CN108558634A - 一种具有抗癌活性的天然产物Amorfrutin C的合成工艺 - Google Patents

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王洪
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Abstract

本发明属于化学合成领域，具体涉及植物Glycyrrhiza foetida中提取的天然产物2‑羟基‑4‑甲氧基‑3，5‑二(3‑甲基丁基‑2‑烯‑1‑基)‑6‑苯乙基苯甲酸(Amorfrutin C)的全合成方法，该方法由商业途径购买的2，4，6‑三羟基苯甲酸经多步反应合成植物Glycyrrhiza foetida提取的天然产物2‑羟基‑4‑甲氧基‑3，5‑二(3‑甲基丁基‑2‑烯‑1‑基)‑6‑苯乙基苯甲酸(Amorfrutin C)。

Description

一种具有抗癌活性的天然产物Amorfrutin C的合成工艺
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及植物Glycyrrhiza foetida中提取的天然产物2-羟基-4-甲氧基-3，5-二(3-甲基丁基-2-烯-1-基)-6-苯乙基苯甲酸(Amoffrutin C)的全合成方法，该方法由商业途径购买的2，4，6-三羟基苯甲酸经多步反应合成植物Glycyrrhizafoetida提取的天然产物2-羟基-4-甲氧基-3，5-二(3-甲基丁基-2-烯-1-基)-6-苯乙基苯甲酸(Amorfrutin C)。
背景技术
目前癌症已经成为仅次于心脑血管疾病的第二大危害人类生命健康的疾病。目前已有抗癌药物的开发因选择性和耐药性等问题不能满足当前癌症治疗的需要，而目前从天然产物中发现和提取具有抗癌活性的天然产物，并对其进行全合成和结构修饰的研究是当前发现具有全新结构抗癌分子的热门途径之一。
有相关报道表明(Weidner，C.；Rousseau，M.；Micikas，R.J.；Fischer，C.；Plauth，A.；Wowro，S.J.；Siems，K.；Hetterling，G.；Kliem，M.；Schroeder，F.C.；Sauer，S.，Amorfrutin C Induces Apoptosis and Inhibits Proliferation in Colon CancerCells through Targeting Mitochondria.J.Nat.Prod.，2016，79，(1)，2-12.)，从Glycyrrhiza foetida中提取分离得到的全新分子Amorfrutin C具有较好的抗癌活性，具有开发成全新抗癌药物的潜力。根据该文献报道，Amorfrutin C的天然来源获得性较差[1](1kg风干的Glycyrrhiza foetida根部仅能提取出22mg)。开发具有可产业化的化学合成路线为其进一步进行结构修饰，获得抗癌更高的新型化合物分子；进一步完善这类活性天然产物构效关系的研究；逐步深入探索该类化合物抗癌机制具有极其重要的理论研究和实际意义。
发明内容
为寻找制备方便，并具有更佳抗癌活性的新药候选化合物，本发明找到了与已经报道的文献相比，对天然产物Amorfrutin C更加经济高效的合成方法。本发明要解决的技术问题是为Amorfrutin C设计一个全新的合成方法，该方法可对该天然产物多个结构位点进行修饰，并且产率较高，适合中试放大及后续的产业化，从而适合对该化合物及其衍生物的大量化学合成制备。
为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
具有抗癌活性的天然产物Amorfrutin C(9)的结构见附图1。
本发明的合成路线见附图2。
在本发明的合成路线中，以可以通过商业途径的2，4，6-三羟基苯甲酸(1)为原料，首先丙酮在三氟醋酸酐的作用下对羧基和邻位羟基进行保护得到5，7-二二羟基-2，2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂芑-4-酮(2)，7位羟基由偶氮二甲酸二异丙酯，三苯基膦和甲醇经光延反应选择性甲基保护得到5-羟基-7-甲氧基-2，2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂芑-4-酮(3)。该中间体在三氟甲磺酸酐的作用下形成三氟甲磺酸酯得到7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]二氧杂芑-5-羟基三氟甲磺酸酯(4)，该中间体与苯乙基硼酸，磷酸钾，四(三苯基膦)钯共同溶于二氧六环中，经suzuki反应生成7-甲氧基-2，2-二甲基-5-苯乙基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂芑-4-酮(5)。