CN108911974A - 一种具有抗癌活性的天然产物Amorfrutin C的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学有机合成制药技术领域,涉及天然产物的合成,尤其涉及一种具有抗癌活性的天然产物Amorfrutin C的合成工艺。本发明以化合物2,4,6‑三羟基苯甲酸作为起始原料,通过suzuki反应引入苯乙基侧链,利用NaH介导的[1,1]‑重排引入双异戊烯基侧链,共进行八步反应完成Amorfrutin C的合成,可进行克级别的放大;避免了现有文献中对水极敏感的环合步骤,为其全合成和工业生产的顺利实现打下基础。本发明对具有抗癌活性的天然产物Amorfrutin C多个结构位点进行修饰,并且产率较高,适合中试放大及后续的产业化,从而适合对该化合物及其衍生物的大量化学合成制备。
Description
技术领域
本发明属于化学有机合成制药技术领域,涉及天然产物的合成,尤其涉及一种具有抗癌活性的天然产物Amorfrutin C的合成工艺。
背景技术
目前,癌症已经成为仅次于心脑血管疾病的第二大危害人类生命健康的疾病。现有抗癌药物的开发,因选择性和耐药性等问题不能满足当前癌症治疗的需要,而当前从天然产物中发现和提取具有抗癌活性的天然产物,并对其进行全合成和结构修饰的研究是当前发现具有全新结构抗癌分子的热门途径之一。
相关报道表明,从Glycyrrhiza foetida中提取分离得到的全新分子AmorfrutinC有较好的抗癌活性,具有开发成全新抗癌药物的潜力(Weidner,C.;Rousseau,M.;Micikas,R.J.;Fischer,C.;Plauth,A.;Wowro,S.J.;Siems,K.;Hetterling,G.;Kliem,M.;Schroeder,F.C.;Sauer,S.,Amorfrutin C Induces Apoptosis and InhibitsProliferation in Colon Cancer Cells through TargetingMitochondria.J.Nat.Prod.,2016,79,(1),2-12.)。
具有抗癌活性的天然产物2-羟基-4-甲氧基-3,5-二(3-甲基丁基-2-烯-1-基)-6-苯乙基苯甲酸(Amorfrutin C)的结构式如下:
然而,根据该文献报道,Amorfrutin C的天然来源获得性较差,1kg风干的Glycyrrhiza foetida根部仅能提取出22mg。
因此,开发具有可产业化的化学合成路线,进一步进行结构修饰,获得更高抗癌活性的新型化合物分子,完善这类活性天然产物构效关系的研究;从而逐步深入探索该类化合物抗癌机制,具有极其重要的理论研究和实际意义。
发明内容
针对上述现有技术中存在的不足,本发明要解决的技术问题是为Amorfrutin C设计一种化学合成方法,该方法可对该天然产物多个结构位点进行修饰,并且产率较高,适合中试放大及后续的产业化,从而适合对该化合物及其衍生物的大量化学合成制备。
技术方案如下:
一种具有抗癌活性的天然产物Amorfrutin C的合成工艺,包括如下步骤:
(a)、丙酮在三氟醋酸酐的作用下对原料2,4,6-三羟基苯甲酸(1)的羧基和邻位羟基进行保护得到5,7-二羟基-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑-4-酮(2);
(b)、由偶氮二甲酸二异丙酯、三苯基膦和苄醇经光延反应选择性甲基保护得到5-羟基-7-苄氧基-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑-4-酮(3);
(c)、在三氟甲磺酸酐的作用下形成三氟甲磺酸酯得到7-苄氧基-2,2-二甲基-4-氧代-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑-5-羟基三氟甲磺酸酯(4);
(d)、与苯乙基硼酸,磷酸钾,四(三苯基膦)钯共溶于二氧六环中,经suzuki反应生成7-苄氧基-2,2-二甲基-5-苯乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑-4-酮(5);
