CN108976407B - 一种水溶性天然维生素e的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种水溶性天然维生素E的制备方法，以氯甲基聚苯乙烯树脂和PEG1000为原料，以碱作为催化剂，在有机溶剂中，于45～135℃进行反应，得负载PEG1000树脂；在催化剂、4‑二甲氨基吡啶(DMAP)、四氢呋喃作用下，负载PEG1000树脂与d‑α‑生育酚琥珀酸酯进行分水回流反应，获得负载TPGS树脂；将负载TPGS树脂用甲苯浸泡后，加入乙醇、钯碳和磷酸吡哆醛，0.8‑1.5MPa氢气下，100‑110℃搅拌反应24小时，获得d‑α‑生育酚聚乙二醇琥珀酸酯；本发明的合成方法TPGS的产率可高达97.8％，TPGS单酯含量98.6％，TPGS双酯含量为0。
Description
技术领域
本发明涉及一种式VI所示的水溶性天然维生素E的制备方法。
背景技术
水溶性天然维生素E，即d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(d-α-TocopherylPolyethylene Glycol Succinate，TPGS)，它由d-α-生育酚琥珀酸酯与聚乙二醇1000(聚合度为22至23)酯化而成(VI)，它是一种白色到浅棕色的蜡状固体，能与水及常规有机溶剂混溶，在空气中能稳定存在。TPGS既含有生育酚的亲脂基团，又含有聚乙二醇长链的亲水基团，是一种非离子型表面活性剂，也是一种有效的生育酚补充剂和吸收促进剂，作为各种辅料在食品、药品和保健品市场上有着广泛的应用前景。
d-α-生育酚具有很强的生理、药理活性，例如它具有显著的抗衰老、预防心血管疾病等功能，是维持生命活动不可缺少的维生素。同时因其是脂溶性的，对于体内吸收和利用带来了一定的限制。对其羟基进行衍生化，其理化性质有了一定的改善，如醋酸酯、琥珀酸酯、烟酸酯，这些酯化产品在一定程度上改善了d-α-生育酚的不稳定性。但是没有改变其脂溶性，因此在体内吸收和利用依然不便。通过进一步对d-α-生育酚的结构进行修饰，使得其具备一定的水溶性，d-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯是一种优良的兼具水溶性和油溶性的生育酚的衍生物，它不仅提高了d-α-生育酚的稳定性，而且大大改善了其水溶性。TPGS具有一定的表面活性剂性质，并且表现出许多独特的优良性能，例如，它可以作为增溶剂、吸收促进剂、乳化剂、增塑剂、脂溶性药物传递系统的载体以及生育酚的营养补充剂，来治疗一些生育酚吸收障碍症。此外，TPGS在人体吸收时不需要油脂与胆汁酸的参与，可以直接被小肠吸收。
基于TPGS的广泛用途，其制备方法一直以来就是人们研究的热点。国内对TPGS制备的研究处于起步阶段，国外报道的主要制备方法有以下两类：
1、硫酸催化酯化法
Cawley等将d-α-生育酚琥珀酸酯(TAS)与PEG溶于甲苯，在硫酸的催化下进行酯化反应2小时，再经过萃取，真空下旋蒸后得到TPGS粗产品(Cawley J D,Stem MH，Water-soluble tocopherol derivatives[P].US 2680749.1954-06-08.)。
2、缩合剂催化酯化法
Collnot等将TAS溶解于二氯甲烷，1:1等量的加入PEG，室温下搅拌，加入DMAP(4-dimethylaminopyridine)和DCC(NN’-dicyclohexylcarbodiimide)，盖上反应器后通宵搅拌，反应混合物通过布氏漏斗过滤，将残留物减压浓缩得到粗品(Collnot E M等，Journalof Controlled Release.2006,111(1-2)：35-40.)。此外，也有制备TPGS类似物质的研究报道。Zhang yuehua等将TAS和聚氧乙基甘油醚1000溶于三氯甲烷中，在DCC和DMAP存在的条件下，室温反应20h后，将混合液用布氏漏斗过滤，再将滤液减压蒸馏。所得残留物溶于一定量的按一定比例配制的乙酸乙酯和正己烷溶液，进一步沉淀除去二环己基脲；滤液减压蒸馏，残留物再用正己烷/二乙醚混合液(体积比为5/1)洗涤3次，真空干燥得油状物质(ZhangY H等，Tocopheryl Derivatives[P].US 20030149099.2003-08-07.)。然而，目前文献报道的所有方法中，都会遇到一个共性的难题：