在对甲苯磺酸吡啶盐存在下，以1，3-二溴-5，5-二甲基海因、 N-溴代琥珀酰亚胺或溴素作为溴代试剂，对该中间体甲氧基邻位进行双溴代得到 6，8-二溴-7-甲氧基-2，2，-二甲基-5-苯乙基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂芑-4-酮(6)。该中间体溶于四氢呋喃中，在低温下加入正丁基锂，随后加入3.3-二甲基烯丙基溴和氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氰化亚铜或以上亚铜摩尔比1∶1的氯化锂络合物得到8-溴-7-甲氧基-2，2-二甲基-6-(3-甲基丁基-2-烯-1-基)-5-苯乙基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂芑-4-酮(7)，该中间体再次溶于四氢呋喃中，在低温下加入正丁基锂，随后加入3.3-二甲基烯丙基溴和氰化亚铜氯化锂络合物得到7-甲氧基-2，2- 二甲基-6，8-二(3-甲基丁基-2-烯-1-基)-5-苯乙基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂芑-4-酮(8)。该中间体经柱层析分离后，在氢氧化锂一水合物存在下，在四氢呋喃水混合溶剂中回流得到目标产物2-羟基-4-甲氧基-3，5-二(3-甲基丁基-2-烯-1-基)-6- 苯乙基苯甲酸(9)。
与已报道的专利(Sauer，Sascha；Weidner，Christopher；Kliem，Magdalena；Schroeder，Frank C.；Micikas，Robert J.WO2014/177593)相比，本发明通过选择以化合物(2)作为起始原料，进行8步反应可完成Amorfrutin C的合成，总收率为可达到25％，且目前可进行克级别的放大；并可避免已有专利中对水极敏感的环合步骤，为其全合成和工业生产的顺利实行打下基础
附图说明
具有抗癌活性的天然产物Amorfrutin C(9)的结构见附图1。
本发明的合成路线见附图2。
具体实施方式
下面结合部分化合物具体实例对本发明作进一步阐述，但本发明不局限于这些实施例。
实施例1
5-羟基-7-甲氧基-2，2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂芑-4-酮(2)的制备
将商业可得的2，4，6-三羟基苯甲酸(850mg，5mmol)置于三氟醋酸(10mL) 中，该混合物置于冰水浴中，缓慢滴加三氟醋酸酐(4.8ml，38.5mmol)，滴加完毕后在-10℃～0℃下搅拌5分钟，然后滴加无水丙酮(3.7mL，50mmol)。滴加完毕后反应移出冰水浴，在室温下搅拌1～7天。之后反应液用乙酸乙酯稀释，碳酸氢钠饱和溶液调节pH至中性，分离有机层和水层，水层用乙酸乙酯萃取四次，而后合并有机层，水洗3次，饱和食盐水洗1次，然后硫酸钠干燥。粗产品经柱层析分离(正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1-10∶1)可得白色固体2(401mg，75％)。1HNMR(300MHz，Methanol-d4)δppm 6.00(d，1H，J＝2.2Hz)，5.91(d，1H，J＝ 2.2Hz)，1.70(s，6H)。该谱图与已有文献：Tranchimand，S.；Tron，T.；Gaudin，C.； Iacazio，G.Synth.Commun.2006，36，587-597.中该化合物的图谱一致。
实施例2
5-羟基-7-甲氧基-2，2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂芑-4-酮(3)的制备
将2(440mg，2.1mmol)，三苯基膦(587mg，2.24mmol)，甲醇(91μL， 2.24mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，该混合物置于冰水浴中，慢慢滴加偶氮二甲酸二甲酯(444μL，2.24mmol)，在-10℃～0℃下反应1～5小时。之后经柱层析分离(正己烷∶乙酸乙酯＝100∶1～50∶1)得到白色固体3(420mg，91％)。1H NMR(300MHz，Methanol-d4)δppm 6.00(d，1H，J＝2.2Hz)，5.91(d，1H，J＝ 2.2Hz)，1.70(s，6H)。该谱图与已有文献：Tranchimand，S.；Tron，T.；Gaudin，C.； Iacazio，G.Synth.Commun.2006，36，587-597.中该化合物的图谱一致。
实施例3
