WO2012053832A2 - 4-o-메틸호노키올의 합성방법 - Google Patents
4-o-메틸호노키올의 합성방법 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2012053832A2 WO2012053832A2 PCT/KR2011/007819 KR2011007819W WO2012053832A2 WO 2012053832 A2 WO2012053832 A2 WO 2012053832A2 KR 2011007819 W KR2011007819 W KR 2011007819W WO 2012053832 A2 WO2012053832 A2 WO 2012053832A2
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- allyl
- bromophenol
- organic solvent
- potassium
- methylhonokiol
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/11—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms
- C07C37/18—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms by condensation involving halogen atoms of halogenated compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/62—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/16—Preparation of ethers by reaction of esters of mineral or organic acids with hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
- C07C41/30—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by increasing the number of carbon atoms, e.g. by oligomerisation
Definitions
- the present invention relates to a method for chemically synthesizing 4-O-methylhonokiol.
- 4-O-methylhonokiol is a generic name for 3 ', 5-diallyl-4'-methoxybiphenyl-2-ol, recently isolated from Magnolia species and inhibited by cyclic oxygenase enzymes. Inflammatory effect, as well as memory impairment is reported to be very useful substance (1, 2).
- Korean Patent Registration No. 10-932962, Korean Patent Publication No. 2009-94916, and Korean Patent Publication No. 2008-104760 disclose 4-O-methylhonokiol extracted from stems and leaves of Magnolia officinalis Rehd. Et Wils. It is disclosed that it can be used for the treatment of amyloid-related diseases, prevention of hair loss, promotion of hair growth, and skin whitening.
- magnolia species has been used as a traditional medicine for the treatment of various diseases, and the main biologically active compounds belonging to magnolia are honokiol, magnolol and obovatol.
- Biphenyl-neolignan-based compounds such as (2).
- 4-O-methylhonokiol was found to have higher anti-inflammatory activity than honokiol or various other honokiol analogues, with an IC 50 value of 0.06 ⁇ M for COX-2 (3).
- 4-O-methylhonokiol has recently been shown to exhibit neuroaffinity and memory enhancing activity (4).
- the chemical structural feature of 4-O-methylhonokiol is asymmetric 5,3′-diallyl-biphenyl having a hydroxyl group at the C 2 position in the A ring and a methoxy group at the C 4 position in the B ring (FIG. 1). Reference).
- the present inventors have tried to develop a chemical synthesis method that can be synthesized in large quantities in high yield, replacing the method obtained by extracting the 4-O-methyl honokiol compound having a skin whitening activity and treatment of various diseases from natural products.
- 4-allyl-2-bromophenol is synthesized from 4-allylphenol
- potassium 3-allyl-4-methoxyphenyltrifluoroborate is synthesized from 2-allyl-4-bromo-1-anisole.
- the present invention provides a method for synthesizing 4-O-methylhonokiol, comprising the following steps: (a) Bromine (Br) at the ortho position of 4-allylphenol; Substitution to synthesize 4-allyl-2-bromophenol; (b) synthesizing potassium 3-allyl-4-methoxyphenyltrifluoroborate from 2-allyl-4-bromo-1-anisole; And (c) Suzuki-Miyaura bonding 4-allyl-2-bromophenol synthesized in step (a) and potassium 3-allyl-4-methoxyphenyltrifluoroborate synthesized in step (b). Reacting (Suzuki-Miyaura Coupling Reaction) to synthesize 4-O-methyl honokiol.
- the present invention is prepared by a method comprising the step of (b) 2-allyl-4-bromo-1-anisole comprising the following steps: (i) 4- Reacting bromophenol and allyl bromide to synthesize 2-allyl-4-bromophenol; And (ii) reacting the 2-allyl-4-bromophenol with methyl iodide (MeI) to synthesize 2-allyl-4-bromo-1-anisole.
- 2-allyl-4-bromo-1-anisole comprising the following steps: (i) 4- Reacting bromophenol and allyl bromide to synthesize 2-allyl-4-bromophenol; And (ii) reacting the 2-allyl-4-bromophenol with methyl iodide (MeI) to synthesize 2-allyl-4-bromo-1-anisole.
- MeI methyl iodide
- 4-allylphenol is reacted with 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoyl and a base for 4-24 hours in a suitable organic solvent, so that one bromine group is substituted at the ortho position of the phenolic hydroxy group.
- Synthesize allyl-2-bromophenol The ratio of 4-allylphenol, 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin and a base may be used in an equivalent ratio of 0.9-1.1: 0.5: 1.
- the organic solvent a solvent of ether, isopropyl ether, hexane, heptane may be used alone or in combination thereof.
- isopropyl magnesium chloride i- PrMgCl
- Potassium 3-allyl-4-methoxyphenyltrifluoroborate is reacted with 2-allyl-4-bromo-1-anisole, butyllithium, triisopropylborate and potassium bifluoride for up to 2 hours in a suitable organic solvent.
- the ratio of 2-allyl-4-bromo-1-anisole, butyllithium, triisopropylborate and potassium bifluoride may be used in an equivalent ratio of 0.9-1.2: 1.2: 1.2: 2.
