CN108686045B - 一种裸花紫珠组合物及其治疗咽炎的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种裸花紫珠提取物的组合物，具体提供一种具有治疗咽炎作用的裸花紫珠提取物组合物，该组合物按照重量份计，由45‑58份裸花紫珠总黄酮、35‑52份裸花紫株总苯乙醇苷和28‑40份裸花紫珠总酚酸组成组成。本发明还公开了该组合物的应用，该组合物中三种组分均提取自裸花紫珠，其成分明确，各组分间协同发挥作用，具有良好的治疗和/或预防咽炎的疗效。

Description

一种裸花紫珠组合物及其治疗咽炎的应用
技术领域
本发明涉及一种裸花紫珠组合物及其应用，具体涉及一种裸花紫珠提取物组合物及其治疗咽炎的应用。
背景技术
咽炎是一种常见并且多发的疾病，对人的饮食、发声、呼吸等方面都有较大的影响，可分为急性咽炎和慢性咽炎。传统中医理论认为，急性咽炎的发病机制主要是由于肺肾阴虚，感受外邪，邪毒由口鼻而入，热毒壅盛，风热痰火引起。现代医学则认为急性咽炎的病因包括三种：①病毒感染：柯萨奇病毒、腺病毒、副流感病毒，其次为鼻病毒，流感病毒；②细菌感染：甲型链球菌，葡萄球菌和肺炎双球菌，流感嗜血杆菌等，以组乙型链球菌感染最严重。③物理化学因素：高温、粉尘、烟雾、刺激性气体等。其中，由病毒引起的急性咽炎占40～60％，由细菌引起的急性咽炎约占5～40％，是急性咽炎的主要病因。
急性咽炎是咽部粘膜及粘膜下组织的急性炎症，常累及咽部淋巴组织，可单独发生，亦可继发于急性鼻炎、急性扁桃体炎，多为上呼吸道感染的一部分。众所周知，2009年4月始发于北美洲的甲型H1N1流感全球大爆发，是由新出现的甲型H1N1流感病毒引起的急性呼吸道传染病，以甲型H1N1流感患者、隐性感染患者为主要的传染源，通过咳嗽、喷嚏、说话等过程产生的飞沬，在人与人之间传播。部分病例出现肺炎等并发症。少数病例病情进展迅速，出现呼吸衰竭、多脏器功能不全或衰竭，病情严重者可以导致死亡。可见，咽炎虽为小病，却不容忽视。
另一方面，慢性咽炎则主要有以下病因：①急性咽炎反复发作转为慢性；②上呼吸道慢性炎症刺激；③长期物理、化学因素刺激；④由于职业原因造成用噪过度；⑤由于全身因素，如慢性支气管炎、咽部菌群失衡、反流性食管炎等诱发本病。最常见的是由急性咽炎反复发作转为慢性咽炎的。
临床上西药治疗效果欠佳，尤其针对慢性咽炎，长期服用西药带来的毒副作用非常显著。传统中药在治疗急、慢性咽炎方面主要集中于滋肾润肺，泻火解毒，通过抑制咽部炎症病理形态学的发生、提高机体的免疫力等方式实现对咽炎的治疗，并无法直接有效的对咽部的炎症实现根本性治疗。
裸花紫珠(Callicarpa Nudiflora)是马鞭草科紫珠属植物，其药用部位为地上干燥部分，是一种海南大宗性道地药材，同时也是海南黎族医生常用药材之一。其中的有效成分有环烯醚萜类、黄酮类、醌类、挥发油、木聚糖类、有机酸类等，目前裸花紫珠的药理活性主要分为以下五个方面：(1)止血(2)抗炎(3)抑菌(4)细胞毒活性(5)增强免疫。
裸花紫珠是一种药理作用较广泛的抗菌消炎药，其对金黄色葡萄球菌、伤寒沙门氏菌、肺炎链球菌有不同程度的抑制作用；同时，部分研究表明裸花紫珠在抗病毒方面也具有一定的疗效，专利申请CN105535273A中公开了裸花紫珠颗粒在抗肠病毒方面的应用，专利申请CN105395712A公开了裸花紫珠颗粒在抗呼吸性病毒方面的应用，专利申请CN104906266A公开了裸花紫珠具有抗柯萨奇病毒的作用。此外，裸花紫珠还可通过抑制毛细管的通透性，对早期的炎症渗出、肿胀有明显的抗炎性反应作用。崔会新等(《裸花紫珠片治疗慢性咽炎临床疗效观察》，《中国煤炭工业医学杂志》2009年4月第12卷第4期)应用裸花紫珠制剂治疗咽炎，取得了较好的效果，尤其是对慢性单纯性及肥厚性的咽炎治疗效果显著且安全，但上述现有技术中裸花紫珠相关制剂服用剂量大，有效成分不明确、治病机理不清楚、质量标准可控性差等缺点，难于满足药物“安全、有效、可控、稳定”的要求。
发明内容
基于上述现有技术的缺陷，本发明对裸花紫珠进行有效成分的提取纯化，并通过合理的组合，提供一种组分明确的裸花紫珠提取物组合物，该组合物各组分间相互发挥作用，能够显著抑制引起咽炎的CVA4等病毒和乙型溶血性链球菌等细菌，为咽炎的临床诊断和治疗提供科学依据。
本发明提供一种治疗咽炎的组合物，按照重量份数计，所述组合物由45-58份裸花紫珠总黄酮、35-52份裸花紫株总苯乙醇苷和28-40份裸花紫珠总酚酸组成。