(e)、在钯/碳催化作用下加氢气还原得到7-羟基-2,2-二甲基-5-苯乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑-4-酮(6);
(f)、溶于甲苯,在氢化钠和3,3-二甲基烯丙基溴存在下反应生成7-羟基-2,2-二甲基-6,8-二(3-甲基丁基-2-烯-1-基)-5-苯乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑-4-酮(7);
(g)、溶于丙酮,在碳酸钾和碘甲烷存在下反应生成7-甲氧基-2,2-二甲基-6,8-二(3-甲基丁基-2-烯-1-基)-5-苯乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑-4-酮(8);
(h)、在氢氧化锂-水合物存在下,在四氢呋喃水混合溶剂中加热回流12~48h得到目标产物2-羟基-4-甲氧基-3,5-二(3-甲基丁基-2-烯-1-基)-6-苯乙基苯甲酸(9);
Amorfrutin C的合成路线为:
本发明较优公开例中,步骤(a)中将2,4,6-三羟基苯甲酸溶于三氟醋酸中,置于冰水浴中,缓慢滴加三氟醋酸酐,滴加完毕后在-10℃~0℃下搅拌5min,再滴加无水丙酮,移出冰水浴后搅拌1~7d;进一步的,反应液用乙酸乙酯稀释,碳酸氢钠饱和溶液调节pH至中性,分离有机层和水层,水层用乙酸乙酯萃取四次,而后合并有机层,水洗三次,饱和氯化钠水溶液洗一次,然后硫酸钠干燥;粗品经柱层析分离。
本发明较优公开例中,步骤(b)中将化合物(2)与三苯基膦、苄醇溶于四氢呋喃,冰水浴中缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯,-10℃~0℃下反应1~5h;进一步的,经柱层析分离。
本发明较优公开例中,步骤(c)中将化合物(3)溶于吡啶,置于冰水浴中,缓慢滴加三氟甲磺酸酐,-10℃~10℃下搅拌1~5h;进一步的,反应液用乙酸乙酯稀释,硫酸铜水溶液洗去吡啶,有机层水洗三次,饱和氯化钠水溶液洗一次,然后硫酸钠干燥;粗产品经柱层析。
本发明较优公开例中,步骤(d)中将化合物(4)、苯乙基硼酸、磷酸钾和四(三苯基膦)钯加入预先干燥好的反应管中,进行3次氮气置换,然后将1,4-二氧六环注入反应体系,加热到50~100℃,反应6~24h;进一步的,反应液经硅藻土助滤,滤液挥干后乙酸乙酯复溶,再用1M氯化锌的水溶液洗涤除去反应副产物三苯基氧膦;有机层浓缩至干。
本发明较优公开例中,步骤(e)中将粗品化合物(5)溶于四氢呋喃中,缓慢加入钯/炭,在氢气氛中加热至45℃,反应12~36h;进一步的,硅藻土抽滤除去不溶物,滤液旋干后经硅胶柱层析分离。
本发明较优公开例中,步骤(f)中将化合物(6)溶于甲苯中,在0℃缓慢加入氢化钠,将溶液加热至40~70℃,反应30~90min;冷却至室温,缓慢滴加3,3-二甲基烯丙基溴;然后加热至40~70℃,反应30~90min;进一步的,反应液用乙醚稀释,碳酸氢钠饱和水溶液洗涤三次,有机层浓缩旋干,经硅胶柱层析分离。
本发明较优公开例中,步骤(g)中将化合物(7)溶于干燥的丙酮中,加入碳酸钾反应5min,之后加入碘甲烷,常温反应6h;进一步的,将反应液浓缩至干,正己烷:乙醚=1:1复溶,用1M盐酸水溶液调节至中性,有机相分离,水相用乙醚萃取三次,有机相合并,减压浓缩;粗品经柱层析分离。
本发明较优公开例中,步骤(h)中将化合物(8)溶于四氢呋喃水溶液中,加入氢氧化锂一水合物,加热回流12~48h;进一步的,用1mmol/L盐酸调节反应液pH至3,乙酸乙酯萃取三次,合并有机层,水洗三次,饱和氯化钠水溶液洗一次,硫酸钠干燥得粗品,经柱层析分离。
本发明较优公开例中,步骤(h)中所述四氢呋喃水溶液为四氢呋喃与水体积比1:1混合而成。
本发明所用试剂均为市售,分析纯。
有益效果
