CN108778515A - 具有部分分割分隔区的柔性生物处理容器 - Google Patents

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Abstract

从流体中分离磁性颗粒的方法包含：通过入口将包含液体介质、生物组分和磁性颗粒的流体混合物引入到容器的内部隔室中；允许所述混合物的至少一部分围绕形成在所述内部隔室内的分隔区行进，并且然后通过在所述分隔区的相对侧上的出口离开所述内部隔室；和向所述内部隔室中的所述混合物施加磁场，使得所述磁性颗粒通过所述磁场保留在所述容器或其内部隔室内。所述分隔区是通过如通过焊接或按压永久地或可逆地在入口和出口之间将上容器壁和下容器壁固定在一起而形成，使得所述介质和生物组分必须围绕所述分隔区流动并且通过所述磁场，以通过所述出口离开所述内部隔室。

Description

具有部分分割分隔区的柔性生物处理容器
技术领域
本公开涉及用于从流体中分离磁性颗粒的系统、方法和产品。
背景技术
人类T细胞的活化和扩增可包含将饲养细胞(例如抗原呈递细胞)或T细胞活化抗体引入到T细胞培养物。然而，抗体或抗原呈递饲养细胞的后活化和扩增去除可需要费力的纯化。替代地，更精密的磁珠系统可向细胞培养物中引入一定量的与特异性抗体(例如，抗CD3、抗CD28、抗CD137等)共价联接的磁珠，其可提供针对有效的T细胞活化和扩增而优化的初级和共刺激信号。然后可使用磁性装置去除磁珠。举例来说，含磁珠的培养物可曝露于(例如，流体地通过)保留抗体结合磁珠的磁性装置，允许活化和扩增的T细胞远离珠粒而纯化。
作为说明，本公开的图1描绘了具有内部隔室12、入口14和出口16(或反之亦然)的磁珠去除袋10。袋10可放置在磁性装置(如DynamagTM CTSTM磁体)上，使得在含磁珠的培养物通过入口14引入到隔室12中时，由磁性装置在隔室12内生成的磁场18保留曝露于磁场18的磁珠中的至少一些。然后通过出口14回收产物。
现有系统的一个问题是，磁珠中的一些可能未被磁场18保留，并且因此污染了通过出口14回收的产物。为了去除基本上全部的磁珠，混合物可能需要曝露于磁场18多次。举例来说，混合物可能需要循环通过袋10多次(例如两次或多于两次)，以便将磁珠再次曝露于磁场18。替代地或者另外，用户可确保含磁珠的培养物以低流动速率流过隔室12，以确保磁珠曝露于磁场18足够的时间量(例如，小于20-30mL/min)。其它解决方案包含围绕次级磁体缠绕从出口14延伸的出口管，使得回收的产物曝露于将磁珠保留在出口管内的第二磁场。再循环、降低的流动速率和次级磁体可能会增加从混合物中去除磁珠所需的时间和成本。耗时的措施增加了昂贵的延迟，并且在商业应用中需要操作员监控。昂贵的附加部件(例如磁体)也增加了样品生产和纯化的总成本。
因此，可解决常规磁珠去除系统的许多缺点。
发明内容
本公开的实施例解决了用于从流体分离磁性颗粒的系统、方法和产品的现有技术中的前述或其它问题中的一个或多个。方法可包含将流体混合物引入到容器的内部隔室中。容器可为柔性的。举例来说，容器可为柔性袋或者包括柔性袋。流体混合物可通过容器的入口引入到内部隔室中。入口可与内部隔室流体连通。流体混合物可包含液体介质。流体混合物可包含生物组分。流体混合物可包含磁性颗粒。
一些实施例包含允许混合物的至少一部分围绕分隔区行进。分隔区可形成在内部隔室内。一些实施例包含允许混合物的至少一部分通过出口离开内部隔室。出口可安置在分隔区的与入口相对的一侧上。出口可与内部隔室流体连通。
一些实施例包含施加磁场。磁场可施加到混合物。磁场可施加在内部隔室中。磁性颗粒通过磁场或借助于磁场而被保留在容器或其内部隔室中、可被保留在容器或其内部隔室中或变得保留在容器或其内部隔室中。在一些实施例中，在介质和生物组分从入口围绕分隔区向出口流动时，磁性颗粒通过磁场或借助于磁场而被保留在容器或其内部隔室中、可被保留在容器或其内部隔室中或变得保留在容器或其内部隔室中。
在一些实施例中，生物组分包括细胞。在一些实施例中，细胞包括活化和/或扩增的人类T细胞。在一些实施例中，生物组分包括一种或多种核酸、蛋白质(如抗体)、脂肪、脂肪酸或其(一种或多种)组合、(一种或多种)聚集体或(一种或多种)沉淀物。
在一些实施例中，磁性颗粒包括珠粒。在一些实施例中，磁性颗粒包括惰性、超顺磁性珠粒。在一些实施例中，珠粒具有偶联到其的一种或多种抗CD3抗体。在一些实施例中，珠粒具有偶联到其的一种或多种抗CD28抗体。在一些实施例中，珠粒具有偶联到其的一种或多种抗CD3抗体和一种或多种抗CD28抗体。珠粒可任选地具有大体上均匀的直径。直径可为约4.5μm。
在一些实施例中，流体混合物包括悬浮细胞培养物。悬浮细胞培养物可包括细胞。细胞可在液体介质中生长。在一些实施例中，悬浮细胞培养物安置于生物反应器中。在一些实施例中，引入的流体混合物任选地从生物反应器流入容器的内部隔室中。在一些实施例中，流体混合物以大于或等于约20-30mL/min的流动速率引入到内部隔室中。在一些实施例中，流体混合物的通过出口离开内部隔室的部分包括小于5000、优选小于1000、更优选小于100、最优选小于20个磁性颗粒/毫升液体介质。
一些实施例可包含在本公开的其它地方，包含在本公开的其它方面或实施例中阐述的特征、选项和/或可能性中的任一个。
一些实施例包含将容器安置在磁场生成装置上或磁场生成装置中。一些实施例包含闭合磁场生成装置的盖子。盖子可抵靠容器闭合，使得容器的至少一部分变平成大体上二维配置。
在一些实施例中，柔性容器包括上容器壁。在一些实施例中，柔性容器包括下容器壁。上容器壁和下容器壁可在环绕周边处接合。在一些实施例中，分隔区可包括上容器壁和下容器壁的接合部。在一些实施例中，分隔区可从周边延伸到内部隔室中。
在一些实施例中，入口延伸通过接合的周边。在一些实施例中，出口延伸通过接合的周边。在一些实施例中，分隔区包括在上容器壁和下容器壁之间的至少一个焊缝。一些实施例包含通过可逆地将上容器壁和下容器壁压在一起来形成分隔区。一些实施例包含通过可逆地将上容器壁和下容器壁压在一起来形成分隔区，使得介质和生物组分围绕分隔区流动或必须围绕分隔区流动。一些实施例包含通过可逆地将上容器壁和下容器壁压在一起来形成分隔区，使得介质和生物组分围绕分隔区流动或必须围绕分隔区流动以流动通过出口。
在一些实施例中，分隔区从第一位置延伸。第一位置可靠近入口安置。第一位置可靠近出口安置。在一些实施例中，第一位置安置在入口和出口之间。在一些实施例中，第一位置安置在入口和出口之间并且靠近入口和出口。在一些实施例中，分隔区延伸到第二位置。第二位置可安置在内部隔室内。第二位置可远离入口安置。第二位置可远离出口安置。在一些实施例中，分隔区从第一位置延伸到第二位置。
在一些实施例中，入口包括第一开口。第一开口可具有第一直径。在一些实施例中，出口包括第二开口。第二开口可具有第二直径。在一些实施例中，第一开口与内部隔室流体连通。在一些实施例中，第二开口与内部隔室流体连通。
在一些实施例中，分隔区至少延伸超过第一开口。在一些实施例中，分隔区至少延伸超过第一开口第一距离。在一些实施例中，分隔区至少延伸超过第一开口第一距离，到内部隔室中。在一些实施例中，第一距离可为第一直径的至少一半。在一些实施例中，第一距离可小于第一直径的10倍、50倍、100倍、150倍、200倍、250倍、300倍或350倍。在一些实施例中，分隔区延伸超过第二开口。
在一些实施例中，分隔区延伸超过第二开口。在一些实施例中，分隔区延伸超过第二开口第一距离。在一些实施例中，分隔区延伸超过第二开口第二距离。在一些实施例中，分隔区延伸超过第二开口第一距离，到内部隔室中。在一些实施例中，分隔区延伸超过第二开口第二距离，到内部隔室中。在一些实施例中，第二距离小于第一距离。在一些实施例中，第二距离大于第一距离。在一些实施例中，第一距离等于第一距离。
在一些实施例中，第一开口安置在容器的第一侧上、在容器的第一侧处或在容器的第一侧中。在一些实施例中，第二开口安置在容器的第一侧上、在容器的第一侧处或在容器的第一侧中。在一些实施例中，第二开口安置在容器的第二侧上、在容器的第二侧处或在容器的第二侧中。容器的第二侧可安置成与容器的第一侧相对。在一些实施例中，第一开口和第二开口安置在分隔区的相对的第一侧和第二侧上、在分隔区的相对的第一侧和第二侧处或分隔区的相对的第一侧和第二侧中。
在一些实施例中，第一开口包括管状构件。在一些实施例中，第二开口包括管状构件。在一些实施例中，(一个或多个)管状构件可延伸通过接合的周边。在一些实施例中，(一个或多个)管状构件可延伸通过柔性容器。在一些实施例中，(一个或多个)管状构件可延伸通过上容器壁。在一些实施例中，(一个或多个)管状构件可延伸通过下容器壁。
在一些实施例中，容器的至少一部分安置在磁场生成装置上或磁场生成装置中。装置可在隔室的至少一部分内产生磁场。装置可在隔室的至少一部分内正在产生磁场。
一些实施例包含将第一流体混合物引入到柔性容器中。一些实施例包含将第一流体混合物引入到柔性容器的内部隔室中。一些实施例包含通过第一开口将第一流体混合物引入到柔性容器的内部隔室中。
在一些实施例中，第一混合物包括液体介质。在一些实施例中，第一混合物包括第一量的磁性颗粒。第一量的磁性颗粒可安置在液体介质中。生物组分可安置在液体介质中。生物组分可以第一浓度安置在液体介质中。
