WO2012053832A2 - 4-ｏ-메틸호노키올의 합성방법 - Google Patents

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WO2012053832A2 PCT/KR2011/007819 KR2011007819W WO2012053832A2 WO 2012053832 A2 WO2012053832 A2 WO 2012053832A2 KR 2011007819 W KR2011007819 W KR 2011007819W WO 2012053832 A2 WO2012053832 A2 WO 2012053832A2
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곽영신
이희순
곽재환
조영애
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주식회사 바이오랜드
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Definitions

  • the present invention relates to a method for chemically synthesizing 4-O-methylhonokiol.
  • 4-O-methylhonokiol is a generic name for 3 ', 5-diallyl-4'-methoxybiphenyl-2-ol, recently isolated from Magnolia species and inhibited by cyclic oxygenase enzymes. Inflammatory effect, as well as memory impairment is reported to be very useful substance (1, 2).
  • Korean Patent Registration No. 10-932962, Korean Patent Publication No. 2009-94916, and Korean Patent Publication No. 2008-104760 disclose 4-O-methylhonokiol extracted from stems and leaves of Magnolia officinalis Rehd. Et Wils. It is disclosed that it can be used for the treatment of amyloid-related diseases, prevention of hair loss, promotion of hair growth, and skin whitening.
  • magnolia species has been used as a traditional medicine for the treatment of various diseases, and the main biologically active compounds belonging to magnolia are honokiol, magnolol and obovatol.
  • Biphenyl-neolignan-based compounds such as (2).
  • 4-O-methylhonokiol was found to have higher anti-inflammatory activity than honokiol or various other honokiol analogues, with an IC 50 value of 0.06 ⁇ M for COX-2 (3).
  • 4-O-methylhonokiol has recently been shown to exhibit neuroaffinity and memory enhancing activity (4).
  • the chemical structural feature of 4-O-methylhonokiol is asymmetric 5,3′-diallyl-biphenyl having a hydroxyl group at the C 2 position in the A ring and a methoxy group at the C 4 position in the B ring (FIG. 1). Reference).
  • the present inventors have tried to develop a chemical synthesis method that can be synthesized in large quantities in high yield, replacing the method obtained by extracting the 4-O-methyl honokiol compound having a skin whitening activity and treatment of various diseases from natural products.
  • 4-allyl-2-bromophenol is synthesized from 4-allylphenol
  • potassium 3-allyl-4-methoxyphenyltrifluoroborate is synthesized from 2-allyl-4-bromo-1-anisole.
  • the present invention provides a method for synthesizing 4-O-methylhonokiol, comprising the following steps: (a) Bromine (Br) at the ortho position of 4-allylphenol; Substitution to synthesize 4-allyl-2-bromophenol; (b) synthesizing potassium 3-allyl-4-methoxyphenyltrifluoroborate from 2-allyl-4-bromo-1-anisole; And (c) Suzuki-Miyaura bonding 4-allyl-2-bromophenol synthesized in step (a) and potassium 3-allyl-4-methoxyphenyltrifluoroborate synthesized in step (b). Reacting (Suzuki-Miyaura Coupling Reaction) to synthesize 4-O-methyl honokiol.
  • the present invention is prepared by a method comprising the step of (b) 2-allyl-4-bromo-1-anisole comprising the following steps: (i) 4- Reacting bromophenol and allyl bromide to synthesize 2-allyl-4-bromophenol; And (ii) reacting the 2-allyl-4-bromophenol with methyl iodide (MeI) to synthesize 2-allyl-4-bromo-1-anisole.
  • 2-allyl-4-bromo-1-anisole comprising the following steps: (i) 4- Reacting bromophenol and allyl bromide to synthesize 2-allyl-4-bromophenol; And (ii) reacting the 2-allyl-4-bromophenol with methyl iodide (MeI) to synthesize 2-allyl-4-bromo-1-anisole.
  • MeI methyl iodide
  • 4-allylphenol is reacted with 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoyl and a base for 4-24 hours in a suitable organic solvent, so that one bromine group is substituted at the ortho position of the phenolic hydroxy group.