为寻找制备方便,并具有更佳抗癌活性的新药候选化合物,本发明提供与已经公开的天然产物Amorfrutin C更加经济高效的合成方法。本发明采用全新的合成策略,以化合物2,4,6-三羟基苯甲酸作为起始原料,通过suzuki反应引入苯乙基侧链,利用NaH介导的[1,1]-重排引入双异戊烯基侧链,共进行八步反应完成Amorfrutin C的合成,可进行克级别的放大;并避免了现有文献中对水极敏感的环合步骤,为其全合成和工业生产的顺利实现打下基础。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细说明,以使本领域技术人员更好地理解本发明,但本发明并不局限于以下实施例。
实施例1
5,7-二羟基-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑-4-酮(2)的制备:
将2,4,6-三羟基苯甲酸(850mg,5mmol)溶于三氟醋酸(10mL)中,该混合物置于冰水浴中,缓慢滴加三氟醋酸酐(4.8ml,38.5mmol),滴加完毕后在-10℃~0℃下搅拌5分钟,然后滴加无水丙酮(3.7mL,50mmol)。滴加完毕后反应移出冰水浴,在室温下搅拌1~7d。之后反应液用乙酸乙酯稀释,碳酸氢钠饱和溶液调节pH至中性,分离有机层和水层,水层用乙酸乙酯萃取四次,而后合并有机层,水洗三次,饱和氯化钠水溶液洗一次,然后硫酸钠干燥。粗产品经柱层析分离(正己烷:乙酸乙酯=20:1-10:1)可得白色固体2(401mg,75%)。1HNMR(300MHz,Methanol-d4)δppm 6.00(d,1H,J=2.2Hz),5.91(d,1H,J=2.2Hz),1.70(s,6H)。该谱图与已有文献:Tranchimand,S.;Tron,T.;Gaudin,C.;Iacazio,G.Synth.Commun.2006,36,587-597.中化合物的图谱一致。
实施例2
5-羟基-7-苄氧基-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]2二氧杂芑-4-酮(3)的制备:
将2(440mg,2.1mmol),三苯基膦(587mg,2.24mmol),苄醇(91μL,2.24mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中,该混合物置于冰水浴中,缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯(233μL,2.24mmol),-10℃~0℃下反应1~5h。之后经柱层析分离(正己烷:乙酸乙酯=120:1~80:1)得到白色固体3(573mg,91%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm 10.46(br s,1H),7.37-7.43(m,5H),6.25(d,1H,J=3Hz),6.10(d,1H,J=2.4Hz),5.07(s,2H),1.66(s,6H).13C-NMR(300MHz,CDCl3)δppm 166.7,165.1,163.0,156.8,135.5,128.7,128.4,127.5,106.95,96.5,95.3,93.2,70.4,30.3,29.7,25.6。
实施例3
7-苄氧基-2,2-二甲基-4-氧代-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑-5-羟基三氟甲磺酸酯(4)的制备:
将3(444mg,1.48mmol)溶于吡啶(4mL)中,置于冰水浴中,缓慢滴加三氟甲磺酸酐(373μL,2.22mmol),-10℃~10℃下搅拌1~5h。之后反应液用乙酸乙酯稀释,用硫酸铜水溶液洗去吡啶,有机层水洗三次,饱和氯化钠水溶液洗一次,然后硫酸钠干燥。粗产品经柱层析(正己烷:乙酸乙酯=40:1)分离得到微黄色固体4(575mg,90%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm 7.47-7.38(m,5H),6.63(d,1H,J=3Hz),6.58(d,1H,J=2.4Hz),5.12(s,2H),1.76(s,6H);13C-NMR(300MHz,CDCl3)δppm 164.6,158.7,157.0,149.9,134.6,128.9,128.8,127.6,121.9,118.9,106.6,105.8,102.0,101.1,71.2,25.5。
实施例4