进一步地，所述组合物按照重量份数计，由49-55份裸花紫珠总黄酮、40-48份裸花紫株总苯乙醇苷和30-35份裸花紫珠总酚酸组成。
更进一步地，所述组合物按照重量份数计，由51份裸花紫珠总黄酮、44份裸花紫株总苯乙醇苷和32份裸花紫珠总酚酸组成。
进一步地，所述组合物中组分均分离自裸花紫珠水提物。
进一步地，所述裸花紫珠水提物的制备方法为：裸花紫珠加水煎煮1-3次，合并滤液，浓缩至浸膏状，即得裸花紫珠水提物。
进一步地，所述裸花紫珠水提取的制备方法为：裸花紫珠加水100-110℃提取1-3次，每次加8-12倍水，第一次提取1-2.5h，第二次提取0.5-3h，合并滤液，过滤，60-90℃减压浓缩至相对密度1.30～1.35的浸膏状，于60-75℃干燥成干浸膏，即得裸花紫珠水提物。
进一步地，所述裸花紫珠总黄酮的制备方法为：
(1)裸花紫珠水提取，加乙醇溶解，得裸花紫珠乙醇溶液；
(2)裸花紫珠乙醇溶液通过AB-8树脂，乙醇为洗脱液，收集洗脱液，真空干燥即得裸花紫珠总黄酮。
更进一步地，所述裸花紫珠总黄酮的制备方法为：
(1)裸花紫珠水提物，加乙醇溶解，配制为0.5-1mg/mL的裸花紫珠乙醇溶液；
(2)裸花紫珠乙醇溶液通过AB-8树脂(径高比为1:8-1:15)，85-95％乙醇为洗脱液，进样速率为1.5-3mL/min，洗脱速率为20-30滴/min，收集洗脱液，洗脱液经总黄酮含量测定后，确定含量最高的馏分，加入裸花紫珠水提物质量1-1.5倍的氯化锌，在pH6.0-7.0的条件下沉淀，过滤，沉淀物真空干燥即得裸花紫珠总黄酮。
进一步地，所述裸花紫珠总酚酸的制备方法为：
(1)裸花紫珠水提取，加乙醇溶解，得裸花紫珠乙醇溶液；
(2)将裸花紫珠乙醇溶液，依次加入石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯萃取，浓缩干燥后，得到乙酸乙酯相；
(3)将乙酸乙酯相浓缩后通过D101大孔树脂，用乙醇溶液洗脱，收集洗脱液，真空干燥即得裸花紫珠总酚酸。
更进一步地，裸花紫珠总酚酸的制备方法为：
(1)裸花紫珠水提物，加乙醇溶解，配制为0.5-1g/mL的裸花紫珠乙醇溶液；
(2)将裸花紫珠乙醇溶液，依次加入2-3倍体积的石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯萃取每种试剂萃取2-3次，浓缩干燥后，保留乙酸乙酯相；
(3)乙酸乙酯相加水复溶后，配制为0.5-1mg/mL的溶液，通过D101大孔树脂(径高比为1:8-1:20)，用50-80％乙醇溶液洗脱，进样速率为1.5-3mL/min，洗脱速率为20-30滴/min，收集洗脱液，洗脱液经总酚酸含量测定后，确定含量最高的馏分，真空干燥即得裸花紫珠总酚酸。
进一步地，所述裸花紫珠总苯乙醇苷的制备方法为：
(1)裸花紫珠水提取，加乙醇溶解，得裸花紫珠乙醇溶液；
(2)将裸花紫珠乙醇溶液，依次加入石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取，浓缩干燥后，得到正丁醇相；
(3)将正丁醇相复溶后，依次通过硅胶柱和HPD100树脂柱，洗脱液浓缩后冷冻干燥即得。
更进一步地，所述裸花紫珠总苯乙醇苷的制备方法为：
(1)裸花紫珠水提物，加乙醇溶解，配制为0.5-1g/mL的裸花紫珠乙醇溶液；
(2)将裸花紫珠乙醇溶液，依次加入2-3倍体积的石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取每种试剂萃取2-3次，浓缩干燥后，保留正丁醇相；
(3)正丁醇相加乙醇复溶，配制为0.5-1mg/mL的溶液，通过硅胶柱(径高比为1:10-1:15，硅胶粒径为200-300μm)，以甲醇-二氯甲烷溶剂系统进行洗脱，甲醇-二氯甲烷体积比为0:100、20:80、40:60、60:40、80:20、100:0依次进行洗脱，进样速率为1.2-3mL/min，洗脱速率为8-15滴/min，洗脱液经苯乙醇苷含量测定，确定含量最高的馏分，浓缩干燥后，得馏分1；
(4)馏分1加水复溶，配制为0.5-1mg/mL的溶液，通过HPD100树脂(径高比为1:3-1:9)，水洗脱，进样速率为1.2-3mL/min，洗脱速率为8-15滴/min，洗脱液经苯乙醇苷含量测定，确定含量最高的馏分，浓缩后冷冻干燥即得裸花紫珠总苯乙醇苷。
