CN101225042B - 亚贡二萜酸类化合物、药物组合物、制备方法及在制备治疗糖尿病药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种如通式(I)的亚贡二萜酸及其盐，
R1是
或
R2是
或
还公开以该化合物为活性成分的药物组合物、该类化合物的制备方法以及本发明化合物和药物组合物在治疗糖尿病中的应用。具体方法包括如下步骤：用水或含水乙醇提取亚贡叶，提取液经浓缩后得亚贡叶浓缩提取液；将亚贡叶浓缩提取液上大孔树脂柱，先用水洗脱至样品流出量减少，再用95％乙醇洗脱，收集95％乙醇洗脱液；对95％乙醇洗脱液减压浓缩得浸膏，将得到得浸膏上硅胶色谱柱，以氯仿-甲醇梯度洗脱，得到流份1-8；取流份1上制备HPLC，以ODS为固定相，以MeOH-H2O74:26为流动相，示差检测器检测，收集相应色谱峰，通过制备可得到所需的产物。
Description
技术领域
本发明涉及一种亚贡二萜酸类化合物(亚贡二萜酸及其盐)，以该类化合物为活性成分的药物组合物，制备方法及在制备治疗糖尿病药物中的应用。
背景技术
亚贡(Smallanthus sonchifolius(Poepp.&Endl.)H.Robinson，曾用名Polymnia sonchiflia)，菊科(Asteraceae)，管状花亚科(Heliantheae)植物，原生长于海拔880-3500m的安第斯山脉，从委内瑞拉延伸到阿根廷的东北部。亚贡种植现已遍布其它各洲，最先在美国的几个州小范围种植，后在新西兰作为一种特殊的蔬菜在超市出售，20世纪80年代亚贡从新西兰引种到了亚洲的日本，进而引种到意大利、德国、法国，捷克共和国，南朝鲜、巴西、俄罗斯等国，近期又被引种到我国，在台湾、云南、海南、湖南、辽宁等省市现已引种成功。
亚贡果实香甜脆爽，可作为水果食用，其地下果实部分含有大量多酚，果寡糖和纤维素类成分，民间发现其具有抗氧化防衰老、促进肠蠕动、防止便秘等功能。近年来的研究发现，亚贡果实中的碳水化合物不为人体吸收，属低热量食品，因此很适合减肥者食用；亚贡(Smallanthus sonchifolius)叶可以加工成茶饮用，有降低高血压、抗糖尿病的功效。
虽然上个世纪70年代以来，人们对Smallanthus属植物的化学成分开展了一系列的研究，到目前为止，已经从中获得了100多种结构各异的化学成分，包括各种类型的单萜、倍半萜、二萜，还有苯乙酮衍生物。但是，迄今为止，还没有对亚贡中抗糖尿病活性成分的确切报道，也没有关于亚贡提取物的报道。因此，现有的亚贡只能应用于食品或饮品，并不能在制备抗糖尿病药物中应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新的具有药用价值的亚贡二萜酸及其在药学上可接受的盐。
本发明的另一目的是提供一种治疗糖尿病的药物组合物。
本发明的另一目的是提供一种从亚贡中提取亚贡二萜酸的方法。
本发明的另一目的是提供上述亚贡二萜酸化合物和组合物在制备治疗糖尿病药物方面的应用。
本发明是从亚贡(Smallanthus sonchifolius)叶中分离出一类新的二萜酸类化合物，即亚贡二萜酸，其特征在于结构式如(I)所示：
其中：R1是
或
R2是
或
本发明还提供了上述亚贡二萜酸制成的盐。
所述亚贡二萜酸制成的盐为无机碱盐，优选为钠盐。
亚贡二萜酸类化合物是由亚贡(Smallanthus sonchifolius)叶中提取而得到的，该方法包括以下步骤：
a.用水或含水乙醇提取亚贡(Smallanthus sonchifolius)叶，提取液经浓缩后得亚贡叶浓缩提取液；
b.将亚贡叶浓缩提取液上大孔树脂柱，先用水洗脱至样品流出量减少，再用95％乙醇洗脱，收集95％乙醇洗脱液；
c.对95％乙醇洗脱液减压浓缩得浸膏，将得到得浸膏上硅胶色谱柱，以氯仿-甲醇梯度洗脱，得到Fr.1-Fr.8流份；
d.取Fr.1流份上制备HPLC，以ODS为固定相，以MeOH-H2O 74∶26为流动相，示差检测器检测，收集相应色谱峰，通过制备可得到所需的产物。
一种用于治疗糖尿病的药物组合物，其中含有治疗有效量的上述通式(I)的亚贡二萜酸或亚贡二萜酸盐和一种或多种药学上可接受的载体。
