CN108969759B - 一种猪乙型脑炎疫苗组合物的制备及应用 - Google Patents

一种猪乙型脑炎疫苗组合物的制备及应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种疫苗组合物，该疫苗组合物包含聚合物Carbomer 934P、日本乙型脑炎病毒株SCYA201201(细胞传代致弱毒株)细胞培养液。本发明疫苗组合物相较活疫苗可以大幅度提高免疫原性，在原有基础上增强机体对猪乙型脑炎病毒的抵抗力，为该病的防控提供新的技术支持。

Description

一种猪乙型脑炎疫苗组合物的制备及应用
技术领域
本发明涉及一种猪乙型脑炎疫苗组合物的制备及其应用，属于兽用生物制品领域。
背景技术
猪乙型脑炎是由乙型脑炎病毒引起的一种严重的人畜共患虫媒病毒性疾病，猪常为性成熟时易感，表现症状为沉郁、嗜眠、怀孕母猪繁殖障碍和公猪睾丸炎。
疫苗的免疫接种是预防猪乙型脑炎发生的主要手段。常见的猪乙型脑炎疫苗有灭活苗和减毒活疫苗。相对于灭活疫苗，减毒活疫苗具有更好的免疫原性、用较少的剂量即可诱导坚实的免疫力、不需重复免疫且免疫周期长等优点。
但是，但目前国内外应用的猪乙型脑炎猪乙脑疫苗或多或少并未取得良好的免疫效果，。疫苗佐剂是一类能够非特异性地改变或增强机体对抗原的特异性免疫应答、发挥辅助作用的免疫增强剂，不同的佐剂通过不同的作用机理发挥作用，从而使机体产生的双重免疫应答具有高效、持久和记忆性的特点。而疫苗佐剂是一类能够非特异性地改变或增强机体对抗原的特异性免疫应答、发挥辅助作用的免疫增强剂，不同的佐剂通过不同的作用机理发挥作用，从而使机体产生的双重免疫应答具有高效、持久和记忆性的特点。因此，选择一种合适的疫苗佐剂能够显著增强猪乙型脑炎疫苗的免疫效果。
尽管佐剂已有几十年的历史，但是目前已认证应用于猪乙型脑炎预防的佐剂寥寥无几，我国养猪业迅猛发展，猪乙脑的防控形势愈发严峻，单纯地使用传统疫苗佐剂已不能解决问题，因此除了研发出高效低毒的疫苗外，开发出安全、高效的新型疫苗组合物更有利于缓解猪乙型脑炎防控的严峻形势，从而降低养猪业的生产成本与风险。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种制备简单且安全、高效的新型水性疫苗组合物的制备方法和用途。
本发明提供了一种疫苗组合物，其特征在于，含有以下组分：它包括日本乙型脑炎病毒株与疫苗佐剂卡波姆934P。
前述的疫苗组合物，其特征在于，所述日本乙型脑炎病毒活疫苗为日本乙型脑炎病毒株SCYA201201。
前述的疫苗组合物，其特征在于：日本乙型脑炎病毒株与疫苗佐剂的比例为：107:(7.2～28.8)(PFU/mg)。
前述的疫苗组合物，其特征在于：日本乙型脑炎病毒株与疫苗佐剂的比例为：107:28.8(PFU/mg)。
所述组合物是以前述疫苗组合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
所述制剂为注射制剂。
所述注射制剂为水剂或者冻干剂。
进一步的，前述水剂每1mL含有3.6～14.4mg佐剂卡波姆与5×106PFU日本乙型脑炎病毒株，优选每1mL含有14.4mg佐剂卡波姆与5×106PFU日本乙型脑炎病毒株。
本发明还提供了前述的疫苗组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将卡波姆934P溶解在去离子水中，制成浓度为28.8mg/mL(W/V)的储备溶液，121℃15min高压灭菌，4℃保存。
(2)将卡波姆934P溶液与日本乙型脑炎病毒株细胞培养液按比例充分混合，即得疫苗组合物。
本发明还提供了前述的疫苗组合物在制备预防动物猪乙型脑炎的药物中的用途。
本发明通过筛选，得到配合日本乙型脑炎活病毒发挥免疫原性的卡波姆934P最适浓度，大幅提升日本乙型脑炎活病毒对动物的免疫增强作用。
本发明可以显著保护小鼠抵抗猪乙型脑炎病毒的攻击，使机体快速启动体液免疫与细胞免疫，提高抗体水平，增强免疫应答效应，从而有效地预防猪乙型脑炎。
本发明提供的高效的疫苗组合物，还具有制备程序简单和成本较低的优点。
同时，按照本领域的普通技术和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，可在此基础上做出多种形式的修改、变更或替换。
以下通过实施例形式对本发明作出进一步的说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1是疫苗组合物的淋巴细胞表型分布图
具体实施方式
下面以实施例作进一步说明，但本发明不局限于这些实施例。
本发明的实验试剂及实验动物：
猪乙型脑炎减毒活疫苗：日本乙型脑炎病毒株SCYA201201(细胞传代致弱毒株)，由四川农业大学猪病研究中心提供。
强毒攻毒株：猪乙型脑炎强毒攻毒株SC201301，由四川农业大学猪病研究中心提供。
佐剂：聚合物卡波姆934P(Carbomer 934P)，购自青岛天力源生物科技有限公司。
实验动物：3周龄SPF小鼠，购自四川成都达硕有限公司。
实施例1本发明疫苗组合物的制备
(1)日本乙型脑炎弱毒疫苗的制备：
将JEV SCYA201201弱毒株接种BHK-21细胞(常规细胞培养获取)，收获病毒液，具体方法如下：
①挑选长成单层致密的BHK-21细胞，经PBS洗涤两次后，接种JEV SCYA201201弱毒株，接种量为0.4mL，37℃孵育。
②孵育期间每15min摇晃一下，1h后倒掉病毒液，加入6mL维持液(维持液为DMEM培养液)，放置37℃，5％CO2恒温培养箱培养，每天观察细胞是否出现病变。
③待细胞出现80％～90％的病变时，将细胞培养物反复冻融3次后，移液管反复吹打后移至50mL离心管中，4℃，8000r/min，离心10min，吸取上清液，分装，置-70℃备用。
④通过病毒蚀斑实验测定并稀释获得病毒滴度为107.0PFU/mL的日本乙型脑炎病毒株SCYA201201细胞培养液，-72℃保存。