一些实施例可包含从隔室去除第二流体混合物。第二流体混合物可通过第二开口从隔室去除。第二开口可安置在容器的第一侧中。第二开口可邻近第一开口安置。第二混合物可包括液体介质。第二混合物可包括液体介质生物组分。生物组分可安置在液体介质中。生物组分可以第二浓度安置在液体介质中。第二浓度可大于第一浓度。第二浓度可大于第一浓度的80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％。第二流体可具有或包括小于5000个磁性颗粒/毫升液体介质，优选小于1000个磁性颗粒/毫升液体介质，更优选小于100个磁性颗粒/毫升液体介质，甚至更优选小于20个磁性颗粒/毫升液体介质。
磁场可将第一量的磁性颗粒的至少一部分保留在隔室中。隔室可具有形成于其中的分隔区。分隔区可为或包括上容器壁和下容器壁的接合部。分隔区可具有从容器的第一侧延伸的密封的第一端部。分隔区可具有邻近第一开口从容器的第一侧延伸的密封的第一端部。分隔区可具有在第一开口和第二开口之间从容器的第一侧延伸的密封的第一端部。分隔区可具有与第一端部相对的第二端部。第二端部可安置在隔室内的第二位置处。在一些实施例中，液体介质和生物组分必须从第一开口围绕分隔区向第二开口穿过以便从隔室中去除。
一些实施例可包含在本公开的其它地方，包含在本公开的其它方面或实施例中阐述的特征、选项和/或可能性中的任一个。
一些实施例可包含磁性颗粒分离系统，包括(i)磁场生成装置，所述磁场生成装置包括(a)具有上表面的接收区域，和(b)安置在接收区域的上表面下方的磁场生成元件，所述磁场生成元件被配置成在所述表面上方产生磁场，和(ii)安置在所述表面上的容器组合件，所述容器组合件包括(a)柔性容器，所述柔性容器包括具有至少部分界定内部隔室的内部表面的外壁，(b)延伸通过外壁的流体入口，所述入口与隔室流体连通，(c)延伸通过外壁的流体出口，所述出口邻近入口，所述出口与隔室流体连通，以及(d)形成在内部隔室中的第一分隔区，所述分隔区包括在流体入口和流体出口之间的内部表面的相对侧的接合部。
在一些实施例中，磁场生成装置进一步包括封盖。盖子可安置在接收区域的上表面上方。柔性容器的至少一部分可安置在上表面和盖子之间。柔性容器的至少一部分可安置在上表面和盖子之间，使得柔性容器的至少一部分变平成大体上二维配置。在一些实施例中，柔性容器的外壁包括在环绕周边处接合的上容器壁和下容器壁。外壁可由柔性的、聚合的、不透水的片材材料形成。
在一些实施例中，流体入口包括第一开口，所述第一开口在容器的第一侧上安置在外壁中或延伸通过接合的周边，第一开口与内部隔室流体连通。在一些实施例中，流体出口包括第二开口，所述第二开口邻近第一开口在容器的第一侧上安置在外壁中或延伸通过接合的周边，第二开口与内部隔室流体连通。在一些实施例中，第一分隔区从周边延伸到内部隔室中。第一分隔区可包括上容器壁和下容器壁的接合部，第一分隔区具有在第一开口和第二开口之间从容器的第一侧延伸的密封的第一端部以及安置在内部隔室内的第二位置处的与第一端部相对的第二端部，使得从流体入口传到流体出口的流体必须围绕第一分隔区的第二端部流动，因为流体入口和流体出口之间的直接线性通路受到第一分隔区的限制。在一些实施例中，第一开口具有第一直径并且第二开口具有第二直径，分隔区至少延伸超过第一开口第一距离到内部隔室中，第一距离为第一直径的至少一半并且小于第一直径的10倍、50倍、100倍、150倍、200倍、250倍、300倍或350倍。
在一些实施例中，磁场生成装置进一步包括安置在内部隔室中的流体混合物，所述流体混合物包括液体介质、生物组分和磁性颗粒。在一些实施例中，磁场生成装置进一步包括在上表面上方和内部隔室内由磁场生成元件产生的磁场，磁性颗粒通过磁场固定到内部表面。在一些实施例中，生物组分包括活化的人类T细胞。在一些实施例中，磁性颗粒包括珠粒。在一些实施例中，磁性颗粒包括惰性、超顺磁性珠粒。在一些实施例中，珠粒具有偶联到其的一种或多种抗CD3抗体。在一些实施例中，珠粒具有偶联到其的一种或多种抗CD28抗体。在一些实施例中，珠粒具有偶联到其的一种或多种抗CD3抗体和一种或多种抗CD28抗体。珠粒可任选地具有大体上均匀的直径。直径可为约4.5μm。流体混合物可包括在液体介质中的人类T细胞的悬浮细胞培养物。流体混合物可包括在液体介质中生长的人类T细胞的悬浮细胞培养物。在一些实施例中，系统进一步包括流体地耦接到容器的内部隔室的生物反应器。
一些实施例可包含在本公开的其它地方，包含在本公开的其它方面或实施例中阐述的特征、选项和/或可能性中的任一个。
一些实施例包含一种容器组合件，包括(i)柔性容器，所述柔性容器包括具有至少部分界定内部隔室的内部表面的外壁，所述外壁包括在环绕周边处接合的上容器壁和下容器壁，所述外壁由柔性的、聚合的、不透水的片材材料形成，(ii)流体入口，所述流体入口包括在容器的第一侧上安置在外壁中或延伸通过接合的周边的第一开口，第一开口与内部隔室流体连通，第一开口具有第一直径，(iii)流体出口，所述流体出口包括邻近第一开口在容器的第一侧上安置在外壁中或延伸通过接合的周边的第二开口，第二开口与内部隔室流体连通，第二开口具有第二直径；以及(iv)第一分隔区，所述第一分隔区形成在内部隔室中并且从周边延伸到内部隔室中至少超过第一开口第一距离，第一距离为第一直径的至少一半并且小于第一直径的350倍，第一分隔区包括上容器壁和下容器壁的接合部，第一分隔区具有在第一开口和所述第二开口之间从容器的第一侧延伸的密封的第一端部以及安置在内部隔室内的与第一端部相对的第二端部，使得从流体入口传到流体出口的流体必须围绕第一分隔区流动，并且使得流体入口和流体出口之间的直接线性通路受到第一分隔区的限制。
一些实施例可包含在本公开的其它地方，包含在本公开的其它方面或实施例中阐述的特征、选项和/或可能性中的任一个。还应注意，本文所述的前述、以下和/或其它特征中的每一个表示本公开的不同实施例。此外，这类特征中的任何两个或更多个的组合表示本公开的不同实施例。这类特征或实施例还可以任何合适的组合和/或顺序组合，而不脱离本公开的范围。因此，本文所述的特征中的每一个可以任何合适的组合和/或顺序与本文所述的任何一个或多个其它特征组合。因此，本公开不限于在本文中详细描述的示例性实施例的特定组合。
本公开的示例性实施例的附加特征和优点将在下面的描述中阐述，并且部分地将从描述中显而易见，或者可通过这类示例性实施例的实践来得知。可借助于所附权利要求中特别指出的仪器和组合来实现和获得这类实施例的特征和优点。这些和其它特征将从以下描述和所附权利要求书变得更完全地显而易见，或者可以通过如在下文中阐述的这类示例性实施例的实践来得知。
附图说明
为了描述可获得本公开的某些优点和特征的方式，将参考附图中说明的本公开的特定实施例来呈现本公开的描述。应理解，这些附图仅描绘本公开的典型实施例且因此不应被认为是对其范围的限制，将通过使用附图来以附加特定性和细节来描述并解释本公开，在附图中：
图1为现有袋的顶部平面图；
图2A为根据本公开的一个实施例的容器组合件的顶部平面图；
图2B为图2A的容器组合件的透视图；
图3为根据本公开的另一个实施例的容器组合件的顶部平面图；
图4为根据本公开的又一个实施例的容器组合件的顶部平面图；
图5为根据本公开的再一个实施例的容器组合件的顶部平面图；
图6为根据本公开的再一个实施例的容器组合件的顶部平面图；
图7为根据本公开的再一个实施例的容器组合件的顶部平面图；
图8为根据本公开的一个实施例的颗粒分离组合件；以及
图9为描绘根据本公开的一个实施例的颗粒分离系统的示意图。
具体实施方式
在详细描述本公开的各种实施例之前，应理解，本公开不限于具体举例说明的系统、方法和/或产品物的特定参数和描述，这些具体举例说明的系统、方法和/或产品可从一个实施例到下一个实施例而变化。因此，虽然将参考特定特征(例如，配置、参数、特性、步骤、组分、成分、构件、元件、部件和/或部分等)详细描述本公开的某些实施例，但是这些描述是说明性的，并且不应被解释为限制本公开和/或所要求保护的发明的范围。另外，本文所使用的术语是为了描述实施例，而不一定旨在限制本公开和/或所要求保护的发明的范围。
除非另有定义，否则本文中所使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。
可参考本质上是示例性的一或多个实施例或实施方案来说明本公开的各种方面，包含系统、工艺和/或产品。如本文中所使用，术语“实施例”及“实施方案”意味着“充当实例、例子或说明”，且未必应解释为优于本文中所公开的其它方面的优选的或有利的。另外，对本公开或本发明的“实施方案”的提及包含对其一个或多个实施例的具体提及，并且反之亦然，并且所述提及旨在提供说明性实例而不限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求书而不是以下描述指示。
如本申请通篇所使用，词语“可”和“可能”以许可意义(即，意味着有可能)而不是强制意义(即，意味着必须)使用。另外，举例说明，如本文中(包含权利要求书)所使用，术语“包含(including)”、“具有(having)”、“涉及(involving)”、“含有(containing)”、“特征在于(characterized by)”以及其变体(“包含(includes)”、“具有(has)”、“涉及(involves)”、“含有(contains)”等)和类似术语应是包含性和/或开放的，应具有与“包括(comprising)”一词及其变体(例如“包括(comprise和comprises)”)相同的含义，并且不排除附加的、未引用的元件或方法步骤。
应注意，除非上下文另有清楚地规定，否则如本说明书和所附权利要求书中所使用，单数形式“一(a、an)”和“所述(the)”包含多个指示物。因此，例如，对“分隔区”的提及包含一个、两个或更多个分隔区。
如本文中所使用，如“顶部”、“底部”、“左”、“右”、“上”、“向下”、“上”、“下”、“近侧”、“远侧”等方向术语在本文中仅用来指示相对方向且并不以其它方式限制本公开及/或所要求保护的发明的范围。