本发明还提供一种治疗咽炎的药物制剂，由上述的组合物和药学上可接受的辅料组成。
进一步地，所述制剂为口服液、颗粒冲剂、胶囊、片剂、分散剂。
本发明进一步提供所述治疗咽炎组合物在制备治疗和/或预防咽炎中的应用。
进一步地，所述组合物在制备治疗和/或预防由柯萨奇病毒和/或链球菌引起的咽炎药物中的应用。
本发明的有益效果为：
(1)对裸花紫珠中的有效成分进行提取和提纯，选取裸花紫珠总黄酮、裸花紫珠总苯乙醇苷和裸花紫珠总酚酸进行合理的组合，制备的组合物通过影响病毒和细菌的复制周期，表现为在抑制病毒和细菌方面相比于裸花紫珠水提取、醇提取具有更好的作用，具有良好的治疗急、慢性咽炎的疗效。
(2)裸花紫珠总黄酮、裸花紫珠总苯乙醇苷和裸花紫珠总酚酸三种组分相互协同发挥作用，并对其含量进行调整，其治疗咽炎的疗效明显优于单一组分或裸花紫珠提取物。
(3)本发明提供的裸花紫珠提取物组合物，其成分和含量明确，疗效显著，质量稳定，制备方法简单，克服了单纯水提取、醇提物等组分不明确，治病机理不清楚的问题。
具体实施方式
实施例1裸花紫珠总黄酮、总酚酸和苯乙醇苷的提取
(1)裸花紫珠水提物的制备：
裸花紫珠加水100℃提取3次，每次加8倍水，第一次提取2.5h，第2和3次提取0.5h，合并滤液，过滤，60℃减压浓缩至相对密度1.30～1.35的浸膏状，于60℃干燥成干浸膏，备用；
(2)裸花紫珠总黄酮的制备：
①裸花紫珠水提物，加乙醇溶解，配制为0.5mg/mL的裸花紫珠乙醇溶液；
②裸花紫珠乙醇溶液通过AB-8树脂(径高比为1:15)，95％乙醇为洗脱液，进样速率为1.5mL/min，洗脱速率为20滴/min，收集洗脱液，洗脱液经总黄酮含量测定后，确定含量最高的馏分，加入裸花紫珠水提物质量1.5倍的氯化锌，在pH7.0的条件下沉淀，过滤，沉淀物真空干燥即得裸花紫珠总黄酮。
(3)裸花紫珠总酚酸的制备：
①裸花紫珠水提物，加乙醇溶解，配制为0.5-1g/mL的裸花紫珠乙醇溶液；
②将裸花紫珠乙醇溶液，依次加入2倍体积的石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯萃取每种试剂萃取2次，浓缩干燥后，保留乙酸乙酯相；
③乙酸乙酯相加水复溶后，配制为0.5mg/mL的溶液，通过D101大孔树脂(径高比为1:8)，用50％乙醇溶液洗脱，进样速率为1.5mL/min，洗脱速率为20滴/min，收集洗脱液，洗脱液经总酚酸含量测定后，确定含量最高的馏分，真空干燥即得裸花紫珠总酚酸。
(4)裸花紫珠总苯乙醇苷的制备：
①裸花紫珠水提物，加乙醇溶解，配制为1g/mL的裸花紫珠乙醇溶液；
②将裸花紫珠乙醇溶液，依次加入2倍体积的石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取每种试剂萃取2次，浓缩干燥后，保留正丁醇相；
③正丁醇相加乙醇复溶，配制为0.5mg/mL的溶液，通过硅胶柱(径高比为1:10，硅胶粒径为200-300μm)，以甲醇-二氯甲烷溶剂系统进行洗脱，甲醇-二氯甲烷体积比为0:100、20:80、40:60、60:40、80:20、100:0依次进行洗脱，进样速率为1.2mL/min，洗脱速率为8滴/min，洗脱液经苯乙醇苷含量测定，确定含量最高的馏分，浓缩干燥后，得馏分1；
④馏分1加水复溶，配制为0.5mg/mL的溶液，通过HPD100树脂(径高比为1:3)，水洗脱，进样速率为1.2mL/min，洗脱速率为8滴/min，洗脱液经苯乙醇苷含量测定，确定含量最高的馏分，浓缩后冷冻干燥即得裸花紫珠总苯乙醇苷。
实施例2裸花紫珠总黄酮、总酚酸和苯乙醇苷的提取
(1)裸花紫珠水提物的制备：
裸花紫珠加水105℃提取2次，每次加10倍水，第一次提取2h，第二次提取1h，合并滤液，过滤，80℃减压浓缩至相对密度1.30～1.35的浸膏状，于70℃干燥成干浸膏，备用；
(2)裸花紫珠总黄酮的制备：
①裸花紫珠水提物，加乙醇溶解，配制为0.8mg/mL的裸花紫珠乙醇溶液；
②裸花紫珠乙醇溶液通过AB-8树脂(径高比为1:10)，90％乙醇为洗脱液，进样速率为2mL/min，洗脱速率为25滴/min，收集洗脱液，洗脱液经总黄酮含量测定后，确定含量最高的馏分，加入裸花紫珠水提物质量1.5倍的氯化锌，在pH6.5的条件下沉淀，过滤，沉淀物真空干燥即得裸花紫珠总黄酮。
(3)裸花紫珠总酚酸的制备：