7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]二氧杂芑-5-羟基三氟甲磺酸酯(4) 的制备
将3(331.4mg，1.48mmol)溶于吡啶(4mL)中，该溶液置于冰水浴中，缓慢滴加三氟甲磺酸酐(373μL，2.22mmol)，然后在-10℃～10℃下搅拌1～5小时。之后反应液用乙酸乙酯稀释，用硫酸铜水溶液洗去吡啶，有机层水洗3次，饱和氯化钠水溶液洗一次，然后硫酸钠干燥。粗产品经柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)分离得到微黄色固体4(478mg，90％)。1HNMR(400MHz，CDCl3) δppm 10.45(s，1H)，6.15(d，1H，J＝2.0Hz)，6.01(d，1H，J＝2.0Hz)，3.82(s，3H)，1.74 (s，6H)。该谱图与已有文献：Bolte，B.；Basutto，J.A.；Bryan，C.S.；Garson，M.J.； Banwell，M.G.；Ward，J.S.J.Org.Chem.2015，80，460-70.中该化合物的图谱一致。
实施例4
7-甲氧基-2，2-二甲基-5-苯乙基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂芑-4-酮(5)的制备
将4(150mg，0.42mmol)，苯乙基硼酸(126mg，0.84mmol)，磷酸钾(270 mg，1.27mmol)，四(三苯基膦)钯(48.4mg，10％mmol)加入预先干燥好的反应管中，进行3次氮气置换，然后将1，4-二氧六环注入反应体系中，加热到50～100℃，反应6～24小时。之后反应液经硅藻土助滤，滤液挥干即得粗产品。粗产品经柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝150∶1～100∶1)分离得白色固体5(110mg， 84％)。1H NMR(400MHz，Acetone-D6)δppm 7.24-7.29(m，4H)，7.14-7.20(m，1H)， 6.58(d，1H，J＝2.6Hz)，6.43(d，1H，J＝2.6Hz)，3.85(s，3H)，3.30-3.35(m，2H)， 2.85-2.9(m，2H)，1.67(s，6H)。该谱图与已有文献Weidner，C.；de Groot，J.C.；Prasad，A.；Freiwald，A.；Quedenau，C.；Kliem，M.；Witzke，A.；Kodelja，V.；Han，C. T.；Giegold，S.；Baumann，M.；Klebl，B.；Siems，K.；Muller-Kuhrt，L.；Schurmann，A.；Schuler，R.；Pfeiffer，A.F.；Schroeder，F.C.；Bussow，K.；Sauer，S.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2012，109，7257-62.中该化合物的图谱一致。
实施例5
6，8-二溴-7-甲氧基-2，2，-二甲基-5-苯乙基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂芑-4-酮(6)的制备
将5(167mg，0.54mmol)和对甲苯磺酸吡啶盐(806mg，3.21mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，将该溶液置于冰水浴中，缓慢加入1，3-二溴-5，5-二甲基海因(612mg，2.14mmol)，该溶液避光室温反应12～36小时。之后饱和硫代硫酸钠淬灭反应，有机层水洗3次，饱和食盐水洗1次，然后用硫酸钠干燥。粗产品经柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝200∶1)分离可得淡黄色固体6(217.2mg，86％)。：1H NMR(400MHz，Acetone-D6)δppm 7.24-7.29(m，4H)，7.14-7.20(m，1H)，6.58 (d，1H，J＝2.6Hz)，6.43(d，1H，J＝2.6Hz)，3.85(s，3H)，3.30-3.35(m，2H)，2.85-2.9(m， 2H)，1.67(s，6H)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.11-7.38(m，5H)3.96(s，1H) 3.60(t，2H，J＝8.0Hz)2.87(t，2H，J＝8.0Hz)1.72(s，6H).13C NMR(75MHz，CDCl3) δppm158.8，157.4，153.4，144.9，140.1，127.4，127.1，124.9，115.3，109.7，104.7， 104.6，59.5，35.1，33.6，24.4.