可通过描述粘结、耦接、附接、连接和/或接合在一起的组件来说明本公开的各种方面。如本文中所使用，术语“粘结”、“耦接”、“附接”、“连接”和/或“接合”用于指示两个组件之间的直接关联，或在适当时通过间插或中间组件与彼此的间接关联。相比之下，当组件被提及为“直接粘结”、“直接耦接”、“直接附接”、“直接连接”和/或“直接接合”到另一个组件时，不存在或不预期间插元件。此外，粘结、耦接、附接、连接及/或接合可包括机械及/或化学关联。
为了便于理解，在可能的情况下使用相似的参考标号(即，组件和/或元件的相似标号)来指定图中共有的相似元件。具体地说，在图中说明的示例性实施例中，在可能的情况下，将为相似结构或具有相似功能的结构提供类似的参考标示。本文将使用特定语言来描述示例性实施例。然而应理解，并不因此旨在限制本公开的范围。相反，应理解，用于描述示例性实施例的语言仅是说明性的且不被理解为限制本公开的范围(除非这类语言在本文中明确地描述为必要的)。此外，父元件的元件和或子元件的多个例子可各自包含随附到元件编号的单独的字母。此外，具有随附字母的元件标记可用于指定无随附字母的元件或特征的替代设计、结构、功能、实施方案和/或实施例。同样地，具有随附字母的元件标记可用以指示父元件的子元件。然而，包含随附字母的元件标记不意味着受限于在其中说明所述元件标记的(一个或多个)特定和/或具体实施例。换句话说，关于一个实施例的特定特征的提及不应被解释为仅限于所述实施例内的应用。
还应了解，在公开或叙述多个值的可能性或值范围(例如，小于、大于、至少或达到某个值，或在两个叙述的值之间)的情况下，落入所公开的值范围内的任何特定值或值范围同样在本文中公开和预期。
本文中所使用的标题仅用于组织目的，并且不意味着用于限制说明书或权利要求书的范围。
本公开涉及用于分离磁性颗粒与流体的系统、方法和产品。方法可包含通过入口将流体混合物引入到容器的内部隔室中。流体混合物可包含液体介质、生物组分和磁性颗粒。方法还包含允许混合物的至少一部分围绕形成于内部隔室内的分隔区行进。混合物然后可通过出口(例如，在分隔区的与入口相对的一侧上)离开内部隔室。方法还包含向混合物((例如，在内部隔室中)施加磁场，使得磁性颗粒通过磁场保留在容器或其内部隔室内。
如本文所使用，术语“系统”还涵盖装置、设备、组合物、组合件、试剂盒等。类似地，术语“产品”还涵盖装置、设备、组合物、组合件、试剂盒等。此外，术语“方法”还涵盖工艺、过程、步骤等。
如本文所使用，术语“流体混合物”可包括任何合适的组合物和/或其特定组分的组合。举例来说，混合物可包括溶液、悬浮液、胶体、乳液或其它混合物(例如，其中生物组分和磁性颗粒安置在流体(例如，液体)介质中。
如本文所使用，术语“生物组分”包含一种或多种细胞(例如，T细胞，无论人类或非人类、活化或失活等)、分子(例如，如元素)、化合物(例如，核酸、蛋白质(如抗体)、脂肪、脂肪酸等)或其(一种或多种)组合、(一种或多种)聚集体或(一种或多种)沉淀物。
如本文所使用，术语“磁性颗粒”等是指对磁场(以磁性方式)响应和/或(以磁性方式)敏感的组分。组分可包括被吸引到磁场中和/或被排斥出磁场的材料或由被吸引到磁场中和/或被排斥出磁场的材料形成。在一些实施例中，组分可包括顺磁性或超顺磁性颗粒(或磁珠)。珠粒可包括(大体上球形的)聚合物(例如，聚苯乙烯)。聚合珠粒可具有均匀尺寸和一致的限定表面(例如，适用于吸附或偶联一个或多个生物活性分子或细胞)。在至少一些实施例中，珠粒的直径可大于50nm(例如，磁活化细胞分选珠粒的大致尺寸)。在某些实施例中，珠粒的直径可在1nm和100mm之间、100nm和1mm之间、500nm和100μm之间、1μm和10μm之间、1μm和5μm之间或4μm和5μm之间。在某些实施例中，珠粒可(共价)连接到分子和/或化合物(例如，识别靶细胞类型的表面上的特定蛋白质的抗体)。
如本文所使用，术语“直径”无论是指颗粒(例如，珠粒)或其它组分(例如，开口)的尺寸，都不限于圆形或球形组分的测量值。相反，无论是圆形、椭圆形或长方形、矩形、有角度的或锯齿状的或其组合，组件的直径可是指相对侧之间的(横截面)测量值和/或相对侧之间的(最大或最小)距离。
现将对本公开的图式进行参考。应注意，图式未必按比例绘制，且在一些实施例中，在不脱离本公开的范围的情况下，各种组件的或之间的尺寸、定向、位置和/或关系可改变。
图2A和图2B中描绘的是结合了本公开的特征的容器组合件20的一个实施例。一般来说，容器组合件20包括容器21、入口24和出口26以及分隔区80。
容器
在所描绘的实施例中，容器21包括柔性(例如，柔韧的、可延展的、可弯曲的等)和/或可折叠的枕型袋，其由围绕周边36缝合在一起的两个重叠的聚合材料片(即膜)形成。具体来说，容器21包括以重叠关系安置的上容器壁(或片材)32和下容器壁(或片材)34，其中片材32和片材34在其外围接合在一起以形成(环绕)周边36，从而形成容器21的外壁27。外壁27(或其每个片材32和34)具有外部表面40和界定内部隔室22的相对内部表面。周边36在片材32和34之间的界面处形成不透水密封。举例来说，周边36可包括在片材32和34之间的焊缝。
周边36(或其焊缝)具有面向隔室22的内周边边缘37和围绕容器21的外部延伸的外周边边缘38。周边36还包括安置在容器21的第一侧(或下端部)51上的第一或下周边边缘50和安置在容器21的第二侧(或上端部)53上的相对的第二或上周边边缘52。容器21还具有在第一周边边缘50和相对的第二周边边缘52之间延伸的相对的侧周边边缘54和56。在所描绘的实施例中，容器21进一步包含相对的过渡周边边缘58a和58b，它们分别安置在第一周边边缘50以及相对的侧周边边缘54和56之间的过渡处。因此，边缘50、52、54、56、58a和58b组合以形成周边(边缘)36。
过渡周边边缘58a、58b分别相对于第一周边边缘50以及相对的侧周边边缘54和56成角度。具体来说，第一周边边缘50以及相对的侧周边边缘54和56可分别安置和/或定向成彼此大体上垂直(即，相对彼此成90度角度)。过渡周边边缘58a、58b可分别相对于第一周边边缘50以及相对的侧周边边缘54和56以大约45度角度安置和/或定向。然而，应了解，包含圆形、多角度等的各种配置也可适合于过渡周边边缘58a、58b。不管具体配置如何，过渡周边边缘58a、58b可占据、去除和/或消除隔室22的一部分(例如，分别地在第一周边边缘50与相对的侧周边边缘54和56之间的下拐角部分)，从而减小内部隔室22和/或下拐角部分的体积或面积。某些替代实施例不需要包含过渡周边边缘58a、58b中的一个或多个。
多个开口70横向延伸通过周边36。举例来说，相对的第一开口70a和第二开口70b分别安置在第一周边边缘50和过渡边缘58a、58b之间的拐角或界面处。容器21还具有安置在上周边边缘52处和/或从上周边边缘52延伸的固定突片72。第三开口70c延伸通过固定突片72。在开口70延伸通过容器21的周边36或其外壁27时，开口70并不与隔室22连通。相反，开口70延伸通过在容器21的内周边边缘37和外周边边缘38之间的容器21的焊接周边边缘部分。
图3描绘了包括容器21a的替代容器组合件20a。容器21a在大多数方面可类似于容器21。然而，不同于容器21，容器21a(或其周边36)包含相对的固定突片72。具体地说，第一固定突片72a从第一周边边缘50、第一过渡周边边缘58a或其间的拐角延伸。类似地，第二固定突片72b从第一周边边缘50、第二过渡边缘58b或其间的拐角延伸。
不管具体配置、形状、尺寸等如何，本公开的容器21、21a可由适合于形成这类袋的任何材料构成。在至少一个实施例中，容器21、21a可由不透水材料构成，如低密度聚乙烯或其它聚合膜，其厚度在约0.1mm至约5mm之间，更常见约0.2mm至约2mm之间的范围内。聚合膜的厚度可至少为或小于0.02mm、0.05mm、0.1mm、0.2mm、0.5mm、1mm、2mm、3mm或在前述中的任何两个之间的范围内。还可使用其它厚度。膜通常可为足够柔性的，使得其可被轧入管中而不会塑性变形，和/或可在至少90°、180°、270°或360°的角度内折叠而不会塑性变形。
材料可由单层膜构成或可包括两个或更多个层，这些层密封在一起或分离以形成双层壁容器。在层密封在一起的情况下，膜可包括层压或挤出材料。层压材料包括两个或更多个单独形成的层，这些层随后通过粘合剂固定在一起。层压膜和挤出膜通常具有1个到9个之间的层等等，更常见是3个到9个之间的层。所使用的膜可通常具有至少为或小于1、3、5、7或9个层或在前述中的任何两个之间的范围内的数个层。挤出膜可为铸造膜，如多层共挤出铸造膜。
一些挤出材料包括单个集成片材，所述片材包括可由接触层分隔开的不同材料的两个或更多个层。所有层可同时共挤出。可用于本发明中的挤出材料的一个实例为购自赛默飞世尔科技(Thermo Fisher Scientific)的Thermo Scientific CX3-9膜。ThermoScientific CX3-9膜为在cGMP设施中生产的三层的9密耳铸造膜。外层是与超低密度聚乙烯产物接触层共挤出的聚酯弹性体。可用于本发明中的挤出材料的另一个实例为同样购自赛默飞世尔科技的Thermo Scientific CX5-14铸造膜。Thermo Scientific CX5-14铸造膜包括聚酯弹性体外层、超低密度聚乙烯接触层和安置在其间的乙烯乙烯醇(EVOH)屏障层。在再一个实例中，可使用由吹塑膜的三个独立网状物制备的多网格膜。两个内网状物各自为4密耳单层聚乙烯膜，而外屏障网状物为5.5密耳厚的6层共挤出膜。
