CN107759529A - 一种法匹拉韦新晶型 - Google Patents

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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D241/00Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

本发明涉及含有一种法匹拉韦新晶型,属于原料药制备技术领域。本发明的技术方案是:一种法匹拉韦新晶型,所述晶型的粉末X射线衍射中,在2θ°为7.4、8.5、11.1、15.4、17.8、18.5、19.2、21.0、21.8、22.6、23.5、26.4附近具有较强吸收峰。本发明技术方案提供了溶解度好的法匹拉韦晶型,为法匹拉韦制剂的改良起了积极的作用。

Description

一种法匹拉韦新晶型
技术领域
本发明涉及含有一种法匹拉韦新晶型,属于原料药制备技术领域。
背景技术
流行性感冒(简称流感)是流感病毒引起的急性呼吸道感染,也是一种传染性强、传播速度快的疾病。其主要通过空气中的飞沫、人与人之间的接触或与被污染物品的接触传播。典型的临床症状是:急起高热、全身疼痛、显著乏力和轻度呼吸道症状。一般秋冬季节是其高发期,所引起的并发症和死亡现象非常严重。该病是由流感病毒引起,可分为甲(A)、乙(B)、丙(C)三型,甲型病毒经常发生抗原变异,传染性大,传播迅速,极易发生大范围流行。
法匹拉韦(Favipiravir),化学名为6-氟-3-羟基吡嗪--甲酰胺。法匹拉韦是一种前药,本身没有抗病毒活性,在体内可快速转化为法匹拉韦核苷三磷酸形式。2014年3月,日本健康劳动和福利部批准其用于新发或复发流感的治疗。规格为200mg片剂。至目前为止,是少有的广谱抗流感病毒之一,对甲和乙型流感病毒均有抑制作用,据报道,对其他新发生类型的流感病毒如埃博拉病毒也有抑制作用。
法匹拉韦不溶于水,生物利用率低。因此市售剂型规格较大。现有技术没有提供具有较高溶解度的法匹拉韦晶型。
发明内容
发明目的:本发明的目的是提供一种法匹拉韦新晶型。
本发明的技术方案是: 一种法匹拉韦新晶型,所述晶型的粉末X射线衍射中,在2θ°为7.4、8.5、11.1、15.4、17.8、18.5、19.2、21.0、21.8、22.6、23.5、26.4附近具有较强吸收峰。
本发明所述法匹拉韦新晶型,其制备方法为:
第一步 将法匹拉韦溶解于醇类溶剂中,搅拌,溶液固液比为0.07g/ml-0.16 g/ml;
第二步 过滤第一步所得溶液,用0.1mol/l盐酸或0.1mol/l氢氧化钠调节滤液pH至6-6.8;
第三步 搅拌下冷却至-15℃至-6℃,此时有晶体析出,向溶液中流加第一步溶液体积3-5倍的醇类溶剂,流加速率1.8-4.6ml/min,滴加完毕,再用0.1mol/l盐酸或0.1mol/l氢氧化钠调节溶液pH至6-6.8,在此温度下,继续搅拌2-4小时,养晶2-3小时,过滤,得本发明晶型。
本发明所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇。
本发明优选的技术方案,第一步所制备溶液的固液比为0.09g/ml-0.14 g/ml.
本发明优选的技术方案,第二步、第三步用0.1mol/l盐酸或0.1mol/l氢氧化钠调节溶液pH至6.4-6.7.
本发明优选的技术方案,第三步的结晶温度为-12℃至-8℃.
本发明优选的技术方案,第三步流加醇类溶剂的体积为第一步溶液体积的4倍。
有益效果:本发明技术方案提供了溶解度好的法匹拉韦晶型,为法匹拉韦制剂的改良起了积极的作用。
附图说明:附图1 本发明晶型的X射线衍射图。
本发明实施例法匹拉韦粉末,高效液相色谱法法测定纯度99.67%.
实施例1、7g法匹拉韦粉末溶解于100ml乙醇中,过滤,用0.1mol/l盐酸或0.1mol/l氢氧化钠调节滤液pH至6,搅拌下冷却至-15℃,此时有晶体析出,向溶液中流加300ml乙醇,流加速率1.8ml/min,滴加完毕,再用0.1mol/l盐酸或0.1mol/l氢氧化钠调节溶液pH至6,在此温度下,继续搅拌2小时,养晶2小时,过滤,得本发明晶型,其X射线衍射图见附图1,高效液相色谱法法测定纯度99.73%,收率92.78%。
实施例2、16 g法匹拉韦粉末溶解于100ml乙醇中,过滤,用0.1mol/l盐酸或0.1mol/l氢氧化钠调节滤液pH至6.8,搅拌下冷却至-6℃,此时有晶体析出,向溶液中流加500ml乙醇,流加速率4.6ml/min,滴加完毕,再用0.1mol/l盐酸或0.1mol/l氢氧化钠调节溶液pH至6.8,在此温度下,继续搅拌4小时,养晶3小时,过滤,得本发明晶型,其X射线衍射图见附图1,高效液相色谱法法测定纯度99.87%,收率91.98%。
实施例3、14 g法匹拉韦粉末溶解于100ml异丙醇中,过滤,用0.1mol/l盐酸或0.1mol/l氢氧化钠调节滤液pH至6.5,搅拌下冷却至-8℃,此时有晶体析出,向溶液中流加400ml异丙醇,流加速率3.8ml/min,滴加完毕,再用0.1mol/l盐酸或0.1mol/l氢氧化钠调节溶液pH至6.5,在此温度下,继续搅拌3小时,养晶2.5小时,过滤,得本发明晶型,其X射线衍射图见附图1,高效液相色谱法法测定纯度99.85%,收率92.08%。
试验例1、分别取本发明实施例1-3晶型、及法匹拉韦粉末,按下述方法制备法匹拉韦片剂。
处方:法匹拉韦200g,微晶纤维素35g,乳糖15g,聚乙二醇6000 12g,十二烷基硫酸钠1.0g,硬脂酸镁1.8g。按以下方法制备1000片。
第一步 法匹拉韦过100目筛,微晶纤维素、乳糖、聚乙二醇6000 、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁过80目筛;。
第二步 称取处方量的法匹拉韦、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇6000,以及二分之一处方量的微晶纤维素和二分之一处方量的乳糖,混匀,用30-40%乙醇溶液做润湿剂制粒,50℃烘干,粉碎至过100目筛;
第三步 第二步所得颗粒再与剩余二分之一处方量的微晶纤维素和剩余二分之一处方量的乳糖混匀,用30-40%乙醇溶液做润湿剂制粒,50℃烘干,过80目筛;
第四步 第三步所得颗粒,加处方量的硬脂酸镁,混匀,压片。
试验例2、按照药典规定的片剂的溶出度测定方法,分别测定试验例1制备片剂的溶出度,以0.12mol/L盐酸溶液900ml为溶出介质,转速为每分钟75转,测定60分钟溶出度,数据记录于表1.
表1
表1数据说明本发明晶型所制备片剂的溶出度明显好于粉末所制备片剂的溶出度。