7-苄氧基-2,2-二甲基-5-苯乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑-4-酮(5)的制备:
将4(181mg,0.42mmol),苯乙基硼酸(126mg,0.84mmol),磷酸钾(270mg,1.27mmol),四(三苯基膦)钯(48.4mg,10%mmol)加入预先干燥好的反应管中,进行3次氮气置换,然后将1,4-二氧六环注入反应体系中,加热到50~100℃,反应6~24h。之后反应液经硅藻土助滤,滤液挥干后乙酸乙酯复溶,再用1M氯化锌的水溶液洗涤除去反应副产物三苯基氧膦;有机层浓缩至干后可直接进行下一步反应。
实施例5
7-羟基-2,2-二甲基-5-苯乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑-4-酮(6)的制备:
将粗品5(按上步产率95%计,97mg,0.25mmol)溶于四氢呋喃中,缓慢加入钯/炭(10mg,10%w/w),然后在氢气氛中加热至45℃,反应12~24h。之后硅藻土抽滤除去不溶物,滤液旋干后经硅胶柱层析分离(正己烷:乙酸乙酯=100:1~50:1)可得白色固体7(71mg,96%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm 7.53(br s,1H),7.26–7.22(m,4H),7.17–7.15(m,1H),6.44(d,J=2.5Hz,1H),6.37(d,J=2.5Hz,1H),3.33–3.31(m,2H),2.90–2.87(m,2H),1.68(s,6H);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δppm 162.6,161.4,159.2,149.4,141.6,128.6(2C),128.3(2C),125.9,113.6,105.1,104.1,102.0,37.2,36.8,25.5。
实施例6
7-羟基-2,2-二甲基-6,8-二(3-甲基丁基-2-烯-1-基)-5-苯乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑-4-酮(7)的制备:
将6(74.5mg,0.25mmol)溶于甲苯中,在0℃下缓慢加入氢化钠(22mg,60%的矿物油混合物,0.55mmol),将溶液加热至40~70℃,反应30~90min;冷却至室温,缓慢滴加3,3-二甲基烯丙基溴(64μL,0.55mmol);然后加热至40~70℃,反应30~90min。反应结束后,反应液用乙醚稀释,碳酸氢钠饱和水溶液洗涤三次,有机层浓缩旋干。经硅胶柱层析分离(正己烷:乙酸乙酯=200:1~100:1)得白色固体7(65mg,55%)。
1H-NMR(Acetone-d6,400MHz)δppm 7.26–7.17(m,5H),5.10(m,1H),4.98(m,1H),3.34–3.23(m,6H),2.92–2.87(m,2H),1.75(s,3H),1.74(s,3H),1.67(s,6H),1.66(s,6H)。13C-NMR(Acetone-d6,100MHz)δppm 161.9,160.6,155.6,146.1,141.9,131.8,131.7,128.8,128.2,125.9,125.8,121.7,116.1,108.1,105.3,104.6,37.4,37.3,25.9,25.8,25.7,21.9,21.8,17.8,17.7。
实施例7
7-甲氧基-2,2-二甲基-6,8-二(3-甲基丁基-2-烯-1-基)-5-苯乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑-4-酮(8)的制备:
