CN108815514B - 一种鞣酸水蛭素片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体为一种鞣酸水蛭素片剂及其制备方法。水蛭素是一种蛋白多肽类药物，口服后在胃部被胃酸分解，降低了药物的生物利用度。利用鞣酸与水蛭素相互作用形成鞣酸水蛭素复合物的特性，保护水蛭素顺利经过胃部，水蛭素被输送到小肠后从复合物中解离，发挥药效，从而提高了生物利用度。所述的方法为：分别准备鞣酸和水蛭素，常温下将其按照不同的质量比混合搅拌，然后加入润滑剂、粘合剂等辅料混合均匀后制粒压片制备成鞣酸水蛭素片剂，供血栓病人使用。本发明因鞣酸来源广泛，价廉易得，故而简单易操作且成本低。

Description

一种鞣酸水蛭素片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体为一种鞣酸水蛭素片剂及其制备方法。

背景技术

血栓是临床常见的疾病，其发病率和致死率相当高，研究表明，水蛭素能有效的治疗血栓性疾病。水蛭素是水蛭及其唾液腺分泌的一种抗凝化瘀的药物，可用于治疗各种血栓疾病，尤其是静脉血栓和弥漫性血管凝血的治疗，也可用于外科手术后预防动脉血栓的形成，预防溶解血栓后或血管再造后血栓的形成。

水蛭素是迄今为止发现的作用最强的凝血酶特异性抑制剂，不受热或者乙醇的破坏，对各种血栓性疾病都有效。水蛭素抗凝、抗血栓作用的作用机制是由吸血水蛭唾液腺中分泌出的一种酸性多肽，它与凝血酶按1∶1的比例非共价结合形成一种稳定的复合物，抑制了凝血酶的活性，从而阻止了纤维蛋白原凝固及凝血酶对血小板的作用，达到很好的抗凝、溶栓的目的，且无明显的毒副作用。

水蛭素是一种水溶性的蛋白质多肽类药物，口服给药虽然方便，然而水蛭素在胃部会被胃酸部分分解成氨基酸，从而到达小肠的水蛭素含量大大降低，在小肠处被消化吸收的水蛭素含量下降，因而药物的生物利用度和疗效降低。

鞣酸能使蛋白质凝固，利用鞣酸与蛋白质反应的这一特性，将水蛭素用鞣酸包裹，服用后水蛭素在胃内不分解，在小肠处分解出鞣酸，鞣酸使肠黏膜表层蛋白凝固，形成一层保护膜。水蛭素在小肠中被吸收发挥药效，而鞣酸随即被排出体外。

发明内容

本发明的目的是解决当前口服水蛭素被胃酸分解从而造成生物利用度低的问题，提供了一种鞣酸水蛭素片剂，所述鞣酸水蛭素片剂保护水蛭素在胃部不被分解，水蛭素被输送到小肠后发挥药效，提高了生物利用度。

本发明的另一个目的是提供一种鞣酸水蛭素片剂的制备方法，该方法工艺设计合理，原料来源广泛，简单易得，加工过程中鞣酸和水蛭素损失少，制成的鞣酸蛋白制剂质量可靠。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种鞣酸水蛭素片剂，所述鞣酸水蛭素片剂以水蛭素为主药，以鞣酸为活性成分，加入稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂和防腐剂混合干燥制片，所述鞣酸与水蛭素的质量比范围为1∶10～10∶1，所述鞣酸来源于五倍子、水果和植物，含鞣酸的水果如柿子、香蕉、苹果等，含鞣酸的植物如绿豆、茶叶等，鞣酸来源广泛，价格低廉，简单易得。水蛭素是一种水溶性的蛋白质多肽药物，鞣酸能使可溶性蛋白质凝固形成鞣酸蛋白，从而保护水蛭素顺利经过胃部不被胃酸分解，同时本发明对鞣酸水蛭素片剂的制备方法进行了优化筛选，使制得的鞣酸水蛭素片剂疗效佳、质量好。

