CN108779177A - Pd-1抗体 - Google Patents

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Abstract

提供了结合人类程序性细胞死亡1(PD‑1)的抗体。这些抗体单独或与化学疗法和其他癌症疗法组合用于治疗癌症。

Description

PD-1抗体
本发明涉及医药领域。更具体地，本发明涉及结合人类程序性细胞死亡1(PD-1)，且可单独以及与化学疗法和其他癌症疗法组合用于治疗癌症的抗体。
肿瘤细胞通过多种机制逃避免疫系统的检测和消除。免疫检查点途径用于自身耐受性维护和活化T细胞控制中，但癌细胞可使用所述途径来防止破坏。PD-1/人类程序性细胞死亡1配体1(PD-L1)途径是一种此类免疫检查点。人类PD-1在T细胞上发现，且PD-L1和人类程序性细胞死亡1配体2(PD-L2)与PD-1的结合抑制T细胞增殖和细胞因子产生。因此，肿瘤细胞的PD-L1和PD-L2的产生可使得其逃避T细胞监督。
针对人类PD-1的全人类IgG4(S228P)抗体纳武单抗(nivolumab)已显示抑制PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，且已在各种临床试验中进行测试。(Wang等人，Cancer ImmunolRes(2014)1(9):846)。针对PD-1的人源化IgG4(S228P)抗体派姆单抗(pembrolizumab，原来称为拉姆布罗力珠单抗(lambrolizumab))已显示抑制PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，且已在各种临床试验中进行测试。(WO2008156712和Hamid等人，N Engl J Med(2013)369:2)。
仍然需要提供结合人类PD-1并中和其与PD-L1和PD-L2的相互作用的替代抗体。具体而言，仍然需要提供以高亲和力结合人PD-1但具有与临床批准的PD-1抗体不同的特征的抗体，例如与小鼠和人PD-1结合。此外，仍然需要提供与人PD-1结合的抗体，其亲和力类似于临床批准的PD-1，但不同地结合人PD-1。此外，仍然需要提供比某些现有技术抗体更有效地阻断人PD-1与PD-L1和PD-L2相互作用的抗体。更好的阻断可以转化为更大的体内活性或更低的所需剂量。同样，仍然需要提供比某些现有技术抗体更有效地阻断人PD-1与PD-L1和PD-L2的相互作用的抗体。更好阻断可转化为更大体内活性或更低所需给药量。
本发明的某些抗体比纳武单抗和派姆单抗更有效地阻断CHO细胞中人PD-1与PD-L1和PD-L2的相互作用。此外，本发明的某些抗体结合CHO细胞上的鼠PD-1，而未检测到纳武单抗和派姆单抗对鼠PD-1的结合。
因此，在一些实施方案中，本发明提供包含轻链(LC)和重链(HC)的结合人类PD-1(SEQID NO:1)的抗体，其中轻链包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3分别由氨基酸序列RASQSVSSYLA(SEQ ID NO:14),YDASKRAT(SEQ IDNO:15),和DQRNNWPLT(SEQ ID NO:16)组成，且其中重链包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，其中HCDR1由以下氨基酸序列组成：
a.KASGYTFTSYYMH(SEQ ID NO:2),
b.KASGYTFEGYYMH(SEQ ID NO:3),
c.KASGYTFTAQYMH(SEQ ID NO:4),
d.KASGYTFEKYYMH(SEQ ID NO:5),
e.KASGYTFTSNYMH(SEQ ID NO:6),或
f.KASGYTFSAYYMH(SEQ ID NO:7)；
其中HCDR2由以下氨基酸序列组成：
a.IINPSGGSTSYAQKFQG(SEQ ID NO:8),
b.IINPEGGETSYAQKFQG(SEQ ID NO:9),
c.IINPSGGETGYAQKFQG(SEQ ID NO:10),
d.IINPSEGSTGYAQKFQG(SEQ ID NO:11),或
e.IINPDGGSTGYAQKFQG(SEQ ID NO:12)；
并且其中HCDR3由氨基酸序列AKEGVADGYGLVDV(SEQ ID NO:13)组成。
在一些实施方案中，本发明提供结合人PD-1(SEQ ID NO：1)的抗体，其中LCDR1，LCDR2和LCDR3分别由氨基酸序列RASQSVSSYLA(SEQ ID NO:14),YDASKRAT(SEQ ID NO:15)，和DQRNNWPLT(SEQ ID NO:16)组成，并且其中HCDR1、HCDR2和HCDR3分别由氨基酸序列KASGYTFTSYYMH(SEQ ID NO:2),IINPSGGSTSYAQKFQG(SEQ ID NO:8)，和AKEGVADGYGLVDV(SEQ ID NO:13)组成。
在一些实施方案中，本发明提供结合人PD-1(SEQ ID NO：1)的抗体，其中LCDR1，LCDR2和LCDR3分别由氨基酸序列RASQSVSSYLA(SEQ ID NO:14),YDASKRAT(SEQ ID NO:15)，和DQRNNWPLT(SEQ ID NO:16)组成，并且其中HCDR1、HCDR2和HCDR3分别由氨基酸序列KASGYTFEGYYMH(SEQ ID NO:3),IINPEGGETSYAQKFQG(SEQ ID NO:9)，和AKEGVADGYGLVDV(SEQ ID NO:13)组成。
在一些实施方案中，本发明提供结合人PD-1(SEQ ID NO：1)的抗体，其中LCDR1，LCDR2和LCDR3分别由氨基酸序列RASQSVSSYLA(SEQ ID NO:14),YDASKRAT(SEQ ID NO:15)，和DQRNNWPLT(SEQ ID NO:16)组成，并且其中HCDR1、HCDR2和HCDR3分别由氨基酸序列KASGYTFTAQYMH(SEQ ID NO:4),IINPSGGETGYAQKFQG(SEQ ID NO:10)，和AKEGVADGYGLVDV(SEQ ID NO:13)组成。