将化合物7(173mg,0.398mmol)溶于干燥的丙酮中,加入碳酸钾(330mg,2.39mmol),反应5min,之后加入碘甲烷(580mg,0.409mmol),常温反应6h。之后将反应液浓缩至干,正己烷:乙醚=1:1复溶,用1M盐酸水溶液调节至中性。有机相分离,水相用乙醚萃取三次。之后有机相合并,减压浓缩。粗品经柱层析分离(正己烷:乙酸乙酯=400:1)可得白色固体8(152mg,85%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35-7.26(m,4H),7.21-7.19(m,1H),5.13(t,J=6.4Hz,1H),5.06(m,1H),3.75(s,3H),3.39–3.30(m,6H),2.83–2.78(m,2H),1.78(s,3H),1.75(s,3H),1.70(s,6H),1.68(s,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ162.56,160.61,155.12,144.56,142.47,131.95,129.84,128.74,128.42,125.96,123.83,122.40,121.95,109.24,104.61,37.11,32.56,25.84,25.77,25.32,23.32,18.23,18.05。
实施例8
2-羟基-4-甲氧基-3,5-二(3-甲基丁基-2-烯-1-基)-6-苯乙基苯甲酸(9)的制备:
8(112mg,0.25mmol)溶于四氢呋喃(1mL)和水(1mL)的混合溶液中,加入氢氧化锂一水合物(42mg,1mmol),加热回流12~48h;之后用1mmol/L的盐酸调节反应液pH至3,乙酸乙酯萃取三次,合并有机层,水洗三次,饱和氯化钠水溶液洗一次,硫酸钠干燥得粗品,经柱层析分离(正己烷:乙酸乙酯=5:1)得白色固体9(101mg,99%)。1H-NMR(600MHz,acetone-d6)δ7.32-7.25(m,4H),7.18-7.14(m,1H),5.28(m,1H),5.07(m,1H),3.71(s,3H),3.41-3.33,m,6H),2.85(m,2H),1.78(s,3H),1.76(s,3H).13C-NMR(125MHz,acetone-d6)δ174.27,162.22,161.74,143.45,143.19,131.58,131.38,129.15,129.07,126.64,126.41,125.51,124.07,121.46,110.41,61.75,38.30,34.02,25.93,25.85,25.76,24.03,18.20,17.99。
以上所述仅为本发明的实施例,并非因此限制本发明的专利范围,凡是利用本发明说明书所作的等效结构或等效流程变换,或直接或间接运用在其他相关的技术领域,均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (10)
1.一种具有抗癌活性的天然产物Amorfrutin C的合成工艺,其特征在于,包括如下步骤:
(a)、丙酮在三氟醋酸酐的作用下对原料2,4,6-三羟基苯甲酸(1)的羧基和邻位羟基进行保护得到5,7-二羟基-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑-4-酮(2);
(b)、由偶氮二甲酸二异丙酯、三苯基膦和苄醇经光延反应选择性甲基保护得到5-羟基-7-苄氧基-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑-4-酮(3);
(c)、在三氟甲磺酸酐的作用下形成三氟甲磺酸酯得到7-苄氧基-2,2-二甲基-4-氧代-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑-5-羟基三氟甲磺酸酯(4);
(d)、与苯乙基硼酸,磷酸钾,四(三苯基膦)钯共溶于二氧六环中,经suzuki反应生成7-苄氧基-2,2-二甲基-5-苯乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑-4-酮(5);
(e)、在钯/碳催化作用下加氢气还原得到7-羟基-2,2-二甲基-5-苯乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑-4-酮(6);
(f)、溶于甲苯,在氢化钠和3,3-二甲基烯丙基溴存在下反应生成7-羟基-2,2-二甲基-6,8-二(3-甲基丁基-2-烯-1-基)-5-苯乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑-4-酮(7);
