JP3861295B2 - 血流改善剤 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は、赤血球変形能こう進作用、造血作用及び線溶系活性化作用を介して静脈血流を増加する熟地黄のエタノール抽出エキスを有効成分として含有することを特徴とする血流改善剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
地黄は、ゴマノハグサ科のRehmannia glutinosaまたはその他同属植物の根をそのままあるいは蒸したものとされ、中国では古くから修治法の違いにより、生地黄(生の根を日陰の砂に貯えたもの)、乾地黄(根を陽乾したもの)、熟地黄(酒に浸し蒸して乾燥したもの)と称されている。それぞれ漢方的には薬効を異にしている。特に、熟地黄は虚労、老化現象の改善薬として漢方処方に配剤されてきた重要な漢薬である。
【0003】
熟地黄の成分は、saccaride成分に関し、生地黄に多く含まれるstachyoseの含量が低く、manninotrioseの含量が高いとの報告がある(久保ら 第21回分析討論会にて発表)。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、虚弱体質、疲労、冷え症、肩こりなどの末梢循環不全による疾患の改善、治療に有効で、安全性の高い薬剤を広く天然界から探索し、有用な医薬品等に供する目的で検討を行った。
【0005】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、地黄の種々の抽出エキスを検討した結果、熟地黄のエタノール抽出エキスが赤血球変形能をこう進させ、造血作用を有し、且つ線溶系活性化作用を有することを見いだし、更にその知見に基づいて発明を完成した。
【0006】
即ち、本発明は、熟地黄の30%以上のエタノール抽出エキスを有効成分として含有することを特徴とする赤血球変形能こう進剤、及び熟地黄の30%以上のエタノール抽出エキスを有効成分として含有することを特徴とする、赤血球変形能をこう進することによる血流改善剤である。
【0007】
本発明の熟地黄とは、ゴマノハグサ科ジオウの根塊を酒にて蒸したもの、あるいは乾燥し、酒を加えた後に日干しする過程を繰り返して作ったものである。第12改正日本薬局方のものあるいは中国産のものを使用することができる。
【0008】
本発明のエタノール抽出エキスは、30%以上のエタノールを含有した水溶液で抽出するエキスであるが、好ましくは30%〜50%のエタノールを含有した水溶液で抽出するエキスである。
【0009】
本発明の熟地黄のエキスは、一般の抽出方法によって得られる。即ち、熟地黄を細切後、10倍量の30%以上のエタノールで抽出し濾過し、その濾液を減圧下でエタノールを留去後、抽出エキスを得る。
【0010】
このようにして、得られるエキスは、そのままあるいは必要に応じて他の公知の添加剤、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤などを混合して常法により、顆粒剤、散剤、カプセル剤、錠剤、ドライシロップ剤、液剤などの経口製剤とすることができる。
【0011】
賦形剤としては、たとえばマンニトール、キシリトール、ソルビトール、ブドウ糖、白糖、乳糖、結晶セルロース、結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウム、リン酸水素カルシウム、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、デキストリン、αーシクロデキストリン、βーシクロデキストリン、カルボキシビニルポリマー、軽質無水ケイ酸、酸化チタン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、中鎖脂肪酸トリグリセリドなどが挙げられる。
【0012】
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム・A型(アクチゾル)、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、部分アルファー化デンプンなどが挙げられる。
【0013】
結合剤としては、たとえばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニールピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルラン、アルファー化デンプン、寒天、タラガント、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステルなどが挙げられる。
【0014】
滑沢剤としては、たとえばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、セタノール、タルク、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ジメチルポリシロキサン、マイクロクリスタリンワックス、ミツロウ、サラシミツロウなどが挙げられる。
【0015】
抗酸化剤としては、たとえばジブチルヒドロキシトルエン(BHT)、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、α−トコフェロール、クエン酸などが挙げられる。