- the organic solvent may be used alone or in combination with a solvent of tetrahydrofuran, ether, isopropyl ether, hexane, heptane and pentane.
- the starting material 2-allyl-4-bromo-1-anisole in the reaction of step (b) may be synthesized by the following reaction: (i) 4-bromophenol and allyl bromide are reacted. Synthesizing 2-allyl-4-bromophenol; And (ii) reacting 2-allyl-4-bromophenol synthesized in step (i) with methyl iodide (MeI) to synthesize 2-allyl-4-bromo-1-anisole.
- Potassium carbonate and 2-allyl-4-bromophenol are added to a suitable organic solvent and stirred, followed by reaction by addition of methyl iodide (MeI) to 2-allyl-4-bromo-1-anisole (2-allyl-4- Bromo-1-methoxybenzene) is synthesized.
- a suitable organic solvent for example, acetone may be used.
- step (c) 4-allyl-2-bromophenol synthesized in step (a) is reacted with potassium 3-allyl-4-methoxyphenyltrifluoroborate synthesized in step (b). Synthesize O-methylhonokiol.
- Suzuki-Miya for up to 4 hours in a suitable organic solvent by mixing 4-allyl-2-bromophenol and potassium 3-allyl-4-methoxyphenyltrifluoroborate with a palladium (Pd) catalyst and a ligand and a base Suzuki-Miyaura Coupling is reacted to synthesize 4-O-methylhonokiol.
- the palladium (Pd) catalyst and ligand are Pd (PPh 3 ) 4 , Pd 2 (dba) 3 , Pd (OAc) 2 , PdCl 2 (dppf) .CH 2 Cl 2 , PdCl 2 (TPP), Pd ( OAc) 2 / RuPhos, or Pd (OAc) 2 / XPhos can be used.
- Pd (PPh 3 ) 4 Pd 2 (dba) 3
- Pd (OAc) 2 PdCl 2 (dppf) .CH 2 Cl 2 , PdCl 2 (TPP), Pd ( OAc) 2 / RuPhos, or Pd (OAc) 2 / XPhos
- K 2 CO 3 potassium carbonate
- Cs 2 CO 3 cesium carbonate
- An organic solvent of dimethyl ether (DME), methanol (MeOH), toluene, or water (H 2 O) may be used alone or in combination.
- the palladium (Pd) catalyst and ligand may be PdCl 2 (dppf) .CH 2 Cl 2 , Pd (OAc) 2 / RuPhos, or Pd (OAc) 2 / XPhos, and the organic solvent may be methanol, A mixture of toluene and water, or a mixture of dimethyl ether and water can be used.
- the combination of the palladium (Pd) catalyst and the ligand, base and organic solvent in the reaction is (i) PdCl 2 (dppf) .CH 2 Cl 2 , cesium carbonate, methanol, (iii) Pd (OAc) 2 / A mixture of RuPhos, potassium carbonate, toluene and water, and (iii) a mixture of Pd (OAc) 2 / RuPhos, potassium carbonate, dimethylether and water. (Iv) a combination of Pd (OAc) 2 / XPhos, potassium carbonate, toluene and a mixture of water. Can be used.
- the reaction temperature may be reacted at room temperature or high temperature, preferably at a high temperature of 50-160 °C, more preferably at 60-150 °C, even more preferably at 70-140 °C, most preferably React at 80 ° C or 130 ° C.
- 1 shows representative neoligans isolated from Magnolia species.
- the present invention relates to a process for the synthesis of useful active compounds, 4-O-methylhonokiol, by chemical methods. According to the present invention, there is an advantage that a large amount of high-purity 4-O-methylhonokiol can be produced in a much higher yield than the method of obtaining 4-O-methylhonokiol by extracting from a conventional natural product.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
본 발명은 유용한 활성화합물인 4-O-메틸호노키올을 화학적인 방법으로 합성하는 제법에 관한 것이다. 본 발명에 의하면 종래의 천연물로부터 추출하여 4-O-메틸호노키올을 얻는 방법에 비해 월등히 높은 수율로 고순도의 4-O-메틸호노키올을 대량 생산할 수 있는 장점이 있다.
Description
본 발명은 4-O-메틸호노키올을 화학적으로 합성하는 방법에 관한 것이다.
4-O-메틸호노키올은 3′,5-디알릴-4′-메톡시비페닐-2-올의 일반명칭으로, 최근 목련종(Magnolia species)로부터 분리되었고, 고리형 산소화 효소를 억제하여 항염증효과를 나타내며, 이 뿐만 아니라 기억력 장애 개선 작용이 보고된 매우 유용한 물질이다(1, 2). 한편, 한국등록특허 제10-932962호, 한국공개특허 제2009-94916호, 한국공개특허 2008-104760호에는 후박 (Magnolia officinalis Rehd. et Wils)의 줄기 및 잎으로부터 추출한 4-O-메틸호노키올이 아밀로이드 관련성 질환의 치료, 탈모 방지 및 모발의 생장의 촉진, 피부 미백 용도로 사용될 수 있음이 개시되어 있다.