1、TPGS的单酯含量过低，含有大量的双酯化产物；
2、由于TPGS具有亲水和亲油的双重特性，制备反应的后处理非常困难，无法通过常规的分离手段来完成(由于分离损耗太大、同时分离不完全等等诸多原因造成)，反应过程带入和产生的杂质分离不干净；
3、无法制备高纯度的TPGS。
本发明将PEG先固载到氯甲基聚苯乙烯树脂上，采用固相合成的方法来制备TPGS。该方法合成、分离简单，并且能有效克服现有方法的弊端，从而实现制备高纯度的TPGS单酯。
发明内容
本发明目的是以固相合成工艺技术，利用氯甲基聚苯乙烯树脂(Wang树脂)作为载体，固载PEG1000，再与d-α-生育酚琥珀酸酯(TAS)进行酯化反应，Pd/C催化加氢进行切割反应，将目标产品TPGS从树脂上切割下来，生产高纯度TPGS单酯。该方法所用原辅料回收利用方便，节约了生产成本。
本发明采用的技术方案是：
本发明提供一种式(VI)所示水溶性天然维生素E(d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，TPGS)的制备方法，所述方法为：
(1)以式I所示氯甲基聚苯乙烯树脂和式II所示PEG1000(聚乙二醇1000)为原料，以碱作为催化剂，在有机溶剂中，于45～135℃进行反应，反应完全后，反应液过滤，滤液回收利用，滤饼洗涤，得式III所示负载PEG1000树脂；式I所示氯甲基聚苯乙烯树脂用量以负载氯的物质的量计，所述氯与式II所示PEG1000投料摩尔数比为1：3～5，优选1:4-5，所述碱为乙醇钠，所述碱与式I所示氯甲基聚苯乙烯树脂中氯投料物质的量之比为1：3～5，优选1:4-5；所述有机溶剂为下列之一：甲苯、四氢呋喃，所述有机溶剂体积用量以I所示氯甲基聚苯乙烯树脂质量计为0.3～0.6mL/g，优选0.5-0.6mL/g；所述式I所示的氯甲基聚苯乙烯树脂氯负载量为1.0～2.5mmol/g(优选1-1.5mmol/g)；
(2)在氮气气氛下，将催化剂、式IV所示d-α-生育酚琥珀酸酯(TAS)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)加入四氢呋喃中，30℃搅拌溶解(优选30min)，然后加入步骤(1)制备的式III所示负载PEG1000树脂(优选反应前先用甲苯浸泡溶胀，优选6h，甲苯体积用量以式III所示负载PEG1000树脂中PEG1000负载量计为5-10mL/mmol)，40℃搅拌反应完全后(优选24h)，将反应液过滤，滤饼洗涤后获得式V所示负载TPGS树脂，滤液回收d-α-生育酚琥珀酸酯；所述催化剂包括DCC(二环己基碳二亚胺)、DIC(二异丙基碳二亚胺)或EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)，式III所示负载PEG1000树脂用量以PEG1000负载量计，所述催化剂与III所示负载PEG1000树脂中PEG1000投料物质的量之比为1：3～5(优选1:4.1)，所述式III所示负载PEG1000树脂中PEG1000与式IV所示d-α-生育酚琥珀酸酯投料物质的量比为1：3～5(优选1:4)；所述式III所示负载PEG1000树脂中PEG1000与4-二甲氨基吡啶投料物质的量比为1：0.1～1(优选1:0.2)；所述四氢呋喃体积用量以式III所示负载PEG1000树脂中PEG1000物质的量计为1-10mL/mmol(优选9-10mL/mmol，最优选9.2mL/mmol)；