8-溴-7-甲氧基-2，2-二甲基-6-(3-甲基丁基-2-烯-1-基)-5-苯乙基-4H-苯并[d][1，3] 二氧杂芑-4-酮(7)的制备
将6(118mg，0.25mmol)溶于四氢呋喃中，溶液置于干冰-丙酮浴中降温至-50℃～-110℃，正丁基锂(1.6M，0.26mmol，164μL)缓慢滴加入该溶液中，在-50℃～-100℃下反应15min～60min。之后缓慢滴加1mol/L的氰化亚铜氯化锂溶液78μL和3，3-二甲基烯丙基溴(78μL，0.625mmol)。之后反应液置于室温，反应30min～120min。之后反应液中加入1∶1(v：v)的氨水和饱和氯化钠混合溶液，分离有机层和水层，水层用乙酸乙酯萃取四次，合并有机层，水洗3 次，饱和氯化钠溶液洗1次，硫酸钠干燥得粗品，经柱层析分离(正己烷∶乙酸乙酯＝500∶1)得淡黄色固体(68mg，72％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.41-7.29(m，4H)，7.23-7.20(m，1H)，6.34(s，1H)，5.13(t，1H，J＝6.96Hz)，3.82(s， 1H)，3.37(t，2H.J＝7.32Hz)，3.28(d，2H，J＝6.96Hz)，2.93(t，2H，J＝7.32Hz)，1.83(s， 3H)，1.79(s，3H)，1.70(s，6H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 161.9，160.6， 155.6，146.1，141.9，131.7，128.8，128.3，125.8，121.7，116.1，108.1，105.3，104.6， 55.7，37.4，37.3，25.8，25.7，21.8，17.8
实施例7
7-甲氧基-2，2-二甲基-6，8-二(3-甲基丁基-2-烯-1-基)-5-苯乙基-4H-苯并[d][1，3] 二氧杂芑-4-酮(8)的制备
将7(118mg，0.25mmol)溶于四氢呋喃中，溶液置于干冰-丙酮浴中降温至-50℃～-110℃，正丁基锂(1.6M，0.26mmol，164μL)缓慢滴加入该溶液中，在-50℃～-100℃下反应15min～60min。之后缓慢滴加1mol/L的氰化亚铜氯化锂溶液78μL和3，3-二甲基烯丙基溴(78μL，0.625mmol)。之后反应液置于室温，反应30min～120min。之后反应液中加入1∶1(v：v)的氨水和饱和氯化钠混合溶液，分离有机层和水层，水层用乙酸乙酯萃取四次，合并有机层，水洗3 次，饱和氯化钠溶液洗1次，硫酸钠干燥得粗品，经柱层析分离(正己烷∶乙酸乙酯＝500∶1)得淡黄色固体8(70mg，71％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35-7.26 (m，4H)，7.21-7.19(m，1H)，5.13(t，J＝6.4Hz，1H)，5.06(m，1H)，3.75(s，3H)，3.39 -3.30(m，6H)，2.83-2.78(m，2H)，1.78(s，3H)，1.75(s，3H)，1.70(s，6H)，1.68(s， 6H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ162.56，160.61，155.12，144.56，142.47，131.95， 129.84，128.74，128.42，125.96，123.83，122.40，121.95，109.24，104.61，37.11，32.56， 25.84，25.77，25.32，23.32，18.23，18.05.