在一些实施方案中，本发明提供结合人PD-1(SEQ ID NO：1)的抗体，其中LCDR1，LCDR2和LCDR3分别由氨基酸序列RASQSVSSYLA(SEQ ID NO:14),YDASKRAT(SEQ ID NO:15)，和DQRNNWPLT(SEQ ID NO:16)组成，并且其中HCDR1、HCDR2和HCDR3分别由氨基酸序列KASGYTFEKYYMH(SEQ ID NO:5),IINPDGGSTGYAQKFQG(SEQ ID NO:12)，和AKEGVADGYGLVDV(SEQ ID NO:13)组成。
在一些实施方案中，本发明提供结合人PD-1(SEQ ID NO：1)的抗体，其中LCDR1，LCDR2和LCDR3分别由氨基酸序列RASQSVSSYLA(SEQ ID NO:14),YDASKRAT(SEQ ID NO:15)，和DQRNNWPLT(SEQ ID NO:16)组成，并且其中HCDR1、HCDR2和HCDR3分别由氨基酸序列KASGYTFTSNYMH(SEQ ID NO:6),IINPSEGSTGYAQKFQG(SEQ ID NO:11)，和AKEGVADGYGLVDV(SEQ ID NO:13)组成。
在一些实施方案中，本发明提供结合人PD-1(SEQ ID NO：1)的抗体，其中LCDR1，LCDR2和LCDR3分别由氨基酸序列RASQSVSSYLA(SEQ ID NO:14),YDASKRAT(SEQ ID NO:15)，和DQRNNWPLT(SEQ ID NO:16)组成，并且其中HCDR1、HCDR2和HCDR3分别由氨基酸序列KASGYTFSAYYMH(SEQ ID NO:7),IINPDGGSTGYAQKFQG(SEQ ID NO:12)，和AKEGVADGYGLVDV(SEQ ID NO:13)组成。
在一些实施方案中，本发明提供包含轻链(LC)和重链(HC)的抗体，其中轻链包含轻链可变区(LCVR)且重链包含重链可变区(HCVR)，其中LCVR具有SEQ ID NO:23中给出的氨基酸序列，且HCVR具有SEQ ID NO:17,SEQ ID NO:18,SEQ ID NO:19,SEQ ID NO:20,SEQIDNO:21,或SEQ ID NO:22中给出的氨基酸序列。
在其他实施方案中，本发明提供抗体，其中LCVR具有SEQ ID NO:23中给出的氨基酸序列，且HCVR具有SEQ ID NO:17中给出的氨基酸序列。
在其他实施方案中，本发明提供抗体，其中LCVR具有SEQ ID NO:23中给出的氨基酸序列，且HCVR具有SEQ ID NO:18中给出的氨基酸序列。
在其他实施方案中，本发明提供抗体，其中LCVR具有SEQ ID NO:23中给出的氨基酸序列，且HCVR具有SEQ ID NO:19中给出的氨基酸序列。
在其他实施方案中，本发明提供抗体，其中LCVR具有SEQ ID NO:23中给出的氨基酸序列，且HCVR具有SEQ ID NO:20中给出的氨基酸序列。
在其他实施方案中，本发明提供抗体，其中LCVR具有SEQ ID NO:23中给出的氨基酸序列，且HCVR具有SEQ ID NO:21中给出的氨基酸序列。
在其他实施方案中，本发明提供抗体，其中LCVR具有SEQ ID NO:23中给出的氨基酸序列，且HCVR具有SEQ ID NO:22中给出的氨基酸序列。
在一些实施方案中，本发明提供抗体，其中LC具有SEQ ID NO:30中给出的氨基酸序列，且HC具有SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28或SEQ ID NO:29中给出的氨基酸序列。
在另一个实施方案中，本发明提供抗体，其中LC具有SEQ ID NO:30中给出的氨基酸序列，且HC具有SEQ ID NO:24中给出的氨基酸序列。
在另一个实施方案中，本发明提供抗体，其中LC具有SEQ ID NO:30中给出的氨基酸序列，且HC具有SEQ ID NO:25中给出的氨基酸序列。
在另一个实施方案中，本发明提供抗体，其中LC具有SEQ ID NO:30中给出的氨基酸序列，且HC具有SEQ ID NO:26中给出的氨基酸序列。
在另一个实施方案中，本发明提供抗体，其中LC具有SEQ ID NO:30中给出的氨基酸序列，且HC具有SEQ ID NO:27中给出的氨基酸序列。
在另一个实施方案中，本发明提供抗体，其中LC具有SEQ ID NO:30中给出的氨基酸序列，且HC具有SEQ ID NO:28中给出的氨基酸序列。
在另一个实施方案中，本发明提供抗体，其中LC具有SEQ ID NO:30中给出的氨基酸序列，且HC具有SEQ ID NO:29中给出的氨基酸序列。
在一些实施方案中，本发明提供包含两条轻链和两条重链的抗体，其中每一轻链具有SEQ ID NO:30中给出的氨基酸序列，且每一重链具有SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28或SEQ ID NO:29中给出的氨基酸序列。
在另一个实施方案中，本发明提供抗体，其中每一轻链具有SEQ ID NO:30中给出的氨基酸序列，且每一重链具有SEQ ID NO:24中给出的氨基酸序列。
在另一个实施方案中，本发明提供抗体，其中每一轻链具有SEQ ID NO:30中给出的氨基酸序列，且每一重链具有SEQ ID NO:25中给出的氨基酸序列。
在另一个实施方案中，本发明提供抗体，其中每一轻链具有SEQ ID NO:30中给出的氨基酸序列，且每一重链具有SEQ ID NO:26中给出的氨基酸序列。
在另一个实施方案中，本发明提供抗体，其中每一轻链具有SEQ ID NO:30中给出的氨基酸序列，且每一重链具有SEQ ID NO:27中给出的氨基酸序列。
在另一个实施方案中，本发明提供抗体，其中每一轻链具有SEQ ID NO:30中给出的氨基酸序列，且每一重链具有SEQ ID NO:28中给出的氨基酸序列。
在另一个实施方案中，本发明提供抗体，其中每一轻链具有SEQ ID NO:30中给出的氨基酸序列，且每一重链具有SEQ ID NO:29中给出的氨基酸序列。
在一个实施方案中，本发明提供抗体，其中重链之一与轻链之一形成链间二硫键，且另一重链与另一轻链形成链间二硫键，且重链之一与另一重链形成两个链间二硫键。
在一个实施方案中，本发明提供抗体，其中所述抗体是糖基化的。