本发明还对稀释剂、润滑剂、黏合剂、崩解剂、防腐剂等做了优化筛选，使制备的鞣酸水蛭素混合物颗粒均匀，流动性好，易于压片，最终制得质量可靠的鞣酸水蛭素片剂。

作为优选，所述稀释剂为乳糖，所述乳糖的质量分数为2％-10％。

作为优选，所述润滑剂为硬脂酸镁，所述硬脂酸镁的质量分数为10％。

作为优选，所述粘合剂为羟丙纤维素，所述羟丙纤维素的质量分数为10％-20％。

作为优选，所述崩解剂为羟甲基淀粉钠，所述羧甲基淀粉钠的质量分数为1％-6％。

作为优选，所述防腐剂为山梨酸，所述山梨酸的质量分数为1％-3％，浓度为0.1％-0.2％。

一种鞣酸水蛭素片剂的制备方法，包括以下步骤：

a)分别准备鞣酸和水蛭素，称取鞣酸于常温下倒入蒸馏水中溶解完全，根据不同的质量比加入水蛭素并搅拌均匀；

b)加入稀释剂、润滑剂和粘合剂混合制成软材，制成的软材过16目筛得到湿粒，将湿粒进行冷冻干燥；

c)干燥后的颗粒过16目筛进行整粒，然后加入崩解剂和防腐剂进行总混；

d)最后压片制备成鞣酸水蛭素片剂。

本发明对鞣酸水蛭素片剂的制备处方设计如下：

与现有医药技术相比，本发明的有益效果为：鞣酸与可溶性蛋白质结合形成的鞣酸蛋白能保护水蛭素在胃部不被分解，水蛭素到达小肠后发挥药效，提高了生物利用度。

具体实施方式

血浆中可溶性纤维蛋白复合物(SFC)是反映机体凝血和纤溶的敏感指标，其含量与血栓性疾病的发生密切相关，正常人的SFC值为48.5±15.9mg/L。纤维蛋白原降解产物(FDP)测定可反映纤溶活性。FDP中D-二聚体增多是交联纤维蛋白降解的标志，维蛋白肽A含量增高提示已有凝血酶形成，是纤维蛋白原转化为纤维蛋白的早期标志。正常人的FDP含量为23.0±5.4ug/L，脑血栓病人凝血和纤溶功能均有不同程度的增高，通过测定血栓病人的FDP和SFC值便可知血栓变化情况。

下面通过具体实施方式对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。

实施例1：

本发明拟制备1000片规格为0.25g/片的鞣酸水蛭素片剂(以下实施例同)。分别准备鞣酸和天然水蛭素(活性高达13000ATU/g)，称取鞣酸85g倒入250g蒸馏水中搅拌溶解，称取水蛭素85g加入120g蒸馏水中搅拌溶解，常温下将混合后的水蛭素缓慢加入鞣酸的水溶液中，边加边搅拌3小时，直至鞣酸和水蛭素部分或全部混合，加入20g乳糖、25g硬脂酸镁和20g的羟丙纤维素混合制软材，制成的软材过16目筛得到湿粒，将湿粒冷冻干燥后过16目筛进行整粒，加入13g羧甲基淀粉钠和浓度为0.1％-0.2％的山梨酸2g进行总混，压片制备成鞣酸水蛭素片剂(规格0.25g/片)，然后一天3次让病人服用，0.75g/次，均于餐前口服治疗。挑选5名患病时间相差不超过3个月，年龄30-60岁的血栓患者，分别于治疗前空腹抽取静脉血10mL，然后将血液以2500r/min离心10min，取血浆检测该病人在不服药的情况下的SFC和FDP值，记录下表。以1个月为1疗程，治疗3个疗程，测定每个疗程治疗后血栓病人的FDP和SFC值并记录。