①裸花紫珠水提物，加乙醇溶解，配制为0.5-1g/mL的裸花紫珠乙醇溶液；
②将裸花紫珠乙醇溶液，依次加入3倍体积的石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯萃取每种试剂萃取3次，浓缩干燥后，保留乙酸乙酯相；
③乙酸乙酯相加水复溶后，配制为1mg/mL的溶液，通过D101大孔树脂(径高比为1:15)，用65％乙醇溶液洗脱，进样速率为2mL/min，洗脱速率为25滴/min，收集洗脱液，洗脱液经总酚酸含量测定后，确定含量最高的馏分，真空干燥即得裸花紫珠总酚酸。
(4)裸花紫珠总苯乙醇苷的制备：
①裸花紫珠水提物，加乙醇溶解，配制为1g/mL的裸花紫珠乙醇溶液；
②将裸花紫珠乙醇溶液，依次加入3倍体积的石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取每种试剂萃取3次，浓缩干燥后，保留正丁醇相；
③正丁醇相加乙醇复溶，配制为1mg/mL的溶液，通过硅胶柱(径高比为1:12，硅胶粒径为200-300μm)，以甲醇-二氯甲烷溶剂系统进行洗脱，甲醇-二氯甲烷体积比为0:100、20:80、40:60、60:40、80:20、100:0依次进行洗脱，进样速率为1.5mL/min，洗脱速率为10滴/min，洗脱液经苯乙醇苷含量测定，确定含量最高的馏分，浓缩干燥后，得馏分1；
④馏分1加水复溶，配制为1mg/mL的溶液，通过HPD100树脂(径高比为1:6)，水洗脱，进样速率为2mL/min，洗脱速率为13滴/min，洗脱液经苯乙醇苷含量测定，确定含量最高的馏分，浓缩后冷冻干燥即得裸花紫珠总苯乙醇苷。
实施例3裸花紫珠总黄酮、总酚酸和苯乙醇苷的提取
(1)裸花紫珠水提物的制备：
裸花紫珠加水110℃提取1次，每次加12倍水，第一次提取1h，第二次提取3h，合并滤液，过滤，90℃减压浓缩至相对密度1.30～1.35的浸膏状，于75℃干燥成干浸膏，备用；
(2)裸花紫珠总黄酮的制备：
①裸花紫珠水提物，加乙醇溶解，配制为1mg/mL的裸花紫珠乙醇溶液；
②裸花紫珠乙醇溶液通过AB-8树脂(径高比为1:8)，85％乙醇为洗脱液，进样速率为3mL/min，洗脱速率为30滴/min，收集洗脱液，洗脱液经总黄酮含量测定后，确定含量最高的馏分，加入裸花紫珠水提物质量1倍的氯化锌，在pH6.0的条件下沉淀，过滤，沉淀物真空干燥即得裸花紫珠总黄酮。
(3)裸花紫珠总酚酸的制备：
①裸花紫珠水提物，加乙醇溶解，配制为1g/mL的裸花紫珠乙醇溶液；
②将裸花紫珠乙醇溶液，依次加入3倍体积的石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯萃取每种试剂萃取3次，浓缩干燥后，保留乙酸乙酯相；
③乙酸乙酯相加水复溶后，配制为1mg/mL的溶液，通过D101大孔树脂(径高比为1:20)，用80％乙醇溶液洗脱，进样速率为3mL/min，洗脱速率为30滴/min，收集洗脱液，洗脱液经总酚酸含量测定后，确定含量最高的馏分，真空干燥即得裸花紫珠总酚酸。
(4)裸花紫珠总苯乙醇苷的制备：
①裸花紫珠水提物，加乙醇溶解，配制为0.5g/mL的裸花紫珠乙醇溶液；
②将裸花紫珠乙醇溶液，依次加入3倍体积的石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取每种试剂萃取3次，浓缩干燥后，保留正丁醇相；
③正丁醇相加乙醇复溶，配制为1mg/mL的溶液，通过硅胶柱(径高比为1:15，硅胶粒径为200-300μm)，以甲醇-二氯甲烷溶剂系统进行洗脱，甲醇-二氯甲烷体积比为0:100、20:80、40:60、60:40、80:20、100:0依次进行洗脱，进样速率为3mL/min，洗脱速率为15滴/min，洗脱液经苯乙醇苷含量测定，确定含量最高的馏分，浓缩干燥后，得馏分1；
④馏分1加水复溶，配制为1mg/mL的溶液，通过HPD100树脂(径高比为1:9)，水洗脱，进样速率为3mL/min，洗脱速率为15滴/min，洗脱液经苯乙醇苷含量测定，确定含量最高的馏分，浓缩后冷冻干燥即得裸花紫珠总苯乙醇苷。
实施例4-9治疗咽炎的裸花紫珠提取物组合物
实施例4-9的组合物配方参见下表。
Figure BDA0001716733430000071
Figure BDA0001716733430000081
上述组合物可按照常规方法添加相应辅料，制备为口服液、颗粒冲剂、胶囊、片剂或分散剂。