(3)高压釜中，将式V所示负载TPGS树脂用甲苯浸泡后(浸泡溶胀即可，优选浸泡6h，体积用量以式V所示负载TPGS树脂中TPGS负载量计为5-20mL/mmol)，加入乙醇、钯碳和磷酸吡哆醛，先后用氮气和氢气分别置换空气后，向高压釜中充入0.8-1.5MPa(优选1.3-1.5MPa)氢气，升温到100-110℃(优选100℃)搅拌反应24小时，反应完全后冷却至45℃，放空，过滤反应液，滤饼洗涤，收集洗涤液，获得式(VI)所示水溶性天然维生素E；式V所示负载TPGS树脂用量以TPGS物质的量计，所述甲苯体积用量以式V所示负载TPGS树脂中TPGS负载量计为5-20mL/mmol(优选8-16mL/mmol)，所述乙醇体积用量以式V所示负载TPGS树脂中TPGS负载量计为5～15mL/mmol(优选6-15mL/mmol)，所述钯碳中金属钯的质量负载量为5％，所述钯碳中钯与式V所示负载TPGS树脂中TPGS物质的量比为0.01～0.3：1(优选0.02-0.04:1)；所述磷酸吡哆醛加入量与式V所示负载TPGS树脂中TPGS物质的量比为0.0001-0.0005:1；
式III、IV、V、中n为22-23的正整数。
进一步，步骤(1)式I所示的氯甲基聚苯乙烯树脂在反应前先分别四氢呋喃和甲苯依次浸泡溶胀3h。
进一步，步骤(1)反应的方法为：将式II所示的PEG1000加入有机溶剂中，在45℃搅拌至PEG1000溶解完全，再分批(优选4批)加入催化剂，在45～50℃反应1h，然后加入依次用四氢呋喃和甲苯各自浸泡(充分溶胀)3h后的式I所示的氯甲基聚苯乙烯树脂，130-135℃反应5h，反应液降温至80℃后过滤，滤液回收利用，滤饼依次用水、四氢呋喃、体积比＝1：1的四氢呋喃和水、四氢呋喃、二氯甲烷洗涤(更优选水(100mL×2次)、THF(50mL×1次)、THF/水＝1：1(v/v，50mL×3次)、THF(50mL×1次)、二氯甲烷(50mL×1次)依次洗涤)，干燥至恒重，得式III所示负载PEG1000树脂。
进一步，步骤(2)滤饼洗涤方法为：反应完毕后过滤，滤饼依次按下列顺序洗涤：水(100mL×2次)、THF(50mL×1次)、THF/水＝1：1(v/v，50mL×3次)、THF(50mL×1次)、80℃DMF(30mL×3次)、THF(50mL×1次)、二氯甲烷(40mL×2次)，干燥至恒重，制得式V所示负载TPGS树脂。
进一步，步骤(2)d-α-生育酚琥珀酸酯(TAS)的回收方法：滤液用旋转蒸发仪回收THF(下次反应可回收利用)，残余物用二氯甲烷溶解(二氯甲烷体积用量以残余物质量计2-3ml/g)，水(100mL×2次)洗，收集有机相，蒸干二氯甲烷，二次残余物再用四氢呋喃(四氢呋喃体积用量以二次残余物质量计4-5ml/g)溶解后加入3.5M(mol/L)氢氧化钠水溶液(体积用量以二次残余物质量计为1-2mL/g，最优1.078mL/g)，室温搅拌反应6小时，停反应；用旋转蒸发仪回收THF，三次残余物加入水，用正己烷萃取，水洗(60mL×2次)，蒸去有机相得d-α-生育酚，再用正己烷溶解(优先体积用量以d-α-生育酚质量计为7-8mL/g)，并加入三乙胺(用量以d-α-生育酚质量计为0.3-0.5mL/g，最优0.325mL/g)，缓慢向反应中加入琥珀酸酐(用量以d-α-生育酚质量计为0.4-0.5g/g，最优0.465g/g)，搅拌反应半小时后，69℃回流反应5小时；反应完毕后，用水洗两次，静置分层，收集有机层，蒸干溶剂，得TAS粗品；用正己烷在4℃重结晶26h，收集晶体，得TAS。
进一步，步骤(3)滤饼洗涤的方法为：THF(80mL×2次)、THF/水＝1：1(v/v，60mL×2次)、THF(40mL×1次)、二氯甲烷(80mL×1次)，合并洗涤液，蒸去溶剂，用150mL二氯甲烷溶解，0℃下用5mL饱和碳酸氢钠溶液水洗涤，收集有机相，蒸去溶剂，获得式(VI)所示水溶性天然维生素E。