实施例2：

分别准备鞣酸和天然水蛭素(活性高达13000ATU/g)，称取鞣酸42g倒入120g蒸馏水中搅拌溶解，称取水蛭素124g加入150g蒸馏水中搅拌溶解，常温下将混合后的水蛭素缓慢加入鞣酸的水溶液中，边加边搅拌3小时，直至鞣酸和水蛭素部分或全部混合，加入20g乳糖、25g硬脂酸镁和25g的羟丙纤维素混合制软材，制成的软材过16目筛得到湿粒，将湿粒冷冻干燥后过16目筛进行整粒，加入12g羧甲基淀粉钠和浓度为0.1％-0.2％的山梨酸3g进行总混，压片制备成鞣酸水蛭素片剂(规格0.25g/片)，然后一天3次让病人服用，0.75g/次，均于餐前口服治疗。挑选5名患病时间相差不超过3个月，年龄30-60岁的血栓患者，分别于治疗前空腹抽取静脉血10mL，然后将血液以2500r/min离心10min，取血浆检测该病人在不服药的情况下的SFC和FDP值，记录下表。以1个月为1疗程，治疗3个疗程，测定每个疗程治疗后血栓病人的FDP和SFC值并记录。

实施例3：

分别准备鞣酸和天然水蛭素(活性高达13000ATU/g)，称取鞣酸66g倒入200g蒸馏水中搅拌溶解，称取水蛭素99g加入120g蒸馏水中搅拌溶解，常温下将混合后的水蛭素缓慢加入鞣酸的水溶液中，边加边搅拌4小时，直至鞣酸和水蛭素部分或全部混合，加入22g乳糖、25g硬脂酸镁和20g的羟丙纤维素混合制软材，制成的软材过16目筛得到湿粒，将湿粒冷冻干燥后过16目筛进行整粒，加入15g羧甲基淀粉钠和浓度为0.1％-0.2％的山梨酸3g进行总混，压片制备成鞣酸水蛭素片剂(规格0.25g/片)，然后一天3次让病人服用，0.75g/次，均于餐前口服治疗。挑选5名患病时间相差不超过3个月，年龄30-60岁的血栓患者，分别于治疗前空腹抽取静脉血10mL，然后将血液以2500r/min离心10min，取血浆检测该病人在不服药的情况下的SFC和FDP值，记录下表。以1个月为1疗程，治疗3个疗程，测定每个疗程治疗后血栓病人的FDP和SFC值并记录。

实施例4：

分别准备鞣酸和天然水蛭素(活性高达13000ATU/g)，称取鞣酸28g倒入100g蒸馏水中搅拌溶解，称取水蛭素140g加入200g蒸馏水中搅拌溶解，常温下将混合后的水蛭素缓慢加入鞣酸的水溶液中，边加边搅拌4小时，直至鞣酸和水蛭素部分或全部混合，加入20g乳糖、25g硬脂酸镁和25g的羟丙纤维素混合制软材，制成的软材过16目筛得到湿粒，将湿粒冷冻干燥后过16目筛进行整粒，加入13g羧甲基淀粉钠和浓度为0.1％-0.2％的山梨酸2g进行总混，压片制备成鞣酸水蛭素片剂(规格0.25g/片)，然后一天3次让病人服用，0.75g/次，均于餐前口服治疗。挑选5名患病时间相差不超过3个月，年龄30-60岁的血栓患者，分别于治疗前空腹抽取静脉血10mL，然后将血液以2500r/min离心10min，取血浆检测该病人在不服药的情况下的SFC和FDP值，记录下表。以1个月为1疗程，治疗3个疗程，测定每个疗程治疗后血栓病人的FDP和SFC值并记录。

