CN109012737A - 一种抗抑郁药物中间体的催化合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种抗抑郁药物中间体的催化合成方法。本发明以氟化铵对活性炭进行改性制备出载体，以乙酰丙酮钯、K2Fe(CN)6和硝酸钴为原料制备的改性Pd纳米粒子为活性组分，制备出一种改性Pd/C催化剂。本发明制备的改性Pd/C催化剂可有效催化1‑[1‑氰基‑1‑(4‑苄氧苯基)甲基]环己醇制备抗抑郁药物去甲文拉法辛中间体1‑[2‑氨基‑1‑(4‑羟基苯基)乙基]环己醇，收率显著高于现有技术中Pd/C催化剂且催化剂用量少、操作简便，具备工业化应用前景。

Description

一种抗抑郁药物中间体的催化合成方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种抗抑郁药物中间体的催化合成方法。
背景技术
去甲文拉法辛(desmethylvenlafaxine)，化学名为1-[2-(二甲胺基)-1-(4-羟基苯基)乙基]-环己醇，由美国惠氏公司开发，2008年2月29日获美国FDA批准上市，商品名为本品为新型苯乙胺类抗抑郁药，是文拉法辛的活性代谢产物，不良反应小，更安全有效。通过抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取来发挥抗抑郁作用，适用于重度抑郁障碍患者(MDD)。2015年美国市场销售额达到7.15亿美元，目前未在中国上市，被誉为最畅销的抗抑郁药物之一。
去甲文拉法辛药用形式为其琥珀酸一水合物，分子式为C16H25NO2.C4H6O4.H2O，分子量为399.48，CAS号为386750-22-7，其结构式如式1所示：
目前有多条路线可以制备去甲文拉法辛：
路线一、
WO2009009665A2中以甲基作为羟基保护基，然后在碱性条件下与环己酮进行Aldol反应，收率仅为60％，且后续过程中需要使用兰尼镍还原氰基，危险性较大，不宜生产放大。
路线二、
WO2008013993A2中采用四氢吡喃作为羟基保护基，然后在碱性条件下与环己酮进行Aldol反应，收率仅为46％；然后采用硼氢化钠还原氰基，后续再脱除羟基保护基，反应路线较长，且Aldol反应收率更低。
路线三、
WO2009084037A2中采用未保护的羟基在碱性条件下与环己酮进行Aldol反应，收率为65％，后续采用一锅法进行氨甲基化和氰基还原，但收率仅为43％，同样不适合放大生产。
路线四、
张恺等人(中国医药工业杂志，2014年第7期，第601-602页，去甲文拉法辛的合成)采用苄基保护羟基后，然后在氢化钠的作用下与环己酮进行Aldol反应，收率提高到了88.5％，后续经过Pd/C还原、氨甲基化制备出目标产物的游离碱。
该路线原料易得，且各步收率除Pd/C还原氰基外其余步骤收率均较高，具备生产放大的优势；该路线中Pd/C进行氰基还原时在常压下反应6h，Pd/C用量较大(Pd/C重量约为底物重量的37.7％)；WO 2007/147564 Al中在保持Pd/C用量不变的情况下，在高压加氢(3.5bar)下反应23h也仅取得了76％的收率。这两种方法中均在浓盐酸的作用下进行Pd/C加氢还原，虽然酸性条件下增强了反应活性，提高了底物的转化率，但由于底物1-[1-氰基-1-(4-苄氧苯基)甲基]环己醇中含有叔丁基醇，容易形成碳正离子，发生脱水或重排等潜在副反应，所以导致收率不高。