  • Synthesize allyl-2-bromophenol The ratio of 4-allylphenol, 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin and a base may be used in an equivalent ratio of 0.9-1.1: 0.5: 1.
  • the organic solvent a solvent of ether, isopropyl ether, hexane, heptane may be used alone or in combination thereof.
  • isopropyl magnesium chloride i- PrMgCl
  • Potassium 3-allyl-4-methoxyphenyltrifluoroborate is reacted with 2-allyl-4-bromo-1-anisole, butyllithium, triisopropylborate and potassium bifluoride for up to 2 hours in a suitable organic solvent.
  • the ratio of 2-allyl-4-bromo-1-anisole, butyllithium, triisopropylborate and potassium bifluoride may be used in an equivalent ratio of 0.9-1.2: 1.2: 1.2: 2.
  • the organic solvent may be used alone or in combination with a solvent of tetrahydrofuran, ether, isopropyl ether, hexane, heptane and pentane.
  • the starting material 2-allyl-4-bromo-1-anisole in the reaction of step (b) may be synthesized by the following reaction: (i) 4-bromophenol and allyl bromide are reacted. Synthesizing 2-allyl-4-bromophenol; And (ii) reacting 2-allyl-4-bromophenol synthesized in step (i) with methyl iodide (MeI) to synthesize 2-allyl-4-bromo-1-anisole.
  • Potassium carbonate and 2-allyl-4-bromophenol are added to a suitable organic solvent and stirred, followed by reaction by addition of methyl iodide (MeI) to 2-allyl-4-bromo-1-anisole (2-allyl-4- Bromo-1-methoxybenzene) is synthesized.
  • a suitable organic solvent for example, acetone may be used.
  • step (c) 4-allyl-2-bromophenol synthesized in step (a) is reacted with potassium 3-allyl-4-methoxyphenyltrifluoroborate synthesized in step (b). Synthesize O-methylhonokiol.
  • Suzuki-Miya for up to 4 hours in a suitable organic solvent by mixing 4-allyl-2-bromophenol and potassium 3-allyl-4-methoxyphenyltrifluoroborate with a palladium (Pd) catalyst and a ligand and a base Suzuki-Miyaura Coupling is reacted to synthesize 4-O-methylhonokiol.
  • the palladium (Pd) catalyst and ligand are Pd (PPh 3 ) 4 , Pd 2 (dba) 3 , Pd (OAc) 2 , PdCl 2 (dppf) .CH 2 Cl 2 , PdCl 2 (TPP), Pd ( OAc) 2 / RuPhos, or Pd (OAc) 2 / XPhos can be used.
  • Pd (PPh 3 ) 4 Pd 2 (dba) 3
  • Pd (OAc) 2 PdCl 2 (dppf) .CH 2 Cl 2 , PdCl 2 (TPP), Pd ( OAc) 2 / RuPhos, or Pd (OAc) 2 / XPhos
  • K 2 CO 3 potassium carbonate
  • Cs 2 CO 3 cesium carbonate
  • An organic solvent of dimethyl ether (DME), methanol (MeOH), toluene, or water (H 2 O) may be used alone or in combination.
  • the palladium (Pd) catalyst and ligand may be PdCl 2 (dppf) .CH 2 Cl 2 , Pd (OAc) 2 / RuPhos, or Pd (OAc) 2 / XPhos, and the organic solvent may be methanol, A mixture of toluene and water, or a mixture of dimethyl ether and water can be used.
  • the combination of the palladium (Pd) catalyst and the ligand, base and organic solvent in the reaction is (i) PdCl 2 (dppf) .CH 2 Cl 2 , cesium carbonate, methanol, (iii) Pd (OAc) 2 / A mixture of RuPhos, potassium carbonate, toluene and water, and (iii) a mixture of Pd (OAc) 2 / RuPhos, potassium carbonate, dimethylether and water. (Iv) a combination of Pd (OAc) 2 / XPhos, potassium carbonate, toluene and a mixture of water. Can be used.