本发明式(VI)所示水溶性天然维生素E制备流程为：
(1)选用氯甲基聚苯乙烯树脂作为载体，与PEG1000进行固载化反应，得到式III所示负载PEG1000的树脂，反应式如(式-1)，
(2)负载TPGS树脂的合成，如(式-2)所示，
(3)切割反应，如(式-3)所示，
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1、将PEG1000固载到氯甲基聚苯乙烯树脂上，再与TAS进行酯化反应，能制得单一的TPGS单酯树脂，无双酯化副产物。
将PEG1000一端固载到氯甲基聚苯乙烯树脂上，一方面完成了反应试剂的固载化，另一方面实现了PEG1000单端羟基的保护，从而保证与TAS进行酯化反应时生成单一的TPGS单酯树脂，而无双酯化副产物的生成。
2、采用固相合成的方法来制备TPGS，具有许多优点：
(1)、主要反应物和产物通过共价键连接到载体上，从而省去了传统溶液合成法中耗时的纯化和分离步骤，大大简化了反应后处理操作；反应完毕，只需简单过滤、洗涤就可除去多余的试剂和副产物；
(2)、可通过增加液相反应物的用量来提高反应产率，液相中过量的反应物可在反应完成后通过洗涤除去；
(3)、易于实现自动化操作，加快合成过程，提高效率。
3、本发明的合成方法TPGS的总产率可高达97.8％，TPGS单酯含量98.6％，TPGS双酯含量为0。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
本发明实施例所用氯甲基聚苯乙烯树脂购于西安蓝晓科技新材料股份有限公司。本发明实施例所用钯碳以活性炭为载体，金属钯质量负载量为5wt％。
本发明式I所示的氯甲基聚苯乙烯树脂的投料物质的量以氯甲基聚苯乙烯树脂负载氯的摩尔数计。
实施例1：式VI所示的水溶性天然维生素E(TPGS)的制备
(1)单向负载PEG1000树脂Ⅲ的制备
反应式如下：
向反应瓶中加入PEG1000Ⅱ(44g，44mmol)和5mL甲苯，加热到50℃，开搅拌，待PEG1000熔化后分批搅拌加入催化剂乙醇钠(2.994g，44mmol)，升温到85℃反应1小时。再向其中分4批加入先后用四氢呋喃(THF)和甲苯各浸泡溶胀过3小时的氯甲基聚苯乙烯树脂Ⅰ(10g，1.1mmol/g氯上载量)，然后升温到130℃继续反应5小时。停反应，待温度降到80℃时，趁热过滤。滤液转移至干净的容器中密闭保存，可用于下次同类反应中；滤饼依次按下列顺序洗涤：水(100mL×2次)、THF(50mL×1次)、THF/水＝1：1(v/v，50mL×3次)、THF(50mL×1次)、二氯甲烷(50mL×1次)，干燥至恒重，制得单向负载PEG1000树脂III 20.598g，PEG1000负载量为0.534mmol/g，氯的转化率为99.9％。
(2)负载TPGS树脂V的制备
反应式如下：
在氮气气氛下，在反应瓶中投入d-α-生育酚琥珀酸酯(TAS)(23.35g，44mmol)、DIC(二异丙基碳二亚胺，5.68g，45mmol)、DMAP(4-二甲氨基吡啶，0.269g，2.2mmol)，加入100mL四氢呋喃，30℃搅拌30min溶解；然后再加入用100mL四氢呋喃浸泡过6小时的步骤(1)中所得的20.598g(0.534mmol PEG1000/g)负载PEG1000树脂III，40℃搅拌反应24小时。反应完毕后过滤，滤液用旋转蒸发仪回收THF(下次反应可回收利用)，残余物可用于d-α-生育酚琥珀酸酯(TAS)的回收利用(见d-α-生育酚琥珀酸酯(TAS)的回收方法)；滤饼依次按下列顺序洗涤：水(100mL×2次)、THF(50mL×1次)、THF/水＝1：1(v/v，60mL×3次)、THF(50mL×1次)、80℃DMF(40mL×3次)、THF(50mL×1次)、二氯甲烷(40mL×2次)，干燥至恒重，制得负载TPGS树脂V26.154g，TPGS负载量为0.414mmol/g，树脂III上PEG酯化率98.4％。