在一些实施方案中，本发明提供结合人PD-1和小鼠PD-1的抗体。在另一个实施方案中，本发明提供抗体，其是拮抗性抗体并且结合人PD-1和小鼠PD-1。在另一个实施方案中，本发明提供了一种抗体，其与人PD-1和小鼠PD-1结合，所具有的Kd各自小于400pM。在另一个实施方案中，本发明提供了一种抗体，其与人PD-1和小鼠PD-1结合，所具有的Kd各自小于200pM。
在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含本发明的抗体和可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的本发明的抗体。在另一个实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的本发明的抗体，其中癌症是黑色素瘤、肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌或肝细胞癌。
在另一个实施方案中，这些方法包括施用与一种或多种抗肿瘤药剂同时、分开或依次组合的有效量的本发明的抗体。抗肿瘤药剂的非限制性实例包括雷莫芦单抗(ramucirumab)、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、olaratumab、galunisertib、abemaciclib、顺铂、卡铂、达卡巴嗪(dacarbazine)、脂质体多柔比星(liposomal doxorubicin)、多西他赛(docetaxel)、环磷酰胺和多柔比星、诺维本(navelbine)、艾日布林(eribulin)、紫杉醇、用于可注射悬浮液的紫杉醇蛋白结合颗粒、伊沙匹隆(ixabepilone)、卡培他滨(capecitabine)、FOLFOX(甲酰四氢叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂(oxaliplatin))、FOLFIRI(甲酰四氢叶酸、氟尿嘧啶和伊立替康(irinotecan))和西妥昔单抗(cetuximab)。
在另一个实施方案中，这些方法包括施用与一种或多种免疫肿瘤学药剂同时、分开或依次组合的有效量的本发明的化合物。免疫肿瘤学药剂的非限制性实例包括纳武单抗、伊匹单抗(ipilimumab)、pidilizumab、派姆单抗(pembrolizumab)、曲美木单抗(tremelimumab)、urelumab、lirilumab、阿特珠单抗(atezolizumab)和durvalumab。
在一个实施方案中，本发明提供用于疗法中的本发明的抗体。在一个实施方案中，本发明提供用于治疗癌症的本发明的抗体。在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗癌症的本发明的抗体，其中癌症是黑色素瘤、肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌或肝细胞癌。在另一个实施方案中，本发明提供用于与一种或多种抗肿瘤药剂同时、分开或依次组合使用的本发明的抗体。在另一个实施方案中，本发明提供与一种或多种选自以下的抗肿瘤药剂同时、分开或依次组合用于治疗癌症的本发明的抗体：雷莫芦单抗、耐昔妥珠单抗、olaratumab、galunisertib、abemaciclib、顺铂、卡铂、达卡巴嗪、脂质体多柔比星、多西他赛、环磷酰胺和多柔比星、诺维本、艾日布林、紫杉醇、用于可注射悬浮液的紫杉醇蛋白结合颗粒、伊沙匹隆、卡培他滨、FOLFOX(甲酰四氢叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂)、FOLFIRI(甲酰四氢叶酸、氟尿嘧啶和伊立替康)和西妥昔单抗。
在另一个实施方案中，本发明提供用于与一种或多种免疫肿瘤学药剂同时、分开或依次组合使用的本发明的抗体。在另一个实施方案中，本发明提供与一种或多种选自以下的免疫肿瘤学药剂同时、分开或依次组合用于治疗癌症的本发明的抗体：纳武单抗、伊匹单抗、pidilizumab、派姆单抗、曲美木单抗、urelumab、lirilumab、阿特珠单抗和durvalumab。
在另一个实施方案中，本发明提供本发明的抗体用于制造用于治疗癌症的药物的用途。在另一个实施方案中，本发明提供本发明的抗体用于制造用于治疗癌症的药物的用途，其中癌症是黑色素瘤、肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌或肝细胞癌。
在另一个实施方案中，本发明提供本发明的抗体在制造用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述药物与一种或多种抗肿瘤药剂同时、分开或依次施用。在另一个实施方案中，本发明提供本发明的抗体在制造用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述药物与一种或多种选自以下的抗肿瘤药剂同时、分开或依次施用：雷莫芦单抗、耐昔妥珠单抗、olaratumab、galunisertib、abemaciclib、顺铂、卡铂、达卡巴嗪、脂质体多柔比星、多西他赛、环磷酰胺和多柔比星、诺维本、艾日布林、紫杉醇、用于可注射悬浮液的紫杉醇蛋白结合颗粒、伊沙匹隆、卡培他滨、FOLFOX(甲酰四氢叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂)、FOLFIRI(甲酰四氢叶酸、氟尿嘧啶和伊立替康)和西妥昔单抗。
本发明的抗体是工程改造的非天然存在的多肽复合体。本发明的DNA分子是非天然存在的DNA分子，其包含编码具有本发明抗体中的多肽之一的氨基酸序列的多肽的多核苷酸序列。
本发明的抗体被设计为具有工程改造的CDR且具有人类来源的抗体的一些部分(框架、铰链区和恒定区的全部或部分)，所述部分与衍生自人类基因组序列的框架和恒定区相同或基本相同(基本是人类的)。全人类框架、铰链区和恒定区是那些人类种系序列以及具有天然存在的体细胞突变的序列和具有工程改造的突变的那些。本发明的抗体可包含框架、铰链或恒定区，其衍生自其中含有一个或多个氨基酸取代、缺失或添加的全人类框架、铰链或恒定区。此外，本发明的抗体优选为在人类中基本上为非免疫原性的。