현재까지 목련 종의 뿌리 및 줄기의 수피가 다양한 질환의 치료용도의 전통 의약으로 사용되어 왔고, 목련 속에 속하는 주요 생물학적 활성 화합물은 호노키올(honokiol), 매그노롤(magnolol) 및 오보바톨(obovatol)과 같은 비페닐-네오리그난 계열의 화합물들이다(2). 흥미롭게도 4-O-메틸호노키올은 호노키올이나 다른 다양한 호노키올 유사체보다도 항-염증활성이 더 높은 것으로 나타났는데, COX-2에 대한 IC50 값이 0.06 μM이었다(3). 또한, 4-O-메틸호노키올은 최근에 신경친화성 및 기억력 향상 활성을 나타내는 것으로 확인되었다(4). 4-O-메틸호노키올의 화학 구조상의 특징은 A환의 C2 위치의 히드록실기와 B환의 C4 위치에서의 메톡시기를 갖는 비대칭성의 5, 3′-디알릴-비페닐이다(도 1 참조).
그러나, 4-O-메틸호노키올의 흥미로운 생물학적 활성에도 불구하고, 동질체, 호노키올 및 오보바톨의 합성은 보고되어 있는 반면, 4-O-메틸호노키올 화합물 및 이 화합물의 유도체의 합성은 당업계에서 아직 보고되어 있지 않다(3, 5). 따라서, 유용한 활성 화합물인 4-O-메틸호노키올을 고수율의 화학적인 방법으로 합성하는 방법에 대한 요구가 대두되고 있다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명자들은 다양한 질환의 치료 및 피부 미백 활성을 갖는 4-O-메틸호노키올 화합물을 천연물에서 추출하여 얻는 방법을 대체하여 고수율로 대량 합성할 수 있는 화학적 합성 방법을 개발하기 위해 연구 노력하였다. 그 결과, 4-알릴페놀로부터 4-알릴-2-브로모페놀을 합성하고, 2-알릴-4-브로모-1-아니솔로부터 칼륨 3-알릴-4-메톡시페닐트리플루오르붕산염을 합성한 후, 상기 합성된 4-알릴-2-브로모페놀과 칼륨3-알릴-4-메톡시페닐트리플루오르붕산염을 스즈키-미야우라 결합반응(Suzuki-Miyaura coupling reaction)을 행하면 고수율로 4-O-메틸호노키올을 화학적으로 합성할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 4-O-메틸호노키올을 화학적으로 합성하는 방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명의 목적 및 장점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구의 범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 4-O-메틸호노키올의 합성 방법을 제공한다: (a) 4-알릴페놀의 오르토(ortho) 위치에 브롬(Br)을 치환시켜 4-알릴-2-브로모페놀을 합성하는 단계; (b) 2-알릴-4-브로모-1-아니솔로부터 칼륨 3-알릴-4-메톡시페닐트리플루오르붕산염을 합성하는 단계; 및 (c) 상기 단계 (a)에서 합성된 4-알릴-2-브로모페놀과, 상기 단계 (b)에서 합성된 칼륨 3-알릴-4-메톡시페닐트리플루오르붕산염을 스즈키-미야우라 결합반응(Suzuki-Miyaura Coupling Reaction)을 행하여 4-O-메틸호노키올을 합성하는 단계.
본 발명의 바람직한 일 구현예에 의하면, 본 발명은 상기 단계 (b)의 2-알릴-4-브로모-1-아니솔은 다음의 단계를 포함하는 방법에 의해 제조한다: (i) 4-브로모페놀과 알릴브로마이드를 반응시켜 2-알릴-4-브로모페놀을 합성하는 단계; 및 (ii) 상기 2-알릴-4-브로모페놀과 요오드화메틸(MeI)을 반응시켜 2-알릴-4-브로모-1-아니솔을 합성하는 단계.
이하에서 본 발명의 합성 방법을 각 단계에 따라 상세히 설명한다.
단계 (a): 4-알릴페놀로부터 4-알릴-2-브로모페놀을 합성하는 단계
4-알릴페놀을 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토일 및 염기와 함께 적합한 유기용매하에서 4 - 24 시간 동안 반응시켜, 페놀성 히드록시기의 오르토 위치에 하나의 브롬기가 치환된 4-알릴-2-브로모페놀을 합성한다. 상기 4-알릴페놀, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 및 염기의 비율은 0.9-1.1 : 0.5 : 1의 당량 비율로 사용할 수 있다. 상기 유기용매로는 에테르, 이소프로필에테르, 헥산, 헵탄의 용매를 단독 또는 이들을 혼합하여 사용할 수 있다. 상기 염기로는 이소프로필마그네슘클로라이드(isopropyl magnesium chloride, i-PrMgCl)을 사용할 수 있다.
단계 (b): 2-알릴-4-브로모-1-아니솔로부터 칼륨 3-알릴-4-메톡시페닐트리플루오르붕산염을 합성하는 단계
2-알릴-4-브로모-1-아니솔, 부틸리튬, 트리이소프로필보레이트 및 칼륨 비플루오라이드를 적합한 유기용매하에서 최대 2 시간 반응시켜 칼륨 3-알릴-4-메톡시페닐트리플루오르붕산염을 합성한다. 상기 2-알릴-4-브로모-1-아니솔, 부틸리튬, 트리이소프로필보레이트 및 칼륨 비플루오라이드의 비율은 0.9 - 1.2 : 1.2 : 1.2 : 2의 당량비로 사용할 수 있다. 상기 반응에서 유기용매는 테트라히드로퓨란, 에테르, 이소프로필에테르, 헥산, 헵탄, 펜탄의 용매를 단독 혹은 혼합하여 사용할 수 있다.