(2)将聚合物Carbomer 934P溶解在去离子水中，制成浓度为28.8mg/mL(W/V)的储备溶液，121℃15min高压灭菌，4℃保存。
(3)无菌环境下，将聚合物Carbomer 934P溶液与SCYA201201病毒株细胞培养液1：1充分混合，即得疫苗组合物，此时佐剂浓度实际为14.4mg/mL。
实施例2本发明疫苗组合物对小鼠的攻毒保护
1、试验材料
疫苗组合物1：取实施例1制备的疫苗组合物10ml，佐剂浓度为14.4mg/mL(W/V)。
疫苗组合物2：取实施例1制备的储备溶液的二倍稀释液5ml，加入SCYA201201减毒毒株细胞培养液5ml，佐剂终浓度为7.2mg/mL(W/V)。
疫苗组合物3：取实施例1制备的储备溶液的四倍稀释液5ml，加入SCYA201201减毒毒株细胞培养液5ml，佐剂终浓度为3.6mg/mL(W/V)。
疫苗组合物4：取磷酸盐缓冲液(PBS，pH＝7.2)5ml，加入SCYA201201减毒毒株细胞培养液5ml，佐剂终浓度为0mg/mL(W/V)。
2、试验方法
3周龄SPF小鼠共50只，分成5组(10只/组)，第1-4组分别腹腔免疫疫苗组合物1～40.3mL/只，为实验组；第5组每只小鼠腹腔注射等量PBS缓冲液，为空白对照组。
疫苗免疫后14日，采用猪乙型脑炎强毒攻毒株SC201301(病毒含量为75LD50/0.6mL)，进行攻毒保护试验：第1～5组分别接种该强毒株，攻毒剂量为0.3mL/只。(注：75LD50/0.6mL意为每0.6mL溶液中含有的病毒剂量为75倍的LD50。)
攻毒后14日，统计小鼠的死亡情况，比较疫苗组合物的攻毒保护率。
3、试验结果
结果见表1。
表1疫苗组合物的小鼠攻毒结果
Figure BDA0001816050300000041
由表1可见，对各组进行攻毒保护试验中，空白对照组在攻毒后14天小鼠大部分死亡，仅有一只存活；本发明疫苗组合物免疫的小鼠，保护率为90％；而PBS稀释的活疫苗组(即疫苗组合物4)，保护率仅为50％；同时含有其他浓度佐剂的疫苗组合物保护率为80％、60％，明显低于本发明疫苗组合物的保护率。
综上，本发明疫苗组合物能显著增强疫苗的保护效果，当疫苗组合物中佐剂浓度为14.4mg/mL时，保护效果最好。
实施例3本发明疫苗组合物的抗体水平检测
1、试验材料
疫苗组合物1：取实施例1制备的疫苗组合物10ml，佐剂浓度为14.4mg/mL(W/V)。
疫苗组合物2：取实施例1制备的储备溶液的二倍稀释液5ml，加入SCYA201201减毒毒株细胞培养液5ml，佐剂终浓度为7.2mg/mL(W/V)。
疫苗组合物3：取实施例1制备的储备溶液的四倍稀释液5ml，加入SCYA201201减毒毒株细胞培养液5ml，佐剂终浓度为3.6mg/mL(W/V)。
疫苗组合物4：取磷酸盐缓冲液(PBS，pH＝7.2)5ml，加入SCYA201201减毒毒株细胞培养液5ml，佐剂终浓度为0mg/mL(W/V)。
2、试验方法
3周龄SPF小鼠共50只，分成5组(10只/组)，第1-4组分别腹腔免疫疫苗组合物1-40.3ml/只，为实验组；第5组每只小鼠腹腔注射等量PBS缓冲液，为空白对照组。
疫苗免疫后13日，对小鼠进行眼眶采血并分离血清，利用酶联免疫吸附实验(ELISA)测定小鼠体内IgG抗体水平，比较疫苗组合物的免疫效果。
3、试验结果
结果见表2。
表2疫苗组合物的抗体水平
Figure BDA0001816050300000051
注：ELISA的实验操作按照猪日本乙型脑炎病毒抗体测试剂盒进行(试剂盒购于深圳市康百得生物科技有限公司)，标准阴性对照所需试剂取自试剂盒。
由表2可见，小鼠免疫本发明疫苗组合物1-3后，抗体水平相比对照和疫苗组合物4有显著的提高；其中疫苗组合物1的免疫原性最好。
由此可见，本发明的疫苗组合物具有优良的免疫原性，可以提高小鼠机体产生猪乙型脑炎抗体的能力，有良好的免疫效果。
实施例4本发明疫苗组合物的流氏细胞计数
1、试验材料
疫苗组合物1：取实施例1制备的疫苗组合物10ml，佐剂浓度为14.4mg/mL(W/V)。
疫苗组合物2：取实施例1制备的储备溶液的二倍稀释液5ml，加入SCYA201201减毒毒株细胞培养液5ml，佐剂终浓度为7.2mg/mL(W/V)。
疫苗组合物3：取实施例1制备的储备溶液的四倍稀释液5ml，加入SCYA201201减毒毒株细胞培养液5ml，佐剂终浓度为3.6mg/mL(W/V)。
疫苗组合物4：取磷酸盐缓冲液(PBS，pH＝7.2)5ml，加入SCYA201201减毒毒株细胞培养液5ml，佐剂终浓度为0mg/mL(W/V)。
2、试验方法
3周龄SPF小鼠共15只，分成5组(3只/组)，第1-4组分别腹腔免疫疫苗组合物1-40.3ml/只，为实验组；第5组每只小鼠腹腔注射等量PBS缓冲液，为空白对照组。
疫苗免疫后13日，对小鼠进行脾脏采血，利用流式细胞技术，检测CD3+、CD4+和CD8+这3种淋巴细胞表型的表达情况，以此体现小鼠体内双重免疫应答的启动情况，评估各疫苗组合物刺激机体免疫应答的能力。
3、试验结果
结果见图1。小鼠的T细胞亚群主要以细胞表面分化抗原标记物(cluster ofdifferentiation，CD)为特点，包括CD3，CD4和CD8等表型，CD3仅存在与T细胞表面，因此CD3+可代表T细胞总数，而CD4+和CD8+为效应T细胞表面分子，分别代表辅助性T细胞和细胞毒性T细胞。实验结果表明，注射本发明疫苗组合物后，小鼠脾脏中CD3明显升高，即T细胞总量显著增多。同时CD4与CD8细胞数量与其他疫苗组合物相比也有明显的提升，说明当小鼠攻毒后，本疫苗组合物能刺激T细胞分化为效应T细胞，快速启动细胞免疫途径，提高机体抵抗猪乙型脑炎病毒的能力。
综上，本发明疫苗组合物具有高效的免疫原性与免疫增强作用，可以显著保护小鼠抵抗猪乙型脑炎病毒的攻击，使机体快速启动体液免疫与细胞免疫，提高抗体水平，增强免疫应答效应，从而有效地预防猪乙型脑炎，其效果优于常规PBS稀释的活疫苗以及其他浓度的疫苗组合物，研究前景良好。