  • the reaction temperature may be reacted at room temperature or high temperature, preferably at a high temperature of 50-160 °C, more preferably at 60-150 °C, even more preferably at 70-140 °C, most preferably React at 80 ° C or 130 ° C.
  • 1 shows representative neoligans isolated from Magnolia species.
  • the present invention relates to a process for the synthesis of useful active compounds, 4-O-methylhonokiol, by chemical methods. According to the present invention, there is an advantage that a large amount of high-purity 4-O-methylhonokiol can be produced in a much higher yield than the method of obtaining 4-O-methylhonokiol by extracting from a conventional natural product.

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Abstract

본 발명은 유용한 활성화합물인 4-O-메틸호노키올을 화학적인 방법으로 합성하는 제법에 관한 것이다. 본 발명에 의하면 종래의 천연물로부터 추출하여 4-O-메틸호노키올을 얻는 방법에 비해 월등히 높은 수율로 고순도의 4-O-메틸호노키올을 대량 생산할 수 있는 장점이 있다.

Description

4-Ｏ-메틸호노키올의 합성방법
본 발명은 4-O-메틸호노키올을 화학적으로 합성하는 방법에 관한 것이다.
4-O-메틸호노키올은 3′,5-디알릴-4′-메톡시비페닐-2-올의 일반명칭으로, 최근 목련종(Magnolia species)로부터 분리되었고, 고리형 산소화 효소를 억제하여 항염증효과를 나타내며, 이 뿐만 아니라 기억력 장애 개선 작용이 보고된 매우 유용한 물질이다(1, 2). 한편, 한국등록특허 제10-932962호, 한국공개특허 제2009-94916호, 한국공개특허 2008-104760호에는 후박 (Magnolia officinalis Rehd. et Wils)의 줄기 및 잎으로부터 추출한 4-O-메틸호노키올이 아밀로이드 관련성 질환의 치료, 탈모 방지 및 모발의 생장의 촉진, 피부 미백 용도로 사용될 수 있음이 개시되어 있다.
현재까지 목련 종의 뿌리 및 줄기의 수피가 다양한 질환의 치료용도의 전통 의약으로 사용되어 왔고, 목련 속에 속하는 주요 생물학적 활성 화합물은 호노키올(honokiol), 매그노롤(magnolol) 및 오보바톨(obovatol)과 같은 비페닐-네오리그난 계열의 화합물들이다(2). 흥미롭게도 4-O-메틸호노키올은 호노키올이나 다른 다양한 호노키올 유사체보다도 항-염증활성이 더 높은 것으로 나타났는데, COX-2에 대한 IC50 값이 0.06 μM이었다(3). 또한, 4-O-메틸호노키올은 최근에 신경친화성 및 기억력 향상 활성을 나타내는 것으로 확인되었다(4). 4-O-메틸호노키올의 화학 구조상의 특징은 A환의 C2 위치의 히드록실기와 B환의 C4 위치에서의 메톡시기를 갖는 비대칭성의 5, 3′-디알릴-비페닐이다(도 1 참조).