한편, 상기 단계 (b) 반응의 상기 출발물질 2-알릴-4-브로모-1-아니솔은 다음의 반응에 의해 합성할 수 있다: (i) 4-브로모페놀과 알릴브로마이드를 반응시켜 2-알릴-4-브로모페놀을 합성하는 단계; 및 (ii) 상기 단계 (i)에서 합성된 2-알릴-4-브로모페놀과 요오드화메틸(MeI)을 반응시켜 2-알릴-4-브로모-1-아니솔을 합성하는 단계.
(i) 4-브로모페놀과 알릴브로마이드를 반응시켜 2-알릴-4-브로모페놀을 합성하는 단계
4-브로모페놀과 알릴브로마이드를 적합한 유기용매에 가하여, 최대 5시간 동안 가열환류하에서 반응시켜 2-알릴-4-브로모페놀을 제조한다. 상기 유기용매는 통상의 유기용매가 사용될 수 있으며 예를 들어 아세톤을 사용할 수 있다.
(ii) 2-알릴-4-브로모페놀과 요오드화메틸(MeI)을 반응시켜 2-알릴-4-브로모-1-아니솔을 합성하는 단계
탄산칼륨과 2-알릴-4-브로모페놀을 적합한 유기용매에 가하여 교반한 후 요오드화메틸(MeI)을 가하여 반응시켜 2-알릴-4-브로모-1-아니솔(2-알릴-4-브로모-1-메톡시벤젠)을 합성한다. 상기 유기용매는 통상의 용기용매가 사용될 수 있으며, 예를 들어 아세톤을 사용할 수 있다.
단계 (c): 4-알릴-2-브로모페놀과 칼륨 3-알릴-4-메톡시페닐트리플루오르붕산염을 반응시켜 4-O-메틸호노키올을 합성하는 단계
단계 (c)에서는 상기 단계 (a)에서 합성된 4-알릴-2-브로모페놀과, 상기 단계 (b)에서 합성된 칼륨 3-알릴-4-메톡시페닐트리플루오르붕산염을 반응시켜 4-O-메틸호노키올을 합성한다. 4-알릴-2-브로모페놀과 칼륨 3-알릴-4-메톡시페닐트리플루오르붕산염을 팔라듐(Pd) 촉매와 리간드 및 염기(base)를 혼합하여 적합한 유기용매에서 최대 4 시간 동안 스즈키-미야우라 결합(Suzuki-Miyaura Coupling) 반응시켜 4-O-메틸호노키올을 합성한다. 상기 반응에서 팔라듐(Pd) 촉매와 리간드는 Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, PdCl2(dppf)ㆍCH2Cl2, PdCl2(TPP), Pd(OAc)2/RuPhos, 또는 Pd(OAc)2/XPhos을 사용할 수 있고, 염기(base)로는 탄산칼륨(K2CO3) 또는 탄산세슘(Cs2CO3)을 사용할 수 있으며, 유기용매로는 디메틸에테르(DME), 메탄올(MeOH), 톨루엔(toluene), 또는 물(H2O)의 유기용매를 단독 혹은 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직하게는 상기 팔라듐(Pd) 촉매와 리간드는 PdCl2(dppf)ㆍCH2Cl2, Pd(OAc)2/RuPhos, 또는 Pd(OAc)2/XPhos을 사용할 수 있으며, 유기용매로는 메탄올, 톨루엔과 물의 혼합물, 또는 디메틸에테르와 물의 혼합물을 사용할 수 있다. 보다 바람직하게는 상기 반응에서 팔라듐(Pd) 촉매와 리간드, 염기 및 유기용매의 조합은 (i) PdCl2(dppf)ㆍCH2Cl2, 탄산세슘, 메탄올, (iii) Pd(OAc)2/RuPhos, 탄산칼륨, 톨루엔과 물 혼합물, (iii) Pd(OAc)2/RuPhos, 탄산칼륨, 디메틸에테르와 물의 혼합물 (iv) Pd(OAc)2/XPhos, 탄산칼륨, 톨루엔과 물의 혼합물의 조합을 사용할 수 있다. 상기 반응온도는 상온 또는 고온에서 반응시킬 수 있으며, 바람직하게는 50 - 160℃의 고온에서 반응시키며, 보다 바람직하게는 60 - 150℃에서, 보다 더 바람직하게는 70 - 140℃에서, 가장 바람직하게는 80℃ 또는 130℃에서 반응시킨다.
본 발명에 의하면 종래의 천연물로부터 추출하여 4-O-메틸호노키올을 얻는 방법에 비해 월등히 높은 수율로 고순도의 4-O-메틸호노키올을 대량 생산할 수 있는 장점이 있다.