对比例1-4治疗咽炎的裸花紫珠提取物组合物
对比例1-4的组合物配方参见下表。
Figure BDA0001716733430000082
上述组合物可按照常规方法添加相应辅料，制备为口服液、颗粒冲剂、胶囊、片剂或分散剂。
对比例5裸花紫珠水提物
裸花紫珠加水105℃提取2次，每次加10倍水，第一次提取2h，第二次提取1h，合并滤液，过滤，80℃减压浓缩至相对密度1.30～1.35的浸膏状，于70℃干燥成干浸膏，即得；
裸花紫珠水提物可按照常规方法添加辅料，制备为口服液、颗粒冲剂、胶囊、片剂或分散剂。
对比例6裸花紫珠醇提物
取裸花紫珠，加10倍体积的95％乙醇80℃回流浸提3h，过滤，80℃减压浓缩至相对密度1.30～1.35的浸膏状，70℃干燥成干浸膏即得裸花紫珠醇提物。
裸花紫珠醇提物可按照常规方法添加辅料，制备为口服液、颗粒冲剂、胶囊、片剂或分散剂。
实施例10裸花紫珠提取物组合物的体外抗病毒研究
待测药物选取实施例6-7、对比例1-6的组合物制备的颗粒制剂，以及市售裸花紫珠颗粒(江西普正药业)进行研究。
待测病毒选取柯萨奇病毒A4、腺病毒AD5、流感病毒H1N1。
10.1病毒的培养
Hep-2细胞株冻存管从液氮罐取出，立即投入37℃～42℃温水中融化，超净工作台内将冻存管中液体移入离心管中，1000r/min离心5min，弃冻存液，加入8ml浓度为10％的1640细胞培养液轻轻将下层沉淀细胞吹打混匀，用移液管转移到培养瓶内，在37℃、5％CO2恒温培养箱中培养。待细胞长成单层后进行传代。
将病毒分别接种于己经长成单层的Hep-2细胞上，加RPMI-1640维持液8ml置37℃、5％CO2病毒培养箱中培养，并设细胞对照，逐日观察。待细胞出现80％以上的病变时，反复冻融3次，用吸管轻轻吹打，1000r/min离心5min，取上清液定量分装于小青瓶中，胶布封口，放于-80℃冰箱冻存备用。
10.2病毒毒力的测定
将病毒用RPMI-1640维持液做10倍比系列稀释不同浓度，纵向重复4孔，依次接种于己长成单层的Hep-2细胞的96孔板中，同时设细胞对照。37℃、5％CO2病毒培养箱中培养，倒置显微镜下逐日观察，连续观察5d，将板孔内液体吸弃，加1％中性红50μL，37℃、5％CO2培养箱中1小时，弃染液，用洗液将多余染料充分洗漆，加脱色液100μL，室温脱色l0min，用酶标仪在540mn波长测定OD值。根据Reed-Muench公式计算病毒液的半数感染浓度TCID50。
细胞存活率＝各组OD值/正常细胞OD值×100％
细胞病变率＝1－细胞存活率
细胞比距＝(高于50％病变率－50％)/(高于50％病变率－低于50％病变率)×100％
TCID50＝Antilog(Iog高于50％CPE百分率病毒稀释度+比距×稀释因子对数)
根据TCID50结果，将病毒原液稀释至10-6-10-7使用。
10.3药物对细胞毒性测定
将待测药物用RPMI-1640维持液按二倍比稀释7个浓度梯度，依次接种于己经长成单层的Hep-2细胞的96孔板中，并设4个复孔及细胞对照孔；37℃、5％CO2培养箱中培养，逐日观察细胞病变，连续观察3d，计算药物的最大无毒浓度。细胞出现病变者判为药物毒性，中性红染色，用酶标仪在540nm波长测定OD值，应用Reed-Muench公式计算药物半数中毒浓度(TC50)，并确定最小无毒浓度(TC0)。
TC50＝[Antilog(log高于50％CPE百分率病毒稀释度+比距)]×C
10.4抗病毒实验
待测药物从无毒浓度起用RPMI-1640二倍比系列稀释7个浓度，每孔50μL接种于已长成单层Hep-2细胞的96板孔中，每孔再加入50μL病毒液，同时设利巴韦林阳性对照组、病毒对照组及空白细胞对照组，每组4个复孔；病毒对照组和空白细胞组加入等量的空白培养基。5％CO2培养箱中培养，观察细胞病变，待病毒对照出现90％以上的病变时，1％中性红染色，并用酶标仪在540nm波长测定OD值。应用Reed-Muench方法计算药物半数有效浓度(EC50)和治疗指数(TI)。
EC50＝[Antilog(log高于50％CPE百分率病毒稀释度的值-比距)]×C
TI＝半数毒性浓度(TC50)/半数有效浓度(EC50)
10.5实验结果
表1不同裸花紫珠药物对CVA4、AD5和HINI病毒的治疗指数
TI 柯萨奇A4 腺病毒AD5 流感病毒H1N1