Claims (7)

1.一种疫苗组合物，其特征在于，含有以下组分：它包括日本乙型脑炎病毒株与疫苗佐剂卡波姆934P，病毒滴度为107PFU/ml的所述日本乙型脑炎病毒株与浓度为28.8mg/ml的卡波姆934P 1:1混合；
所述日本乙型脑炎病毒活疫苗为日本乙型脑炎病毒株SCYA201201。
2.根据权利要求1的疫苗组合物，其特征在于：所述组合物是以权利要求1所述疫苗组合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
3.根据权利要求2的疫苗组合物，其特征在于：所述制剂为注射制剂。
4.根据权利要求3的疫苗组合物，其特征在于：所述注射制剂为水剂或者冻干剂。
5.根据权利要求4的疫苗组合物，其特征在于：所述水剂每1mL含有14.4mg佐剂卡波姆934P与5×106PFU所述日本乙型脑炎病毒株。
6.一种如权利要求1～5任意一项所述的疫苗组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）按照比例取卡波姆934P和包含日本乙型脑炎病毒株的细胞培养液；
（2）将卡波姆934P溶解在水中，制成溶液，121℃15min高压灭菌；
（3）将卡波姆934P溶液与日本乙型脑炎病毒株细胞培养液混合，即得疫苗组合物。
7.权利要求1的疫苗组合物在制备预防动物猪乙型脑炎的药物中的用途。
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