d-α-生育酚琥珀酸酯(TAS)的回收方法：残余物19.08g用50mL二氯甲烷溶解，水(100mL×2次)洗，收集有机相，蒸干二氯甲烷，二次残余物18.57g再用80mL四氢呋喃溶解，再加入20mL 3.5M(mol/L)氢氧化钠水溶液，室温搅拌反应6小时，停反应。用旋转蒸发仪回收THF，三次残余物加入60mL水，用60mL正己烷萃取，水洗(60mL×2次)。蒸去有机相得14.20g d-α-生育酚，用100mL正己烷溶解，并加入三乙胺(4.62mL,33mmol)，缓慢向反应中加入琥珀酸酐(6.60g，66mmol)，搅拌反应半小时后，69℃回流反应5小时。反应完毕后，用80mL水洗两次，静置分层，收集有机层，蒸干溶剂，得TAS粗品。经重结晶后得16.822g TAS精品，回收率96％；其重结晶条件为：正己烷/生育酚琥珀酸酯的用量8mL/g，结晶温度4℃，结晶时间26小时。结构表征如下：MS(ESI):m/z 531(M+H)+；IRνmax(cm-1):3550,2930,1754,1714,1264,1376,1160,936,810,614.1H NMR(600M Hz,CDCl3)δ2.93-2.92(m,2H),2.84-2.83(m,2H),2.59-2.57(m,2H),2.08(s,3H),2.01(s,3H),1.97(s,3H),1.83-1.72(m,2H),1.57-1.49(m,3H),1.45-1.18(m,15H),1.16-1.04(m,6H),0.87-0.84(m,12H).
(3)TPGS的制备
反应式如下：
在高压釜中，加入26.154g(0.414mmolTPGS/g)步骤(2)制备的负载TPGS树脂V和150mL甲苯浸泡6小时，再加入钯碳(5wt％，0.5g)、0.25mg磷酸吡哆醛和130mL乙醇，密封高压釜，先后用氮气和氢气分别置换(即向高压反应釜中充入相应气体至0.5MPa后再放空)3次。向高压釜中充入氢气(1.5MPa)，升温到100℃搅拌反应24小时。反应完全后冷却至45℃，放空，过滤反应液，滤饼依次按下列顺序洗涤：THF(80mL×2次)、THF/水＝1：1(v/v，60mL×2次)、THF(40mL×1次)、二氯甲烷(80mL×1次)，合并洗涤液，蒸去溶剂，用150mL二氯甲烷溶解，0℃下用5mL饱和碳酸氢钠溶液水洗涤，收集有机相，蒸去溶剂，得TPGS(VI)16.216g，摩尔总收率97.5％。经高效液相色谱检测，TPGS单酯含量98.7％，TPGS双酯含量为0。
高效液相色谱检测条件如下：
高效液相色谱型号：Waters2695
色谱柱：C30柱，Nomura Develosil@Rpaqueous-AR，(4.6mm×250mm,5μm)；
Waters2489紫外检测器：284nm；流动相：乙腈/异丙醇(65/35，v/v)；梯度洗脱：乙腈/异丙醇(65/35,v/v)10min，(30/70,v/v)10min，(65/35，v/v)10min；流速：1.0mL/min；进样量：10μL；柱温：35℃。TPGS单酯、双酯购于sigma-aldrich公司。
TPGS产品表征如下：
白色蜡状固体，熔点37-42℃；IRνmax(cm-1):3421,2922,1736,1635,1351,1250,1107,951,841；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.22-4.20(m,2H),3.78-3.53(m,91H),2.90(t,J＝6.6Hz,2H),2.73(t,J＝6.7Hz,2H),2.56(t,J＝6.8Hz,2H),2.02(s,3H),1.97(s,3H),1.94(s,3H),1.79-1.70(m,2H),1.1.53-1.03(m,24H),0.81-0.77(m,12H).