그러나, 4-O-메틸호노키올의 흥미로운 생물학적 활성에도 불구하고, 동질체, 호노키올 및 오보바톨의 합성은 보고되어 있는 반면, 4-O-메틸호노키올 화합물 및 이 화합물의 유도체의 합성은 당업계에서 아직 보고되어 있지 않다(3, 5). 따라서, 유용한 활성 화합물인 4-O-메틸호노키올을 고수율의 화학적인 방법으로 합성하는 방법에 대한 요구가 대두되고 있다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명자들은 다양한 질환의 치료 및 피부 미백 활성을 갖는 4-O-메틸호노키올 화합물을 천연물에서 추출하여 얻는 방법을 대체하여 고수율로 대량 합성할 수 있는 화학적 합성 방법을 개발하기 위해 연구 노력하였다. 그 결과, 4-알릴페놀로부터 4-알릴-2-브로모페놀을 합성하고, 2-알릴-4-브로모-1-아니솔로부터 칼륨 3-알릴-4-메톡시페닐트리플루오르붕산염을 합성한 후, 상기 합성된 4-알릴-2-브로모페놀과 칼륨3-알릴-4-메톡시페닐트리플루오르붕산염을 스즈키-미야우라 결합반응(Suzuki-Miyaura coupling reaction)을 행하면 고수율로 4-O-메틸호노키올을 화학적으로 합성할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 4-O-메틸호노키올을 화학적으로 합성하는 방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명의 목적 및 장점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구의 범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 4-O-메틸호노키올의 합성 방법을 제공한다: (a) 4-알릴페놀의 오르토(ortho) 위치에 브롬(Br)을 치환시켜 4-알릴-2-브로모페놀을 합성하는 단계; (b) 2-알릴-4-브로모-1-아니솔로부터 칼륨 3-알릴-4-메톡시페닐트리플루오르붕산염을 합성하는 단계; 및 (c) 상기 단계 (a)에서 합성된 4-알릴-2-브로모페놀과, 상기 단계 (b)에서 합성된 칼륨 3-알릴-4-메톡시페닐트리플루오르붕산염을 스즈키-미야우라 결합반응(Suzuki-Miyaura Coupling Reaction)을 행하여 4-O-메틸호노키올을 합성하는 단계.
본 발명의 바람직한 일 구현예에 의하면, 본 발명은 상기 단계 (b)의 2-알릴-4-브로모-1-아니솔은 다음의 단계를 포함하는 방법에 의해 제조한다: (i) 4-브로모페놀과 알릴브로마이드를 반응시켜 2-알릴-4-브로모페놀을 합성하는 단계; 및 (ii) 상기 2-알릴-4-브로모페놀과 요오드화메틸(MeI)을 반응시켜 2-알릴-4-브로모-1-아니솔을 합성하는 단계.
이하에서 본 발명의 합성 방법을 각 단계에 따라 상세히 설명한다.
단계 (a): 4-알릴페놀로부터 4-알릴-2-브로모페놀을 합성하는 단계
Figure PCTKR2011007819-appb-I000001
4-알릴페놀을 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토일 및 염기와 함께 적합한 유기용매하에서 4 - 24 시간 동안 반응시켜, 페놀성 히드록시기의 오르토 위치에 하나의 브롬기가 치환된 4-알릴-2-브로모페놀을 합성한다. 상기 4-알릴페놀, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 및 염기의 비율은 0.9-1.1 : 0.5 : 1의 당량 비율로 사용할 수 있다. 상기 유기용매로는 에테르, 이소프로필에테르, 헥산, 헵탄의 용매를 단독 또는 이들을 혼합하여 사용할 수 있다. 상기 염기로는 이소프로필마그네슘클로라이드(isopropyl magnesium chloride, i-PrMgCl)을 사용할 수 있다.
단계 (b): 2-알릴-4-브로모-1-아니솔로부터 칼륨 3-알릴-4-메톡시페닐트리플루오르붕산염을 합성하는 단계
Figure PCTKR2011007819-appb-I000002
2-알릴-4-브로모-1-아니솔, 부틸리튬, 트리이소프로필보레이트 및 칼륨 비플루오라이드를 적합한 유기용매하에서 최대 2 시간 반응시켜 칼륨 3-알릴-4-메톡시페닐트리플루오르붕산염을 합성한다. 상기 2-알릴-4-브로모-1-아니솔, 부틸리튬, 트리이소프로필보레이트 및 칼륨 비플루오라이드의 비율은 0.9 - 1.2 : 1.2 : 1.2 : 2의 당량비로 사용할 수 있다. 상기 반응에서 유기용매는 테트라히드로퓨란, 에테르, 이소프로필에테르, 헥산, 헵탄, 펜탄의 용매를 단독 혹은 혼합하여 사용할 수 있다.