在一些实施例中，材料可经批准(由政府或监管机构或其它组织)用于与活细胞直接接触和/或能够保持溶液无菌。在这类实施例中，材料还可为可灭菌的，如通过电离辐射。可用于不同情形中的材料的实例公开于中于2000年7月4日颁发的美国专利第6,083,587号和美国专利公开第US 2003-0077466 A1号，公布于2003年4月24日，其通过具体引用并入本文。
在至少一个实施例中，容器21、21a包括二维枕式袋，其中材料的两个片材以重叠关系放置，并且两个片材在其外周处接界在一起以形成(环绕)周边。有界的片材还在其间形成内部隔室22。替代地，材料的单个片材可被折叠起来并且围绕周边(中的至少一些(例如，自由边缘))缝合以形成内部隔室22。在另一个实施例中，容器可由聚合材料的连续管状挤出物形成，所述挤出物被切割成一定长度并且在其(自由或开放)端部处缝合闭合。
在再其它实施例中，容器21、21a可包括不仅具有环形侧壁而且还具有二维顶端壁和二维底端壁的三维袋。三维容器包括多个离散面板，通常是三个或更多个，且更常见的为四个或六个。每个面板包括容器的环绕侧壁、顶端壁和底端壁的一部分。每个面板的对应周边边缘可缝合在一起。接缝通常使用本领域已知的方法形成，如热能、射频(RF)能量、声能或声波或其它密封能量。在替代实施例中，面板可按多种不同图案形成。
应了解，容器21、21a可经制造以具有实际上任何期望的尺寸、形状和配置。举例来说，容器21、21a可形成为具有内部隔室22，所述内部隔室尺寸设定至少大于、小于、介于或约100毫升、200毫升、300毫升、400毫升、500毫升、750毫升、1升、2升或其它期望的体积，包含在其间的任何体积或体积范围。尽管容器21、21a可为任何形状或具有任何形状，但是在一些实施例中，容器21、21a被特定地配置成互补或大体上互补(在尺寸、形状等方面)于DynamagTMCTSTM磁场生成装置的接收区域。
虽然在以上所论述的实施例中，容器21、21a具有柔性袋配置，但是在替代实施例中，应了解，容器21、21a可包括任何形式的可收缩的容器或半刚性容器。容器21、21a也可为不透光的或非不透光的(透明的或半透明的)和/或可具有掺入其中的紫外光抑制剂。
容器入口和出口
现在回到图2A和图2B，容器组合件20还包含入口24和出口26(如上文所指示)。入口24和出口26提供从容器21的外部到其内部隔室22的通路。举例来说，入口24包括在其第一周边边缘50上(在容器21的第一侧51上)延伸通过接合的周边36的第一开口66a。类似地，出口26包括在其第一周边边缘50上延伸通过周边36的邻近第一开口66a的第二开口66b。在替代实施例中，开口66(66a、66b)可安置在(一个或多个)其它周边边缘或外壁27上或延伸通过(一个或多个)其它周边边缘或外壁27，而不是通过周边36。举例来说，开口66可延伸通过上容器壁32或下容器壁34。尽管示出了两个开口66，但是应了解，容器组合件20可包含和/或形成有任何期望数量的开口66。
开口66各自具有安置在外周边边缘38上的外部开口67a、安置在内周边边缘37上的内部开口67b以及在其间延伸的过道。开口66也具有直径(如下文所论述)。在至少一个实施例中，开口66a和66b的直径可为或具有类似的测量值。举例来说，直径可大体上相同。替代地，一个直径可大于另一直径。开口66的直径可具有任何合适的测量值。然而，在某些实施例中，直径中的一个或多个经设定尺寸以引起和/或确保流体通过其中的特定流动速率(例如，响应于特定的泵压力或速度)。举例来说，在特定实施例中，直径可为至少、至多、大于、小于、介于或约1mm、2mm、2.5mm、3mm、4mm、5mm、7.5mm、10mm、15mm、20mm等，包含在其间的任何直径或直径范围。
在所描绘的实施例中，入口24和出口26各自包括连接到开口66的管状构件60。具体来说，第一管状构件60a至少部分地延伸通过(或进入)第一开口66a，并且第二管状构件60b至少部分地延伸通过(或进入)第二开口66b。管状构件60可在容器21的制造期间焊接或以其它方式连接到容器21(例如，看起来到开口66中)。替代地，管状构件60可在制造容器21之后与开口66耦接(如通过焊接)。不管具体配置如何，管状构件60可连接到开口66以便形成流体(例如，液体)紧密密封部。因此，(一个或多个)管状构件60也可为可灭菌的(例如，与容器21同时)，如通过电离辐射。
尽管示出了两个管状构件60，但是应了解，容器组合件20可包含和/或形成有任何期望数量的管状构件60。举例来说，在替代实施例中，可使用一个或三个或更多个管状构件60。在至少一个实施例中，单个分开的管状构件可连接到开口66。分开的管状构件可具有由屏障分隔开的两个过道。在某些实施例中，两个过道可充当单独的管状构件。
(一个或多个)管状构件60也可连接在容器21上的任何期望位置处。如所描绘，管状构件60在第一周边边缘50处延伸到(例如，至少部分通过)接合周边36(或在上片材32和下片材34之间)(即，从外部开口67a到或朝向内部开口67b。然而，在替代实施例中，一个或多个管状构件60可延伸通过(一个或多个)其它周边边缘、通过上容器壁32和/或通过下容器壁34。多个管状构件60可为或具有相同的配置或不同的配置，并且可用于多种不同的目的。
如图2B中所描绘，管状构件60a具有界定流体通道64的内部表面62。管状构件60a还具有位于流体通道64的第一端部处的外部开口61a和位于流体通道64的相对第二端部处的内部开口61b。管状构件60b可类似地配置。如所描绘，流体通道64的内部开口61b安置在开口66a的内部开口67b处或邻近开口66a的内部开口67b。然而，如所描绘，举例来说，在图3中，流体通道64的内部开口61b还可安置在隔室22内或延伸到隔室22中。不管具体配置如何，流体通道64借助于开口66与隔室22流体连通。
回到图2B，流体通道64具有第一直径D1，并且管状构件60b的流体通道64具有第二直径D2。在至少一个实施例中，直径D1和D2可为或具有类似的测量值。举例来说，直径D1和D2可大体上相同。替代地，直径D1可大于直径D2，或反之亦然。直径D1和D2还可具有任何合适的尺寸或测量值。然而，在某些实施例中，直径D1和D2经设定尺寸以引起和/或确保通过其中的流体的特定流动速率(例如，响应于特定的泵压力或速度)。举例来说，在特定实施例中，直径D1和D2可为至少、至多、大于、小于、介于或约1mm、2mm、2.5mm、3mm、4mm、5mm、7.5mm、10mm、15mm、20mm等，包含在其间的任何直径或直径范围。开口66a、66b也可具有(流体过道具有)如关于通道64所述设定尺寸的(一个或多个)直径。
管状构件60也可具有任何合适的长度(即，在外部开口61a和内部开口61b之间。如图2B中所描绘，管状构件60包括连接组件，如(相对较短)长度小于约25cm、20cm、15cm、10cm、5cm或更小的端口或适配器。然而，在其它实施例中，管状构件60可为或包括(相对较长)长度大于10cm、25cm、50cm、75cm、100cm、150cm、200cm、250cm、300cm或更长的流体管线或管。在这类实施例中，外部端部61a可(无菌地)连接到流体源，如第二容器(如在下文进一步详细论述)。因此，图2B中描绘的管状构件60表示任何合适长度的管状构件。
如图8中所描绘，在一些实施例中，管状构件60包括前述连接组件并且具有耦接到其的流体管线90。第一流体管线90a与管状构件60a耦接和/或焊接到管状构件60a，并且第二流体管线90b与管状构件60b耦接和/或焊接到管状构件60b。然而，如上文所指示，应了解，管状构件60可为或包括流体管线90，并且因此可(直接)连接到容器21(即，没有间插管状构件或连接组件)。
继续参考图8，(一个或多个)流体管线90a、90b可为任何合适的长度并且可具有延伸通过其的流体导管92a、92b。在流体管线90与管状构件60耦接的情况下，流体导管92可与通道64流体连通，并且因此与内部隔室22流体连通。(一个或多个)流体导管92也可具有如上关于开口66和通道64所述设定尺寸的(一个或多个)直径。如上文所指示，流体通道64与隔室22流体连通。
在某些实施例中，管状构件60可与流体管线90一体形成，用于(无菌地)将介质、细胞培养物和/或其它组分输送到容器21或其隔室22中并且从容器21或其隔室22输送出。因此，(一个或多个)流体管线90也可为可灭菌的(例如，与容器21同时)，如通过电离辐射。
管状构件60以及各种流体管线如何能够耦接到容器的实例公开于2006年11月30日公布的美国专利公开第2006-0270036号和2006年10月26日公布的美国专利公开第2006-0240546号中，所述公开以具体引用方式并入于本文中的。
在图2A和图2B中描绘的实施例中，管状构件60(或其内部开口61b)不(大体上)从周边36延伸到内部隔室22中。然而，图3描绘了包括容器21a的替代容器组合件20a，所述容器21a具有延伸第一长度L1到隔室22中的第一替代管状构件60c和延伸第二长度L2到隔室22中的第二替代管状构件60d。替代管状构件60c、60d还包括安置在隔室22内的内部(隔室)开口61c。因此，开口61c不安置在周边36或其下周边边缘50处或在周边36或其下周边边缘50中(如图2B中所描绘，邻近内部开口67b)。相反，开口61c安置在远离周边36、下周边边缘50和/或其内周边边缘37的长度L1处。
