CN108905263A - 一种扑热息痛细晶的生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种扑热息痛细晶的生产方法，采用高温母液与低温母液快速混合的方法得到扑热息痛细晶，即将80℃～110℃的高温扑热息痛饱和或近饱和的母液与‑10℃～30℃低温扑热息痛饱和或接近饱和的母液在搅拌下快速混合，同时采用冷冻盐水快速降温，使扑热息痛形成大量细晶，过滤、干燥、筛分得成品。本发明采用高、低温母液快速混合法，大大增加过饱和度，使母液迅速冷却，形成大量晶核，减少晶体长大的时间。细晶得率高，得到的产品晶体形态好，粒度比较均匀，流动性好，满足压片要求。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的结晶方法，特别是一种扑热息痛细晶的生产方法。
背景技术
大部分药物不仅需要药物活性组分以特定晶型存在,控制颗粒形状、尺寸、表面性质和热力学性质是非常重要的，因此结晶过程在医药生产中是一道很重要的工序。工业结晶技术作为高效节能的分离、提纯、精制与控制固体物理形态的手段，近几十年来在医药工业应用方面得到了迅速的发展。在医药生产中,按药理分析,构效关系的要求是非常严格的。所以,对于工业的固体产品质量要求，不同于对液体与气体产品的要求,要求的指标日益增多，而且，对于绝大部分固体产品都提出了结晶度与形态指标。也就是说,用户需要的不再是高纯的固体,而是要求有特定超分子结构指标的固体产品。结晶是制造固体产品最关键的步骤,也就是说形形色色固体产品的高标准质量要求。
片剂是扑热息痛目前应用最广泛、最简单方便的剂型。直接压片法比常规的湿法制粒生产步骤少,减少了产品与水或溶剂的不必要接触及高温处理，这同时也对药物颗粒提出了更高要求:流动性和机械性能要好，这些都与药物晶体的性质有关，任何直接压片过程的成功是由在这个过程中使用的晶体的质量直接影响，扑热息痛压片要求其晶体具有较好的流动性和可压缩性，这就要求其结晶颗粒均匀、粒径相对较小。根据目前国际市场对扑热息痛结晶粒度的需求情况看，市场上对20～70目粒度的扑热息痛需求旺盛，价格也相对较高，但这种粒度的晶体必须是通过结晶得到的，不能通过机械破碎，否则就破坏了扑热息痛的晶体结构。
根据扑热息痛溶解度曲线可知，扑热息痛在水中溶解度随温度变化较大，结合结晶动力学原理，在目前企业使用的结晶条件下，有利于扑热息痛结晶长大。目前的采用常规的冷却搅拌接近工艺，扑热息痛微晶（20～70目）收率大约在5～7%，而且80%的颗粒为20目以上产品。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有扑热息痛结晶工艺的缺点，提出一种新的提高扑热息痛细晶产量的生产方法。
本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种扑热息痛细晶的生产方法，其特点是：采用高温母液与低温母液快速混合的方法得到扑热息痛细晶，即将80℃～110℃的高温扑热息痛饱和或近饱和的母液与-10℃～30℃低温扑热息痛饱和或接近饱和的母液在搅拌下快速混合，同时采用冷冻盐水快速降温，使扑热息痛形成大量细晶，过滤、干燥、筛分得成品。本发明所述的扑热息痛近饱和的母液是指：扑热息痛母液的溶液浓度达到饱和溶液浓度的90%以上。
本发明所述的扑热息痛细晶的生产方法，其进一步优选的技术方案是：所述高温扑热息痛的饱和或接近饱和的母液，其来源是扑热息痛粗产品经精制、活性炭脱色工序所得，或者是扑热息痛产品经加热溶解制得。
本发明所述的扑热息痛细晶的生产方法，其进一步优选的技术方案是：所述低温扑热息痛的饱和或接近饱和的母液，其来源是用扑热息痛固体加水溶解得到，或者是上一批结晶过滤母液冷却得到。
本发明所述的扑热息痛细晶的生产方法，其进一步优选的技术方案是：所述的高温扑热息痛饱和或近饱和的母液与低温扑热息痛饱和或接近饱和的母液的质量比或体积比比例为0.5～2:1，进一步优选1～1.5:1。