도 1은 목련종(Magnolia species)으로부터 분리한 대표적인 네오리그난들(neolignans)을 나타낸다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
실시예 1: 2-알릴-4-브로모페놀의 제조
무수 탄산칼륨 150g (1.1mol), 4-브로모페놀 30g (0.17mol) 및 알릴브로마이드 40g (0.33mol)을 아세톤 300mL에 가한 후, 5시간 동안 가열 환류장치에서 교반시켰다. 농축하고 물 500mL을 넣고 헥산 200mL로 2회 추출하였다. 헥산 층을 10% 수산화나트륨 용액 200mL로 2회 세척하고 황산나트륨으로 유기층의 수분을 제거한 뒤, 용매를 농축 제거하고 둥근 플라스크에 넣어 6시간 동안 190℃로 가열하고, 10% 수산화나트륨 용액 300mL에 녹인 후 헥산 200mL로 2회 세척하였다. 수층을 염산으로 중화시키고 염화메틸렌 200mL로 2회 추출한 뒤, 유기층을 모아 황산나트륨으로 수분을 제거하고 감압 농축하였다. 컬럼크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=8:1)를 통하여 표제화합물 25g (수율: 67%)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.23 (s, 1H), 7.73 (d, J = 14 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 14 Hz, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.17 (m, 2H), 3.37 (d, J = 6.4 Hz, 2H)
실시예 2: 2-알릴-4-브로모-1-아니솔의 제조
무수 탄산칼륨 4.2g (0.03 mol), 2-알릴-4-브로모페놀 3.2g (0.015 mmol)을 아세톤 30mL에 넣고 30분 동안 교반 후 요오드화메틸(MeI)을 실온에서 넣었다. 4시간 후, 용매는 감압 농축하여 제거한 뒤, 물 15mL를 넣고 에테르 20mL로 3회 추출하였다. 유기층을 모아 10mL 물로 씻어준 뒤, 황산나트륨으로 수분을 제거하고 감압농축하였다. 컬럼크로마토그래피(헥산)를 통하여 표제화합물 2.4g (수율: 70%)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.29 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.24 (ds, J = 2.5 Hz, 1H), 6.2 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.34 (d, J = 6.6 Hz, 2H)
실시예 3: 4-알릴-2-브로모페놀의 제조
에테르에 녹아 있는 4-알릴페놀 134mg (1mmol)에 이소프로필마그네슘클로라이드(i-PrMgCl)(1 mmol)을 넣고 -78℃에서 질소기류하에 30분 동안 격렬하게 교반시켰다. 실온으로 온도를 올린 뒤 10분후에 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 143mg (0.5mmol)을 넣고 2.5 시간 동안 교반시켰다. 포화 염화암모늄 용액 10mL을 넣고 10 분간 교반한 뒤, 에틸아세테이트 20 mL로 2회 추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 뒤 감압 농축하였다. 컬럼크로마토그래피 (헥산 : 에테르 = 10 : 1)를 통하여 표제화합물 115mg (수율: 54%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (ds, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.91 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 3.30 (d, J = 6.7 Hz, 2H)
실시예 4: 칼륨 3-알릴-4-메톡시페닐트리플루오로붕산염의 제조
상기 실시예 2에서 얻은 2-알릴-4-브로모-1-아니솔 720mg (3.2mmol)과, 트리이소프로필 보레이트 620mg (3.2mmol)을 테트라히드로퓨란 30mL에 녹인 후 -78℃에서 n-부틸리튬 2.0mL (1.6M 핵산용액, 3.2mmol)을 20분 동안 질소기류하에서 천천히 넣었다. 1 시간 동안 격렬히 교반시킨 후 실온으로 온도를 올리고, 40 분간 교반을 해주었다. 반응이 종결된 후, 1N 칼륨비플로리드 9.0 mL (9.0mmol)을 첨가한 뒤 30 분간 교반시켰다. 3 시간 동안 감압 농축하여 말린 후, 흰 고체를 무수 아세톤 15mL에 녹이고 셀라이트로 여과하였다. 남은 여액을 농축하여 말린 뒤, 아세톤과 에테르를 사용하여 재결정하여 흰색의 표제화합물 460mg (수율: 57%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Aceton-d6) δ 7.29 (d, J = 7.95 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.70 (d, J = 7.95 Hz, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.31 (d, J = 6.64 Hz, 2H)
13C NMR (100 MHz, Aceton-d6) δ 155.39, 138.44, 133.41, 130.56, 125.25, 113.43, 108.75, 54.55, 34.62
실시예 5: 4-O-메틸호노키올의 제조
(1) 스즈키-미야우라 반응의 촉매 리간드 및 용매 조건 검색
상기 실시예 3에서 얻은 4-알릴-2-브로모페놀과 상기 실시예 4에서 얻은 칼륨 3-알릴-4-메톡시페닐트리플루오로붕산염을 스즈키-미야우라 결합 반응(Suzuki-Miyaura Cross Coupling Reaction)에 의해 4-O-메틸호노키올을 제조하기 위한 최적의 촉매 및 용매 조건을 확립하기 위한 실험을 행하였다. 실험의 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
상기 표 1에서 Entry 1-8의 반응조건에서는 반응이 일어나지 않거나 만족할만한 수준의 생성물이 생성되지 않았다. 이는 4-알릴-2-브로모페놀의 비보호된 페놀에 의해 결합반응이 저해를 받는 것 때문으로 추측되었다. 한편, PdCl2(dppf)ㆍCH2Cl2, Cs2CO3, 및 메탄올 용매하에서의 반응(entry 5)은 약 12%의 수율을 나타내었다. 다음으로, Pd(OAc)2, K2CO3 및 Buchwald's phosphine (RuPhos 및 XPhos)을 사용한 반응조건을 수행하였고, 놀랍게도 디메틸에테르와 물의 혼합액을 용매로 사용하여 130℃ 조건에서 반응시킨 경우 72%의 만족스런 수율을 얻을 수 있었다(entry 11).