实施例6 72.3<sup>a</sup> 59.2<sup>a</sup> 65.8<sup>a</sup>
实施例7 70.0<sup>a</sup> 60.6<sup>a</sup> 62.4<sup>a</sup>
对比例1 42.7<sup>b</sup> 32.5<sup>d</sup> 38.1<sup>d</sup>
对比例2 42.3<sup>b</sup> 30.7<sup>d</sup> 35.6<sup>d</sup>
对比例3 43.9<sup>b</sup> 31.6<sup>d</sup> 36.7<sup>d</sup>
对比例4 58.2<sup>c</sup> 47.5<sup>c</sup> 52.3<sup>c</sup>
对比例5 48.9<sup>d</sup> 40.3<sup>b</sup> 44.1<sup>b</sup>
对比例6 50.1<sup>d</sup> 41.1<sup>b</sup> 42.9<sup>b</sup>
市售裸花紫珠颗粒 52.6<sup>d</sup> 44.0<sup>b</sup> 47.1<sup>b</sup>
利巴韦林阳性对照组 71.3<sup>a</sup> 64.9<sup>e</sup> 66.8<sup>a</sup>
注：同一列中不同字母间代表具有显著性差异。
由表1可知，本发明提供的裸花紫珠提取物组合物抗CVA4病毒的效果最佳，与利巴韦林效果相当，其次为流感病毒H1N1和AD5。与实施例6相比，对比例1-3中分别缺少了裸花紫珠总黄酮、裸花紫珠总苯乙醇苷和裸花紫珠总酚酸，其抗病毒效果较实施例6均显著下降，充分说明这三种组分之间相互协同，显著提高了抗病毒效果的作用。另外，本发明提供的裸花紫珠提取物组何物的含量是经过严格筛选和配比得到的，对比例4中调整了三者的配比，其抗病毒的效果显著下降。
裸花紫珠通过常规的水提法和醇提法得到的提取物以及市售的裸花紫珠颗粒，其成分复杂，含量不明确，无法发挥最大的效果，因此其抗病毒的作用也不如本发明提供的组合物。
实施例11裸花紫珠提取物组合物治疗CVA4感染的小鼠
取BALB/C小鼠，随机分组，分为正常对照组、模型组和给药组(实施例6-7、对比例1-6的组合物制备的颗粒制剂、市售裸花紫珠颗粒组)，以4倍TCID50病毒量对大鼠进行腹腔注射，正常组给予等量生理盐水，1小时后立即灌胃给药，模型组和正常组给予等量生理盐水；连续给药14天，14天后处死存活小鼠，眼眶取血测定LDH、SOD和MDA。
表2裸花紫珠提取物对CVA4病毒感染小鼠血清指标的影响
LDH(U/L) SOD(U/L) MDA(umol/L)
空白组 700.3±115.8<sup>a</sup> 274.5±59.5<sup>a</sup> 13.3±2.2<sup>a</sup>
病毒组 1713.2±456.7<sup>b</sup> 100.5±37.4<sup>b</sup> 32.4±6.4<sup>b</sup>
实施例6 731.6±157.6<sup>a</sup> 238.6±48.5<sup>c</sup> 15.8±4.0<sup>a</sup>
实施例7 770.6±204.8<sup>a</sup> 216.2±54.3<sup>c</sup> 16.7±3.3<sup>c</sup>
对比例1 1396.7±375.1<sup>c</sup> 117.9±22.5<sup>d</sup> 25.9±2.0<sup>d</sup>
对比例2 1368.5±367.7<sup>c</sup> 127.3±25.3<sup>d</sup> 26.7±3.7<sup>d</sup>
对比例3 1198.4±358.6<sup>d</sup> 131.1±24.8<sup>d</sup> 22.9±3.8<sup>e</sup>
对比例4 907.3±245.8<sup>e</sup> 197.5±39.4<sup>c</sup> 20.7±3.0<sup>e</sup>
对比例5 1031.3±286.4<sup>f</sup> 157.2±25.9<sup>e</sup> 23.7±4.9<sup>f</sup>
对比例6 1147.1±304.5<sup>d</sup> 160.8±31.3<sup>e</sup> 23.0±2.5<sup>f</sup>
裸花紫珠颗粒 1097.3±276.4<sup>f</sup> 161.0±33.7<sup>e</sup> 24.1±2.5<sup>f</sup>