长度L1和L2可为或具有类似的测量值。举例来说，长度L1和L2可大体上相同。替代地，长度L1可大于长度L2，或反之亦然。在某些实施例中，长度L1和/或L2可大于1mm、2mm、3mm、4mm、5mm等。举例来说，长度L1和/或L2可在约1mm和约10cm之间，优选在约1mm和约5cm之间，更优选在约1mm和约2.5mm之间。
如图6中进一步描绘，某些实施例可包含一个管状构件60b(其不(大体上)从周边36延伸到内部隔室22中)和一个管状构件60e(其从周边36延伸到内部隔室22中)。图7示出了具有一个管状构件60b相对的管状构件60f的另一个替代实施例。管状构件60f延伸第三长度L3到隔室22中。第三长度L3甚至可长于长度L1、L2。
分隔区
现在回到图2A和图2B，容器组合件20还包含形成和/或安置在内部隔室22内的分隔区80(如上文所指示)。具体来说，分隔区80从周边36(或其(下周边边缘50的)内边缘37)延伸到内部隔室22中(例如，朝向上周边边缘52的内边缘37)。在某些实施例中，分隔区80包括壁27的内部表面42的相对侧的接合部。具体来说，分隔区80包括上容器壁32和下容器壁34(或其(一个或多个)内部表面42)的接合部。分隔区80可至少部分地安置在流体入口24和流体出口26之间。例如，分隔区80可从安置在入口24和出口26之间并且靠近入口24和出口26的第一位置延伸到远离入口24和出口26的内部隔室内的第二位置。
在至少一个实施例中，分隔区80具有(密封的)第一端部82，所述第一端部82连接到容器21的第一侧51处(周边36或其下周边边缘50处)的第一位置和/或从所述第一位置延伸。分隔区80还具有与第一端部82相对的安置在隔室22内的第二位置处的第二端部84。第一位置安置在入口24和出口26(或其第一开口66a和第二开口66b)之间并且靠近入口24和出口26(或其第一开口66a和第二开口66b)，并且第二位置远离入口24和出口26(或其第一开口66a和第二开口66b)。因此，分隔区80延伸(从周边36)超过第一开口66a和第二开口66b第一距离或长度L4到内部隔室22中。
虚线说明的是分隔区80的各种替代长度的表示。举例来说，在替代实施例中，分隔区80可延伸(从周边36)超过第一开口66a和第二开口66b第二距离或长度L5或者第三距离或长度L6，到内部隔室22中。如在下文进一步详细论述，在某些实施例中，分隔区80的距离或长度L4、L5、L6可高于某个最小阈值(例如，为了迫使流体进入隔室22的内周边区域或非周边区域中)。举例来说，距离或长度L4、L5、L6可至少、大于或约相同于通道64(或开口66)的直径D1、或(介于)直径D1的一半、直径D1的两倍或直径D1的3倍、4倍、5倍、10倍、50倍或100倍。距离或长度L4、L5、L6也可，或替代地为至多、至少、大于或下周边边缘50的内周边边缘37和上周边边缘52的内周边边缘37之间的距离的约二十分之一，或下周边边缘50的内周边边缘37和上周边边缘52的内周边边缘37之间的距离的十分之一、五分之一、四分之一、三分之一、一半或三分之二。
如所描绘，分隔区80不从下周边边缘50的内周边边缘37延伸(一直)到上周边边缘52的内周边边缘37(或周边36的(一个或多个)其它部分)。因此，分隔区80的距离或长度L4、L5、L6也可限制低于某个最大阈值。举例来说，距离或长度L4、L5、L6可为至多、小于、介于或通道64(或开口66)的直径D1的约10倍、50倍、100倍、150倍、200倍、250倍、300倍或350倍。距离或长度L4、L5、L6也可，或替代地为至多、小于、介于或下周边边缘50的内周边边缘37和上周边边缘52的内周边边缘37之间的距离的约五分之一、四分之一、三分之一、一半、三分之二、四分之三或者八分之七。在至少一个实施例中，距离或长度L4、L5、L6可为(介于)约2.5mm、5mm、10mm、20mm、40mm、50mm、60mm、65mm、70mm、75mm、80mm、100mm、150mm、163mm、165mm、175mm或200mm，包含在其间的任何距离或长度或者距离或长度范围。
如在下文进一步详细论述，分隔区80延伸到隔室22中和/或远离开口66、周边36、下周边边缘50和/或其内周边边缘37的距离或长度L4、L5、L6可至少部分地确定容器组合件20在操作中和/或当从流体中分离磁性颗粒的方法中实施时的功效(即，产生期望的效果或结果的能力或容量)、有效性(即，产生期望的效果或结果的成功程度)和/或效率(即，以最小的浪费、费用或不必要的努力产生期望的效果或结果)。
如上文所指示，在至少一个实施例中，分隔区80可通过将容器21的上壁32和下壁34(例如，在入口24和出口26之间)(永久地或可逆地)接合(即固定)在一起而形成。在某些实施例中，接合上壁32和下壁34可包含(大体上不可逆地)将壁粘结在一起，如通过焊接、粘附等(例如，以与周边36缝合在一起大体上相同的方式)。在其它实施例中，将上壁和下壁接合在一起可包含(可逆地)接合壁32、34，如通过将壁32、34(外部地)按压、捏紧等在一起。在另外的实施例中，将上壁和下壁接合在一起可包含在壁32、34之间和/或向壁32、34和/或在隔室内安置分割元件，如(聚合)屏障构件。不管具体配置如何，分隔区80可限制入口24和出口36之间的(线性的和/或大体上直接的)流体连通。因此，应了解，安置在隔室22内的(流体)材料(例如，液体介质、生物组分、磁性颗粒等)不能穿过分隔区80。相反，如在下文进一步详细论述，安置在隔室22中(和/或通过入口24流入容器21中)的流体必须围绕分隔区80(的第二端部84)穿过(或流动)，以便通过出口26离开容器21(或其内部隔室22)，因为流体入口24(或其第一开口66a)和流体出口26(或其第二开口66b)之间的直接线性通路受到分隔区80的限制。
由于分隔区80，隔室22具有或形成从入口24(或其开口66)围绕分隔区80的第二端部84延伸到出口26(或其开口66b)的流体路径23。相比于不包含分隔区的袋10，流体路径23的延伸长度可增加流体在隔室22内的保留或滞留时间。如在下文进一步详细论述，这种增加的滞留时间引起和/或增加了安置在流体中的磁性颗粒曝露于至少部分地在隔室22内施加和/或生成(以便安置或定位)的磁场28。如图2A中所描绘，在一些实施例中，磁场28的至少一部分可延伸超过隔室22。实际上，各种实施例包含具有合适尺寸、形状、表面积等的磁场。
图3描绘了替代分隔区80a，其包括杆86(从周边36或其下周边边缘50延伸到隔室22中)和安置在分隔区80a或其杆86的第二端部84a处的封盖元件87。在至少一些实施例中，分隔区80a延伸到隔室22中超过开口61c预定和/或合适的距离(如先前所描述)。封盖元件87包括相对的杆延伸部(或指状物)88a和88b，如所描绘，所述杆延伸部(或指状物)88a和88b从分隔区80a或其杆86的第二端部84a(大体上)垂直地延伸。然而，在替代实施例中，指状物88可从分隔区80a或其杆86的中间部分延伸和/或以任何合适的角度延伸。在另外的实施例中，封盖元件87(和/或杆86)可包括具有任何合适形状(例如矩形、正方形、弧形(即圆形、椭圆形、长椭圆形等)、三角形(或倒三角形)、菱形、多边形等的主体。
各种附加的分隔区可放置在各种不同的位置，以形成各种不同的流动路径。举例来说，图4描绘了包括容器21但其中形成有多个分隔区80的替代容器组合件20b。第一分隔区80b和第二分隔区80c从周边36的下周边边缘50(的内边缘37)延伸(以大体上V形配置)。第三分隔区80d从周边36的上周边边缘52(的内边缘37)延伸(在第一分隔区80b和第二分隔区80c之间)。因此，容器组合件20b的分隔区80在容器21内形成蜿蜒或扭曲的流体路径23a。
图5描绘了包括替代容器21b的替代容器组合件20c。不同于容器21和21a，容器21b包括具有下周边边缘50a的周边36a。下周边边缘50a延伸到容器21b的隔室22中以形成分隔区80e。分隔区80e的功能大体类似于本文所述的其它分隔区80。然而，分隔区80e可占据、去除和/或消除内部隔室22的(相当大的)部分(例如，在入口24和出口26之间)。具体来说，分隔区80e在容器21b的结构配置中形成间隙或空隙89。
还应了解，容器组合件20c的进一步修改可产生大体上和/或逆U形容器21b。然而，本领域技术人员应了解，下周边边缘50a的U形配置可包括和/或形成分隔区80e，而不管其尺寸、形状等如何。因此，通过容器21b的入口24穿入内部隔室22中的流体必须通过磁场28a围绕分隔区80e穿过，以便通过出口26穿出内部隔室22。如图5中所描绘，磁场28a需要被完全施加和/或生成(以便被安置或定位)在隔室22内。举例来说，磁场28a不延伸到下周边边缘50a。
图6描绘了另一个替代容器组合件20d。不同于先前描述的容器组合件，容器组合件20d包含替代分隔区80f。分隔区80f也从周边36、下周边边缘50和/或其内周边边缘37延伸，但大体上不延伸超过(管状构件60e的)内部开口61d。因此，分隔区80f不需要(必须和/或总是)从周边36延伸到内部隔室22中超过开口61。举例来说，分隔区80f可延伸长度L7(从周边36直到开口61d)。虚线说明的是分隔区80f的替代长度的表示。分隔区80f可替代地延伸长度L8(从周边36但不直到开口61d延伸到内部隔室22中)。然而，还应了解，在某些实施例中，分隔区80f可延伸长度L6(超过开口61d和/或管状构件60e)。
图7描绘了又一替代容器组合件20e。容器组合件20e不包含分隔区80。然而，管状构件60f和/或其开口61e延伸到隔室22中第三距离或长度L3。在某些实施例中，第三距离或长度L3可足够大，以便将穿过(例如，流过)其的材料(例如，流体)直接引入到磁场28b中。因此，通过入口24b(和/或其管状构件60f)穿入内部隔室22中的流体必须穿过磁场28b，以便通过出口26(和/或其管状构件60b)穿出内部隔室22。如图7中所描绘，磁场28b可被完全施加和/或生成(以便被安置或定位)在隔室22内和/或使得磁场28b不(完全)填充隔室22。