所以开发一种高催化性能的催化体系来解决现有技术中1-[1-氰基-1-(4-苄氧苯基)甲基]环己醇氰基还原收率低、催化剂用量大的缺点具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是解决现有技术中传统Pd/C催化剂催化1-[1-氰基-1-(4-苄氧苯基)甲基]环己醇氰基还原收率低、催化剂用量大的缺点，提供一种改性Pd/C催化剂，本发明以氟化铵对活性炭进行改性制备出载体，以乙酰丙酮钯、K2Fe(CN)6和硝酸钴为原料制备的改性Pd纳米粒子为活性组分，制备出一种改性Pd/C催化剂。本发明制备的改性Pd/C催化剂可有效催化1-[1-氰基-1-(4-苄氧苯基)甲基]环己醇制备抗抑郁药物去甲文拉法辛中间体1-[2-氨基-1-(4-羟基苯基)乙基]环己醇，收率显著高于现有技术中Pd/C催化剂且催化剂用量少、操作简便，具备工业化应用前景。
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种改性Pd/C催化剂的制备方法，所述改性Pd/C催化剂以氟化铵改性的活性炭为载体，以乙酰丙酮钯、K2Fe(CN)6和硝酸钴为原料制备的改性Pd纳米粒子为活性组分，在溶剂中超声制备而成；
优选的，所述改性Pd纳米粒子由以下方法制备而成：
将乙酰丙酮钯和K2Fe(CN)6置于0.5％V油酸的油胺溶液，60-70℃下超声1-2h，然后加入Co(NO3)2超声5-6h；
将温度升高至140-150℃在氩气的氛围下搅拌2-3h，然后置于氢气的氛围下于220-230℃下高温反应4-5h，降温至室温，反应液倾入氯仿和乙醇的混合液中离心、氮气氛围下干燥得改性Pd纳米粒子；
按照摩尔比计算，乙酰丙酮钯：K2Fe(CN)6：Co(NO3)2＝6:1-2:1-2；
本发明采用K2Fe(CN)6和Co(NO3)2对Pd组分进行改性，K2Fe(CN)6和Co(NO3)2会原位生成沉淀，形成部分铁氰化钴提高了最终催化剂的活性。
优选的，所述改性Pd/C催化剂的制备方法具体步骤为：
1)活性炭前处理工序：
将活性炭置于1mol/L的氢氧化钠的水溶液中，于50-60℃下超声2-3h，然后过滤、水洗至滤液成中性，干燥得碱化活性炭；
将碱化活性炭置于0.5mol/L的氟化铵水溶液中超声6-8h，然后过滤、水洗、氮气氛围下干燥得氟化铵改性的活性炭；
本发明采用氟化铵对活性炭进行改性，通过共价键形成C-F、C-N等化学键，为金属离子的负载提供活性位点；
2)Pd纳米粒子的改性工序：
将乙酰丙酮钯和K2Fe(CN)6置于0.5％V油酸的油胺溶液，60-70℃下超声1-2h，然后加入Co(NO3)2超声5-6h；
将温度升高至140-150℃在氩气的氛围下搅拌2-3h，然后置于氢气的氛围下于220-230℃下高温反应4-5h，降温至室温，反应液倾入氯仿和乙醇的混合液中离心、氮气氛围下干燥得改性Pd纳米粒子；
按照摩尔比计算，乙酰丙酮钯：K2Fe(CN)6：Co(NO3)2＝6:1-2:1-2；
3)Pd纳米粒子的负载工序：
将氟化铵改性的活性炭置于氯仿中超声分散20-30min，然后加入改性Pd纳米粒子超声分散1-2h，超声结束后室温下搅拌18-24h，然后停止搅拌、离心得改性Pd/C催化剂粗品；
将改性Pd/C催化剂粗品分散于无水甲醇中超声1-2h后离心、氮气氛围下干燥得改性Pd/C催化剂。
优选的，步骤3)中氟化铵改性的活性炭与改性Pd纳米粒子的重量比为100:10-20；
根据本发明的另一个方面，本发明提供了一种改性Pd/C催化剂的用途，在氢气和溶剂的氛围下，用于催化1-[1-氰基-1-(4-苄氧苯基)甲基]环己醇制备抗抑郁药物去甲文拉法辛中间体1-[2-氨基-1-(4-羟基苯基)乙基]环己醇，反应式如Scheme 1所示：
优选的，所述溶剂为乙醇、异丙醇、四氢呋喃中一种或两种的混合；
优选的，所述改性Pd/C催化剂的用量为1-[1-氰基-1-(4-苄氧苯基)甲基]环己醇重量的5.0％-15％；
优选的，所述氢气的压力为0.4-0.6MPa；采用高压加氢能够缩短反应时间，当0.4MPa时可在3h内完成反应，可在8h内完成反应的投料、反应运行及其后处理，节省了部分人力和设备运行成本。