注：同一列中不同字母间代表具有显著性差异。
由表2可知，实施例6在治疗CVA4病毒感染的小鼠方面的效果最好，与对比例1-6以及市售裸花紫珠相比具有显著性差异，充分说明本发明提供的裸花紫珠提取物组合物，通过纯化后进行合理的含量配比，其相互协同发挥作用，大大提高了其抑制CVA4病毒的效果。
实施例12裸花紫珠提取物组合物的体外抑菌研究
12.1待测药物：
实施例6-7、对比例1-6的组合物，95％乙醇溶解配置为1mg/ml溶液备用。
12.2待测细菌：
乙型溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌。
12.3菌种复苏、培养与菌悬液制备：
乙型溶血性链球菌：从冻干瓶中复苏乙型溶血性链球菌，置于预先准备的营养肉汤中(加入5％～10％的无菌脱纤维兔血)，37℃恒温培养18h，在无菌操作台用一次性接种环挑取菌液划线接种于血琼脂培养基斜面上，37℃培养后挑取单菌落接种于营养肉汤中(加入5％～10％的无菌脱纤维兔血)，继续培养12h，用0.9％无菌生理盐水将菌落洗脱，稀释至含菌量为108～109cfu/ml的菌悬液为目标菌液，4℃冰箱中备用。
金黄色葡萄球菌：从冻干瓶中复苏金黄色葡萄球菌，置于预先准备的营养肉汤中，37℃恒温培养24h，在无菌操作台用一次性接种环挑取菌液划线接种于营养琼脂培养基斜面上，37℃培养24h后挑取单菌落接种于营养肉汤中，继续培养12h，用0.9％无菌生理盐水将菌落洗脱，稀释至含菌量为108～109cfu/ml的菌悬液为目标菌液，至4℃冰箱中备用。
12.4抑菌试验
在无菌条件下，吸取1ml菌悬液到平板培养皿上，倒入50～55℃固体肉汤培养基(含3％琼脂)混合均匀，待琼脂凝固后，每皿等距放入4个牛津杯，加入200μL带测药物，其中一个牛津杯加入200μL95％乙醇作为空白对照。37℃培养24后，测量抑菌圈大小。
12.5实验结果
表3不同裸花紫珠药物对乙型溶血性链球菌和金黄色葡萄球菌的抑制效果
抑菌圈大小 乙型溶血性链球菌 金黄色葡萄球菌
实施例6 17.15±2.14<sup>a</sup> 16.77±5.48<sup>a</sup>
实施例7 15.33±3.15<sup>b</sup> 16.15±3.14<sup>a</sup>
对比例1 9.05±2.50<sup>c</sup> 10.35±2.14<sup>b</sup>
对比例2 9.35±3.47<sup>c</sup> 8.66±5.21<sup>c</sup>
对比例3 9.75±2.67<sup>c</sup> 9.87±3.57<sup>b</sup>
对比例4 13.15±1.55<sup>d</sup> 14.31±2.66<sup>d</sup>
对比例5 11.55±3.52<sup>e</sup> 12.14±2.58<sup>e</sup>
对比例6 11.63±2.96<sup>e</sup> 11.38±3.48<sup>f</sup>
注：同一列中不同字母间代表具有显著性差异。
由表3可知，本发明裸花紫珠组合物对乙型溶血性链球菌的抑制效果整体优于金黄色葡萄球菌，其中实施例6制备得到的裸花紫珠组合物抑菌效果最佳。以上数据表明，本发明通过对裸花紫珠中有效成分的分离纯化以及合理组合，显著提高了其对乙型溶血性链球菌和金黄色葡萄球菌的抑制效果，从而实现对咽炎的治疗作用。
实施例13裸花紫珠提取物组合物临床治疗疗效
于医院门诊收集急性咽炎患者200例，其中男性97例，女性103例，随机分为治疗组(包括实施例6-7、对比例1-6制备的裸花紫珠颗粒和市售裸花紫珠颗粒组)和对照组，治疗组每次1袋；每日3次，对照组给予华素片，1片/次，每日4次，14天为一个疗程并观察患者症状改善情况。
疗效标准：
显效：咽部不适感、异物感、口干、咽痒或咳嗽作呕等症状和咽部增生滤泡或粘膜充血、肥厚等体征基本消失。
有效：咽部症状与体征明显好转或症状、体征某一方面好转。
无效：咽部症状与体征依然存在。
表4裸花紫珠颗粒治疗急性咽炎结果
总人数 显效(例) 有效(例) 无效(例) 显效率(％)
对照组 20 11 7 2 90
实施例6 20 13 6 1 95
实施例7 20 10 8 2 90
对比例1 20 6 6 8 60
对比例2 20 5 7 8 60
对比例3 20 6 8 6 70