【0016】
コーティング剤としては、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート(CAT)、ポリビニルアセテートフタレート、セラックなどが挙げられる。
【0017】
着色剤としては、たとえばタール色素、酸化チタンなどが挙げられる。
【0018】
矯味矯臭剤としては、クエン酸、アジピン酸、アスコルビン酸、メントールなどが挙げられる。
【0019】
界面活性剤としては、たとえばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリソルベート類、ラウリル硫酸ナトリウム、マクロゴール類、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。
【0020】
可塑剤としては、クエン酸トリエチル、トリアセチン、セタノールなどが挙げられる。
【0021】
ドリンク剤の場合、必要に応じて他の生理活性成分、生薬、ミネラル、ビタミン、ホルモン、栄養成分、香料などを混合することにより、嗜好性をもたせることもできる。
【0022】
これらの医薬品として、許容される添加物はいずれも、一般的に製剤に用いられるものが使用できる。
【0023】
本発明の血流改善剤の有効成分である熟地黄の30%〜50%のエタノール抽出エキスは、原生薬換算量として一日0.1g〜30g用いる。特に一日1g〜10g用いることが好ましい。
【0024】
【発明の効果】
本発明の血流改善剤の有効成分である熟地黄の30%〜50%のエタノール抽出エキスは、血球成分の中で最も血流量に影響を及ぼすものの一つである赤血球変形能を高め、造血作用を有し、アジュバント関節炎ラットに惹起される赤血球変形能の低下、貧血の発現、血管、皮膚での結合組織の増殖を有意に抑制し、線溶系活性化作用を有し、その結果静脈血流を増加するので、虚弱体質、疲労、冷え症、肩こりなどの末梢循環不全による疾患の改善、治療に有効である。
【0025】
【実施例】
本発明の処方例および試験例を挙げ、更に具体的に示す。
【0026】
【0027】
【0028】
【0029】
【0030】
【0031】
【0032】
試験例1〔赤血球変形能に及ぼす影響〕
(検体)
検体1;北京産熟地黄を細切後、10倍量の水で、80℃、2時間、2回加熱抽出し、熱時濾過した。凍結乾燥にて水を留去後、水抽出エキスを得、被検体に供した。なお、北京産熟地黄水エキスの収率は60.4%であった。
【0033】
検体2;北京産熟地黄を細切後、10倍量の10%エタノールで検体1と同様に抽出、濾過した。減圧下でエタノールを留去後、凍結乾燥し、得られたエキスを被検体に供した(収率;58.1%)。
【0034】
検体3;検体2の10%エタノールを20%エタノールで抽出した以外は同様にして得られたエキス(収率;58.3%)
検体4;検体2の10%エタノールを30%エタノールで抽出した以外は同様にして得られたエキス(収率;60.5%)
検体5;検体2の10%エタノールを40%エタノールで抽出した以外は同様にして得られたエキス(収率;59.9%)
検体6;検体2の10%エタノールを50%エタノールで抽出した以外は同様にして得られたエキス(収率;59.3%)
検体7;検体2の10%エタノールを99.8%エタノールで抽出した以外は同様にして得られたエキス(収率;6.2%)
【0035】
(試験方法)
H.L.ReidらのJ.Clin.Path.,第29巻,第855頁(1976年)に記載に準じて行った。
【0036】
即ち、ウイスター系雄性ラット(1群10匹)に各検体を200mg/kg、7日間連日経口投与し、その最終投与1時間後にペントバルビタール(44.2mg/kg)麻酔下、腹部大静脈から採血した。
【0037】
この血液から遠心分離により赤血球を分離し、得られた赤血球浮遊液(ヘマトリット値20%)を10cmH2Oの陰圧で吸引し、赤血球浮遊液1.0mlが ポアサイズ3μmのフィルターを通過するのに要する時間(秒)を測定し、赤血球変形能の指標とした。
(結果)結果を表1に示す。
【0038】
【表1】
【0039】
コントロール;検体無投与ラット群、*;P<0.05(コントロール値との比較)。
【0040】
検体4〜7投与で有効であった。
【0041】
試験例2
(検体)
試験例1の検体6を用いた。
(a;正常ラットによる試験方法)
試験例1と同様にして行った。
(結果)結果を表2に示す。
【0042】
【表2】
【0043】
コントロール;検体無投与ラット群、*p<0.05(コントロール値との比較)
検体6は、50および200mg/kgの投与量で赤血球変形能をこう進した。
【0044】
(b;アジュバント関節炎ラットによる試験方法)
H.NakamuraらのJ.Pharmacol.Exp.Ther.,第211巻,第20頁(1979年)に準じ行った。
【0045】
すなわち、SD系雄性ラット(1群12匹)にアジュバント関節炎を惹起し、その30日後にペントバルビタール麻酔下で腹部大静脈から採血し、遠心分離により赤血球を得た後、赤血球変形能を測定した。なお、アジュバント関節炎は、乾燥結核死菌体(Mycobacterium butyricum)を粉砕した後、鉱物油にて1%懸濁とし、滅菌したもの(アジュバント)をSD系雄性ラットの右後肢足蹠および尾部の皮内に注射して惹起した。被検体はアジュバント関節炎惹起日より連日投与を行った。
(結果)結果を表3に示す。
【0046】
【表3】