한편, 상기 단계 (b) 반응의 상기 출발물질 2-알릴-4-브로모-1-아니솔은 다음의 반응에 의해 합성할 수 있다: (i) 4-브로모페놀과 알릴브로마이드를 반응시켜 2-알릴-4-브로모페놀을 합성하는 단계; 및 (ii) 상기 단계 (i)에서 합성된 2-알릴-4-브로모페놀과 요오드화메틸(MeI)을 반응시켜 2-알릴-4-브로모-1-아니솔을 합성하는 단계.
(i) 4-브로모페놀과 알릴브로마이드를 반응시켜 2-알릴-4-브로모페놀을 합성하는 단계
Figure PCTKR2011007819-appb-I000003
4-브로모페놀과 알릴브로마이드를 적합한 유기용매에 가하여, 최대 5시간 동안 가열환류하에서 반응시켜 2-알릴-4-브로모페놀을 제조한다. 상기 유기용매는 통상의 유기용매가 사용될 수 있으며 예를 들어 아세톤을 사용할 수 있다.
(ii) 2-알릴-4-브로모페놀과 요오드화메틸(MeI)을 반응시켜 2-알릴-4-브로모-1-아니솔을 합성하는 단계
Figure PCTKR2011007819-appb-I000004
탄산칼륨과 2-알릴-4-브로모페놀을 적합한 유기용매에 가하여 교반한 후 요오드화메틸(MeI)을 가하여 반응시켜 2-알릴-4-브로모-1-아니솔(2-알릴-4-브로모-1-메톡시벤젠)을 합성한다. 상기 유기용매는 통상의 용기용매가 사용될 수 있으며, 예를 들어 아세톤을 사용할 수 있다.
단계 (c): 4-알릴-2-브로모페놀과 칼륨 3-알릴-4-메톡시페닐트리플루오르붕산염을 반응시켜 4-O-메틸호노키올을 합성하는 단계
Figure PCTKR2011007819-appb-I000005
단계 (c)에서는 상기 단계 (a)에서 합성된 4-알릴-2-브로모페놀과, 상기 단계 (b)에서 합성된 칼륨 3-알릴-4-메톡시페닐트리플루오르붕산염을 반응시켜 4-O-메틸호노키올을 합성한다. 4-알릴-2-브로모페놀과 칼륨 3-알릴-4-메톡시페닐트리플루오르붕산염을 팔라듐(Pd) 촉매와 리간드 및 염기(base)를 혼합하여 적합한 유기용매에서 최대 4 시간 동안 스즈키-미야우라 결합(Suzuki-Miyaura Coupling) 반응시켜 4-O-메틸호노키올을 합성한다. 상기 반응에서 팔라듐(Pd) 촉매와 리간드는 Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, PdCl2(dppf)ㆍCH2Cl2, PdCl2(TPP), Pd(OAc)2/RuPhos, 또는 Pd(OAc)2/XPhos을 사용할 수 있고, 염기(base)로는 탄산칼륨(K2CO3) 또는 탄산세슘(Cs2CO3)을 사용할 수 있으며, 유기용매로는 디메틸에테르(DME), 메탄올(MeOH), 톨루엔(toluene), 또는 물(H2O)의 유기용매를 단독 혹은 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직하게는 상기 팔라듐(Pd) 촉매와 리간드는 PdCl2(dppf)ㆍCH2Cl2, Pd(OAc)2/RuPhos, 또는 Pd(OAc)2/XPhos을 사용할 수 있으며, 유기용매로는 메탄올, 톨루엔과 물의 혼합물, 또는 디메틸에테르와 물의 혼합물을 사용할 수 있다. 보다 바람직하게는 상기 반응에서 팔라듐(Pd) 촉매와 리간드, 염기 및 유기용매의 조합은 (i) PdCl2(dppf)ㆍCH2Cl2, 탄산세슘, 메탄올, (iii) Pd(OAc)2/RuPhos, 탄산칼륨, 톨루엔과 물 혼합물, (iii) Pd(OAc)2/RuPhos, 탄산칼륨, 디메틸에테르와 물의 혼합물 (iv) Pd(OAc)2/XPhos, 탄산칼륨, 톨루엔과 물의 혼합물의 조합을 사용할 수 있다. 상기 반응온도는 상온 또는 고온에서 반응시킬 수 있으며, 바람직하게는 50 - 160℃의 고온에서 반응시키며, 보다 바람직하게는 60 - 150℃에서, 보다 더 바람직하게는 70 - 140℃에서, 가장 바람직하게는 80℃ 또는 130℃에서 반응시킨다.