对比例4 20 8 8 4 80
对比例5 20 7 9 4 80
对比例6 20 7 8 5 75
裸花紫珠颗粒 20 7 8 5 75
于医院门诊收集慢性咽炎患者200例，其中男性106例，女性94例，随机分为治疗组(包括实施例6-7、对比例1-6制备的裸花紫珠颗粒和市售裸花紫珠颗粒组)和对照组，治疗组每次1袋；每日3次，对照组给予华素片，1片/次，每日4次，20天为一个疗程并观察患者症状改善情况。
治疗标准同急性咽炎。
表5裸花紫珠颗粒治疗慢性咽炎结果
总人数 显效(例) 有效(例) 无效(例) 显效率(％)
对照组 20 16 3 1 95
实施例6 20 15 5 0 100
实施例7 20 12 7 1 95
对比例1 20 7 6 7 65
对比例2 20 8 4 8 60
对比例3 20 9 2 9 55
对比例4 20 10 6 4 80
对比例5 20 8 7 5 75
对比例6 20 9 5 6 70
裸花紫珠颗粒 20 7 8 5 75
由表4-5可知，本发明提供的裸花紫珠提取物的组合物，在治疗急、慢性咽炎方面的疗效与华素片相当，通过调整相关组分种类和含量后，其治疗疗效均明显下降，并且对于裸花紫珠提取物和市售裸花紫珠颗粒，其成分复杂，含量未知，治疗的疗效也相应的下降。
上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。

Claims (5)

1.一种治疗咽炎的组合物，其特征在于，所述组合物按照重量份数计，由45-58份裸花紫珠总黄酮、35份或40份或44份裸花紫株总苯乙醇苷和28-40份裸花紫珠总酚酸组成；
所述组合物中组分均通过裸花紫珠水提物纯化得到；所述裸花紫珠水提物的制备方法为：裸花紫珠加水煎煮1-3次，合并滤液，浓缩至浸膏状，即得裸花紫珠水提物；
所述裸花紫珠总黄酮的制备方法包括以下步骤：
(1)裸花紫珠水提物，加乙醇溶解，得裸花紫珠乙醇溶液；
(2)裸花紫珠乙醇溶液通过AB-8树脂，乙醇为洗脱液，收集洗脱液，真空干燥即得裸花紫珠总黄酮；
所述裸花紫珠总酚酸的制备方法包括以下步骤：
(1)裸花紫珠水提取，加乙醇溶解，得裸花紫珠乙醇溶液；
(2)将裸花紫珠乙醇溶液，依次加入石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯萃取，浓缩干燥后，得到乙酸乙酯相；
(3)将乙酸乙酯相浓缩后通过D101大孔树脂，用乙醇溶液洗脱，收集洗脱液，真空干燥即得裸花紫珠总酚酸；
所述裸花紫珠总苯乙醇苷的制备方法包括以下步骤：
(1)裸花紫珠水提物，加乙醇溶解，配制为0.5-1g/mL的裸花紫珠乙醇溶液；
(2)将裸花紫珠乙醇溶液，依次加入2-3倍体积的石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取每种试剂萃取2-3次，浓缩干燥后，保留正丁醇相；
(3)正丁醇相加乙醇复溶，配制为0.5-1mg/mL的溶液，通过硅胶柱，径高比为1:10-1:15，硅胶粒径为200-300μm，以甲醇-二氯甲烷溶剂系统进行洗脱，甲醇-二氯甲烷体积比为0:100、20:80、40:60、60:40、80:20、100:0依次进行洗脱，进样速率为1.2-3mL/min，洗脱速率为8-15滴/min，洗脱液经苯乙醇苷含量测定，确定含量最高的馏分，浓缩干燥后，得馏分1；
(4)馏分1加水复溶，配制为0.5-1mg/mL的溶液，通过HPD100树脂，径高比为1:3-1:9，水洗脱，进样速率为1.2-3mL/min，洗脱速率为8-15滴/min，洗脱液经苯乙醇苷含量测定，确定含量最高的馏分，浓缩后冷冻干燥即得裸花紫珠总苯乙醇苷。
2.一种包括权利要求1所述的治疗咽炎的组合物的药物制剂，其特征在于，所述制剂由权利要求1所述的组合物和药学上可接受的辅料组成。
3.根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于，所述制剂为口服液、颗粒冲剂、胶囊、片剂、分散剂。
4.权利要求1所述的组合物在制备治疗和/或预防咽炎药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述组合物在制备治疗和/或预防由柯萨奇病毒和/或链球菌引起的咽炎药物中的应用。
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