CN108456215B - 一种控释单线态氧的内过氧化物及其制备和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种控释单线态氧的内过氧化物及其制备和应用。本发明以1，4‑二（溴甲基）苯为原始原料，通过亲和取代，亲和加成反应得到1‑（叠氮甲基）‑4（溴甲基）苯和1‑（4‑（叠氮甲基）苄基）吡啶酮。使用激光照射1‑（4‑（叠氮甲基）苄基）吡啶酮，发生1，4‑加成反应得到具有内过氧桥键的化合物，简称为吡啶环内过氧化物。该吡啶环内过氧化物与小分子靶点药发生点击反应得到小分子靶点‑吡啶环内过氧化物型新型化合物。此类新型化合物能控释1O2可用于癌症治疗和环境科学的应用研究领域。拓宽了吡啶环内过氧化物的应用前景。

Description

一种控释单线态氧的内过氧化物及其制备和应用
技术领域
本发明属于有机化合物的设计合成和应用领域，具体涉及一种控释单线态氧的内过氧化物及其制备和应用。
背景技术
内过氧化物（Endoperoxide)，具有内过氧桥键，在一定条件下，过氧桥键断裂，产生单线态氧（1O2）。
单线态氧（1O2）是氧气分子的一种活泼的存在形式，1O2是强氧化剂，具有很强的生物活性，是导致细胞膜损伤，促使细胞凋亡的重要因素。1O2能与许多生物分子发生氧化反应，包括DNA、脂类、自由氨基酸和蛋白质等，1O2也能穿透线粒体膜或核酸，引起DNA的损伤。1O2能与半胱氨酸、组氨酸、色氨酸、蛋氨酸和酪氨酸的残基等发生氧化反应。1O2还能使蛋白质丧失功能，使酶蛋白分子发生分子内或分子间的交联，引起蛋白质构型改变而丧失活性。
因此1O2在酶反应、细胞分裂、吞噬杀菌、化学中毒、环境污染和有机合成等方面扮演着重要角色。
1956 年，Schenck 和 Dunlap报道了以乙醇为溶剂，在-100 ℃，光照和玫瑰红的作用下，用氧气氧化底物，制得内过氧化物，但是，该反应需要在-100 ℃的温度下进行，条件不易实现和控制。
2006年9月，David Costa研究团队，使用钼酸钠催化过氧化氢的方法制备内过氧化物，但此方法的转化率低且不稳定。
2015年1月，Prof. Dr. T. Linker研究团队，选用大功率LED灯（400w）照射光敏剂，氧化底物，制备得到内过氧化物，然而，该方法产热严重，导致内过氧化物分解，转化率降低。
发明内容
本发明目的在于针对现有技术的不足，提供一种控释单线态氧的内过氧化物及其制备和应用。本发明提供了新的内过氧化物的合成方法，拓宽了其在癌症治疗方面的应用。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种控释单线态氧的内过氧化物，其结构式为：。
一种制备如上所述的一种控释单线态氧的内过氧化物的方法，包括以下步骤：
1）将1，4-二（溴甲基）苯与叠氮化钠混合，加入DMF溶解，室温搅拌6-24h，优选12h，反应完毕后，干法过柱分离得到1-（叠氮甲基）-4（溴甲基）苯；
2）将1-（叠氮甲基）-4（溴甲基）苯与2-羟基吡啶混合，加入丙酮溶解，加入碳酸钾、18-冠醚-6和碘化钾，室温反应4-24h，优选12h，层析过柱分离得到1-（4-（叠氮甲基）苄基）吡啶酮；
3）将1-（4-（叠氮甲基）苄基）吡啶酮与亚甲基蓝混合，加入溶剂溶解，在低温，通氧，激光照射的条件下反应3-8h，优选4h，反应完毕后，经层析过柱分离、低温真空减压旋干得到。
步骤1）中1，4-二（溴甲基）苯与叠氮化钠的摩尔比为优选1:1，步骤1）中1，4-二（溴甲基）苯与叠氮化钠的摩尔比为1:1，干法过柱分离时，展开剂为二氯甲烷和石油醚混合而成的溶剂，极性由体积比100:1逐渐加大到体积比为20:1。
步骤2）中1-（叠氮甲基）-4（溴甲基）苯、2-羟基吡啶、碳酸钾的摩尔比为：2:3:2。
步骤3）中1-（4-（叠氮甲基）苄基）吡啶酮与亚甲基蓝的摩尔比优选为14:1；所述溶剂为氘代氯仿，此环境下1O2的寿命较长，反应温度为-10℃~-30℃，优选为-20℃。
步骤3）中所述的激光为柱状光纤照射，激光器激发波长为600-800nm，优选为670nm，功率为0.3-2W，优选为1W。