본 발명에 의하면 종래의 천연물로부터 추출하여 4-O-메틸호노키올을 얻는 방법에 비해 월등히 높은 수율로 고순도의 4-O-메틸호노키올을 대량 생산할 수 있는 장점이 있다.
도 1은 목련종(Magnolia species)으로부터 분리한 대표적인 네오리그난들(neolignans)을 나타낸다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
실시예 1: 2-알릴-4-브로모페놀의 제조
Figure PCTKR2011007819-appb-I000006
무수 탄산칼륨 150g (1.1mol), 4-브로모페놀 30g (0.17mol) 및 알릴브로마이드 40g (0.33mol)을 아세톤 300mL에 가한 후, 5시간 동안 가열 환류장치에서 교반시켰다. 농축하고 물 500mL을 넣고 헥산 200mL로 2회 추출하였다. 헥산 층을 10％ 수산화나트륨 용액 200mL로 2회 세척하고 황산나트륨으로 유기층의 수분을 제거한 뒤, 용매를 농축 제거하고 둥근 플라스크에 넣어 6시간 동안 190℃로 가열하고, 10％ 수산화나트륨 용액 300mL에 녹인 후 헥산 200mL로 2회 세척하였다. 수층을 염산으로 중화시키고 염화메틸렌 200mL로 2회 추출한 뒤, 유기층을 모아 황산나트륨으로 수분을 제거하고 감압 농축하였다. 컬럼크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=8:1)를 통하여 표제화합물 25g (수율: 67％)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.23 (s, 1H), 7.73 (d, J = 14 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 14 Hz, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.17 (m, 2H), 3.37 (d, J = 6.4 Hz, 2H)
실시예 2: 2-알릴-4-브로모-1-아니솔의 제조
Figure PCTKR2011007819-appb-I000007
무수 탄산칼륨 4.2g (0.03 mol), 2-알릴-4-브로모페놀 3.2g (0.015 mmol)을 아세톤 30mL에 넣고 30분 동안 교반 후 요오드화메틸(MeI)을 실온에서 넣었다. 4시간 후, 용매는 감압 농축하여 제거한 뒤, 물 15mL를 넣고 에테르 20mL로 3회 추출하였다. 유기층을 모아 10mL 물로 씻어준 뒤, 황산나트륨으로 수분을 제거하고 감압농축하였다. 컬럼크로마토그래피(헥산)를 통하여 표제화합물 2.4g (수율: 70％)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.29 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.24 (ds, J = 2.5 Hz, 1H), 6.2 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.34 (d, J = 6.6 Hz, 2H)
실시예 3: 4-알릴-2-브로모페놀의 제조
Figure PCTKR2011007819-appb-I000008
