CN108640962A - 化合物三七皂苷st-4的制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及天然药物化学领域，具体公开了一种高纯度化合物三七皂苷ST‑4（notoginsenoside ST‑4，C47H80O17）的制备方法与应用，制备方法包括用冰乙酸水溶液溶解三七茎叶总皂苷，并加入一定量的吡咯，之后利用水浴反应制备三七皂苷ST‑4，大幅提高产物的收率和纯度。经实验研究表明，所得三七皂苷ST‑4纯度大于98%，采用的工艺操作简单，易行，经济环保，适合工业化生产。可促进三七皂苷ST‑4在临床药物及保健方面的应用，并提供了所述在三七皂苷ST‑4制备保护顺铂（cisplatin）致肾损伤药物及保健品中应用的新用途。
Description
技术领域
本发明属于化合物制备领域，提供了天然化合物—三七皂苷ST-4（notoginsenoside ST-4）的制备方法与应用。
背景技术
三七皂苷ST-4（notoginsenoside ST-4）是一种稀有三七皂苷，在三七中主要以有效部位的方式出现，比较难于分析和分离。有研究表明，三七皂苷Fa和Fc以及越南参皂苷R7能够在酸性条件下水解掉在C-20、C-3位置的糖以及在C-25位置发生羟基化来产生三七皂苷ST-4。而三七茎叶总皂苷中含有大量的三七皂苷Fa等初级皂苷，所以使用酸水解的方式从三七茎叶总皂苷中制备三七皂苷ST-4是可行并且高效的。
在三七中，ST型三七皂苷通常以有效部位（ST1-5）的形式出现，并且这一组化合物的药理活性尚不明确。目前，三七皂苷的转化和制备通常是通过微生物和水解的方法，但是这些方法耗时、昂贵且转化率低下，若想得到单体皂苷更是需要进一步的分离制备（参见：Wang R F, et al. Chemical transformation and target preparation of saponinsin stems and leaves of Panax notoginseng. J Ginseng Res, 2016；李粟琳，等. 可发酵三七等中药材的食用菌种筛选和皂苷生物转化产物的分析，食品与发酵工业，2017）。从而限制了稀有三七皂苷的应用和发展，尤其以有效部位形式存在的ST-4，对其单体分离制备研究较少，缺乏工业化生产，使对其药理活性的研究更加困难。
三七皂苷ST-4结构如下：
研究发现：三七皂苷R1、Ft1等具有多种药理活性，如抗癌，调节性激素及增强骨骼系统等功能（参见：Shen K, et al. Notoginsenoside Ft1 activates both glucocorticoidand estrogen receptors to induce endothelium-dependent, nitric oxide-mediatedrelaxations in rat mesenteric arteries. Biochemical Pharmacology, 2014）。目前，针对三七皂苷ST-4的分离制备，主要以硅胶柱、反相层析等常见分离方式，很难进行大规模生产，且该方法耗时长，浪费严重，且污染环境，只能用于少量制备，而关于对其药理研究主要以治疗糖尿病、抗病毒等活性为主。
例如：CN200810058723.1，公开了一种三七皂苷ST-4, 其药物组合物和其制备方法及其应用，所述制备方法是经大孔树脂柱层析，甲醇洗脱得总皂苷，再经200-300目硅胶柱层析，85:15:1的氯仿-甲醇-水洗脱，经硅胶柱、反相柱反复层析，得到三七皂苷ST-4，收率低，经研究表明，对HSV-1感染的细胞具有治疗作用；并可降低HSV-1对MRC-5细胞的感染性，可在制备抗单纯疱疹病毒I型药物中得到应用。