本发明具有如下优点：
1)本发明首次报道采用K2Fe(CN)6和Co(NO3)2对Pd组分进行改性，提高了最终催化剂的活性，可降低催化剂的使用量；
2)本发明制备的改性Pd/C催化剂可在中性条件下催化1-[1-氰基-1-(4-苄氧苯基)甲基]环己醇进行氰化和脱苄基反应，避免了酸性条件下叔醇脱水等潜在副反应；
3)本发明催化体系收率高，副反应少、操作简便，可通过结晶获得高纯度1-[2-氨基-1-(4-羟基苯基)乙基]环己醇；
4)本发明催化剂性能稳定，可回收套用，降低了生产成本。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式，对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。
实施例中活性炭来自于北京德科岛金科技有限公司的纳米碳，粒径为40nm，比表面积为500m2/g；
1-[1-氰基-1-(4-苄氧苯基)甲基]环己醇是按照现有技术(中国医药工业杂志，2014年第7期，第601-602页，去甲文拉法辛的合成)中的教导自制，并经过甲苯连续重结晶3次，纯度达到99.5％以上。
HPLC色谱条件：色谱柱(安捷伦ZORBAX SB-CN液相色谱柱)；流动相按体积比A:B＝20:80，流动相A为pH＝6.0的磷酸二氢铵水溶液，流动相B为乙腈；检测波长为225nm；流速为1.0ml/min，柱温为30℃。
实施例1
按如下步骤制备改性Pd/C催化剂：
1)活性炭前处理工序：
将10.0g活性炭(粒径为40nm，比表面积为500m2/g)置于200ml1mol/L的氢氧化钠的水溶液中室温下超声分散均匀后，升温至50-60℃下超声2-3h，然后过滤、水洗至滤液成中性，干燥得碱化活性炭；
将10.0g碱化活性炭置于100ml 0.5mol/L的氟化铵水溶液中超声6-8h，然后过滤、水洗、氮气氛围下于40-50℃干燥得氟化铵改性的活性炭；
2)Pd纳米粒子的改性工序：
将12mmol乙酰丙酮钯和2mmol K2Fe(CN)6置于120ml 0.5％V油酸的油胺溶液，60-70℃下超声1-2h，然后加入3mmol Co(NO3)2超声5-6h；
将温度升高至140-150℃在氩气的氛围下搅拌2-3h，然后置于0.2MPa氢气的氛围下于220-230℃下高温反应4-5h，降温至室温，反应液倾入200ml氯仿/乙醇的混合液(体积比氯仿/乙醇＝2/1)中离心、氮气氛围下干燥得改性Pd纳米粒子；
3)Pd纳米粒子的负载工序：
将5.0g氟化铵改性的活性炭置于100ml氯仿中超声分散20-30min，然后加入0.1-2.0g(改性Pd纳米粒子负载量相当于载体氟化铵改性的活性炭重量的2.0％wt-40％wt)改性Pd纳米粒子超声分散1-2h，超声结束后室温下搅拌18-24h，然后停止搅拌、离心得改性Pd/C催化剂粗品；将所得改性Pd/C催化剂粗品分散于100ml无水甲醇中超声1-2h后离心、氮气氛围下干燥得改性Pd/C催化剂。
不同改性Pd纳米粒子负载量制备出的改性Pd/C催化剂定义为Cat/X，X代表改性Pd纳米粒子与氟化铵改性的活性炭的重量百分比，Cat/10％代表改性Pd纳米粒子的重量为载体氟化铵改性的活性炭的重量的10％。
采用不同改性Pd纳米粒子负载量制备出的改性Pd/C催化剂对1-[1-氰基-1-(4-苄氧苯基)甲基]环己醇进行还原，方法如下：
高压反应釜中加入底物1-[1-氰基-1-(4-苄氧苯基)甲基]环己醇(HPLC纯度为99.8％，6.43g，～20mmol)、乙醇100ml、催化剂Cat/X(0.64g，10％wt)搅拌，采用氮气置换反应釜中空气，然后采用氢气将反应釜中氮气置换，调节氢气压力至0.4MPa于40-50℃下搅拌反应，HPLC检测反应液中底物浓度2h内不再变化时，统计各催化剂反应所用时间及其底物转化率、1-[2-氨基-1-(4-羟基苯基)乙基]环己醇选择性，结果见表1：