에테르에 녹아 있는 4-알릴페놀 134mg (1mmol)에 이소프로필마그네슘클로라이드(i-PrMgCl)(1 mmol)을 넣고 -78℃에서 질소기류하에 30분 동안 격렬하게 교반시켰다. 실온으로 온도를 올린 뒤 10분후에 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 143mg (0.5mmol)을 넣고 2.5 시간 동안 교반시켰다. 포화 염화암모늄 용액 10mL을 넣고 10 분간 교반한 뒤, 에틸아세테이트 20 mL로 2회 추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 뒤 감압 농축하였다. 컬럼크로마토그래피 (헥산 : 에테르 = 10 : 1)를 통하여 표제화합물 115mg (수율: 54％)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (ds, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.91 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 3.30 (d, J = 6.7 Hz, 2H)
실시예 4: 칼륨 3-알릴-4-메톡시페닐트리플루오로붕산염의 제조
Figure PCTKR2011007819-appb-I000009
상기 실시예 2에서 얻은 2-알릴-4-브로모-1-아니솔 720mg (3.2mmol)과, 트리이소프로필 보레이트 620mg (3.2mmol)을 테트라히드로퓨란 30mL에 녹인 후 -78℃에서 n-부틸리튬 2.0mL (1.6M 핵산용액, 3.2mmol)을 20분 동안 질소기류하에서 천천히 넣었다. 1 시간 동안 격렬히 교반시킨 후 실온으로 온도를 올리고, 40 분간 교반을 해주었다. 반응이 종결된 후, 1N 칼륨비플로리드 9.0 mL (9.0mmol)을 첨가한 뒤 30 분간 교반시켰다. 3 시간 동안 감압 농축하여 말린 후, 흰 고체를 무수 아세톤 15mL에 녹이고 셀라이트로 여과하였다. 남은 여액을 농축하여 말린 뒤, 아세톤과 에테르를 사용하여 재결정하여 흰색의 표제화합물 460mg (수율: 57％)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Aceton-d6) δ 7.29 (d, J = 7.95 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.70 (d, J = 7.95 Hz, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.31 (d, J = 6.64 Hz, 2H)
13C NMR (100 MHz, Aceton-d6) δ 155.39, 138.44, 133.41, 130.56, 125.25, 113.43, 108.75, 54.55, 34.62
실시예 5: 4-O-메틸호노키올의 제조
(1) 스즈키-미야우라 반응의 촉매 리간드 및 용매 조건 검색
상기 실시예 3에서 얻은 4-알릴-2-브로모페놀과 상기 실시예 4에서 얻은 칼륨 3-알릴-4-메톡시페닐트리플루오로붕산염을 스즈키-미야우라 결합 반응(Suzuki-Miyaura Cross Coupling Reaction)에 의해 4-O-메틸호노키올을 제조하기 위한 최적의 촉매 및 용매 조건을 확립하기 위한 실험을 행하였다. 실험의 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
표 1
Figure PCTKR2011007819-appb-T000001
상기 표 1에서 Entry 1-8의 반응조건에서는 반응이 일어나지 않거나 만족할만한 수준의 생성물이 생성되지 않았다. 이는 4-알릴-2-브로모페놀의 비보호된 페놀에 의해 결합반응이 저해를 받는 것 때문으로 추측되었다. 한편, PdCl2(dppf)ㆍCH2Cl2, Cs2CO3, 및 메탄올 용매하에서의 반응(entry 5)은 약 12％의 수율을 나타내었다. 다음으로, Pd(OAc)2, K2CO3 및 Buchwald's phosphine (RuPhos 및 XPhos)을 사용한 반응조건을 수행하였고, 놀랍게도 디메틸에테르와 물의 혼합액을 용매로 사용하여 130℃ 조건에서 반응시킨 경우 72％의 만족스런 수율을 얻을 수 있었다(entry 11).