Claims (7)

1.一种法匹拉韦新晶型,其特征在于,所述晶型的粉末X射线衍射中,在2θ°为7.4、8.5、11.1、15.4、17.8、18.5、19.2、21.0、21.8、22.6、23.5、26.4附近具有较强吸收峰。
2.权利要求1所述匹拉韦新晶型的制备方法,其特征在于,按以下步骤制备:
第一步 将法匹拉韦溶解于醇类溶剂中,搅拌,溶液固液比为0.07g/ml-0.16 g/ml;
第二步 过滤第一步所得溶液,用0.1mol/l盐酸或0.1mol/l氢氧化钠调节滤液pH至6-6.8;
第三步 搅拌下冷却至-15℃至-6℃,此时有晶体析出,向溶液中流加第一步溶液体积3-5倍的醇类溶剂,流加速率1.8-4.6ml/min,滴加完毕,再用0.1mol/l盐酸或0.1mol/l氢氧化钠调节溶液pH至6-6.8,在此温度下,继续搅拌2-4小时,养晶2-3小时,过滤,得本发明晶型。
3.按照权利要求2所述匹拉韦新晶型的制备方法,其特征在于,第一步所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇。
4.按照权利要求2所述匹拉韦新晶型的制备方法,其特征在于,第一步所制备溶液的固液比为0.09g/ml-0.14 g/ml。
5.按照权利要求2所述匹拉韦新晶型的制备方法,其特征在于,第二步、第三步用0.1mol/l盐酸或0.1mol/l氢氧化钠调节溶液pH至6.4-6.7。
6.按照权利要求2所述匹拉韦新晶型的制备方法,其特征在于,第三步的结晶温度为-12℃至-8℃。
7.按照权利要求2所述匹拉韦新晶型的制备方法,其特征在于,第三步流加醇类溶剂的体积为第一步溶液体积的4倍。
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