纤维沉积明显减少。其中，组合物中高剂量组要优于胰酶组。组合物组与模型组比较都具有统计学差异(p<0.05,P<0.01)。
表5各组大鼠胰腺小叶间Masson染色评分
注：与Control组比较△p<0.05；与Model组比较*p<0.05，**p<0.01。。
2.3免疫组化检测
2.3.1胰腺层粘连蛋白(LN)
本实验结果如表6所示，可见镜下各组层粘连蛋白在胰腺腺泡及间质中均有表达，四组比较中正常组表达最弱，模型组表达最强，组合物组较模型组均表达弱(p<0.05,P<0.01)。
表6各组大鼠层粘连蛋白(LN)表达评分
注：与Control组比较△p<0.05；与Model组比较*p<0.05，**p<0.01。。
2.3.2胰腺基质金属蛋白酶-1(MMP-1)
本实验结果如表7所示，本实验中可见MMP-1主要在间质细胞的胞核表达，镜下可见正常组中阳性细胞数少，但染色强度高，说明纤维组织少；与之对应的是，胰酶组及模型组中阳性细胞增多，但染色强度低，说明纤维组织增多。对MMP-1的比较可见各组评分有统计学差异(p<0.05)，其中组合物各组与其他三组比较均有显著统计学差异(p<0.05,P<0.01)，但胰酶组与模型组比较无明显差异(p>0.05)。
表7各组大鼠基质金属蛋白酶-1(MMP-1)表达评分
注：与Control组比较△p<0.05；与Model组比较*p<0.05，**p<0.01。。
本发明的上述实施例仅仅是为了能够清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种银杏内酯组合物在制备用于胰腺纤维化的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，所述银杏内酯组合物包括银杏内酯A、B、K，其特征在于，以重量比计，银杏内酯A：银杏内酯B：银杏内酯K比例为(20～40):(50～75):(0.2～5)。
3.根据权利要求1所述的应用，所述银杏内酯组合物包括银杏内酯A、B、K，其特征在于，以重量比计，银杏内酯A：银杏内酯B：银杏内酯K比例为(20～35):(50～70):(0.5～4)。
4.根据权利要求1所述的应用，所述银杏内酯组合物包括银杏内酯A、B、K，其特征在于，以重量比计，银杏内酯A：银杏内酯B：银杏内酯K比例为(20～30):(50～65):(0.8～4)。
5.根据权利要求1所述的应用，所述银杏内酯组合物包括银杏内酯A、B、K，其特征在于，以重量比计，银杏内酯A：银杏内酯B：银杏内酯K比例为20:50:5。
6.根据权利要求1所述的应用，所述银杏内酯组合物包括银杏内酯A、B、K，其特征在于，以重量比计，银杏内酯A：银杏内酯B：银杏内酯K比例为30:75:0.2。
7.根据权利要求1-6任一所述的应用，其特征在于，所述用于胰腺纤维化的药物还包括药学上可接受的辅料。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述用于胰腺纤维化的药物选自口服给药剂型、注射给药剂型、吸入给药剂型。
9.一种银杏内酯组合物在制备用于胰腺炎的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，所述银杏内酯组合物包括银杏内酯A、B、K，其特征在于，以重量比计，银杏内酯A：银杏内酯B：银杏内酯K比例为(20～40):(50～75):(0.2～5)。
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