实施例2：不同氯上载量的Merrifield树脂制备TPGS
(1)第一步反应：单向负载PEG1000树脂Ⅲ的制备
向反应瓶中加入PEG1000Ⅱ(4×10×Y g，4×10×Ymmol，Y为氯甲基聚苯乙烯树脂Ⅰ氯上载量，下同)和5×Y mL甲苯，加热到45℃，开搅拌，待PEG1000熔化后分批搅拌加入催化剂乙醇钠(4×10×Ymmol)，升温到80℃反应1小时。再向其中分4批加入先后用四氢呋喃(THF)和甲苯各浸泡过3小时的氯甲基聚苯乙烯树脂Ⅰ(10g，Y mmol/g氯上载量)，然后升温到130℃继续反应5小时。停反应，待温度降到80℃时，趁热过滤。滤液转移至干净的容器中密闭保存，可用于下次同类反应中；滤饼依次按下列顺序洗涤：水(100mL×2次)、THF(50mL×1次)、THF/水＝1：1(v/v，50mL×3次)、THF(50mL×1次)、二氯甲烷(50mL×1次)，干燥至恒重，制得单向负载PEG1000树脂III，氯的转化率见表1。
(2)第二步反应：负载TPGS树脂V的制备在氮气气氛下，在反应瓶中投入d-α-生育酚琥珀酸酯(TAS，Ⅳ)(4×10×Ymmol)、DIC(二异丙基碳二亚胺，1.02×4×10×Ymmol)、DMAP(4-二甲氨基吡啶，0.05×10×Ymmol)，加入100mL四氢呋喃，30℃搅拌溶解30min；然后再加入用100mL四氢呋喃浸泡过6小时的步骤(1)中所得的负载PEG1000树脂III，40℃搅拌反应24小时。反应完毕后过滤，用旋转蒸发仪回收THF(下次反应可回收利用)，残余物可用于d-α-生育酚琥珀酸酯(TAS)的回收利用(见实施例1d-α-生育酚琥珀酸酯(TAS)的回收方法)；滤饼依次按下列顺序洗涤：水(100mL×2次)、THF(50mL×1次)、THF/水＝1：1(v/v，60mL×3次)、THF(50mL×1次)、80℃DMF(40mL×3次)、THF(50mL×1次)、二氯甲烷(40mL×2次)，干燥至恒重，制得负载TPGS树脂V，树脂III上PEG酯化率即第二步反应转化率见表1。
(3)第三步：TPGS的制备
在高压釜中，加入步骤(2)中制备的负载TPGS树脂V和150mL甲苯浸泡6小时，再加入钯碳(5wt％，0.5×Yg)和130mL乙醇，密封高压釜，先后用氮气和氢气分别置换(即向高压反应釜中充入相应气体至0.5MPa后再放空)3次。向高压釜中充入氢气(1.5MPa)，升温到100℃搅拌反应24小时。反应完全后冷却至45℃，放空，过滤反应液，滤饼依次按下列顺序洗涤：THF(50mL×2次)、二氯甲烷(50mL×1次)，合并洗涤液，蒸去溶剂，用150mL二氯甲烷溶解，0℃下用5mL饱和碳酸氢钠溶液水洗涤，收集有机相，蒸去溶剂，得TPGS(VI)，收率见表1。
表1不同氯上载量的Merrifield树脂制备TPGS
由上表1可见，随着树脂上载量的增高，TPGS的收率和单酯含量下降。
实施例3树脂Ⅴ切割反应制备TPGS
反应式如下：
方法a:在高压釜中，加入5.0g实施例1中步骤(2)制备的负载TPGS树脂V(TPGS负载量为0.414mmol/g)和一定量溶剂(见表2)，浸泡6小时，再加入一定量的钯碳(5wt％，即重量含量为5％的Pd/C)和一定量助剂(见表2)，密封高压釜，先后用氮气和氢气分别置换(即向高压反应釜中充入相应气体至0.5MPa后再放空)3次。向高压釜中充入一定压力的氢气，升温搅拌反应。以下操作同实施例1步骤(3)，最终得TPGS VI，见表2。
方法b:在反应瓶中，加入5.0g实施例1中步骤(2)制备的负载TPGS树脂V(TPGS负载量为0.414mmol/g)和一定量溶剂(见表2)，浸泡6小时，再加入一定量氢溴酸乙酸溶液(33％，w/w)，室温搅拌反应。以下操作同实施例1步骤(3)，最终得TPGSVI，见表2。