本发明的抗体是IgG类型抗体且具有经由链内和链间二硫键交联的“重”链和“轻”链。每一重链包含N-末端HCVR和重链恒定区(“HCCR”)。每一轻链包含LCVR和轻链恒定区(“LCCR”)。当在某些生物系统中表达时，具有天然人类Fc序列的抗体在Fc区中被糖基化。通常，糖基化在抗体的Fc区中的高度保守的N-糖基化位点处发生。N-聚糖通常连接至天冬酰胺。抗体也可在其他位置处糖基化。
任选地，本发明的抗体含有衍生自人类IgG4Fc区的Fc部分，因为其参与Fc受体介导的炎性机制或活化补体的能力降低，造成效应物功能降低。
本发明的某些抗体含有具有在位置228处的丝氨酸至脯氨酸突变的IgG4-Fc部分。S228P突变为阻止半抗体形成(IgG4抗体中半分子的动态交换现象)的铰链突变。
HCVR和LCVR区可进一步细分为超变区(被称为互补决定区(“CDR”))，其散布于更保守的区域(被称为框架区(“FR”))。每一HCVR和LCVR由三个CDR和四个FR组成，其从氨基末端至羧基末端以下列顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。本文中，重链的三个CDR被称为“HCDR1、HCDR2和HCDR3”且轻链的三个CDR被称为“LCDR1、LCDR2和LCDR3”。CDR含有大多数与抗原形成特异性相互作用的残基。目前有3种用于序列描述的抗体CDR指派系统。Kabat CDR定义(Kabat等人,“Sequences of Proteins of Immunological Interest,”National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991))基于抗体序列可变性。ChothiaCDR定义(Chothia等人,“Canonical structures for the hypervariable regions ofimmunoglobulins”,Journal of Molecular Biology,196,901-917(1987)；Al-Lazikani等人,“Standard conformations for the canonical structures of immunoglobulins”,Journal of Molecular Biology,273,927-948(1997))基于抗体的三维结构和CDR环的拓扑学。除HCDR1和HCDR2以外，Chothia CDR定义与Kabat CDR定义相同。North CDR定义(North等人,“A New Clustering of Antibody CDR Loop Conformations”,Journal ofMolecular Biology,406,228-256(2011))基于利用大量晶体结构的近邻传播聚类(affinity propagation clustering)。
可通过将编码HCVR的DNA可操作地连接至编码重链恒定区的另一DNA分子，将编码HCVR区的分离DNA转化为全长重链基因。人类以及其他哺乳动物的重链恒定区基因的序列是本领域已知的。涵盖这些区域的DNA片段可例如通过标准PCR扩增来获得。
可通过将编码LCVR的DNA可操作地连接至编码轻链恒定区的另一DNA分子，将编码LCVR区的分离DNA转化为全长轻链基因。人类以及其他哺乳动物的轻链恒定区基因的序列是本领域已知的。涵盖这些区域的DNA片段可通过标准PCR扩增来获得。轻链恒定区可以是κ或λ恒定区。
本发明的多核苷酸将在序列可操作地连接至表达控制序列之后在宿主细胞中表达。表达载体通常可作为附加体或作为宿主染色体DNA的组成部分而在宿主生物体中复制。通常，表达载体将含有选择标记(例如，四环素、新霉素和二氢叶酸还原酶)，以允许检测用期望DNA序列转化的那些细胞。
本发明的抗体可容易地在哺乳动物细胞(诸如CHO、NS0、HEK293或COS细胞)中产生。宿主细胞使用本领域中众所周知的技术进行培养。
可通过众所周知的方法，将含有目标多核苷酸序列(例如，编码抗体的多肽和表达控制序列的多核苷酸)的载体转移至宿主细胞中，所述方法根据细胞宿主的类型而变化。
可采用各种蛋白纯化方法，且此类方法是本领域已知的且描述于例如Deutscher,Methods in Enzymology 182:83-89(1990)和Scopes,Protein Purification:Principlesand Practice,第3版,Springer,NY(1994)。
在本发明的另一个实施方案中，抗体或编码其的核酸以分离的形式提供。如本文所用，术语“分离的”是指不含或基本不含细胞环境中发现的任何其他大分子物质的蛋白、肽或核酸。如本文所用，“基本不含”意指目标蛋白、肽或核酸构成大于80％(基于摩尔)、优选大于90％且更优选大于95％的存在的大分子物质。
本发明的抗体或包含其的药物组合物可通过肠胃外途径(例如，皮下和静脉内)施用。本发明的抗体可以单独地与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，在单剂量或多剂量中施用于患者。本发明的药物组合物可通过本领域中众所周知的方法(例如Remington:TheScience and Practice of Pharmacy，第19版.(1995),A.Gennaro等人，Mack PublishingCo.)制备，且包含如本文中所公开的抗体和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
术语“治疗(“treating或treat或treatment”)”是指减慢、中断、阻止、缓解、停止、减小或逆转现有症状、病症、病况或疾病的进展或严重度。
除非另有指明，否则如本文中关于抗体对人类PD-1的亲和力所使用的“结合”意指KD为小于约1x10-6M，优选小于约1x 10-9M，如通过本领域中已知的常用方法，包括基本上如本文所述通过使用MSD所测定。
对于本公开的目的，术语“高亲和力”是指对于人类PD-1，KD小于约150pM，如通过MSD所测定。KD值通过如测定部分中的“结合动力学和亲和力”中所述的结合动力学所确立。
“有效量”意指将引发研究人员、医师或其他临床医师所寻求的组织、系统、动物、哺乳动物或人类的生物或医学反应或对其的期望治疗效应的，本发明的抗体或包含本发明的抗体的药物组合物的量。抗体的有效量可根据诸如以下的因素而变化：个体的疾病状态、年龄、性别和体重以及抗体在该个体内引发期望反应的能力。有效量也是其中治疗有益效应胜过抗体的任何毒性或有害效应的量。