图8描述了结合本公开特征的磁性颗粒分离组合件100。分离组合件100和/或其操作可适用于实施从流体中分离磁性颗粒的方法。一般来说，分离组合件100包括磁场生成装置110和安置在装置110(的至少一部分)上或在其中的容器组合件20。
容器组合件20可包括和/或包含关于本文公开的容器组合件描述的特征中的任一个。举例来说，容器组合件20包含具有内部隔室22和延伸到隔室22中的分隔区80的容器21。容器组合件20还包含与隔室22流体连通的连接到流体管线90a的入口管状构件60a和连接到流体管线90b的出口管状构件60b，以及固定突片72a、72b和72c。
装置110包括上表面114和接收区域112。容器组合件20和/或其容器21的至少一部分安置在上表面114上和/或在接收区域112中。在一个或多个实施例中，接收区域112可凹进装置110的上表面114中。因此，容器112可安置和/或保留在凹座内。装置110还可包含一个或多个固定构件115，用于接收(一个或多个)开口70(例如，以将容器21保留在上表面114上大体上恒定和/或不变的位置或配置中)。
在至少一个实施例中，装置110、上表面114和/或接收区域112还包括凹座(或(凹进)通道113)。凹座113可定位和/或配置成在其中接收管状构件60a和60b(或允许管状构件60穿过其而不会在结构上受损)。具体来说，凹座113可与凹进的上表面114和/或接收区域112连通。
装置110还包含安置在接收区域112的上表面114下方的磁场生成元件108(图9)。磁场生成元件产生和/或被配置成在上表面114上方产生(和定位或安置)磁场28。在至少一个实施例中，磁场28可具有近似接收区域112的尺寸的区域。举例来说，在某些实施例中，磁场28可填充隔室22。
装置110还包括盖子116。在一些实施例中，盖子116可(铰接地)连接到接收区域112。举例来说，盖子116可用和/或借助于一个或多个铰链元件118a、118b连接到接收区域112。盖子116还包含把手124，所述把手124将盖子116致动成打开配置，使得容器112可放置在接收区域112中和/或在其上表面114上。盖子116可借助于一个或多个保留元件122保留在闭合配置中(如图8中所描绘)。在闭合配置中，盖子116和接收区域112(和/或其上表面114)可将容器21保留在大体上平坦和/或二维配置中。盖子116还可防止(一个或多个)开口70与(一个或多个)固定构件115分离。
在至少一个实施例中，盖子116可包含从盖子116的内表面(邻近接收区域112或上表面114)延伸的分隔区肋状物119(覆盖分隔区80)。在这类实施例中，分隔区肋状物119可将容器21的相对的聚合片材压在一起，以便在隔室22内形成分隔区80。具体来说，上片材32和下片材34可固定(例如，夹紧或夹在)在(凹进)上表面114和分隔区肋状物119之间，使得在相对的聚合片材之间(例如，沿着分隔区肋状物119的长度)形成(大体上)不透流体的密封部或不透液体的密封部。因此，隔室22内的液体围绕分隔区80流动，所述分隔区80通过将上片材32和下片材34夹捏在(凹进)上表面114和分隔区肋状物119之间而形成。
分隔区肋状物119可具有如上文相对于分隔区80所述的长度。此外，分隔区80可具有对应于分隔区肋状物119的长度(的至少一部分)的长度。分隔区肋状物119也可定位在盖子116的内表面上，以便避免接触、变形和/或干扰其入口24、出口26、管状构件60和/或其开口66。
组合件100还包含基座支撑件130。装置110可借助于铰链机构132铰接地连接到基座支撑件130。因此，装置110可相对于基座支撑件130和/或基座130所放置的表面以一定角度安置和/或维持。作为说明，装置110的把手121可向下(例如，朝向基座支撑件130和/或基座130所放置的表面)致动，使得装置110(以及从而容器21)向下倾斜。
通过组合件100的操作可说明从流体中分离磁性颗粒的示例性方法。然而，应了解，本公开的某些实施例可包含不取决于和/或不绑定到组合件100的结构组件中的一个或多个的方法。因此，虽然通过参考组合件100可促进对示例性方法的论述，但是应注意，如图8中所描绘的组合件100的组件并不旨在限制从流体中分离磁性颗粒的其它方法的范围。
因此，仅作为说明，本公开的一个或多个实施例可包含通过入口24将流体混合物引入到柔性容器21的内部隔室22中，允许流体混合物的至少一部分围绕分隔区80行进，并且然后通过出口26离开内部隔室22，并且将磁场28施加到内部隔室22中的流体混合物。在一些实施例中，流体混合物可包括液体介质、生物组分和磁性颗粒。在一些实施例中，液体介质可包括细胞培养基并且生物组分可包括细胞(例如，在液体介质中生长的)。举例来说，在至少一个实施例中，流体混合物包括细胞的悬浮细胞培养物(例如，安置和生长在液体介质中的人类T细胞)。磁性颗粒可包括惰性和/或超顺磁性珠粒，所述珠粒具有偶联到其的一种或多种抗体(例如抗CD3和抗CD28)。在一些实施例中，珠粒也可具有大体上均匀的直径(例如，约4.5μm)。在一个或多个实施例中，珠粒(或其抗体)可(免疫)活化细胞用于治疗功能或目的。
应了解，所述方法还可包含将容器组合件20(或其容器21)安置在磁场生成装置110、(凹进)上表面114或(凹进)接收区域112上或其中。另外，开口70可安置在固定构件115上或周围，管状构件60a、60b可安置在通道113中，和/或盖子116可闭合(例如，抵靠容器21，使得容器的至少一部分变平成大体上二维配置)。因此，容器21可被(或变成)夹在和/或以其它方式安置在(凹进)上表面114(或接收区域112)和闭合的盖子116之间。盖子116还可包含凹进部分117，所述凹进部分117被配置成在凹座113中容纳(或避免接触)管状构件60a、60b(例如，不使管状构件60a、60b变形以便(大体上或完全地)限制流体流过其中)。
此外，通过入口24(或其入口管状构件60a)流入隔室22中的流体可不(必然)填充隔室22，以便将容器21扩展成大体上三维配置(例如，由于容器21的枕式配置和/或固定的盖子116抵靠容器21的力)。
为了离开隔室22，流体围绕分隔区80穿过(或必须穿过)，以便到达出口管状构件60b。在容器组合件20安置在上表面114上或接收区域112中的情况下，磁场28也安置在隔室22中和/或在隔室22中生成。因此，通过管状构件60a流入隔室22、围绕分隔区80流动并通过管状构件60b流出隔室22的流体可穿过(或必须穿过)磁场28。
在一些实施例中，如上文所指示，分隔区80延伸到隔室22等中的长度可至少部分地确定容器组合件20在操作中和/或当在从流体中分离磁性颗粒的方法中(例如在组合件100中)实施时的功效、有效性和/或效率。在本公开的某些实施例中，分隔区80的长度可足够大和/或优化，以确保含磁性颗粒的流体可曝露于磁场28，曝露程度足以将磁性颗粒与流体和/或安置在其中的其它组分分离。例如，在某些实施例中，分隔区80的距离或长度(例如，距周边36和/或开口66)为至少、大于或约相同于开口66的直径、或(介于)直径的一半、直径的两倍、或开口66的直径的3倍、4倍、5倍、10倍、50倍或100倍，包含在其间的任何长度或长度范围。分隔区80的距离或长度也可或替代地为至多、至少、大于或约为容器21或其隔室22的长度的二十分之一、十分之一、五分之一、四分之一、三分之一、二分之一或三分之二(例如，在下周边边缘50的内周边边缘37和上周边边缘52的内周边边缘37之间，参见图2B)，包含在其间的任何长度或长度范围。
不同于可能需要用户降低流动速率(例如，低于30mL/min、20mL/min、15mL/min、10mL/min、5mL/min或1mL/min)以便确保合适的曝露于磁场(参见图1的磁场18)的时间的现有系统，本公开的一些实施例容纳和/或允许液体样品通过隔室22的流动速率增加。这类增加的流动速率可减少操作时间和/或允许在给定时间量内增加样品回收(相对于现有系统)。
流体还可以或高于足以允许流体越过和/或绕过分隔区80的流体流动速率被引入到隔室22中。在至少一个实施例中，流体可以至少、大于、介于或约10mL/min、20mL/min、30mL/min、50mL/min、100mL/min、150mL/min、200mL/min、250mL/min、300mL/min、350mL/min、400mL/min等的流动速率被引入到容器21或其隔室22(借助于流体管线90a和入口管状构件60a)中，包含在其间的任何流动速率或流动速率范围。
另外，流体可以(或低于)流体流动速率(例如，足以允许流体曝露于磁场28一段合适的时间)被引入到隔室22中。具体地说，为了增加和/或保持流体曝露于磁场28，流体流动速率可需要维持在某一水平之下。在至少一个实施例中，流体可以至多、小于、介于或约35mL/min、40mL/min、50mL/min、100mL/min、150mL/min、200mL/min、250mL/min、300mL/min、350mL/min、400mL/min、500mL/min、750mL/min、1L/min等的流动速率被引入到容器21或其隔室22(借助于流体管线90a和入口管状构件60a)中，包含在其间的任何流动速率或流动速率范围)。