上述通式(I)的亚贡二萜酸及其盐在制备治疗糖尿病药物中的应用。
本发明的亚贡二萜酸及亚贡二萜酸盐在体外试验中发现对α-葡萄糖苷酶具有很好的抑制活性，其活性强度与糖尿病治疗药物拜糖苹相当，可在制备抗糖尿病药物中应用；其制备方法简单，适于工业化生产。
本发明的化合物和药物组合物可用于制备治疗糖尿病的药物。
所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等，填充剂如淀粉、蔗糖等；粘合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂如甘油；崩解剂如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇；吸附载体如高岭土和皂粘土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁和聚乙二醇等。另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。
本发明亚贡二萜酸类化合物可以组合物的形式可以通过口服的形式施用于需要这种治疗的患者。可将其制成常规的固体制剂如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等，也可制成液体制剂如水或油悬浮剂或其他液体制剂如糖浆、酏剂等。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需剂型。
本发明的药物组合物优选含有重量比为0.1％～99.5％的活性成分，最优选含有重量比为0.5％～95％的活性成分。
本发明化合物的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗疾病的类型和严重程度等变化，其日剂量可以是0.01～10mg/kg体重，优选0.1～5mg/kg体重，可以一次或多次施用。
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制发明。
实施例1：
亚贡二萜酸A、亚贡二萜酸B、亚贡二萜酸C、亚贡二萜酸D的制备：
a.取干燥的亚贡叶3kg，用10倍量水或含水乙醇回流提取3次，每次2小时，提取物浓缩，得亚贡叶浓缩提取液；
b.补加水至2L通过大孔树脂柱，先用水洗脱至样品流出量减少，再以95％的乙醇洗脱，收集95％乙醇洗脱液，减压浓缩得浸膏；
c.浸膏上硅胶柱，用CHCl3-MeOH梯度洗脱，得到Fr.1-Fr.8共8个部分，
d.取Fr.1(CHCl3-MeOH 10∶1洗脱部份)流份通过制备HPLC分离，以ODS为固定相(Kromasil ODS，300mm×10mm，5μm)，以MeOH-H2O 74∶26为流动相，示差检测器检测，通过收集相应色谱峰可制备得到4个单体化合物，即亚贡二萜酸A(100mg)、亚贡二萜酸B(300mg)、亚贡二萜酸C(300mg)、亚贡二萜酸D(70mg)。
e.经结构鉴定，亚贡二萜酸A、亚贡二萜酸B、亚贡二萜酸C、亚贡二萜酸D的结构式和理化数据如下：
亚贡二萜酸A 亚贡二萜酸B
亚贡二萜酸C 亚贡二萜酸D
亚贡二萜酸A，经理化测定数据如下：无色油状物，由ESI-MS给出的准分子离子峰m/z 337[M+H]+、359[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：5.96(1H，t，J＝7.56Hz)，5.44(1H，t，J＝7.0Hz)，5.30(1H，t，J＝6.9Hz)，5.09(1H，t，J＝7.04Hz)，4.11(2H，s)，4.08(2H，d，J＝7.0Hz)，2.60(2H，dt，J＝7.48，7.56Hz)，2.24(2H，t，J＝7.04Hz)，2.22(2H，t，J＝8.12Hz)，2.17(Overlapped)，2.14(2H，Overlapped)，2.13(Ovrerlapped)，1.73(3H，s)，1.68(3H，s)，1.58(3H，s)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ：171.9，143.5，139.3，138.2，132.2，131.4，128.4，124.5，123.4，59.8，58.7，34.8，34.6，32.0，28.5，27.8，26.1，25.6，23.4，17.7。