CN201410171211.1，公开了一种三七皂苷ST-4的医药用途。经动物实验证明三七皂苷ST-4可以有效地促进糖尿病的伤口愈合，可应用于预防糖尿病坏疽的药物或食品或化妆品或洗涤用品或牙膏中的用途，这对糖尿病坏疽的治疗具有重大意义。
到目前为止，未见有关三七皂苷ST-4对顺铂所致急性肾损伤保护作用的报道，本发明通过使用冰醋酸水解三七总皂苷的方法，从而得到高纯度ST-4，为其工业化生产提供参考，并证明了该成分可以预防和治疗顺铂所导致的急性肾损伤。
发明内容
本发明提供了一种三七皂苷ST-4的制备方法和预防顺铂（cisplatin）诱导的急性肾损伤药物中的应用。
本发明通过以下技术方案来实现：
一种高纯度三七皂苷ST-4（notoginsenoside ST-4）的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)选用体积比浓度为25~30%之间的冰醋酸水溶液作为反应液，并加入一定量的吡咯，之后按特定比例添加三七茎叶总皂苷，边加边搅动；(2)将反应液置于80~90℃水浴反应2~3小时，静置并冷却至室温后抽滤，获得沉淀物；所制得的沉淀为含有三七皂苷ST4的粗品，将所得沉淀置于体积比浓度为75~95%的热乙醇水溶液中重结晶6-10h，其温度控制在30~45℃之间，所制得的三七皂苷ST-4纯度为95%以上。
作为本发明的一种优选方案，吡咯在水中的体积比浓度为5%，添加量为前述反应溶液总体积的1%。
作为本发明的一种优选方案，三七茎叶总皂苷与反应溶液的质量体积比为1：15g/mL，三七茎叶总皂苷中人参皂苷Rb1，Rd和三七皂苷Fa的总含量在90%以上。
本发明另一目的在于提供三七皂苷ST-4在制备预防和治疗由药物性诱导肾损伤的药物及保健品中的应用。所述三七皂苷ST-4通过前述的制备方法制备得到。
根据前述应用，药物性诱导肾损伤优选顺铂（cisplatin）诱导的肾损伤，具有明显改善顺铂导致的细胞活力降低的作用。
本发明还提供了将三七皂苷ST-4作为唯一活性成分或与其它药物组合后使用，可按常规的制药方法和工艺要求，制成用以治疗或预防急性肝损伤的药物并可以制作成任意剂型，如片剂，胶囊剂，粉针剂，注射剂，丸剂，软胶囊，颗粒剂和贴剂等。
本发明所获得的三七皂苷ST-4，可用于预防顺铂诱导的急性肾损伤的保护作用，其口服或胃肠外给药，均是安全的，在口服情况下，其可以以任何常规的形式给药，如片剂，胶囊剂，粉针剂，注射剂，丸剂，软胶囊，颗粒剂和贴剂等。
本发明所述的三七皂苷ST-4在用于上述用途时，制备保护急性肾损伤药物可以由有效单体或有效成分与固体或液体的赋形剂一起构成的，下面举几个例子，散剂是内服的粉末剂，它的赋形剂有乳糖，淀粉，糊精，碳酸钙，合成或天然硫酸铝，氧化镁，硬脂酸镁，碳酸氢钠，干燥酵母等；溶液剂的赋形剂有水，甘油，1，2-丙二醇，单糖浆，乙醇，乙二醇，聚乙二醇，山梨糖醇等；软膏剂的赋形剂可以使用脂油，含水羊毛脂、凡士林、甘油、蜂蜡、木蜡、液体石蜡等组合成的疏水剂或亲水剂。本发明的药物组合物可以按现有技术中已知的方法如混合、制粒、压片来制备。本发明药物组合物还可以包括各种药学使用的任何组分，如香味剂、着色剂、甜味剂等。
本发明相对于现有技术的有益效果包括：
（1）三七皂苷ST-4可以利用富含初级三七皂苷且廉价的三七茎叶总皂苷酸水解而得到，其操作简单，容易获得，工业化前景好，同时具有经济、环保等优点，且单体成分具有疗效显著，毒副作用小等优点。同时利用吡咯，能够明显提高ST-4的产率，利用不同乙醇浓度及不同温度重结晶可提高三七皂苷ST-4的纯度。