(2) 4-O-메틸호노키올의 제조
상기 실시예 3에서 얻은 4-알릴-2-브로모페놀 214 mg (1.0mmol), 상기 실시예 4에서 얻은 칼륨 3-알릴-4-메톡시페닐트리플루오로붕산염 254 mg (1.0mmol), 팔라듐(Ⅱ)아세테이트 22.5 mg (10 mol%), RuPhos 94 mg (2-디씨클로헥실포스피노-2′, 6′-디이소프로폭시비페닐, 20 mol%)와 탄산칼륨 421 mg (3 mmol)을 넣은 유리용기를 밀봉하고 디메틸에테르와 물 5:1 혼합액 20mL를 주사기로 넣었다. 130℃로 마이크로웨이브 기기에 넣고 반응시켰다. TLC로 반응이 종결됨을 확인한 후, 실온으로 식혔다. 에틸아세테이트 100mL로 녹이고 불용성 물질을 실리카겔 패드로 여과하여 제거한 뒤 유기층을 물 20mL와 브라인 20mL로 씻었다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 뒤 컬럼크로마토그래피를 통하여 노란색 오일상의 표제화합물 204mg (수율: 72%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.08-5.93 (m, 2H), 5.13-5.05 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 6.6 Hz, 2H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.2, 151.0, 138.0, 136.7, 132.4, 130.7, 130.4, 130.0, 129.2, 129.0, 128.1, 128.0, 116.1, 115.8, 115.7, 111.1, 55.7, 39.6, 64.5
LRMS (FAB) m/z 280 (M+)
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
참고문헌
1. Rao, K. V.; Davis T. L. Plant Med. 1982, 45, 57-59.
2. (a) Lee, Y. K.; Yuk, D. Y.; Kim, T. I.; Kim, Y. H.;Kim, K. T.; Kim, K. H.; Lee, B. J.; Nam,S.-Y.; Hong, J. T. J. Nat. Med. 2009, 63, 274-282. (b) Schㆌhly, W.; Khan, S. I.; Fischer, N. H. Inflammopharmacology 2009, 17, 106-110. (c) Oh, J. H.; Kang, L. L.; Ban, J. O.; Kim, Y. H.; Kim, K. H.; Han, S. B.; Hong, J. T. Chem. Biol. Interact. 2009, 180, 506-514. (d) Lee, Y. K.; Choi, I. S.; Kim, Y. H.; Kim, K. H.; Nam, S. Y.; Yun, Y. W.; Lee, M. S.; Oh, K. W.; Hong, J. T. Neurochem. Res. 2009, 34, 2251-2260. (e) Lee, J. W.; Lee, Y. K.; Lee, B. J.; Nam, S. Y.; Lee, S. I.; Kim, Y. H.; Kim, K. H.; Oh, K. W.; Hong, J. T. Pharmacol. Biochem. Behav. 2010, 95, 31-40. (f) Lee, Y. K.; Choi, I. S.; Ban, J. O.; Lee, H. J.; Lee, U. S.; Han, S. B.; Jung, J.-K.; Kim, Y. H.; Kim, K. H.; Oh, K. W.; Hong, J. T. J. Nutr. Biochem. 2010, 21, in press.
3. (a) Maruyama, Y.; Kuribara, H. CNS Drug Rev. 2000, 6, 35-44. (b) Fukuyama, Y.; Otoshi, Y.; Miyoshi, K.; Nakamura, K.; Kodama, M.; Nagasawa, M.; Hasegawa, T.; Okazaki, H.; Sugawara, H. Tetrahedron 1992, 48, 377-392. (c) Chen, C.M.; Liu, Y.C. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 1151-1152 and references cited therein.
4. Schㆌhly, W.; Hㆌfner, A.; Pferschy-Wenzig, E.M.; Prettner, E.; Adams, M.; Bodensieck, A.; Kunert, O.; Oluwemimo, A.; Haslinger, E.; Bauer, R. Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 4459.
5. (a) Tekeya, T.; Okubo, T.; Tobinaga, S. Chem. Pharm. Bull. 1986, 34, 2066-2070. (b) Kwak, J.-H.; In, J.-K.; Lee, M.-S.; Choi, E.-H.; Lee, H.; Hong, J. T.; Yun, Y. P.; Lee, S. J.; Seo, S.-Y.; Suh, Y.-G.; Jung, J.-K. Arch. Pharm. Res. 2008, 31, 1559-1563.