亚贡二萜酸B，经理化测定数据如下：无色油状物，由ESI-MS给出的准分子离子峰m/z 337[M+H]+、359[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：5.97(t，J＝7.6Hz)，5.89(1H，dd，J＝10.8，17.4Hz)，5.32(1H，t，J＝7.6Hz)，5.09(1H，t，J＝7.1Hz)，5.06(1H，dd，J＝10.8，1.1Hz)&5.21(1H，dd，J＝17.3，1.1Hz)，4.14(2H，d，J＝3.8Hz)，2.61(2H，dt，J＝15.0，7.6Hz)，2.26(2H，t，J＝7.0Hz)，2.20(2H，t，J＝7.5Hz)，2.13(2H，m)，2.13(2H，m)，1.68(3H，s)，1.59(3H，s)，1.59(1H，m)，1.28(3H，s)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ：172.2，144.8，143.9，137.3，132.2，131.5，129.6，123.4，111.9，73.6，59.9，42.0，35.1，34.6，28.5，27.9，27.8，25.6，22.4，17.7。
亚贡二萜酸C，经理化测定数据如下：无色油状物，由ESI-MS给出的准分子离子峰m/z 351[M+H]+，373[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：5.99(1H，t，J＝7.6Hz)，5.44(1H，t，J＝6.8Hz)，5.31(1H，t，J＝7.2Hz)，4.76(1H，s)&4.68(1H，d，J＝0.9Hz)，4.11(2H，s)，4.09(2H，d，J＝7.1Hz)，2.60(2H，dt)，2.38(2H，t，J＝7.2Hz)，2.24(1H，m)，2.22(2H，m)，2.19(2H，m)，2.16(2H，m)，2.13(2H，m)，1.73(3H，s)，1.02(6H，d，J＝6.8Hz)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ：171.9，155.1，143.5，139.3，138.2，131.9，128.3，124.5，106.8，59.8，58.7，34.8，34.1，33.8，33.4，32.0，28.5，26.1，23.4，21.8。
亚贡二萜酸D，经理化测定数据如下：无色油状物，由ESI-MS给出的准分子离子峰m/z 351[M+H]+，373[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：6.00(1H，t，J＝7.56Hz)，5.88(1H，dd，J＝10.8，17.36Hz)，5.33(1H，t，J＝8.2Hz)，5.24(1H，d，J＝17.8Hz)，5.05(1H，d，J＝10.72Hz)，4.76(1H，br.s)，4.68(1H，br.s)，4.14(2H，d，J＝3.76Hz)，2.60(2H，td)，2.38(2H，dd，J＝7.16，8.6Hz)，2.22(1H，overlapped)，2.19(2H，overlapped)，2.15(2H，overlapped)，2.15(2H，overlapped)，1.58(2H，td，J＝1.3，8.5Hz)，1.27(3H，s)，1.01(6H，d，J＝6.8Hz)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ：172.2，155.1，146.8，143.7，137.3，131.8，129.6，111.9，106.9，73.6，59.9，42.0，35.1，34.2，33.8，33.4，28.5，27.9，22.3，21.8。
实施例2：