在介质和生物组分从入口24、围绕分隔区80和向出口26流动时，磁性颗粒可(从而)(或变成)通过磁场28保留在容器21和/或其隔室22内。因此，离开内部隔室22的混合物的部分可大体上不含磁性颗粒。举例来说，流体混合物的通过出口24离开内部隔室22的部分可具有小于5000、4000、3000或2000，优选小于1000、750、500或250，更优选小于200、150、100或50，最优选小于40、30、25、20、15或10个磁性颗粒/毫升液体介质。因此，除了通过增加流体样品通过隔室22的流动速率而产生的时间节省之外，本公开的实施例可保留比某些现有容器更多的珠粒和/或更高百分比的珠粒。
然而，在一些实施例中，离开内部隔室的混合物的部分中的生物组分的浓度可大体上与引入的流体混合物中的生物组分的浓度相同。举例来说，离开内部隔室的混合物的部分中的生物组分浓度可为引入的流体混合物中的生物组分浓度的至少、大于、介于或约80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％。在其它实施例中，离开内部隔室的混合物的部分中的生物组分浓度可为引入的流体混合物中的生物组分浓度的至少、大于、介于或约10％、25％、50％、60％、70％或75％。举例来说，某些实施例可包含使样品以高流动速率流过系统，并且使回收的产物再循环通过容器。
在上表面114相对于重力定向成一定非垂直角度的情况下(例如，借助于铰链机构132)，流体可在重力的(至少部分)帮助下通过管状构件60b从隔室22排出。然而，在这类定向中，通过管状构件60a流入隔室22中的流体必须克服(至少部分)重力，以便遮蔽和/或越过(即，绕过)分隔区80。流体不能遮蔽和/或越过(即，绕过)分隔区80(和/或到达出口26)可导致(安置在液体介质中的)生物组分的损失。
在一些实施例中，生物组分(例如，人类T细胞或其它治疗组分)可为易碎的。因此，挤压或辊压容器21，或实施容器刮削器以将流体移过分隔区80并移至出口26，可损坏(例如破损)生物组分。这类损坏会降低生物组分的效力和/或可用性。此外，手动收获生物组分所需的人工附加工时费用可增加生产(例如，生长、扩增、活化等)的基线成本并且纯化生物组分可能破坏和/或抵消生物组分的大规模纯化的商业可行性。因此，磁性颗粒的有效、有作用和/或高效分离可能仅是执行从流体中分离磁性颗粒的方法的步骤(例如，在组合件100中)中的多个关注点中的一个。
不受任何理论限制，较长和/或另外的分隔区80延伸到隔室22中，较长的磁珠可曝露于磁场28。然而，较长的分隔区可将含有生物组分的液体截留在容器中，减少了生物组分的回收。因此，在某些实施例中，分隔区80的长度可被优化(例如，高于某个最小阈值且低于某个最大阈值)，以便最大化和/或优化到达管状构件60b和/或通过出口26离开隔室22的流体量。举例来说，为了最大化产物回收和/或最小化附加的回收努力，分隔区80的尺寸可减小低于某一长度。在一些实施例中，分隔区80的长度可为开口66的直径的至多、小于、介于或约10倍、50倍、100倍、150倍、200倍、250倍、300倍或350倍，包含在其间的任何长度或长度范围。
在某些实施例中，分隔区80的长度也可，或替代地为至多、小于、介于或容器21或其隔室22的长度(例如，在下周边边缘50的内周边边缘37和上周边边缘52的内周边边缘37之间-参见图2B)的约五分之一、四分之一、三分之一、一半、三分之二、四分之三或八分之七，包含在其间的任何长度或长度范围。在至少一个实施例中，分隔区80的长度可为(介于)约2.5mm、5mm、10mm、20mm、40mm、50mm、60mm、65mm、70mm、75mm、80mm、100mm、150mm、163mm、165mm、175mm或200mm，包含在其间的任何长度或长度范围。
容器21和/或其隔室22的形状也可影响流体从入口24、围绕分隔区80和向出口26流动的能力或趋势。如上所述，在装置110(以及从而容器21)向下倾斜的情况下，通过开口66引入到隔室22中的流体在重力下倾向于向下沉降(例如，背向入口24)。在一些实施例中，分隔区80可形成(不期望的)具有周边36的(一个或多个)袋形区(例如，在隔室22的下部分中)。恰在容器21或其隔室22的下拐角可形成流体保留袋形区(例如，通过过渡周边边缘58消除)时，容器21或其隔室22的侧部分和/或上部分(例如，上拐角)也可将流体保留在其中。
参考图2B，在一些实施例中，(一个或多个)过渡周边边缘58a、58b可抑制和/或大体上防止流体收集在这类(一个或多个)袋形区中(例如，在容器21的下端部51处。举例来说，过渡周边边缘58a、58b可占据容器21的(一个或多个)下拐角的一部分和/或形成在其中。因此，过渡周边边缘58a、58b可减小可填充有和/或截留流入隔室22中的流体的(一个或多个)下容器袋形区的尺寸、体积、面积等。另外，在流体被引入到隔室22中时，过渡周边边缘58a、58b可将流体向上引导远离入口管状构件60a。流体的向上流动可增强流体越过和/或绕过分隔区80。类似的过渡周边边缘也可安置在容器21的上端部53和/或隔室22的上部分中。
图9描述了结合本公开特征的磁性颗粒分离系统200的示意图。具体来说，系统200可包括包含生产容器(例如柔性的、可灭菌的生物反应器袋)212的生物组分生产组合件(例如，生物反应器)210。包括液体介质和生物组分的流体混合物220可安置在容器212内。在一些实施例中，流体混合物220可为或包括悬浮细胞培养物，其中生物组分包括安置和/或生长在液体介质中的细胞(例如，人类T细胞)。在至少一个实施例中，流体混合物还可包括安置在液体介质中的磁性颗粒。
系统200还可包含经由第一流体管线215与容器212流体连通的泵230。泵230可将流体混合物220从容器212中抽出，并且借助于第二流体管线225，将流体混合物220泵送到组合件100(参见图8)。具体来说，如上所述，流体混合物220可被泵送到容器组合件20(或其容器21)中。在至少一个实施例中，第二流体管线225可包括图8中描绘的流体管线90a或与图8中描绘的流体管线90a耦接。
泵230还可通过第三流体管线235从容器组合件20(或其容器21)抽取流体。在至少一个实施例中，第三流体管线235可包括图8中描绘的流体管线90b或与图8中描绘的流体管线90b耦接。在一个或多个实施例中，抽取的流体可包括可泵入的流体产物240如上所述，(纯化的和/或加工的)流体产物240可包括液体介质和生物组分(浓度大体上类似于通过第二流体管线225泵入容器组合件20(或其容器21)中的生物组分的浓度)。然而，如上所述，在一个或多个实施例中，流体产物可大体上不含磁性颗粒。
在某些实施例中，泵230可借助于第二流体管线225和第三流体管线235使流体产物重新循环通过组合件100。然而，在其它实施例中，流体产物不需要重新循环。相反，流体产物可经由第四流体管线245泵入收集容器250中。在一些实施例中，收集容器250还可包括柔性的可灭菌袋。
因此，参考图2B以及图8至图9，本公开的实施例可包含和/或包括通过安置在容器21的第一侧50中的第一开口66a将第一流体混合物220引入到柔性容器21的内部隔室22中，容器21包括在环绕周边36处接合的上容器壁32和下容器壁34，第一开口66a和第二开口66b各自包括延伸通过接合的周边36的管状构件60，容器21的至少一部分安置在磁场生成装置110上或磁场生成装置110中，装置110在隔室22的至少一部分内产生磁场28，第一混合物220包括液体介质、安置在液体介质中的第一量的磁性颗粒和以第一浓度安置在液体介质中的生物组分。
实施例还可包含通过邻近第一开口66a安置在容器21的第一侧50中的第二开口66b，从隔室22去除第二流体混合物240，第二混合物240包括液体介质和以第二浓度安置在液体介质中的生物组分，第二浓度大于第一浓度的90％，磁场28将第一量的磁性颗粒的至少一部分保留在隔室22中，隔室22具有形成在其中的分隔区80，分隔区80包括上容器壁32和下容器壁34的接合部，分隔区80具有在第一开口66a和第二开口66b之间从容器21的第一侧50延伸的密封的第一端部82，以及安置在隔室22内的第二位置处的与第一端部82相对的第二端部84，使得液体介质和生物组分必须从第一开口66a、围绕分隔区80并向第二开口66b穿过，以便从隔室22去除，第二流体240包括小于5000个磁性颗粒/毫升液体介质。
在不脱离由如权利要求书限定的本发明的精神和范围的情况下，可对说明的实施例进行相关领域的技术人员想到的并且拥有本公开内容的在本文说明的发明特征的各种改变和/或修改以及在本文说明的原理的附加应用，并且这些被认为在本公开内容的范围内。因此，虽然本文中已公开各种方面和实施例，但其它方面以及实施例也是预期的。虽然与本文描述的方法和组件类似或等效的许多方法和组件可用于实践本公开的实施例，但本文仅描述某些组件和方法。
还应了解，根据本公开的某些实施例的系统、方法和/或产品可包含、结合或以其它方式包括在本文公开和/或描述的其它实施例中描述的特性、特征(例如，组件、构件、元件、部件和/或部分)。因此，某些实施例的各种特征可与本公开的其它实施例兼容、组合、包含和/或结合到本公开的其它实施例中。因此，相对于本公开的特定实施例的某些特征的公开内容不应被解释为将所述特征的应用或包含限制到特定实施例。相反，应了解，在不必脱离本公开的范围的情况下，其它实施例也可包含所述特征。此外，除非特征被描述为需要与其组合的另一特征，否则本文中的任何特征可与本文公开的相同或不同实施例的任何其它特征组合。此外，为了避免模糊示例性实施例的各方面，本文中没有特别详细地描述说明性系统、方法、产品等的各种众所周知的方面。然而，在本文中也预期了这类方面。