本发明所述的扑热息痛细晶的生产方法，其进一步优选的技术方案是：所述的搅拌速度为60～120转/分，进一步优选90～120转/分。
本发明所述的扑热息痛细晶的生产方法，其进一步优选的技术方案是：所述的降温速度为5～30℃/小时，进一步优选15～30℃/小时。
本发明所述的扑热息痛细晶的生产方法，其进一步优选的技术方案是：高温扑热息痛饱和或近饱和的母液的温度为90℃～100℃，低温扑热息痛饱和或接近饱和的母液的温度为0℃～10℃。
与现有技术相比，本发明的技术效果如下：本发明采用高、低温母液快速混合法，大大增加过饱和度，使母液迅速冷却，形成大量晶核，减少晶体长大的时间。本发明方法可以使产品中20～70目结晶收率达到30%以上，而且其质量能够满足药典要求，得到的产品晶体形态好，粒度比较均匀，流动性好，很好地满足了压片要求。
具体实施方式
以下进一步描述本发明的具体技术方案，以便于本领域的技术人员进一步地理解本发明，而不构成对其权利的限制。
实施例1，一种扑热息痛细晶的生产方法：采用高温母液与低温母液快速混合的方法得到扑热息痛细晶，即将80℃的高温扑热息痛饱和或近饱和的母液与-10℃低温扑热息痛饱和或接近饱和的母液在搅拌下快速混合，同时采用冷冻盐水快速降温，使扑热息痛形成大量细晶，过滤、干燥、筛分得成品。
高温扑热息痛的饱和或接近饱和的母液，其来源是扑热息痛粗产品经精制、活性炭脱色工序所得，或者是扑热息痛产品经加热溶解制得。低温扑热息痛的饱和或接近饱和的母液，其来源是用扑热息痛固体加水溶解得到，或者是上一批结晶过滤母液冷却得到。所述的高温扑热息痛饱和或近饱和的母液与低温扑热息痛饱和或接近饱和的母液的质量比或体积比比例为0.5:1。所述的搅拌速度为60转/分。所述的降温速度为5℃/小时。
实施例2，一种扑热息痛细晶的生产方法：采用高温母液与低温母液快速混合的方法得到扑热息痛细晶，即将110℃的高温扑热息痛饱和或近饱和的母液与30℃低温扑热息痛饱和或接近饱和的母液在搅拌下快速混合，同时采用冷冻盐水快速降温，使扑热息痛形成大量细晶，过滤、干燥、筛分得成品。
高温扑热息痛的饱和或接近饱和的母液，其来源是扑热息痛粗产品经精制、活性炭脱色工序所得，或者是扑热息痛产品经加热溶解制得。低温扑热息痛的饱和或接近饱和的母液，其来源是用扑热息痛固体加水溶解得到，或者是上一批结晶过滤母液冷却得到。所述的高温扑热息痛饱和或近饱和的母液与低温扑热息痛饱和或接近饱和的母液的质量比或体积比比例为2:1。所述的搅拌速度为120转/分。所述的降温速度为30℃/小时。
实施例3，一种扑热息痛细晶的生产方法：采用高温母液与低温母液快速混合的方法得到扑热息痛细晶，即将90℃的高温扑热息痛饱和或近饱和的母液与0℃低温扑热息痛饱和或接近饱和的母液在搅拌下快速混合，同时采用冷冻盐水快速降温，使扑热息痛形成大量细晶，过滤、干燥、筛分得成品。
所述的高温扑热息痛饱和或近饱和的母液与低温扑热息痛饱和或接近饱和的母液的质量比或体积比比例为1:1。所述的搅拌速度为90转/分。所述的降温速度为15℃/小时。
实施例4，一种扑热息痛细晶的生产方法：采用高温母液与低温母液快速混合的方法得到扑热息痛细晶，即将100℃的高温扑热息痛饱和或近饱和的母液与10℃低温扑热息痛饱和或接近饱和的母液在搅拌下快速混合，同时采用冷冻盐水快速降温，使扑热息痛形成大量细晶，过滤、干燥、筛分得成品。
高温扑热息痛的饱和或接近饱和的母液，其来源是扑热息痛粗产品经精制、活性炭脱色工序所得，或者是扑热息痛产品经加热溶解制得。低温扑热息痛的饱和或接近饱和的母液，其来源是用扑热息痛固体加水溶解得到，或者是上一批结晶过滤母液冷却得到。所述的高温扑热息痛饱和或近饱和的母液与低温扑热息痛饱和或接近饱和的母液的质量比或体积比比例为1.5:1。所述的搅拌速度为80转/分。所述的降温速度为10℃/小时。