表2树脂Ⅴ切割反应制备TPGS
a:方法a；b:方法b。
在助剂磷酸吡哆醛的作用下，Pd/C催化下，氢气可切割TPGS树脂V，高收率的制备TPGS；而氢溴酸乙酸溶液法TPGS的收率和纯度都比较低。
实施例4单向负载PEG1000树脂Ⅲ的制备
反应式如下：
向反应瓶中加入氢化钠(60％，0.8g，20mmol)和500mL四氢呋喃，室温搅拌，再加入PEG1000(20g，20mmol)，加热回流反应。再向反应中分10批加入氯甲基聚苯乙烯树脂(20g，1.0mmol/g氯上载量)，然后升温到130℃继续反应3小时。停反应，待温度降到40℃时，过滤。滤液转移至干净的容器中密闭保存，可用于下次同类反应中；滤饼依次按下列顺序洗涤：甲醇(80mL×2次)、水(100mL×2次)、THF(50mL×1次)、THF/水＝1：1(v/v，50mL×3次)、THF(50mL×1次)、二氯甲烷(50mL×1次)，干燥至恒重，制得单向负载PEG1000树脂III29.44g，PEG1000上载率49％。PEG1000上载量过低，会导致后续反应的TPGS(VI)的收率和纯度过低。
实施例5：传统方法制备TPGS(VI)
反应式如下：
用甲苯(20mL)将d-α-生育酚琥珀酸酯(Ⅳ，5.31g，10mmol)溶解待用。在氮气气氛中，硫酸(0.20g，1.00mmol)缓慢溶到含有甲苯(30mL)的三口反应瓶中，再向其中加入PEG1000(15.00g，15mmol)，使用迪安-斯达克榻分水器，待反应开始回流，将溶解的d-α-生育酚琥珀酸酯缓慢滴加到反应瓶中，3h到4h内滴加完毕。反应再继续回流6h。TLC检测d-α-生育酚琥珀酸酯反应完全，冷却至室温后，用蒸掉甲苯。用20mL二氯甲烷溶解，用5mL饱和碳酸氢钠溶液水洗两次，合并有机相，并蒸掉溶剂。用乙酸乙酯(20mL)加热溶解混合物，在冰浴条件下重结晶，过滤，用乙酸乙酯(20mL×5)洗涤滤饼，收集滤饼，真空干燥，得4.89gTPGS，收率32％，经高效液相色谱检测，TPGS单酯含量94.4％，TPGS双酯含量为5.1％。高效液相色谱检测条件和TPGS产品表征同实施例1。
Claims (10)
1.一种式(VI)所示水溶性天然维生素E的制备方法，其特征在于所述方法为：
(1)以式I所示氯甲基聚苯乙烯树脂和式II所示PEG1000为原料，以碱作为催化剂，在有机溶剂中，于45～135℃进行反应，反应完全后，反应液过滤，滤液回收利用，滤饼洗涤，得式III所示负载PEG1000树脂；所述碱为乙醇钠，所述有机溶剂为下列之一：甲苯、四氢呋喃；所述式I所示氯甲基聚苯乙烯树脂中氯负载量为1.0～2.5mmol/g；
(2)在氮气气氛下，将催化剂、式IV所示d-α-生育酚琥珀酸酯和4-二甲氨基吡啶加入四氢呋喃中，30℃搅拌溶解，然后加入步骤(1)制备的式III所示负载PEG1000树脂，40℃搅拌反应完全后，将反应液过滤，滤饼洗涤后获得式V所示负载TPGS树脂，滤液回收d-α-生育酚琥珀酸酯；所述催化剂包括二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
(3)高压釜中，将式V所示负载TPGS树脂用甲苯浸泡后，加入乙醇、钯碳和磷酸吡哆醛，先后用氮气和氢气分别置换空气后，向高压釜中充入0.8-1.5MPa氢气，升温到100-110℃搅拌反应24小时，反应完全后冷却至45℃，放空，过滤反应液，滤饼洗涤，收集洗涤液，获得式(VI)所示水溶性天然维生素E；所述钯碳中金属钯的质量负载量为5％；