表1不同改性Pd纳米粒子负载量对催化剂的影响
a:反应中存在部分未完全氰化和未脱苄基的中间过渡态，所以选择性低。
以上结果表明随着改性Pd纳米粒子负载量的增加，催化剂活性逐渐增加，反应时间缩短，目标产物的选择性也逐步增强；但负载量超过20％后，目标产物的选择性出现小幅下降，所以负载量在10％-20％之间为宜，优选为15％，即Cat/15。
实施例1-A
为了验证本发明催化剂制备过程中K2Fe(CN)6和Co(NO3)2对Pd/C催化剂的影响，与Cat/15制备相比，催化剂制备过程中不添加K2Fe(CN)6和Co(NO3)2，其余原料种类和用量与Cat/15的制备完全相同，制备出的催化剂命名为Pd/C-A。
实施例1-B
为了验证本发明催化剂制备过程中氟化铵改性对催化剂的影响，与Cat/15制备相比，催化剂制备过程中不采用氟化铵水溶液对活性炭改性，仅做碱化处理，其余原料种类和用量与Cat/15的制备完全相同，制备出的催化剂命名为Pd/C-B。
采用实施例1-A和1-B制备的催化剂，催化1-[1-氰基-1-(4-苄氧苯基)甲基]环己醇还原，方法如下：
高压反应釜中加入底物1-[1-氰基-1-(4-苄氧苯基)甲基]环己醇(HPLC纯度为99.8％，6.43g，～20mmol)、乙醇100ml、催化剂Pd/C-A或Pd/C-B(0.64g，10％wt)搅拌，采用氮气置换反应釜中空气，然后采用氢气将反应釜中氮气置换，调节氢气压力至0.4MPa于40-50℃下搅拌反应，HPLC检测反应液中底物浓度2h内不再变化时，统计各催化剂反应所用时间及其底物转化率、1-[2-氨基-1-(4-羟基苯基)乙基]环己醇选择性，结果见表2：
表2氟化铵和K2Fe(CN)6/Co(NO3)2对催化剂催化性能的影响
不经过氟化铵改性制备出的催化剂Pd/C-B反应时间延长至8h，转化率下降为98.9％，选择性为99％，与Cat/15相比催化性能出现小幅下降；而不经过K2Fe(CN)6/Co(NO3)2改性制备出的催化剂Pd/C-A催化性能较Cat/15大大下降，表明K2Fe(CN)6/Co(NO3)2对催化剂的活性存在显著影响。
实施例2
以实施例1制备方法制备出的Cat/15为催化剂，对催化剂用量、溶剂种类、氢气压力做进一步优化，优化方案如下：
高压反应釜中加入底物1-[1-氰基-1-(4-苄氧苯基)甲基]环己醇(HPLC纯度为99.8％，6.43g，～20mmol)、溶剂100ml、催化剂Cat/15(0.13-1.28g，2.0％wt-20％wt)搅拌，采用氮气置换反应釜中空气，然后采用氢气将反应釜中氮气置换，调节氢气压力至一定压力(0.1-1.0MPa)于40-50℃下搅拌反应，HPLC检测反应液中底物浓度2h内不再变化时，统计各催化剂反应所用时间及其底物转化率、1-[2-氨基-1-(4-羟基苯基)乙基]环己醇选择性，结果见表3：
表3反应条件的优化
序列 催化剂用量/％wt 压力/MPa 溶剂 反应时间/h 转化率/％ 选择性/％
1 10 0.4 甲醇 12 78.2 93.9
2 10 0.4 异丙醇 2 100 99.0
3 10 0.4 乙酸乙酯 16 23.6 —
4 10 0.4 甲苯 24 32.1 —
5 10 0.4 THF 4 89.2 99.8
6 10 0.4 DMF 6 43.2 —
7 10 0.4 DMSO 6 56.8 —
8 10 0.4 乙醇 3 99.9 99.3
9 10 0.4 乙醇/THF 3 100 99.6
10 10 0.1 乙醇/THF 24 89.3 98.2