在不脱离本公开的精神或基本特征的情况下，可以其它特定形式体现本公开。所描述的实施例应视为在所有方面均仅为说明性而非限制性的。因此，本发明的范围由所附权利要求书而不是由前述描述指示。虽然出于说明本公开的实施例的目的，在本文和所附公开中已包含了某些实施例和细节，但是对于本领域技术人员将显而易见的是，在不脱离所附权利要求书中限定的本公开或本发明的范围的情况下，可对本文公开的方法、产品、装置和设备进行各种改变。在权利要求书的等效物的含义和范围内的所有变化都涵盖在权利要求书的范围内。

Claims (20)

1.一种从流体中分离磁性颗粒的方法，所述方法包括：
通过柔性容器的入口，将流体混合物引入到所述容器的内部隔室中，所述流体混合物包括液体介质、生物组分和磁性颗粒；
允许所述流体混合物的至少一部分围绕形成在所述内部隔室内的分隔区行进，并且然后通过所述容器的出口离开所述内部隔室；和
将磁场施加到所述内部隔室中的所述流体混合物，使得在所述介质和所述生物组分从所述入口、围绕所述分隔区向所述出口流动时，所述磁性颗粒通过所述磁场保留在所述容器内。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述生物组分包括细胞。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述细胞包括活化和/或扩增的人类T细胞，所述磁性颗粒包括惰性、超顺磁性珠粒，所述珠粒具有偶联到其的抗CD3和/或抗CD28抗体，所述珠粒任选地具有约4.5μm的大体上均匀的直径。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述流体混合物包括在所述液体介质中生长的所述细胞的悬浮细胞培养物，所述流体混合物任选地从生物反应器流入所述容器的所述内部隔室中。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述流体混合物以大于或等于约20mL/min至30mL/min的流动速率引入到所述内部隔室中。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述流体混合物的通过所述出口离开所述内部隔室的部分每毫升所述液体介质包括小于5000、优选小于1000、更优选小于100、最优选小于20个所述磁性颗粒。
7.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括将所述容器安置在磁场生成装置上或磁场生成装置中，并且任选地将其盖子抵靠所述容器闭合，使得所述容器的至少一部分变平成大体上二维配置。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述柔性容器包括在环绕周边处接合的上容器壁和下容器壁，所述分隔区包括所述上容器壁和所述下容器壁的接合部，所述分隔区从所述周边延伸到所述内部隔室中。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述入口和所述出口各自延伸通过接合的周边。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述分隔区包括在所述上容器壁和所述下容器壁之间的至少一个焊缝。
11.根据权利要求8所述的方法，其进一步包括通过可逆地将所述上容器壁和所述下容器壁压在一起来形成所述分隔区，使得所述介质和所述生物组分围绕所述分隔区流动。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述分隔区从安置在所述入口和所述出口之间并且靠近所述入口和所述出口的第一位置延伸到所述内部隔室内的第二位置，所述第二位置远离所述入口和所述出口，所述入口包括具有第一直径的第一开口，所述出口包括具有第二直径的第二开口，所述第一开口和所述第二开口与所述内部隔室流体连通，所述分隔区至少延伸超过所述第一开口第一距离到所述内部隔室中，所述第一距离为所述第一直径的至少一半并且小于所述第一直径的350倍。
13.一种从流体中分离磁性颗粒的方法，其包括：
通过安置在柔性容器的第一侧中的第一开口，将第一流体混合物引入到所述容器的内部隔室中，所述容器包括在环绕周边处接合的上容器壁和下容器壁，所述第一开口和第二开口各自包括延伸通过接合的周边的管状构件，所述容器的至少一部分安置在磁场生成装置上或磁场生成装置中，所述磁场生成装置在所述隔室的至少一部分内产生磁场，所述第一混合物包括液体介质、安置在所述液体介质中的第一量的磁性颗粒和以第一浓度安置在所述液体介质中的生物组分；和
通过邻近所述第一开口安置在所述容器的所述第一侧中的第二开口，从所述隔室去除第二流体混合物，所述第二混合物包括所述液体介质和以第二浓度安置在所述液体介质中的所述生物组分，所述第二浓度大于所述第一浓度的90％，所述磁场将所述第一量的所述磁性颗粒的至少一部分保留在所述隔室中，所述隔室具有形成在其中的分隔区，所述分隔区包括所述上容器壁和所述下容器壁的接合部，所述分隔区具有在所述第一开口和所述第二开口之间从所述容器的所述第一侧延伸的密封的第一端部和安置在所述隔室内的第二位置处的与所述第一端部相对的第二端部，使得所述液体介质和所述生物组分必须从所述第一开口、围绕所述分隔区向所述第二开口穿过，以便从所述隔室中去除，所述第二流体每毫升所述液体介质包括小于5000个所述磁性颗粒。
14.一种磁性颗粒分离系统，其包括：
磁场生成装置，所述磁场生成装置包括：
具有上表面的接收区域；和
安置在所述接收区域的所述上表面下方的磁场生成元件，所述磁场生成元件被配置成在所述上表面上方产生磁场；和
安置在所述上表面上的容器组合件，所述容器组合件包括：
柔性容器，所述柔性容器包括具有至少部分界定内部隔室的内部表面的外壁；
延伸通过所述外壁的流体入口，所述入口与所述隔室流体连通；
延伸通过所述外壁的流体出口，所述出口邻近所述入口，所述出口与所述隔室流体连通；和
形成于所述内部隔室中的第一分隔区，所述分隔区包括在所述流体入口和所述流体出口之间的所述内部表面的相对侧的接合部。
15.根据权利要求14所述的系统，其中所述磁场生成装置进一步包括安置在所述接收区域的所述上表面上方的盖子，所述柔性容器的至少一部分安置在所述上表面和所述盖子之间，使得所述柔性容器的至少一部分变平成大体上二维配置。
16.根据权利要求14所述的系统，其中所述柔性容器的所述外壁包括在环绕周边处接合的上容器壁和下容器壁，所述外壁由柔性的、聚合的、不透水的片材材料形成，
所述流体入口包括第一开口，所述第一开口在所述容器的第一侧上安置在所述外壁中或延伸通过接合的周边，所述第一开口与所述内部隔室流体连通，
所述流体出口包括第二开口，所述第二开口邻近所述第一开口在所述容器的所述第一侧上安置在所述外壁中或延伸通过所述接合的周边，所述第二开口与所述内部隔室流体连通，
所述第一分隔区从所述周边延伸到所述内部隔室中，所述第一分隔区包括所述上容器壁和所述下容器壁的接合部，所述第一分隔区具有在所述第一开口和所述第二开口之间从所述容器的所述第一侧延伸的密封的第一端部和安置在所述内部隔室内的第二位置处的与所述第一端部相对的第二端部，使得从所述流体入口传到所述流体出口的流体必须围绕所述第一分隔区的所述第二端部流动，因为所述流体入口和所述流体出口之间的直接线性通路受到所述第一分隔区的限制。
17.根据权利要求16所述的系统，其中所述第一开口具有第一直径，并且所述第二开口具有第二直径，所述分隔区至少延伸超过所述第一开口第一距离到所述内部隔室中，所述第一距离为所述第一直径的至少一半并且小于所述第一直径的350倍。
18.根据权利要求14所述的系统，其进一步包括安置在所述内部隔室中的流体混合物，所述流体混合物包括液体介质、生物组分和磁性颗粒；和
在所述上表面上方和所述内部隔室内由所述磁场生成元件产生的磁场，所述磁性颗粒通过所述磁场固定到所述内部表面。
19.根据权利要求18所述的系统，其中所述生物组分包括活化的人类T细胞，所述磁性颗粒包括惰性、超顺磁性珠粒，所述珠粒具有偶联到其的抗CD3和抗CD28抗体，所述珠粒任选地具有约4.5μm的大体上均匀的直径，所述流体混合物包括在所述液体介质中生长的所述人类T细胞的悬浮细胞培养物，所述系统进一步包括流体地耦接到所述容器的所述内部隔室的生物反应器。
20.一种容器组合件，其包括：
柔性容器，所述柔性容器包括具有至少部分界定内部隔室的内部表面的外壁，所述外壁包括在环绕周边处接合的上容器壁和下容器壁，所述外壁由柔性的、聚合的、不透水片材材料形成；
流体入口，所述流体入口包括在所述容器的第一侧上安置在所述外壁中或延伸通过接合的周边的第一开口，所述第一开口与所述内部隔室流体连通，所述第一开口具有第一直径；
流体出口，所述流体出口包括邻近所述第一开口在所述容器的所述第一侧上安置在所述外壁中或延伸通过所述接合的周边的第二开口，所述第二开口与所述内部隔室流体连通，所述第二开口具有第二直径；和
第一分隔区，所述第一分隔区形成在所述内部隔室中并且从所述周边延伸到所述内部隔室中至少超过所述第一开口第一距离，所述第一距离为所述第一直径的至少一半并且小于所述第一直径的350倍，所述第一分隔区包括所述上容器壁和所述下容器壁的接合部，所述第一分隔区具有在所述第一开口和所述第二开口之间从所述容器的所述第一侧延伸的密封的第一端部和安置在所述内部隔室内的与所述第一端部相对的第二端部，使得从所述流体入口传到所述流体出口的流体必须围绕所述第一分隔区流动，并且使得所述流体入口和所述流体出口之间的直接线性通路受到所述第一分隔区的限制。
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