（2）三七皂苷ST-4在制备预防和治疗由顺铂药物性诱导肾损伤的药物及保健品中的应用，表现出优异效果，具有明显改善顺铂导致的细胞活力降低的作用。
附图说明
图1. 三七皂苷ST-4的化学结构。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明解释说明，但不局限于此。
实验例1. 三七皂苷ST-4的制备方法
（1）、选用体积比浓度为30%的冰醋酸水溶液1.5L作为反应液，之后添加100g三七茎叶总皂苷，三七茎叶总皂苷经HPLC分析主要含有人参皂苷Rb1，Rd和三七皂苷Fa的总含量约为94%，边加边搅动。将反应液置于85℃水浴反应2小时，静置冷却至室温，过滤取沉淀即得含有三七皂苷ST-4的粗品，再使用体积比浓度为75%的热乙醇水溶液，温度控制在30℃下重结晶6h，得到纯化后的三七皂苷ST-4。
（2）、选用体积比浓度为30%的冰醋酸水溶液1.5L作为反应液，加入占反应液体积1%的吡咯水溶液（吡咯在水中的体积比浓度为5%），之后添加100g三七茎叶总皂苷，三七茎叶总皂苷经HPLC分析主要含有人参皂苷Rb1，Rd三七皂苷Fa等，总含量约为94%，边加边搅动。将反应液置于85℃水浴反应2小时，静置冷却至室温取沉淀即得含有三七皂苷ST-4的粗品，再使用体积比浓度为75%的热乙醇水溶液，温度控制在30℃下重结晶6h，得到纯化后的三七皂苷ST-4。
（3）、选用体积比浓度为30%的冰醋酸水溶液1.5L作为反应液，加入占反应液体积1%的吡咯水溶液（吡咯在水中的体积比浓度为3%），之后添加100g三七茎叶总皂苷，三七茎叶总皂苷经HPLC分析主要含有人参皂苷Rb1，Rd三七皂苷Fa等，总含量约为94%，边加边搅动。将反应液置于85℃水浴反应2小时，静置冷却至室温取沉淀即得含有三七皂苷ST-4的粗品，再使用体积比浓度为75%的热乙醇水溶液，温度控制在30℃下重结晶6h，得到纯化后的三七皂苷ST-4。
（4）、选用体积比浓度为30%的冰醋酸水溶液1.5L作为反应液，加入占反应液体积1%的吡咯水溶液（吡咯在水中的体积比浓度为7%），之后添加100g三七茎叶总皂苷，三七茎叶总皂苷经HPLC分析主要含有人参皂苷Rb1，Rd三七皂苷Fa等，总含量约为94%，边加边搅动。将反应液置于85℃水浴反应2小时，静置冷却至室温取沉淀即得含有三七皂苷ST-4的粗品，再使用体积比浓度为75%的热乙醇水溶液，温度控制在30℃下重结晶6h，得到纯化后的三七皂苷ST-4。
（5）、选用体积比浓度为30%的盐酸水溶液1.5L作为反应液，加入占反应液体积1%的吡咯水溶液（吡咯在水中的体积比浓度为5%），之后添加100g三七茎叶总皂苷，三七茎叶总皂苷经HPLC分析主要含有人参皂苷Rb1，Rd三七皂苷Fa等，总含量约为94%，边加边搅动。将反应液置于85℃水浴反应2小时，静置冷却至室温取沉淀即得含有三七皂苷ST-4的粗品，再使用体积比浓度为75%的热乙醇水溶液，温度控制在30℃下重结晶6h，得到纯化后的三七皂苷ST-4。
（6）、选用体积比浓度为30%的冰醋酸水溶液1.5L作为反应液，加入占反应液体积1%的吡咯水溶液（吡咯在水中的体积比浓度为5%），之后添加150g三七茎叶总皂苷，三七茎叶总皂苷经HPLC分析主要含有人参皂苷Rb1，Rd三七皂苷Fa等，总含量约为94%，边加边搅动。将反应液置于85℃水浴反应2小时，静置冷却至室温取沉淀即得含有三七皂苷ST-4的粗品，再使用体积比浓度为75%的热乙醇水溶液，温度控制在30℃下重结晶6h，得到纯化后的三七皂苷ST-4。
六种组别的转化沉淀及ST-4得率结果如表1所示：
表1 吡咯不同添加量对转化沉淀及ST-4得率的影响
| 组别 | 粗品重量（g） | 纯化后重量（g） | 得率（%） | 纯度（%） | 检测方法 |