【0047】
コントロール1;検体無投与正常ラット群、コントロール2;検体無投与アジュバント関節炎ラット群、*;P<0.05(コントロール2値との比較)
検体6投与は、アジュバント関節炎の随伴症状である赤血球変形能の低下を回復させ、その回復率は200mg/kgの投与量で62.0%であった。
【0048】
試験例3〔造血系に及ぼす影響〕
(検体)
試験例2(a)と同様。
(a;正常ラットによる血液像の測定法)
ウイスター系雄性ラット(1群9〜10匹)に被検体(水に懸濁)を1日1回7日間経口投与し、その最終投与1時間後にペントバルビタール(44.2mg)麻酔下で後大静脈より採血した。赤血球数は自動計測法(多項目自動血球分析装置 NE-8000、東亜医用電子)により、網赤血球数をアルゴンレーザーを用い たフローサイトメトリー法(自動網赤血球測定装置 R-1000、東亜医用電子)により測定した。
(結果)結果を表4に示す。
【0049】
【表4】
【0050】
コントロール;検体無投与ラット群、*;P<0.05(コントロール値との比較)
【0051】
(b;アジュバント関節炎ラットによる血液像の測定法)
SD系雄性ラット(1群12匹)にアジュバント関節炎を惹起し、その30日後にペントバルビタール麻酔下で腹部大静脈から採血した。赤血球数は自動計測法(多項目自動血球分析装置 NE-8000、東亜医用電子)により、網赤血球数を アルゴンレーザーを用いたフローサイトメトリー法(自動網赤血球測定装置 R-1000、東亜医用電子)により測定した。
(結果)結果を表5に示す。
【0052】
【表5】
【0053】
コントロール1;検体無投与ラット群、コントロール2;検体無投与アジュバント関節炎ラット群、*;P<0.05,**;P<0.01(コントロール2値との比較)、検体6投与は、アジュバントによる赤血球数の低下を抑制した。
【0054】
試験例4〔線溶系に及ぼす影響〕
(検体)
試験例2(a)と同様。
(a;正常ラットによるユーグロブリン溶解時間の測定法)
ウイスター系雄性ラット(1群7〜8匹)に被検体(水に懸濁)を1日1回7日間経口投与し、その最終投与1時間後にペントバルビタール(44.2mg)麻酔下で後大静脈より採血した。その血液に3.8%クエン酸ナトリウムを1/10量加え、4℃、1800g、10分間遠心分離して得た血しょうを用いて、ユーログロブリン溶解時間(ELT)を K.N.KaullaらのJ.Clin.Path.,第29巻,第104頁(1958年)に準じて測定した。
【0055】
即ち、血しょう0.7mlに氷冷0.016%酢酸を加えてpH5.5〜5.7に調整し、4℃、30分間放置した。生じた沈渣を1800g、10分間遠心分離し、血しょうユーログロブリン画分を1/15Nリン酸緩衝液0.7mlに溶解した後、トロンビン溶液(125U/ml)0.04mlを加えて凝固させた。 37℃でインキュベーションしてフィブリンの凝固塊が完全に溶解するまでの時間を測定し、ELTとした。
(結果)結果を表6に示す。
【0056】
【表6】
【0057】
コントロール;検体無投与ラット群.
【0058】
(b;アジュバント関節炎ラットによるユーグロブリン溶解時間の測定法)
SD系雄性ラット(1群12匹)にアジュバント関節炎を惹起し、その30日後にペントバルビタール麻酔下で腹部大静脈から採血し、遠心分離により得た血しょうを用いて、ユーログロブリン溶解時間(ELT)を試験例4(a)と同様な方法にて測定した。
(結果)結果を表7に示す。
【0059】
【表7】
【0060】
コントロール1;検体無投与ラット群、コントロール2;検体無投与アジュバント関節炎ラット群、*;P<0.05、**;P<0.01(コントロール2値との比較)
【0061】
試験例5〔結合組織に及ぼす影響〕
(検体)
試験例2(a)と同様。
(実験方法)
SD系雄性ラット(1群12匹)にアジュバント関節炎を惹起し、その30日後にペントバルビタール麻酔下で、胸部大動脈、腹部皮膚(正中線の中央付近で、正中線から約5mm離れた部位)を摘出し、各組織中の結合組織増殖の指標としてヒドロキシプロリン量をWossnerの方法(Arch.Biochem.Biophys.、第93巻、440頁、1961年)で測定した
即ち、湿重量を精秤した各組織を6N塩酸溶液にて130℃、3時間加水分解し、濾過後、その濾液を水酸化ナトリウム溶液にて中和したものを試料溶液とした。この溶液2mlに0.05MクロラミンT溶液1.0mlを加え、20分間室温放置した後、3.15M過塩素酸溶液1.0mlを添加し、反応を停止した。反応停止5分後に、さらに20% ρ−ジメチルアミノベンズアルデヒド溶液 1.0mlを加え、60℃で20分間インキュベートした後、測定波長577nmにおける吸光度を測定し、既知濃度のヒドロキシプロリン検量線から各組織のヒドロキシプロリン量を求めた。
(結果)結果を表8に示す。
【0062】
【表8】
【0063】
コントロール1;検体無投与ラット群、コントロール2;検体無投与アジュバント関節炎ラット群、*;P<0.05、**;P<0.01(コントロール2値との比較)、検体6投与は、アジュバント関節炎に伴う、胸部大動脈および腹部皮膚の結合組織の増加を抑制した。
Claims (1)
- 熟地黄の30%以上のエタノール抽出エキスを有効成分として含有することを特徴とする赤血球変形能こう進剤。
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