进一步通过以下非限制性实例来说明本发明。
实施例1：抗体表达和纯化
抗体A-抗体F的重链和轻链的可变区的多肽、完整重链和轻链氨基酸序列，和编码其的核苷酸序列列于下文标题为“氨基酸和核苷酸序列”的部分中。另外，抗体A-抗体F的轻链、重链、轻链可变区和重链可变区的SEQ ID NO显示于表1中。
本发明的抗体，包括但不限于，抗体A-抗体F，可基本上如下制备和纯化。可使用最佳预定HC：LC载体比率的用于分泌抗体的表达系统，或编码HC和LC两者的单一载体系统，瞬时或稳定转染适当的宿主细胞，诸如HEK 293或CHO。可使用许多常用技术中的任一种来纯化抗体已分泌至其中的澄清培养基。例如，对于Fab片段，可将培养基便利地应用于已用相容缓冲液(诸如磷酸盐缓冲盐水(pH 7.4))平衡的MabSelect柱(GE Healthcare)或KappaSelect柱(GE Healthcare)。可洗涤柱以去除非特异性结合组分。结合的抗体可例如通过pH梯度(诸如20mM Tris缓冲液pH 7至10mM柠檬酸钠缓冲液pH 3.0，或磷酸盐缓冲盐水pH 7.4至100mM甘氨酸缓冲液pH 3.0)来洗脱。抗体级分可诸如通过SDS-PAGE检测，且然后可进行合并。根据意欲用途，进一步纯化是任选的。可使用常用技术将抗体浓缩和/或无菌过滤。可溶性聚集体和多聚体可通过常用技术有效地去除，所述技术包括尺寸排阻色谱、疏水相互作用色谱、离子交换色谱、多模式色谱或羟磷灰石色谱。在这些色谱步骤之后抗体的纯度大于95％。可将产物立即在-70℃下冷冻或可冻干。
表1：SEQ ID NO
抗体A 抗体B 抗体C 抗体D 抗体E 抗体F
HCVR 17 18 19 20 21 22
LCVR 23 23 23 23 23 23
重链 24 25 26 27 28 29
轻链 30 30 30 30 30 30
测定
结合动力学和亲和力
使用MSD和生物层干涉测量(ForteBio)测定方法测定本发明的抗体对人类PD-1的动力学和平衡解离常数(KD)。
如本文所用，纳武单抗是在293HEK细胞中瞬时表达的人类IgG4PD-1抗体，其利用来自提议的INN：列表107(CAS#946414-94-4)的重链和轻链序列。如本文所用，派姆单抗是在293HEK细胞中瞬时表达的人类IgG4PD-1抗体，其利用来自提议的INN：列表72的重链和轻链序列。
MSD测定
平衡亲和力测量如先前所述(Estep,P.,等人,MAbs,2013.5(2):p.270-8)来进行。溶液平衡滴定(SET)在PBS+0.1％不含IgG的BSA(PBSF)中进行，其中抗原(b-PD-1单体)保持恒定在10-100pM且与从5-100nM起始的Fab或mAb的3倍至5倍连续稀释液一起孵育(实验条件是样品依赖的)。将以20nM稀释于PBS中的抗体包被至标准结合MSD-ECL板上在4℃下过夜或在室温下30分钟。用BSA将板封闭30分钟同时以700rpm振荡。然后将板用洗涤缓冲液(PBSF+0.05％Tween 20)洗涤3次。将SET样品应用至板上并在700rpm振荡下孵育150s，随后进行一次洗涤。通过在板上孵育3分钟，用PBSF中的250ng/mL磺基标签标记的链霉抗生物素蛋白来检测捕获在板上的抗原。将板用洗涤缓冲液洗涤三次且然后使用具有表面活性剂的1x阅读缓冲液T在MSD Sector Imager 2400仪器上读数。在Prism中，将游离抗原百分比绘制为滴定的抗体的函数，并拟合至二次方程式以提取KD。为了改善通量，在整个MSD-SET实验中(包括用于SET样品制备)使用液体处理机器人。
在基本上如该测定中所述进行的实验中，以IgG1形式并在酵母中表达的抗体C和抗体E分别结合人PD-1，KD分别为120pM和91pM。派姆单抗和纳武单抗结合PD-1，KD分别为130pM和640pM。抗体C和抗体E的亲合力测量分别导致对人PD-1的KD分别为约9pM和22pM。派姆单抗和纳武单抗结合人PD-1，KD分别约为3pM和5pM。以IgG1形式在酵母中表达的抗体C和抗体E结合鼠PD-1，KD分别为1900pM和1100pM。抗体C和抗体E的亲合力测量导致对鼠PD-1的KD分别为约130pM和330pM。
表1：IgG1形式的本发明的抗体的通过MSD的结合(P.F.:差拟合；N.D.:未检测到)
生物层干涉测量
ForteBio亲和力测量大体上如先前所述(Estep,P.,等人,High throughputsolution-based measurement of antibody-antigen affinity and epitopebinning.MAbs,2013.5(2):p.270-8.)来进行。简言之，ForteBio亲和力测量通过将IgG在线装载至AHQ传感器上来进行。将传感器在测定缓冲液中离线平衡30分钟，且然后在线监测60秒用于确立基线。将具有装载的IgG的传感器暴露于100nM抗原5分钟，之后将其转移至测定缓冲液5分钟用于测量解离速率。动力学使用1：1结合模型进行分析。
表2：通过生物-轻干涉测量的IgG1形式的本发明抗体的结合(N.D.:未检测)
在基本上如该测定中所述进行的实验中，以IgG1形式并在酵母中表达的抗体C和抗体E，当PD-1_Fc在传感器尖端上时，结合人PD-1_Fc，其具有的KD类似于纳武单抗和派姆单抗。当抗体在传感器尖端上时，以IgG1形式并在酵母中表达的抗体C和抗体E，与人PD-1_Fc结合，其具有的KD类似于纳武单抗和派姆单抗。以IgG1形式在酵母中表达的抗体C和抗体E与食蟹猴PD-1_Fc结合，其具有的KD与纳武单抗和派姆单抗相似。IgG1形式的在酵母中表达的抗体C和抗体E结合鼠PD-1_Fc，而用纳武单抗和派姆单抗未检测到结合。
与CHO细胞上的人类和鼠PD-1的结合
本发明的抗体与人类PD-1的结合可在流式细胞术测定中进行测量。
使CHO细胞(0.2x 106)与从100nM(以2倍滴定14次)至6.1pM的最低浓度的实验抗体一起在PBS 1％BSA中在冰上孵育30分钟。然后将细胞洗涤3次，并使其与二抗(PE-标记，在5μg/ml的最终浓度下)一起在PBS 1％BSA中在冰上孵育30分钟(避光)。将细胞洗涤3次并经由流式细胞术进行分析。流式细胞术在Accuri C6系统(BD Biosciences)上进行且MFI在C6软件上进行计算。EC50在Graphpad软件上进行计算。