(2) 4-O-메틸호노키올의 제조
Figure PCTKR2011007819-appb-I000010
상기 실시예 3에서 얻은 4-알릴-2-브로모페놀 214 mg (1.0mmol), 상기 실시예 4에서 얻은 칼륨 3-알릴-4-메톡시페닐트리플루오로붕산염 254 mg (1.0mmol), 팔라듐(Ⅱ)아세테이트 22.5 mg (10 mol％), RuPhos 94 mg (2-디씨클로헥실포스피노-2′, 6′-디이소프로폭시비페닐, 20 mol％)와 탄산칼륨 421 mg (3 mmol)을 넣은 유리용기를 밀봉하고 디메틸에테르와 물 5:1 혼합액 20mL를 주사기로 넣었다. 130℃로 마이크로웨이브 기기에 넣고 반응시켰다. TLC로 반응이 종결됨을 확인한 후, 실온으로 식혔다. 에틸아세테이트 100mL로 녹이고 불용성 물질을 실리카겔 패드로 여과하여 제거한 뒤 유기층을 물 20mL와 브라인 20mL로 씻었다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 뒤 컬럼크로마토그래피를 통하여 노란색 오일상의 표제화합물 204mg (수율: 72％)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.08-5.93 (m, 2H), 5.13-5.05 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 6.6 Hz, 2H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.2, 151.0, 138.0, 136.7, 132.4, 130.7, 130.4, 130.0, 129.2, 129.0, 128.1, 128.0, 116.1, 115.8, 115.7, 111.1, 55.7, 39.6, 64.5
LRMS (FAB) m/z 280 (M+)
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
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본 발명은 유용한 활성화합물인 4-O-메틸호노키올을 화학적인 방법으로 합성하는 제법에 관한 것이다. 본 발명에 의하면 종래의 천연물로부터 추출하여 4-O-메틸호노키올을 얻는 방법에 비해 월등히 높은 수율로 고순도의 4-O-메틸호노키올을 대량 생산할 수 있는 장점이 있다.

Claims (10)

  1. 다음의 단계를 포함하는 4-O-메틸호노키올의 합성 방법:
    (a) 4-알릴페놀의 오르토(ortho) 위치에 브롬(Br)을 치환시켜 4-알릴-2-브로모페놀을 합성하는 단계;
    (b) 2-알릴-4-브로모-1-아니솔로부터 칼륨 3-알릴-4-메톡시페닐트리플루오르붕산염을 합성하는 단계; 및
    (c) 상기 단계 (a)에서 합성된 4-알릴-2-브로모페놀과, 상기 단계 (b)에서 합성된 칼륨 3-알릴-4-메톡시페닐트리플루오르붕산염을 스즈키-미야우라 결합반응(Suzuki-Miyaura Coupling Reaction)시켜 4-O-메틸호노키올을 합성하는 단계.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (b)의 2-알릴-4-브로모-1-아니솔은 다음의 단계를 포함하는 방법에 의해 제조하는 것을 특징으로 하는 합성 방법:
    (i) 4-브로모페놀과 알릴브로마이드를 반응시켜 2-알릴-4-브로모페놀을 합성하는 단계; 및
    (ii) 상기 단계 (i)에서 합성된 2-알릴-4-브로모페놀과 요오드화메틸(MeI)을 반응시켜 2-알릴-4-브로모-1-아니솔을 합성하는 단계.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (a)는 4-알릴페놀을 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토일 및 염기와 함께 적합한 유기용매하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 합성 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 단계 (a)의 유기용매는 에테르, 이소프로필에테르, 헥산, 헵탄, 또는 이들의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 합성 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (b)는 2-알릴-4-브로모-1-아니솔, 부틸리튬, 트리이소프로필보레이트 및 칼륨 비플루오라이드를 적합한 유기용매하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 합성 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 단계 (b)의 유기용매는 테트라히드로퓨란, 에테르, 이소프로필에테르, 헥산, 헵탄, 펜탄 또는 이들의 혼합물에서 선택되는 특징으로 하는 합성 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (c)는 4-알릴-2-브로모페놀과 칼륨 3-알릴-4-메톡시페닐트리플루오르붕산염을 팔라듐(Pd) 촉매와 리간드 및 염기(base)를 혼합하여 적합한 유기용매에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 합성 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 단계 (c)의 팔라듐(Pd) 촉매 및 리간드는 Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, PdCl2(dppf)ㆍCH2Cl2, PdCl2(TPP), Pd(OAc)2/RuPhos 및 Pd(OAc)2/XPhos로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 합성 방법.
  9. 제 7 항에 있어서, 상기 단계 (c)의 염기(base)는 탄산칼륨(K2CO3) 또는 탄산세슘(Cs2CO3)인 것을 특징으로 하는 합성 방법.
  10. 제 7 항에 있어서, 상기 단계 (c)의 유기용매는 디메틸에테르, 메탄올, 톨루엔, 물 또는 이들의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 합성 방법.
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