实施例5：

分别准备鞣酸和天然水蛭素(活性高达13000ATU/g)，称取鞣酸72g倒入200g蒸馏水中搅拌溶解，称取水蛭素95g加入150g蒸馏水中搅拌溶解，常温下将混合后的水蛭素缓慢加入鞣酸的水溶液中，边加边搅拌3小时，直至鞣酸和水蛭素部分或全部混合，加入25g乳糖、25g硬脂酸镁和20g的羟丙纤维素混合制软材，制成的软材过16目筛得到湿粒，将湿粒冷冻干燥后过16目筛进行整粒，加入10g羧甲基淀粉钠和浓度为0.1％-0.2％的山梨酸3g进行总混，压片制备成鞣酸水蛭素片剂(规格0.25g/片)，然后一天3次让病人服用，0.75g/次，均于餐前口服治疗。挑选5名患病时间相差不超过3个月，年龄30-60岁的血栓患者，分别于治疗前空腹抽取静脉血10mL，然后将血液以2500r/min离心10min，取血浆检测该病人在不服药的情况下的SFC和FDP值，记录下表。以1个月为1疗程，治疗3个疗程，测定每个疗程治疗后血栓病人的FDP和SFC值并记录。

下表截取的为治疗3个疗程之后各血栓病人的SFC和FDP值：

表1 测定的血栓病人SFC和FDP值数据

如表格所示，在未服用水蛭素的情况下，血栓病人的FDP和SFC值都较正常水平高出许多，在服用没有鞣酸包裹的水蛭素后，血栓病人的FDP和SFC值都有所下降，但是药效不是很明显。而当血栓病人服用不同比例的鞣酸和水蛭素混合制备的制剂时，其FDP和SFC值均有明显下降，且当鞣酸和水蛭素的质量比为2∶3和3∶4时，血栓病人的FDP和SFC值下降最为明显，并且当鞣酸和水蛭素的质量比为3∶4时，血栓病人的FDP和SFC值最接近正常水平，即药效更好。

以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种鞣酸水蛭素片剂，其特征在于，所述鞣酸水蛭素片剂以水蛭素为主药，以鞣酸、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂和防腐剂为辅料混合干燥制得，所述鞣酸与水蛭素的质量比范围为1∶10～10∶1，所述鞣酸来源于含鞣酸的植物；所述稀释剂为乳糖，所述乳糖的质量分数为2％-10％；所述鞣酸水蛭素片剂的制备方法包括以下步骤：

a)分别准备鞣酸和水蛭素，称取鞣酸于常温下倒入蒸馏水中溶解完全，根据不同的质量比加入水蛭素并搅拌均匀；

b)加入稀释剂、润滑剂和粘合剂混合制成软材，制成的软材过16目筛得到湿粒，将湿粒进行冷冻干燥；

c)干燥后的颗粒过16目筛进行整粒，然后加入崩解剂和防腐剂进行总混；

d)最后压片制备成鞣酸水蛭素片剂。

2.根据权利要求1所述的一种鞣酸水蛭素片剂，其特征在于，所述含鞣酸的植物包括五倍子、柿子、香蕉、苹果、绿豆和茶叶。

3.根据权利要求1所述的一种鞣酸水蛭素片剂，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁，所述硬脂酸镁的质量分数为10％。

4.根据权利要求1所述的一种鞣酸水蛭素片剂，其特征在于，所述粘合剂为羟丙纤维素，所述羟丙纤维素的质量分数为5％-10％。

5.根据权利要求1所述的一种鞣酸水蛭素片剂，其特征在于，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠，所述羧甲基淀粉钠的质量分数为1％-6％。

6.根据权利要求1所述的一种鞣酸水蛭素片剂，其特征在于，所述防腐剂为山梨酸，所述山梨酸的质量分数为1％-3％，浓度为0.1％-0.2％。

7.一种权利要求1所述的鞣酸水蛭素片剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

a)分别准备鞣酸和水蛭素，称取鞣酸于常温下倒入蒸馏水中溶解完全，根据不同的质量比加入水蛭素并搅拌均匀；

b)加入稀释剂、润滑剂和粘合剂混合制成软材，制成的软材过16目筛得到湿粒，将湿粒进行冷冻干燥；

c)干燥后的颗粒过16目筛进行整粒，然后加入崩解剂和防腐剂进行总混；

d)最后压片制备成鞣酸水蛭素片剂。