在基本上如该测定中所述进行的实验中，以IgG1形式在酵母中表达的抗体A，抗体C和抗体E以剂量依赖性方式结合人PD-1，EC50值(n＝1)分别为10.22nM，4.115nM和4.587nM，并且派姆单抗结合人PD-1，EC50值(n＝1)为0.6921nM，纳武单抗的EC50值(n＝1)为0.8057nM。
IgG1形式并在酵母中表达的抗体A，B，C，D，E和F以剂量依赖性方式与鼠PD-1结合，EC50分别为11.01nM，6.135nM，2.884nM，9.259nM，和5.044nM和5.855nM，而对于纳武单抗或派姆单抗没有检测到结合。
在CHO细胞中人类PD-1至PD-L1和PD-L2的阻断
可通过流式细胞术测量本发明的抗体阻断人类PD-1与PD-L1和PD-L2结合的能力。
将CHO细胞0.2x 106与实验抗体(100nM)一起在PBS 1％BSA中在冰上孵育30分钟。然后将细胞洗涤3次并与连接有NHS-荧光素(Promega)的PD-L2一起在PBS 1％BSA中在冰上孵育30分钟(避光)。将细胞洗涤3次并经由流式细胞术进行分析。流式细胞术在Accuri C6系统(BD Biosciences)上进行且MFI在C6软件上进行计算。在Graphpad软件上计算EC50。
在基本上如该测定中所述进行的实验中，抗体C和抗体E(IgG1形式，在酵母中表达)阻断人类PD-L2-FITC结合，分别得到30,123.4和38,682.1的MFI，相比之下对照IgG得到182,959.1的MFI。派姆单抗和纳武单抗导致MFI分别为46,245.9和54,509.8。
表3：CHO细胞上人类PD-1的阻断
测试样品 MFI(PD-L2-FITC)
仅细胞 33,449.7
无IgG 199,716.0
IgG对照 182,959.1
纳武单抗 54,509.8
派姆单抗 46,245.9
抗体A 90,866.5
抗体C 30,123.4
抗体E 38,682.1
混合的淋巴细胞反应
本发明的抗体对PD-1信号的阻断可通过测量T细胞活化期间的抑制信号释放来评估。
将2x 106个PBMC/孔铺板于6孔组织培养板中或T25组织培养烧瓶中的完全T细胞培养基中。将细胞孵育2-3小时，以允许单核细胞的粘附。如果粘附不足，则使用无血清培养基。通过用新鲜培养基轻轻涡旋烧瓶3次来去除未附着的细胞。
通过在含有1％AB血清、10mM HEPES、50μMβ-Me、IL-4(1000U/ml)和GM-CSF(1000U/ml)或各25-50ng/ml的X-VIVO 15培养基中培养来自PBMC的单核细胞(1×106个细胞/ml)来生成不成熟髓性DC。2天之后添加补充有IL-4和GM-CSF的新鲜培养基。在第5天，将细胞冷冻或通过在3x 105个细胞/ml的细胞密度，添加含有rTNFa(1000U/ml)、IL-1b(5ng/ml)、IL-6(10ng/ml)和1μM PGE2的刺激共混物来诱导成熟2天。
根据制造商的说明书，在Untouched CD4+T细胞分离试剂盒(Invitrogen)中进行T细胞分离。使用装有1.5ml管架的磁铁来去除不需要的磁珠(QIAGEN)。
将100,000-200,000个分离的T细胞与10,000-20,000个同种异体moDC在37℃下在96孔圆底组织培养板中的200μl的总体积中混合4-5天。作为阳性对照，使用抗CD3/CD28DynaBeads以3：1(细胞：珠粒)的比率刺激T细胞；珠粒根据制造商的说明书来制备。测试抗体在MLR开始时添加并在整个培养期内孵育。
IL-2和IFN-γ的检测根据制造商的说明书(eBioscience)来进行。OD测量值在MultiskanFC系统(Thermo)上测定。
在基本上如该测定中所述进行的实验中，与纳武单抗和派姆单抗相比，抗体C和抗体E在混合淋巴细胞反应中增加活化T细胞的IL-2和IFNg分泌，具有相等的效力。
表4：相比于IgG对照的IL-2分泌倍数变化
表5:IFNg分泌倍数改变vs.IgG对照
肿瘤模型
可以用MC38体内肿瘤模式测量本发明的抗体的体内免疫调节活性。C57Bl/6小鼠皮下接种每只小鼠2×106个MC38鼠结肠癌细胞以建立荷瘤模型。在肿瘤接种后10天选择肿瘤体积在34.81mm3～148.24mm3之间的小鼠，然后分成5组。这些组包括对照组、RMP1-14(BioX Cell)、化合物C-2.5、化合物C-5和化合物C-10(n＝10)。RMP1-14组给予的剂量为10mg/kg。化合物C-2.5，化合物C-5和化合物C-10组分别给予2.5mg/kg、5mg/kg和10mg/kg的11430(在HEK293细胞中产生的化合物C S228P IgG4)。
对照组接受等体积的盐水，所有组均通过腹腔注射给药，剂量频率为每周2次，持续4周。对动物体重和肿瘤体积(使用公式V＝L×W2/2)进行每周监测。在实验之后，拍摄肿瘤并称重以计算肿瘤重量并计算相对肿瘤抑制。
在基本上如该测定中所述进行的实验中，结果显示施用RMP1-14和化合物C对动物体重没有影响。RMP1-14和化合物C在给药一周后显示出显着的抗肿瘤效果。与RMP1-14组相比，三种化合物C剂量组具有更高的抗肿瘤(肿瘤体积减少)效果。在化合物C-2.5和化合物C-10组中，1只和2只小鼠分别具有完全的肿瘤消退。治疗后，与对照组相比，RMP1-14和三个化合物C组显着降低肿瘤重量。RMP1-14组具有的相对肿瘤抑制值为55.03％，化合物C-2.5，化合物C-5和化合物C-10组的相对肿瘤抑制值分别为69.70％，76.53％和81.04％，显示化合物C对肿瘤重量的剂量依赖性方式。因此，化合物C在荷瘤小鼠中具有显着的抗肿瘤功效，并且具有比阳性对照克隆RMP1-14更好的效果。
氨基酸和核苷酸序列
SEQ ID NO：1(人PD-1)
SEQ ID NO：2(抗体A的HCDR1)
SEQ ID NO：3(抗体B的HCDR1)
SEQ ID NO：4(抗体C的HCDR1)
SEQ ID NO：5(抗体D的HCDR1)
SEQ ID NO：6(抗体E的HCDR1)
SEQ ID NO：7(抗体F的HCDR1)
SEQ ID NO：8(抗体A的HCDR2)
SEQ ID NO：9(抗体B的HCDR2)
SEQ ID NO：10(抗体C的HCDR2)
SEQ ID NO：11(抗体E的HCDR2)