| （1） | 48.6 | 41.6 | 41.6 | ≥98 | HPLC |
| （2） | 68.5 | 56.7 | 56.7 | ≥99 | HPLC |
| （3） | 55.8 | 46.9 | 46.9 | ≥98 | HPLC |
| （4） | 56.1 | 45.8 | 45.8 | ≥98 | HPLC |
| （5） | 54.2 | 43.6 | 43.6 | ≥98 | HPLC |
| （6） | 95.2 | 76.8 | 51.2 | ≥98 | HPLC |
根据上述制备方法及转化得率所示，在酸转化溶液中添加一定比例的吡咯，可提高转化沉淀及ST-4的得率，并优选含体积比浓度为1-5%的吡咯溶剂，经HPLC分析，不加吡咯处理，其ST-4得率明显少于加吡啶溶剂的酸转化。尤以组别（2）的方案最佳。
实验例2. 三七皂苷ST4对顺铂诱导HEK 293细胞活力降低和细胞损伤的保护作用
2.1 材料和方法
2.1.1 材料、试剂及仪器
三七皂苷ST-4，notoginsenoside ST-4，纯度=99%(HPLC，实施例1组别（2）方案获得)；顺铂（Cisplatin）、氨甲蝶呤（Aminopterinum）、二甲基亚砜(DMSO)，美国西格玛化学品有限公司；青霉素和链霉素各10000U/mL的DMEM培养基、胎牛血清（FBS），美国Gibco公司；3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2, 5-二苯基四氮唑溴盐（MTT），北京生物技术有限公司；
PL303电子天平，上海梅特勒-托利多仪器有限公司；HC-2517高速离心机，安徽中科中佳科学仪器有限公司；显微镜Leica DM500，德国徕卡；SPECTRO star Nano全波长扫描式酶标仪，德国BMG LABTECH公司。
2.1.2 HEK 293细胞的培养
从ATCC细胞库获得的HEK293细胞，细胞在进行细胞培养前在液氮中保存。将HEK 293细胞置于含有10％FBS以及链霉素和青霉素的DMEM培养基中，并在环境为95％空气和5％CO2的培养箱中培养。为了细胞能够良好的传代，培养基每2天更换一次。当细胞充满于培养瓶80-90％时。用1mL胰蛋白酶-EDTA溶液进行消化，已备进行下一步实验。
2.1.3细胞活力测试（MTT法）
使用MTT定量比色法测定细胞活力。将细胞接种到96孔板中并在37℃下培养。经过适当的培养时间后，用不同浓度的三七皂苷ST-4进行预给药，24h后，给予顺铂（20μM）、氨甲蝶呤（20μM）进行处理，造模满24h后向每孔滴加20μLMTT溶液（5mg / mL）并在37℃下温育3.5小时。然后，向每孔中滴加150μLDMSO，并在平板振荡器中振摇5分钟。最后，使用酶标仪（(Nano，德国）在490nm处测量吸光度。产生的颜色强度与HEK 293细胞的存活数量成正比。
2.1.4 数据处理
实验数据均用均数±标准差(± s)表示，用SPSS 22.0统计软件进行分析，组间采用单因素方差分析比较差异。P<0.05为明显差异
2.2 结果：
2.2.1 三七皂苷ST-4对顺铂诱导的HEK 293细胞活力降低和细胞损伤的保护作用
结果表明，顺铂、氨甲蝶呤所产生的细胞毒性能够降低HEK 293细胞活力并呈剂量依赖性。我们选择20μM作为模型组剂量。在表1中，三七皂苷ST-4在（25-50 μg/mL）的剂量以内并不影响HEK293细胞活力。如表2所示，与空白组相比，20μM的顺铂组的细胞活力显着降低。三七皂苷ST-4（50 μg/mL）组对顺铂致药物损伤具有显著的保护作用并呈剂量依赖性；相对于氨甲蝶呤，并未起到显著的改善效果。