亚贡二萜酸A钠盐的制备：如实施例1制得的亚贡二萜酸A的乙醇溶液与0.1mol/L的Na2CO3水溶液等摩尔混合反应，减压干燥，即得。
实施例3：
片剂：活性成分 10mg
乳糖 187mg
玉米淀粉 50mg
硬脂酸镁 3mg
制备方法：将活性成分(实施例1或实施例2所得制品)、乳糖和淀粉混合，用水均匀湿润，把湿润后的混合物过筛并干燥，再过筛，加入硬脂酸镁，然后将混合物压片，每片重250mg，活性成分含量为10mg。
实施例4
胶囊剂：活性成分 20mg
乳糖 178mg
硬脂酸镁 2mg
制备方法：将活性成分(实施例1或实施例2所得制品)与助剂混合，过筛，在合适的容器中混合均匀，把得到的混合物装入硬明胶胶囊，每个胶囊重250mg，活性成分含量为20mg。
试验例1
亚贡二萜酸A、亚贡二萜酸B、亚贡二萜酸C、亚贡二萜酸D的抗糖尿病活性：
材料：实施例1制备得到的化合物亚贡二萜酸A、亚贡二萜酸B、亚贡二萜酸C、亚贡二萜酸D；α-葡萄糖苷酶(α-Glucosidase，EC 3.2.1.20)，4-硝基酚α-D-吡喃葡萄糖苷(PNPG)，Sigma公司；阿卡波糖(Acarbose，商品名：拜糖苹，批号：111419)，拜尔医药保健有限公司；还原型谷胱苷肽(L-Glutathione，Reduced)，北京欣经科生物技术有限公司；其余化学试剂均为国产分析纯。
仪器：UV-2100型分光光度计，尤尼柯(上海)仪器有限公司；CP225D型电子天平，北京赛多利斯仪器系统有限公司。
最佳反应体系的确定：优化后反应体系为67mmol/L磷酸钾缓冲液(pH6.8)870μL中加入α-葡萄糖苷酶(0.8U/ml)35μL，还原型谷胱苷肽(1mg/ml)25μL，37℃恒温10分钟，再加入PNPG(50mmol/L)70μl恒温反应20分钟，以0.1mol/LNa2CO35ml终止反应，于400nm下测吸光度值。
α-葡萄糖苷酶抑制活性的测定：按照上述体系进行，以缓冲液进行体积调整，保持反应体积为1ml。同时以不加酶液溶液为空白对照，以加入拜糖苹为阳性对照。
酶活力单位定义：37℃、pH6.8条件下，每分钟水解底物所产生1μmol对硝基苯酚的酶量，规定为一个酶活力单位(U)。抑制百分率＝(抑制活力/酶活力)×100％。
结果如表1所示，阳性对照药物拜糖苹(1.25mg/ml)的抑制率可达到70％，亚贡二萜酸A、亚贡二萜酸B、亚贡二萜酸C、亚贡二萜酸D对α-葡萄糖苷酶的抑制活性与拜糖苹相近或超过拜糖苹。
表1亚贡二萜酸A、亚贡二萜酸B、亚贡二萜酸C、亚贡二萜酸D对α-葡萄糖苷酶的抑制活性
| 样品 | 浓度(mg/mL) | 抑制率(％) |
| 亚贡二萜酸A亚贡二萜酸B亚贡二萜酸C亚贡二萜酸D拜糖苹 | 0.380.750.761.520.821.641.002.001.25 | 37.083.440.179.642.381.250.180.970.0 |
Claims (7)
1. 一种下述通式(I)的亚贡二萜酸：
其中：R1表示
或R2表示
或
2. 一种由权利要求1所述亚贡二萜酸制成的在药学上可接受的亚贡二萜酸盐。
3. 根据权利要求2中所述的亚贡二萜酸盐，其特征在于为无机碱盐。
4. 根据权利要求3中所述的亚贡二萜酸盐，其特征在于为钠盐。
5. 一种治疗糖尿病的药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1或2所述的亚贡二萜酸、亚贡二萜酸盐和一种或多种药学上可接受的载体。
6. 一种如权利要求1所述亚贡二萜酸的制备方法，包括以下步骤：
a.用水或含水乙醇提取亚贡叶，提取液经浓缩后得亚贡叶浓缩提取液；
b.将亚贡叶浓缩提取液上大孔树脂柱，先用水洗脱至样品流出量减少，再用95％乙醇洗脱，收集95％乙醇洗脱液；
c.对95％乙醇洗脱液减压浓缩得浸膏，将得到得浸膏上硅胶色谱柱，以氯仿-甲醇梯度洗脱，得到流份1-8；
d.取流份1上制备HPLC，以ODS为固定相，以MeOH-H2O 74∶26为流动相，示差检测器检测，收集相应色谱峰，通过制备可得到所需的产物。
7. 权利要求1、2、5所述的亚贡二萜酸或其盐、药物组合物在制备治疗糖尿病药物中的应用。
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