实施例5，一种扑热息痛细晶的生产方法实验一：在3000升搪瓷釜中加入扑热息痛冷析母液900升，开启搅拌，开冷冻盐水，降温至0℃左右，控制搅拌速度80转/分，快速加入90 ℃扑热息痛脱色母液900升，搅拌下降温至20℃，过滤，干燥，筛分，得20~70目产品125.3kg。
实施例6，一种扑热息痛细晶的生产方法实验二：在3000升搪瓷釜中加入扑热息痛冷析母液900升，开启搅拌，开冷冻盐水，降温至-10℃左右，控制搅拌速度 80转/分，快速加入90 ℃扑热息痛脱色母液1000升，搅拌下降温至20℃，过滤，干燥，筛分，得20~70目产品149.6kg。
实施例7，一种扑热息痛细晶的生产方法实验三：在3000升搪瓷釜中加入扑热息痛冷析母液1200升，开启搅拌，开冷冻盐水，降温至10度左右，控制搅拌速度 80转/分，快速加入90℃扑热息痛脱色母液700升，搅拌下降温至20℃，过滤，干燥，筛分，得20~70目产品153.9kg。
实施例8，一种扑热息痛细晶的生产方法实验四：在3000升搪瓷釜中加入扑热息痛冷析母液900升，开启搅拌，开冷冻盐水，降温至10度左右，控制搅拌速度 60转/分，快速加入90℃扑热息痛 脱色母液900升，，搅拌下降温至10℃，，过滤，干燥，筛分，得20~70目产品135.1kg。
实施例9，一种扑热息痛细晶的生产方法实验五：在3000升搪瓷釜中加入扑热息痛冷析母液 900升，开启搅拌，开冷冻盐水，降温至10℃左右，控制搅拌速度 80转/分，快速加入90 ℃扑热息痛制备母液900升（扑热息痛200kg,亚硫酸钠4kg，纯水约700升），搅拌下降温至20℃，过滤，干燥，筛分，得20~70目产品137.5kg。
实施例10，一种扑热息痛细晶的生产方法实验六：在3000升搪瓷釜中加入扑热息痛冷析母液1000升，开启搅拌，开冷冻盐水，降温至10℃左右，控制搅拌速度 60转/分，快速加入100 ℃扑热息痛制备母液900升（扑热息痛190kg,亚硫酸钠3.5kg，纯水约710升），搅拌下降温至30℃，过滤，干燥，筛分，得20~70目产品141.2kg。
实施例11，一种扑热息痛细晶的生产方法实验七：在3000升搪瓷釜中加入自制扑热息痛母液1000升（扑热息痛220kg、纯水约780升、亚硫酸钠4.5kg），开启搅拌，开冷冻盐水，降温至10℃左右，控制搅拌速度 60转/分，快速加入100 ℃扑热息痛制备母液900升（扑热息痛192kg,亚硫酸钠3.8kg，纯水约720升），搅拌下降温至20℃，过滤，干燥，筛分，得20~70目产品152.7kg。
Claims (7)
1.一种扑热息痛细晶的生产方法，其特征在于：采用高温母液与低温母液快速混合的方法得到扑热息痛细晶，即将80℃～110℃的高温扑热息痛饱和或近饱和的母液与-10℃～30℃低温扑热息痛饱和或接近饱和的母液在搅拌下快速混合，同时采用冷冻盐水快速降温，使扑热息痛形成大量细晶，过滤、干燥、筛分得成品。
2.根据权利要求1所述的扑热息痛细晶的生产方法，其特征在于：所述高温扑热息痛的饱和或接近饱和的母液，其来源是扑热息痛粗产品经精制、活性炭脱色工序所得，或者是扑热息痛产品经加热溶解制得。
3.根据权利要求1所述的扑热息痛细晶的生产方法，其特征在于：所述低温扑热息痛的饱和或接近饱和的母液，其来源是用扑热息痛固体加水溶解得到，或者是上一批结晶过滤母液冷却得到。
4.根据权利要求1或2或3所述的扑热息痛细晶的生产方法，其特征在于：所述的高温扑热息痛饱和或近饱和的母液与低温扑热息痛饱和或接近饱和的母液的质量比或体积比比例为0.5～2:1。
5.根据权利要求1或2或3所述的扑热息痛细晶的生产方法，其特征在于：所述的搅拌速度为60～120转/分。
6.根据权利要求1或2或3所述的扑热息痛细晶的生产方法，其特征在于：所述的降温速度为5～30℃/小时。
7.根据权利要求1或2或3所述的扑热息痛细晶的生产方法，其特征在于：高温扑热息痛饱和或近饱和的母液的温度为90℃～100℃，低温扑热息痛饱和或接近饱和的母液的温度为0℃～10℃。
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