11 10 0.2 乙醇/THF 14 99.5 99.1
12 10 0.6 乙醇/THF 3 100 99.5
13 10 1.0 乙醇/THF 3 100 99.4
14 0.2 0.5 乙醇/THF 18 65.2 89.8
15 1.0 0.5 乙醇/THF 12 90.8 92.7
16 5.0 0.5 乙醇/THF 6 99.8 99.4
17 15 0.5 乙醇/THF 3 100 99.5
18 20 0.5 乙醇/THF 3 100 99.3
注：“—”表示由于转化率低，未对选择性进行统计；乙醇/THF代表乙醇与四氢呋喃(THF)的混合液，按体积比计算，乙醇/THF＝2:1。
溶剂种类对催化体系影响较大，其中乙酸乙酯、甲苯、DMF和DMSO反应效果较差，底物转化率低，最高仅为56.8％；醇类溶剂均具有较好的转化率，乙醇、异丙醇体系底物几乎达到了完全转化；但采用乙醇目标产物选择性较低，当乙醇中添加部分四氢呋喃时，不仅取得了较高的转化率，且选择性也较单纯乙醇有所提高，由99.3％提高到99.6％；随着催化剂用量的增加，底物转化率和反应时间明显缩短，催化剂用量在5.0-15％wt之间为宜；氢气压力可大大缩短反应时间并提高底物的转化率，当达到0.4MPa以上可由常压(即相当于0.1MPa)下24h缩短至3h；最终确立本发明最优催化条件为表3序列12，即催化剂用量为底物重量的10％wt、氢气压力为0.6MPa、溶剂为乙醇/THF(体积比为2:1)的混合溶液。
实施例3
以实施例2中序列12的最优工艺条件进行工艺放大研究，考察分离收率及其产品质量，步骤如下：
5L高压反应釜中加入底物1-[1-氰基-1-(4-苄氧苯基)甲基]环己醇(HPLC纯度为99.7％，321.4g，1mol)、乙醇/THF(体积比为2:1)的混合溶液2.0L、催化剂Cat/15(32.1g，10％wt)搅拌，采用氮气置换反应釜中空气，然后采用氢气将反应釜中氮气置换，调节氢气压力至0.6MPa于40-50℃下搅拌反应；
反应4h后HPLC检测反应液(归一化面积百分比：底物0.18％，目标产物99.36％，余量为未知杂质)，反应结束降温至室温；采用氮气将高压反应釜中氢气置换出，然后将反应液采用孔径为0.5微米的有机微孔滤膜过滤分离出催化剂Cat/15，获得滤液；
滤液转移至5L的双层玻璃反应釜中在50℃、P＝-0.09MPa下脱溶至无馏分液蒸出后加入1.2L四氢呋喃溶解，然后升温至45℃搅拌10-20min得均一溶液，将正庚烷采用蠕动泵滴加至体系由均一相变为浑浊时停止滴加，45℃下保温养晶20-30min，然后继续滴加正庚烷至体系中1-[2-氨基-1-(4-羟基苯基)乙基]环己醇浓度不再变化时停止滴加，保温搅拌30-40min后以2℃/min的降温速率降温至15-20℃后过滤，50℃于氮气氛围下干燥至恒重得白色固体216.02g，收率为91.8％；HPLC纯度为99.81％，未反应完的底物为0.06％，余量为未知杂质。取少量样品做质谱测试ESI-MS(m/z)：236.16[M+1]+。
本发明催化体系可实现放大生产，收率达到91.8％，且可以通过纯化制备出高纯度目标产品；后处理无需进行酸碱处理，较现有技术中处理方式简便。
实施例4
为了验证本发明催化剂的稳定性，本发明将实施例3有机微孔滤膜过滤分离出的催化剂Cat/15在乙醇中超声洗涤后晾干，然后按照实施例2中序列12的工艺参数进行催化反应，底物1-[1-氰基-1-(4-苄氧苯基)甲基]环己醇投料摩尔量为20mmol，反应4h后统计反应液HPLC情况(催化剂每次使用后均采用乙醇超声洗涤，然后晾干)，表4为催化剂套用的催化效果：
表4催化剂套用效果
以上结果表明，本发明催化剂回收套用三次后仍保留较高的催化效率，与新鲜催化剂相比催化性能无明显下降，所以后续生产放大中具有重复使用的前景，可降低本步催化反应成本。