一种利用如上所述的内过氧化物制得的小分子靶点-吡啶环内过氧化物，其结构式为：
。
（为小分子靶点药，或是被炔基修饰后的小分子靶点药）
一种制备如上所述的小分子靶点-吡啶环内过氧化物的方法，加入适当比例的吡啶环内过氧化物：与炔基修饰的小分子靶点药：，使用溶剂溶解，加入少量五水硫酸铜CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠作为催化剂，0-5℃反应8-24h，优选3℃，12h，反应完毕后，层析过柱分离，0℃减压真空蒸馏，最后得到小分子靶点-吡啶环内过氧化物。
所述溶剂为由四氢呋喃、水和乙醇按体积比4:1:2混合而成的溶剂，此情况下能避免混合体系分层。
一种如上所述的小分子靶点-吡啶环内过氧化物在制备治疗癌症药物方面的应用。
本发明的有益效果在于：
1）按本发明方法制备吡啶环内过氧化物，转化率高，当反应时间达到4h时，转化率接近为100%；并且使用激光器激发波长600-800nm可调，功率0.3-2W可调，连接柱状光纤照射光敏剂，且选用制氧机持续通氧气氧化底物制的内过氧化物的方法，与传统制备方法相比，更温和，稳定，创新，高效；
2）吡啶环内过氧化物具有叠氮基团，能与炔基修饰后的小分子靶点药发生点击反应形成了小分子靶点-吡啶环内过氧化物；该新型化合物既能控释1O2，也能保留小分子靶点药的靶向活性，在癌症治疗中具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为在DMF溶液中不同浓度Y3-1的紫外-可见吸收光谱图（箭头方向所指：随着化合物浓度增大，336nm处的吸光度值增大，且成正比关系）；
图2为在37℃，90min内黑暗条件下，单线态氧被DPBF捕获的情况(黑色-Y3-1+DPBF,1.47mM；蓝色-Y3+DPBF，1.47mM；红色-空白对照组只有DPBF；化合物均用DMF溶解；每隔10min测一组数据)；
图3目标化合物Y3-1对照化合物Erotinib和Y3在无光条件下对Hcc827细胞的毒性。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明,但本发明的保护范围不限于此。
实施例1
吡啶环内过氧化物的制备
以1,4-二（溴甲基）苯为原始原料，通过亲和取代，亲和加成反应得到1-（叠氮甲基）-4（溴甲基）苯和1-（4-（叠氮甲基）苄基）吡啶酮两个中间体。使用激光照射1-（4-（叠氮甲基）苄基）吡啶酮中间体，发生1，4-加成反应得到具有内过氧桥键的化合物，即吡啶环内过氧化物。
具体步骤如下：
1）将1，4-二（溴甲基）苯(1.218g，4.614 mmol)与叠氮化钠(0.3019g，4.644mmol)加入100mL圆底烧瓶中，再往混合物中加入10mL经除水处理后的DMF 室温搅拌12h；然后用薄层层析硅胶板检测反应进程，反应达到最大程度，停止反应，在旋转蒸发仪上旋蒸除去DMF，得到无色色油状粗产品，再往粗产品中加入10mL硅胶粉末，用二氯甲烷和少许甲醇均匀溶解，再次旋干，粗产品均匀的吸附在硅胶中，以备干法过柱，展开剂由CH2Cl2：PE=100:1渐渐加大极性到CH2Cl2：PE=20:1 分离后收集目标组分，旋干得到无色油状液体，再次用油泵抽干得到白色晶体1-（叠氮甲基）-4（溴甲基）苯（1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.44(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.37 (s, 2H). 13CNMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 138.38 , 136.24 , 130.07 , 129.20 , 129.14 , 53.70 ,34.47.），简称Y1(0.3985g)，产率38.28%；