SEQ ID NO：12(抗体D和F的HCDR2)
SEQ ID NO：13(抗体A-F的HCDR3)
SEQ ID NO：14(抗体A-F的LCDR1)
SEQ ID NO：15(抗体A-F的LCDR2)
SEQ ID NO：16(抗体A-F的LCDR3)
DQRNNWPLT
SEQ ID NO：17(抗体A的HCVR)
SEQ ID NO：18(抗体B的HCVR)
SEQ ID No：19(抗体C的HCVR)
SEQ ID No：20(抗体D的HCVR)
SEQ ID No：21(抗体E的HCVR)
SEQ ID No：22(抗体F的HCVR)
SEQ ID No：23(抗体A-F的LCVR)
SEQ ID No：24(抗体A-S228P IgG4的HC)
SEQ ID No：25(抗体B-S228P IgG4的HC)
SEQ ID NO：26(抗体C-S228P IgG4的HC)
SEQ ID NO：27(抗体D-S228P IgG4的HC)
SEQ ID NO：28(抗体E-S228P IgG4的HC)
SEQ ID NO：29(抗体F-S228P IgG4的HC)
SEQ ID NO：30(抗体A-F的LC)
SEQ ID NO：31(抗体A S228P IgG4的HC的DNA)
SEQ ID NO：32(抗体B S228P IgG4的HC的DNA)
SEQ ID NO：33(抗体C S228P IgG4的HC的DNA)
SEQ ID NO：34(抗体D S228P IgG4的HC的DNA)
SEQ ID NO：35(抗体E S228P IgG4的HC的DNA)
SEQ ID NO：36(抗体F S228P IgG4的HC的DNA)
SEQ ID NO：37(抗体C和E的LC的DNA)
SEQ ID NO：38(小鼠PD-1)

Claims (39)

1.结合人PD-1(SEQ ID NO:1)的抗体，其包含轻链(LC)和重链(HC)，其中所述轻链包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，其分别由氨基酸序列RASQSVSSYLA(SEQ ID NO:14),YDASKRAT(SEQ ID NO:15),和DQRNNWPLT(SEQ ID NO:16)组成，且其中所述重链包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，其中HCDR1由以下氨基酸序列组成：
a) KASGYTFTSYYMH(SEQ ID NO:2),
b) KASGYTFEGYYMH(SEQ ID NO:3),
c) KASGYTFTAQYMH(SEQ ID NO:4),
d) KASGYTFEKYYMH(SEQ ID NO:5),
e) KASGYTFTSNYMH(SEQ ID NO:6),或
f) KASGYTFSAYYMH(SEQ ID NO:7)；
其中HCDR2由以下氨基酸序列组成：
a) IINPSGGSTSYAQKFQG(SEQ ID NO:8),
b) IINPEGGETSYAQKFQG(SEQ ID NO:9),
c) IINPSGGETGYAQKFQG(SEQ ID NO:10),
d) IINPSEGSTGYAQKFQG(SEQ ID NO:11),或
e) IINPDGGSTGYAQKFQG(SEQ ID NO:12)；
并且其中HCDR3由氨基酸序列AKEGVADGYGLVDV(SEQ ID NO:13)组成。
2.权利要求1的抗体，其中LCDR1，LCDR2和LCDR3分别由氨基酸序列RASQSVSSYLA(SEQID NO：14)，YDASKRAT(SEQ ID NO：15)和DQRNNWPLT(SEQ ID NO：16)组成，并且其中HCDR1，HCDR2和HCDR3分别由氨基酸序列KASGYTFTSYYMH(SEQ ID NO：2)，IINPSGGSTSYAQKFQG(SEQID NO：8)和AKEGVADGYGLVDV(SEQ ID NO：13)组成。
3.权利要求1的抗体，其中LCDR1，LCDR2和LCDR3分别由氨基酸序列RASQSVSSYLA(SEQID NO：14)，YDASKRAT(SEQ ID NO：15)和DQRNNWPLT(SEQ ID NO：16)组成，并且其中HCDR1，HCDR2和HCDR3分别由氨基酸序列KASGYTFEGYYMH(SEQ ID NO：3)，IINPEGGETSYAQKFQG(SEQID NO：9)和AKEGVADGYGLVDV(SEQ ID NO：13)组成。
4.权利要求1的抗体，其中LCDR1，LCDR2和LCDR3分别由氨基酸序列RASQSVSSYLA(SEQID NO：14)，YDASKRAT(SEQ ID NO：15)和DQRNNWPLT(SEQ ID NO：16)组成，并且其中HCDR1，HCDR2和HCDR3分别由氨基酸序列KASGYTFTAQYMH(SEQ ID NO：4)，IINPSGGETGYAQKFQG(SEQID NO：10)和AKEGVADGYGLVDV(SEQ ID NO：13)组成。
5.权利要求1的抗体，其中LCDR1，LCDR2和LCDR3分别由氨基酸序列RASQSVSSYLA(SEQID NO：14)，YDASKRAT(SEQ ID NO：15)和DQRNNWPLT(SEQ ID NO：16)组成，并且其中HCDR1，HCDR2和HCDR3分别由氨基酸序列KASGYTFEKYYMH(SEQ ID NO：5)，IINPDGGSTGYAQKFQG(SEQID NO：12)和AKEGVADGYGLVDV(SEQ ID NO：13)组成。
6.权利要求1的抗体，其中LCDR1，LCDR2和LCDR3分别由氨基酸序列RASQSVSSYLA(SEQID NO：14)，YDASKRAT(SEQ ID NO：15)和DQRNNWPLT(SEQ ID NO：16)组成，并且其中HCDR1，HCDR2和HCDR3分别由氨基酸序列KASGYTFTSNYMH(SEQ ID NO：6)，IINPSEGSTGYAQKFQG(SEQID NO：11)和AKEGVADGYGLVDV(SEQ ID NO：13)组成。