尽管已经详细描述了本发明的实施方式，但是应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明的实施方式做出各种改变、替换和变更。

Claims (8)

1.一种改性Pd/C催化剂的制备方法，其特征在于：所述改性Pd/C催化剂以氟化铵改性的活性炭为载体，以乙酰丙酮钯、K2Fe(CN)6和硝酸钴为原料制备的改性Pd纳米粒子为活性组分，在溶剂中超声制备而成。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述改性Pd纳米粒子的具体制备方法为：
将乙酰丙酮钯和K2Fe(CN)6置于0.5%V油酸的油胺溶液，60-70℃下超声1-2h，然后加入Co(NO3)2超声5-6h；
将温度升高至140-150℃在氩气的氛围下搅拌2-3h，然后置于氢气的氛围下于220-230℃下高温反应4-5h，降温至室温，反应液倾入氯仿和乙醇的混合液中离心、氮气氛围下干燥得改性Pd纳米粒子；
按照摩尔比计算，乙酰丙酮钯：K2Fe(CN)6：Co(NO3)2=6:1-2:1-2。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：具体步骤为：
1）活性炭前处理工序：
将活性炭置于1mol/L的氢氧化钠的水溶液中，于50-60℃下超声2-3h，然后过滤、水洗至滤液成中性，干燥得碱化活性炭；
将碱化活性炭置于0.5mol/L的氟化铵水溶液中超声6-8h，然后过滤、水洗、氮气氛围下干燥得氟化铵改性的活性炭；
2）Pd纳米粒子的改性工序：
将乙酰丙酮钯和K2Fe(CN)6置于0.5%V油酸的油胺溶液，60-70℃下超声1-2h，然后加入Co(NO3)2超声5-6h；
将温度升高至140-150℃在氩气的氛围下搅拌2-3h，然后置于氢气的氛围下于220-230℃下高温反应4-5h，降温至室温，反应液倾入氯仿和乙醇的混合液中离心、氮气氛围下干燥得改性Pd纳米粒子；
按照摩尔比计算，乙酰丙酮钯：K2Fe(CN)6：Co(NO3)2=6:1-2:1-2；
3）Pd纳米粒子的负载工序：
将氟化铵改性的活性炭置于氯仿中超声分散20-30min，然后加入改性Pd纳米粒子超声分散1-2h，超声结束后室温下搅拌18-24h，然后停止搅拌、离心得改性Pd/C催化剂粗品；
将改性Pd/C催化剂粗品分散于无水甲醇中超声1-2h后离心、氮气氛围下干燥得改性Pd/C催化剂。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤3）中氟化铵改性的活性炭与改性Pd纳米粒子的重量比为100:10-20。
5.一种权利要求1-4项任一项所述改性Pd/C催化剂的用途，其特征在于：
在氢气和溶剂的氛围下，用于催化1-[1-氰基-1-(4-苄氧苯基)甲基]环己醇制备抗抑郁药物去甲文拉法辛中间体1-[2-氨基-1-(4-羟基苯基)乙基]环己醇，反应式如Scheme 1所示：
Scheme 1。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述溶剂为乙醇、异丙醇、四氢呋喃中一种或两种的混合。
7.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述改性Pd/C催化剂的用量为1-[1-氰基-1-(4-苄氧苯基)甲基]环己醇重量的5.0%-15%。
8.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述氢气的压力为0.4-0.6Mpa。
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