(g)、溶于丙酮,在碳酸钾和碘甲烷存在下反应生成7-甲氧基-2,2-二甲基-6,8-二(3-甲基丁基-2-烯-1-基)-5-苯乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑-4-酮(8);
(h)、在氢氧化锂-水合物存在下,在四氢呋喃水混合溶剂中加热回流12~48h得到目标产物2-羟基-4-甲氧基-3,5-二(3-甲基丁基-2-烯-1-基)-6-苯乙基苯甲酸(9);
所述Amorfrutin C的合成路线为:
2.根据权利要求1所述具有抗癌活性的天然产物Amorfrutin C的合成工艺,其特征在于:步骤(a)中将2,4,6-三羟基苯甲酸溶于三氟醋酸中,置于冰水浴中,缓慢滴加三氟醋酸酐,滴加完毕后在-10℃~0℃下搅拌5min,再滴加无水丙酮,移出冰水浴后搅拌1~7d;进一步的,反应液用乙酸乙酯稀释,碳酸氢钠饱和溶液调节pH至中性,分离有机层和水层,水层用乙酸乙酯萃取四次,而后合并有机层,水洗三次,饱和氯化钠水溶液洗一次,然后硫酸钠干燥;粗品经柱层析分离。
3.根据权利要求1所述具有抗癌活性的天然产物Amorfrutin C的合成工艺,其特征在于:步骤(b)中将化合物(2)与三苯基膦、苄醇溶于四氢呋喃,冰水浴中缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯,-10℃~0℃下反应1~5h;进一步的,经柱层析分离。
4.根据权利要求1所述具有抗癌活性的天然产物Amorfrutin C的合成工艺,其特征在于:步骤(c)中将化合物(3)溶于吡啶,置于冰水浴中,缓慢滴加三氟甲磺酸酐,-10℃~10℃下搅拌1~5h;进一步的,反应液用乙酸乙酯稀释,硫酸铜水溶液洗去吡啶,有机层水洗三次,饱和氯化钠水溶液洗一次,然后硫酸钠干燥;粗产品经柱层析。
5.根据权利要求1所述具有抗癌活性的天然产物Amorfrutin C的合成工艺,其特征在于:步骤(d)中将化合物(4)、苯乙基硼酸、磷酸钾和四(三苯基膦)钯加入预先干燥好的反应管中,进行3次氮气置换,然后将1,4-二氧六环注入反应体系,加热到50~100℃,反应6~24h;进一步的,反应液经硅藻土助滤,滤液挥干后乙酸乙酯复溶,再用1M氯化锌的水溶液洗涤除去反应副产物三苯基氧膦;有机层浓缩至干。
6.根据权利要求1所述具有抗癌活性的天然产物Amorfrutin C的合成工艺,其特征在于:步骤(e)中将粗品化合物(5)溶于四氢呋喃中,缓慢加入钯/炭,在氢气氛中加热至45℃,反应12~36h;进一步的,硅藻土抽滤除去不溶物,滤液旋干后经硅胶柱层析分离。
7.根据权利要求1所述具有抗癌活性的天然产物Amorfrutin C的合成工艺,其特征在于:步骤(f)中将化合物(6)溶于甲苯中,在0℃缓慢加入氢化钠,将溶液加热至40~70℃,反应30~90min;冷却至室温,缓慢滴加3,3-二甲基烯丙基溴;然后加热至40~70℃,反应30~90min;进一步的,反应液用乙醚稀释,碳酸氢钠饱和水溶液洗涤三次,有机层浓缩旋干,经硅胶柱层析分离。
8.根据权利要求1所述具有抗癌活性的天然产物Amorfrutin C的合成工艺,其特征在于:步骤(g)中将化合物(7)溶于干燥的丙酮中,加入碳酸钾反应5min,之后加入碘甲烷,常温反应6h;进一步的,将反应液浓缩至干,正己烷:乙醚=1:1复溶,用1M盐酸水溶液调节至中性,有机相分离,水相用乙醚萃取三次,有机相合并,减压浓缩;粗品经柱层析分离。
9.根据权利要求1所述具有抗癌活性的天然产物Amorfrutin C的合成工艺,其特征在于:步骤(h)中将化合物(8)溶于四氢呋喃水溶液中,加入氢氧化锂一水合物,加热回流12~48h;进一步的,用1mmol/L盐酸调节反应液pH至3,乙酸乙酯萃取三次,合并有机层,水洗三次,饱和氯化钠水溶液洗一次,硫酸钠干燥得粗品,经柱层析分离。
10.根据权利要求1所述具有抗癌活性的天然产物Amorfrutin C的合成工艺,其特征在于:步骤(h)中所述四氢呋喃水溶液为四氢呋喃与水体积比1:1混合而成。
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