본 발명은 유용한 활성화합물인 4-O-메틸호노키올을 화학적인 방법으로 합성하는 제법에 관한 것이다. 본 발명에 의하면 종래의 천연물로부터 추출하여 4-O-메틸호노키올을 얻는 방법에 비해 월등히 높은 수율로 고순도의 4-O-메틸호노키올을 대량 생산할 수 있는 장점이 있다.
Claims (10)
- 다음의 단계를 포함하는 4-O-메틸호노키올의 합성 방법:(a) 4-알릴페놀의 오르토(ortho) 위치에 브롬(Br)을 치환시켜 4-알릴-2-브로모페놀을 합성하는 단계;(b) 2-알릴-4-브로모-1-아니솔로부터 칼륨 3-알릴-4-메톡시페닐트리플루오르붕산염을 합성하는 단계; 및(c) 상기 단계 (a)에서 합성된 4-알릴-2-브로모페놀과, 상기 단계 (b)에서 합성된 칼륨 3-알릴-4-메톡시페닐트리플루오르붕산염을 스즈키-미야우라 결합반응(Suzuki-Miyaura Coupling Reaction)시켜 4-O-메틸호노키올을 합성하는 단계.
- 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (b)의 2-알릴-4-브로모-1-아니솔은 다음의 단계를 포함하는 방법에 의해 제조하는 것을 특징으로 하는 합성 방법:(i) 4-브로모페놀과 알릴브로마이드를 반응시켜 2-알릴-4-브로모페놀을 합성하는 단계; 및(ii) 상기 단계 (i)에서 합성된 2-알릴-4-브로모페놀과 요오드화메틸(MeI)을 반응시켜 2-알릴-4-브로모-1-아니솔을 합성하는 단계.
- 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (a)는 4-알릴페놀을 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토일 및 염기와 함께 적합한 유기용매하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 합성 방법.
- 제 3 항에 있어서, 상기 단계 (a)의 유기용매는 에테르, 이소프로필에테르, 헥산, 헵탄, 또는 이들의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 합성 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (b)는 2-알릴-4-브로모-1-아니솔, 부틸리튬, 트리이소프로필보레이트 및 칼륨 비플루오라이드를 적합한 유기용매하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 합성 방법.
- 제 5 항에 있어서, 상기 단계 (b)의 유기용매는 테트라히드로퓨란, 에테르, 이소프로필에테르, 헥산, 헵탄, 펜탄 또는 이들의 혼합물에서 선택되는 특징으로 하는 합성 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (c)는 4-알릴-2-브로모페놀과 칼륨 3-알릴-4-메톡시페닐트리플루오르붕산염을 팔라듐(Pd) 촉매와 리간드 및 염기(base)를 혼합하여 적합한 유기용매에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 합성 방법.
- 제 7 항에 있어서, 상기 단계 (c)의 팔라듐(Pd) 촉매 및 리간드는 Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, PdCl2(dppf)ㆍCH2Cl2, PdCl2(TPP), Pd(OAc)2/RuPhos 및 Pd(OAc)2/XPhos로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 합성 방법.
- 제 7 항에 있어서, 상기 단계 (c)의 염기(base)는 탄산칼륨(K2CO3) 또는 탄산세슘(Cs2CO3)인 것을 특징으로 하는 합성 방법.
- 제 7 항에 있어서, 상기 단계 (c)의 유기용매는 디메틸에테르, 메탄올, 톨루엔, 물 또는 이들의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 합성 방법.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-2010-0102491 | 2010-10-20 | ||
KR1020100102491A KR101492225B1 (ko) | 2010-10-20 | 2010-10-20 | 4-o-메틸호노키올의 합성방법 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO2012053832A2 true WO2012053832A2 (ko) | 2012-04-26 |
WO2012053832A3 WO2012053832A3 (ko) | 2012-06-21 |
Family
ID=45975738
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/KR2011/007819 WO2012053832A2 (ko) | 2010-10-20 | 2011-10-20 | 4-o-메틸호노키올의 합성방법 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR101492225B1 (ko) |
WO (1) | WO2012053832A2 (ko) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103664431A (zh) * | 2013-12-06 | 2014-03-26 | 刘雷芳 | 一种芳基-芳基联苯类化合物的制备方法 |
CN103664747A (zh) * | 2013-12-06 | 2014-03-26 | 刘雷芳 | 一种杂环联苯类化合物的制备方法 |
CN114907228A (zh) * | 2022-06-27 | 2022-08-16 | 深圳市锦泰医药科技合伙企业(有限合伙) | 一种秋水仙碱和厚朴酚复合物及其合成方法以及在抗新冠病毒方面的应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5053548A (en) * | 1989-02-08 | 1991-10-01 | Otsuka Pharmaceutical Company, Ltd. | Biphenyl derivative composition for nerve cell degeneration repairing or protective agent and process for preparing a phenyl derivative contained in the composition |
-
2010
- 2010-10-20 KR KR1020100102491A patent/KR101492225B1/ko active IP Right Grant
-
2011
- 2011-10-20 WO PCT/KR2011/007819 patent/WO2012053832A2/ko active Application Filing
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5053548A (en) * | 1989-02-08 | 1991-10-01 | Otsuka Pharmaceutical Company, Ltd. | Biphenyl derivative composition for nerve cell degeneration repairing or protective agent and process for preparing a phenyl derivative contained in the composition |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