7.权利要求1的抗体，其中LCDR1，LCDR2和LCDR3分别由氨基酸序列RASQSVSSYLA(SEQID NO：14)，YDASKRAT(SEQ ID NO：15)和DQRNNWPLT(SEQ ID NO：16)组成，并且其中HCDR1，HCDR2和HCDR3分别由氨基酸序列KASGYTFSAYYMH(SEQ ID NO：7)，IINPDGGSTGYAQKFQG(SEQID NO：12)和AKEGVADGYGLVDV(SEQ ID NO：13)组成。
8.抗体，其包含轻链(LC)和重链(HC)，其中所述轻链包含轻链可变区(LCVR)且所述重链包含重链可变区(HCVR)，其中所述LCVR具有SEQ ID NO:23中给出的氨基酸序列，且所述HCVR具有SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20、EQ ID NO:21或SEQID NO:22中给出的氨基酸序列。
9.权利要求8的抗体，其中所述LCVR具有SEQ ID NO:23中给出的氨基酸序列，且所述HCVR具有SEQ ID NO:17中给出的氨基酸序列。
10.权利要求8的抗体，其中所述LCVR具有SEQ ID NO:23中给出的氨基酸序列，且所述HCVR具有SEQ ID NO:18中给出的氨基酸序列。
11.权利要求8的抗体，其中所述LCVR具有SEQ ID NO:23中给出的氨基酸序列，且所述HCVR具有SEQ ID NO:19中给出的氨基酸序列。
12.权利要求8的抗体，其中所述LCVR具有SEQ ID NO:23中给出的氨基酸序列，且所述HCVR具有SEQ ID NO:20中给出的氨基酸序列。
13.权利要求8的抗体，其中所述LCVR具有SEQ ID NO:23中给出的氨基酸序列，且所述HCVR具有SEQ ID NO:21中给出的氨基酸序列。
14.权利要求8的抗体，其中所述LCVR具有SEQ ID NO:23中给出的氨基酸序列，且所述HCVR具有SEQ ID NO:22中给出的氨基酸序列。
15.权利要求8的抗体，其中所述LC具有SEQ ID NO:30中给出的氨基酸序列，且所述HC具有SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28或SEQ IDNO:29中给出的氨基酸序列。
16.权利要求15的抗体，其中所述LC具有SEQ ID NO:30中给出的氨基酸序列，且所述HC具有SEQ ID NO:24中给出的氨基酸序列。
17.权利要求15的抗体，其中所述LC具有SEQ ID NO:30中给出的氨基酸序列，且所述HC具有SEQ ID NO:25中给出的氨基酸序列。
18.权利要求15的抗体，其中所述LC具有SEQ ID NO:30中给出的氨基酸序列，且所述HC具有SEQ ID NO:26中给出的氨基酸序列。
19.权利要求15的抗体，其中所述LC具有SEQ ID NO:30中给出的氨基酸序列，且所述HC具有SEQ ID NO:27中给出的氨基酸序列。
20.权利要求15的抗体，其中所述LC具有SEQ ID NO:30中给出的氨基酸序列，且所述HC具有SEQ ID NO:28中给出的氨基酸序列。
21.权利要求15的抗体，其中所述LC具有SEQ ID NO:30中给出的氨基酸序列，且所述HC具有SEQ ID NO:29中给出的氨基酸序列。
22.权利要求15的抗体，其包含两条轻链和两条重链，其中每一轻链具有SEQ ID NO:30中给出的氨基酸序列，且每一重链具有SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:26、SEQID NO:27、SEQ ID NO:28或SEQ ID NO:29中给出的氨基酸序列。
23.权利要求22的抗体，其中每一轻链具有SEQ ID NO:30中给出的氨基酸序列，且每一重链具有SEQ ID NO:24中给出的氨基酸序列。
24.权利要求22的抗体，其中每一轻链具有SEQ ID NO:30中给出的氨基酸序列，且每一重链具有SEQ ID NO:25中给出的氨基酸序列。
25.权利要求22的抗体，其中每一轻链具有SEQ ID NO:30中给出的氨基酸序列，且每一重链具有SEQ ID NO:26中给出的氨基酸序列。
26.权利要求22的抗体，其中每一轻链具有SEQ ID NO:30中给出的氨基酸序列，且每一重链具有SEQ ID NO:27中给出的氨基酸序列。
27.权利要求22的抗体，其中每一轻链具有SEQ ID NO:30中给出的氨基酸序列，且每一重链具有SEQ ID NO:28中给出的氨基酸序列。
28.权利要求22的抗体，其中每一轻链具有SEQ ID NO:30中给出的氨基酸序列，且每一重链具有SEQ ID NO:29中给出的氨基酸序列。
29.权利要求22-28中任一项的抗体，其中所述重链之一与所述轻链之一形成链间二硫键，且另一重链与另一轻链形成链间二硫键，且所述重链之一与另一重链形成两个链间二硫键。
30.权利要求1-29中任一项的抗体，其中所述抗体是糖基化的。
31.药物组合物，其包含权利要求1-30中任一项的抗体和可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
32.治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的权利要求1-30中任一项的抗体。
33.权利要求32的方法，其中所述癌症是黑色素瘤、肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌或肝细胞癌。
34.权利要求32或33的方法，其进一步包括同时、分开或依次施用一种或多种抗肿瘤药剂。
35.权利要求1-30中任一项的抗体，其用于疗法中的用途。
36.权利要求1-30中任一项的抗体，其用于癌症治疗中的用途。
37.用于权利要求36的用途的抗体，其中所述癌症是黑色素瘤、肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌或肝细胞癌。
38.权利要求1-30中任一项的抗体，其用于与一种或多种抗肿瘤药剂同时、分开或依次组合用于癌症治疗中的用途。
39.用于权利要求38的用途的组合产品，其中所述癌症是黑色素瘤、肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌或肝细胞癌。
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