表2. ST-4对顺铂致HEK293细胞损伤的保护作用
注：*, 与Cisplatin组比较
2.3 结论
三七皂苷ST-4在25，50和100 μg/mL剂量范围内，可以显著改善顺铂诱导的HEK 293细胞活力降低和细胞损伤，是一种很有前景的药物肾损伤保护剂。
实施例3 药物制剂的实施例
3.1制备药剂的实施例
胶囊剂的制备 200g三七皂苷ST-4，药用淀粉适量，两者充分混匀，装胶囊，制成1000粒胶囊，每粒重0.25g，每粒含三七皂苷ST4 200mg。口服，每次4粒，每日三次。
3.2制备药剂的实施例
片剂的制备 200g三七皂苷ST-4，药用淀粉适量，两者充分混匀，用乙醇做粘合剂制湿颗粒，干燥，过120目筛整粒，装胶囊，每粒200 mg，每次口服1-2粒，每日2次。
制备药剂的实施例
滴丸剂的制备 聚乙二醇4000 300g，在水浴上熔化，加入三七皂苷ST-4原料200g，搅拌均匀，倾入保温管中，调节恒温装置，使药液在80-90℃下滴入冷却过的液体石蜡中（温度±4℃），滴完后，将药丸倾入滤纸上吸干石蜡油，再加入少量滑石粉，混匀，得三七皂苷ST-4滴丸1000粒。口服，一次4粒，每日三次，饭后服用。
根据上述实施方式对本发明的三七皂苷ST-4的制备及其在预防急性肾损伤药物的应用进行了说明，但本发明并不限于上述实施方式，在不脱离其要旨的范围内，可在各种方式中实施本发明。除了上述实施方式之外，其它等同技术方案也应当在其保护范围之内，在此不再一一叙述。
Claims (6)
1.一种高纯度三七皂苷ST-4（notoginsenoside ST-4）的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)选用体积比浓度为25~30%之间的冰醋酸水溶液作为反应液，并加入一定量的吡咯，之后按特定比例添加三七茎叶总皂苷，边加边搅动；(2)将反应液置于80~90℃水浴反应2~3小时，静置并冷却至室温后抽滤，获得沉淀物；所制得的沉淀为含有三七皂苷ST4的粗品，将所得沉淀置于体积比浓度为75~95%的热乙醇水溶液中重结晶6-10h，其温度控制在30~45℃之间，所制得的三七皂苷ST-4纯度为95%以上。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，吡咯在水中的体积比浓度为5%，添加量为前述反应溶液总体积的1%。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，三七茎叶总皂苷与反应溶液的质量体积比为1：15g/mL，三七茎叶总皂苷中人参皂苷Rb1，Rd和三七皂苷Fa的总含量在90%以上。
4.三七皂苷ST-4在制备预防和治疗由药物性诱导肾损伤的药物及保健品中的应用，所述三七皂苷ST-4通过权利要求1-3任一权利要求所述的制备方法制备得到。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，药物性诱导肾损伤是指顺铂（cisplatin）诱导的肾损伤，具有明显改善顺铂导致的细胞活力降低的作用。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：将三七皂苷ST-4作为唯一活性成分或与其它药物组合后使用，可按常规的制药方法和工艺要求，制成用以治疗或预防急性肝损伤的药物并可以制作成任意剂型，如片剂，胶囊剂，粉针剂，注射剂，丸剂，软胶囊，颗粒剂和贴剂等。
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