ESUMI, TOMOYUKI ET AL.: 'Efficient synthesis and structure-activity relationship of honokiol, a neurotrophic biphenyl-type neolignan' BIOORG. & MED. CHEM. LETT. vol. 14, 2004, pages 2621 - 2625 * |
HATTORI, MASAO ET AL.: 'Studies on dental caries prevention by traditional Chinese medicine. Part V. A comparison of antibacterial action of magnolol, honokiol and related compounds against Streptococcus mutans' SHOYAKUGAKUZASSHI vol. 39, 1985, pages 76 - 79 * |
SCHUEHLY, WOLFGANG ET AL.: 'Design and synthesis of ten biphenyl-neolignan derivatives and their in vitro inhibitory potency against cyclooxygenase-1/2 activity and 5-lipoxygenase-mediated LTB4 formation' BIOORG. & MED. CHEM. vol. 17, 2009, pages 4459 - 4465 * |
SHI, JIE ET AL.: 'Purification of honokiol derivatives from one-pot synthesis by high-performance counter-current chromatography' J. CHROMATOGR. A. vol. 1217, 18 March 2010, pages 3461 - 3465 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103664431A (zh) * | 2013-12-06 | 2014-03-26 | 刘雷芳 | 一种芳基-芳基联苯类化合物的制备方法 |
CN103664747A (zh) * | 2013-12-06 | 2014-03-26 | 刘雷芳 | 一种杂环联苯类化合物的制备方法 |
CN114907228A (zh) * | 2022-06-27 | 2022-08-16 | 深圳市锦泰医药科技合伙企业(有限合伙) | 一种秋水仙碱和厚朴酚复合物及其合成方法以及在抗新冠病毒方面的应用 |
CN114907228B (zh) * | 2022-06-27 | 2023-11-28 | 深圳市锦泰医药科技合伙企业(有限合伙) | 一种秋水仙碱和厚朴酚复合物及其合成方法以及在抗新冠病毒方面的应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20120040959A (ko) | 2012-04-30 |
KR101492225B1 (ko) | 2015-03-09 |
WO2012053832A3 (ko) | 2012-06-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6784210B2 (en) | Compound and a novel process for their preparation | |
WO2012053832A2 (ko) | 4-o-메틸호노키올의 합성방법 | |
KR20140004138A (ko) | 유기 붕소 화합물 및 그 제조 방법 | |
CN109666030B (zh) | 一种催化不对称合成可待因和吗啡的方法 | |
CN113773340B (zh) | 一种高效合成9-卤代邻碳硼烷的方法 | |
Cui et al. | 2, 3, 10, 11‐Tetrahydroxytetraphenylene and Its Application in Molecular Recognition | |
CN113831318A (zh) | 一种胡椒乙胺的合成方法 | |
Brown et al. | Hydroboration. 80. Preparation of trans-2-phenylcyclopentyl-and trans-2-phenylcyclohexylboronates of very high enantiomeric purities | |
CN110937985B (zh) | 一种姜酮酚的合成方法 | |
CN109928926B (zh) | 一种化学发光物aps-5关键中间体的制备工艺改进 | |
CN111217809B (zh) | 一类手性含氮双烯配体及其制备方法和应用 | |
CN107586296A (zh) | 2,9‑二芳基取代的邻菲啰啉与其铁络合物的制备方法及其应用 | |
CN114394884B (zh) | 一种烯丙基苯酚类化合物的制备方法 | |
US3726924A (en) | Method for the preparation of tris (dimethylamino) methane | |
RU2073674C1 (ru) | Производные бензо-/с/-фенантридиния, способ их получения, фармацевтическая композиция | |
CN114773354B (zh) | 一种Trisphaeridine的简易合成方法 | |
CN115057816B (zh) | 4-氨基喹啉类化合物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用 | |
Ogura et al. | New synthetic route to an. alpha.-alkoxy-. alpha.-arylacetic ester using formaldehyde dimethyl dithioacetal S, S-dioxide | |
CN105237477A (zh) | 一种美普他酚杂质c的制备方法 | |
CN101974004A (zh) | 杂环化合物及其制备方法 | |
CA2379030A1 (en) | Processes for the preparation of ipidacrine or ipidacrine hydrochloride hydrate | |
CN112898253A (zh) | 一种合成含手性叔醇结构的3-香豆冉酮类化合物的方法 | |
HARA et al. | Studies on Tetrahydroisoquinolines. XX. A novel Synthesis of 8-Aryl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolines | |
CN114890932A (zh) | 一种吲哚生物碱Luteoride A的首次全合成工艺 | |
Danielsiek et al. | DISTAL Dibromoresorcin [4] arenes Through Selective Deactivation: A Practical Optimization |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 11834632 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A2 |
|
NENP | Non-entry into the national phase in: |
Ref country code: DE |
|
122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 11834632 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A2 |