式III、V、VI中n为22-23的正整数。
2.如权利要求1所述式(VI)所示水溶性天然维生素E的制备方法，其特征在于步骤(1)式I所示的氯甲基聚苯乙烯树脂在反应前先依次用四氢呋喃和甲苯浸泡溶胀3h。
3.如权利要求1所述式(VI)所示水溶性天然维生素E的制备方法，其特征在于步骤(1)所述式I所示氯甲基聚苯乙烯树脂的用量以负载氯的物质的量计，所述氯与式II所示PEG1000投料摩尔数比为1：3～5，所述碱与式I所示氯甲基聚苯乙烯树脂中氯的投料物质的量之比为1：3～5；所述有机溶剂体积用量以I所示氯甲基聚苯乙烯树脂质量计为0.3～0.6mL/g。
4.如权利要求1所述式(VI)所示水溶性天然维生素E的制备方法，其特征在于步骤(1)所述式I所示的氯甲基聚苯乙烯树脂氯上载量为1.0～1.5mmol/g。
5.如权利要求1所述式(VI)所示水溶性天然维生素E的制备方法，其特征在于步骤(1)反应的方法为：将式II所示的PEG1000加入有机溶剂中，在45℃搅拌至PEG1000溶解完全，再分批加入催化剂，在45～50℃反应1h，然后加入依次用四氢呋喃和甲苯各自浸泡3h后的式I所示氯甲基聚苯乙烯树脂，130-135℃反应5h，反应液降温至80℃后过滤，滤液回收利用，滤饼依次用水、四氢呋喃、体积比＝1：1的四氢呋喃和水、四氢呋喃、二氯甲烷洗涤，干燥至恒重，得式III所示负载PEG1000树脂。
6.如权利要求1所述式(VI)所示水溶性天然维生素E的制备方法，其特征在于步骤(2)所述式III所示负载PEG1000树脂用量以PEG1000负载量计，所述催化剂与III所示负载PEG1000树脂中PEG1000投料物质的量之比为1：3～5，所述式III所示负载PEG1000树脂中PEG1000与式IV所示d-α-生育酚琥珀酸酯投料物质的量比为1：3～5；所述式III所示负载PEG1000树脂中PEG1000与4-二甲氨基吡啶投料物质的量比为1：0.1～1；所述四氢呋喃体积用量以式III所示负载PEG1000树脂中PEG1000物质的量计为1-10ml/mmol。
7.如权利要求1所述式(VI)所示水溶性天然维生素E的制备方法，其特征在于步骤(2)滤饼洗涤方法为：反应完毕后过滤，滤饼依次按下列顺序洗涤：水、四氢呋喃、体积比1:1四氢呋喃和水、四氢呋喃、80℃二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷，干燥至恒重，制得式V所示负载TPGS树脂。
8.如权利要求1所述式(VI)所示水溶性天然维生素E的制备方法，其特征在于步骤(3)滤饼洗涤的方法为：滤饼依次用四氢呋喃、体积比1:1的四氢呋喃和水、四氢呋喃、二氯甲烷洗涤，合并洗涤液，蒸去溶剂，用二氯甲烷溶解，0℃下用饱和碳酸氢钠溶液水洗，收集有机相，蒸去溶剂，获得式(VI)所示水溶性天然维生素E。
9.如权利要求1所述式(VI)所示水溶性天然维生素E的制备方法，其特征在于步骤(3)式V所示负载TPGS树脂用量以TPGS物质的量计，所述甲苯体积用量以式V所示负载TPGS树脂中TPGS负载量计为5-20mL/mmol，所述乙醇体积用量以式V所示负载TPGS树脂中TPGS负载量计为5～15mL/mmol，所述钯碳中钯与式V所示负载TPGS树脂中TPGS物质的量比为0.01～0.3：1；所述磷酸吡哆醛加入量与式V所示负载TPGS树脂中TPGS物质的量比为0.0001-0.0005:1。
10.如权利要求1所述式(VI)所示水溶性天然维生素E的制备方法，其特征在于步骤(3)氢气压力为1.3-1.5MPa。
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