实施例8
2-羟基-4-甲氧基-3，5-二(3-甲基丁基-2-烯-1-基)-6-苯乙基苯甲酸(9)的制备
8(112mg，0.25mmol)溶于四氢呋喃(1mL)和水(1mL)的混合溶液中，加入氢氧化锂一水合物(42mg，1mmol)，该溶液加热至回流反应12～48小时。之后用1mmol/L的盐酸调节反应液pH至3，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，水洗3次，饱和氯化钠溶液洗1次，硫酸钠干燥得粗品，经柱层析分离(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)得白色固体9(101mg，99％)。1H-NMR(600MHz，acetone-d6)δ 7.32-7.25(m，4H)，7.18-7.14(m，1H)，5.28(m，1H)，5.07(m，1H)，3.71(s，3H)， 3.41-3.33，m，6H)，2.85(m，2H)，1.78(s，3H)，1.76(s，3H).13C-NMR(125MHz， acetone-d6)δ174.27，162.22，161.74，143.45，143.19，131.58，131.38，129.15，129.07， 126.64，126.41，125.51，124.07，121.46，110.41，61.75，38.30，34.02，25.93，25.85， 25.76，24.03，18.20，17.99。

Claims (2)

1.有抗癌活性的天然产物Amorfrutin C(9)的结构如图1所示。
2.本发明的合成路线为：
以可以通过商业途径的2，4，6-三羟基苯甲酸(1)为原料，首先丙酮在三氟醋酸酐的作用下对羧基和邻位羟基进行保护得到5，7-二羟基-2，2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂芑-4-酮(2)，7位羟基由偶氮二甲酸二异丙酯，三苯基膦和甲醇经光延反应选择性甲基保护得到5-羟基-7-甲氧基-2，2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂芑-4-酮(3)。该中间体在三氟甲磺酸酐的作用下形成三氟甲磺酸酯得到7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]二氧杂芑-5-羟基三氟甲磺酸酯(4)，该中间体与苯乙基硼酸，磷酸钾，四(三苯基膦)钯共同溶于二氧六环中，经suzuki反应生成7-甲氧基-2，2-二甲基-5-苯乙基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂芑-4-酮(5)。在对甲苯磺酸吡啶盐存在下，以1，3-二溴-5，5-二甲基海因、N-溴代琥珀酰亚胺或溴素作为溴代试剂，对该中间体甲氧基邻位进行双溴代得到6，8-二溴-7-甲氧基-2，2，-二甲基-5-苯乙基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂芑-4-酮(6)。该中间体溶于四氢呋喃中，在低温下加入正丁基锂，随后加入3.3-二甲基烯丙基溴和氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氰化亚铜或以上亚铜的摩尔比1∶1的氯化锂络合物得到8-溴-7-甲氧基-2，2-二甲基-6-(3-甲基丁基-2-烯-1-基)-5-苯乙基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂芑-4-酮(7)，该中间体再次溶于四氢呋喃中，在低温下加入正丁基锂，随后加入3.3-二甲基烯丙基溴和氰化亚铜氯化锂络合物得到7-甲氧基-2，2-二甲基-6，8-二(3-甲基丁基-2-烯-1-基)-5-苯乙基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂芑-4-酮(8)。该中间体经柱层析分离后，在氢氧化锂一水合物存在下，在四氢呋喃水混合溶剂中回流得到目标产物2-羟基-4-甲氧基-3，5-二(3-甲基丁基-2-烯-1-基)-6-苯乙基苯甲酸(9)。
合成路线如附图2所示。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100168240A1 (en) * 2007-03-29 2010-07-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted dibenzoic acid derivatives and use thereof
CN102372627A (zh) * 2010-08-18 2012-03-14 中国医学科学院医药生物技术研究所 木豆素及其结构类似物的制备方法
CN102786414A (zh) * 2012-08-15 2012-11-21 四川大学 一类用于治疗和/或预防神经退行性相关疾病的化合物
CN108911974A (zh) * 2018-08-21 2018-11-30 南京师范大学常州创新发展研究院 一种具有抗癌活性的天然产物Amorfrutin C的合成工艺

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