2）在100mL圆底烧瓶中加入Y1((0.3985g，1.762 mmol)，2-羟基吡啶(0.2534g，2.665mmol)和碳酸钾(0.2920g，2.113 mmol)，往混合物中加入10mL丙酮作溶剂，加入少量18-冠醚-6和碘化钾作为催化剂，室温搅拌过夜；用TCL板检测反应进程，反应结束后，旋干溶剂，干法过柱分离，展开剂为CH2Cl2:CH3OH=100:1，减压真空旋蒸得到无色油状液体1-（4-（叠氮甲基）苄基）吡啶酮（1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.80 (d, J = 6.4 Hz, 1H),7.47 – 7.39 (m, 1H), 7.33 (q, J = 8.1 Hz, 4H), 6.43 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.25(t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.43 (s, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ161.88 , 140.56 , 139.58 , 137.84 , 135.35 , 129.08 , 128.44 , 120.37 ,106.02 , 53.74 , 51.33 . MS (ESI): m/z 240.1011 计算值C13H12N4O [M+H]+:241.1084，实测值[M+H]+: 241.1084 , Δ=0.41ppm），简称Y2(0.3564 g )，产率为84.15%。
3）将步骤2）反应得到的产物Y2(0.5477g , 2.2779 mmol)和亚甲基蓝（MB）(0.0544g，0.1700 mmol)混合，加入100mL三口烧瓶中，加入10mL CDCl3 作为溶剂，此时将反应体系转移到预先设置好的-20℃低温反应器中，通氧气，照光，设置激光器的功率为1W，波长为670nm，反应4h后，用硅胶板检测反应进程，Y2几乎完全转化，结束反应，低温真空减压旋干得到粗产品，然后用冻的CH2Cl2作为展开剂，层析分离，再次低温真空减压旋干即得到黄色粘稠状液体吡啶环内过氧化物（1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.30 (d, J = 7.8Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.73 (tt, J = 9.1, 6.4 Hz, 2H), 5.55 (dd,J = 5.1, 2.1 Hz, 1H), 5.06 (dt, J = 5.7, 1.8 Hz, 1H), 4.84 – 4.77 (m, 1H),4.45 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H). 13C NMR (126 MHz, 氯仿-d) δ 168.29 ,135.53 , 135.34 , 134.39 , 128.87 , 128.82 , 128.37 , 83.47 , 78.08 , 54.33 ,53.58 , 46.72 . MS (ESI): m/z 272.2640 计算值C13H12N4NaO3 [M+Na]+:295.0802, 实测值[M+Na]+: 295.0811, Δ=3.05ppm.），简称Y2-1(0.1868 g)产率为30.09%。
实施例2
该吡啶环内过氧化物与小分子靶点药埃罗替尼发生点击反应得到埃罗替尼-吡啶环内过氧化物型新型化合物。
具体步骤如下：
在Y2-1 (0.2000 g , 0.7346mmol) 体系中加入约2mL醋酸中和体系中剩余的亚甲基蓝，往混合体系中加入埃罗替尼(0.2981g , 0.7577mmol)，加入少量五水硫酸铜CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠作为催化剂，溶剂为8mL四氢呋喃（THF），2mL水，4mL乙醇，四氢呋喃溶解有机物，水溶解无机盐催化剂，叔丁醇用于混合四氢呋喃和水避免分层使之成为同一体系。设置低温反应浴温度为3℃，反应12h，然后点板检测反应进程，反应达到最大程度，停止反应，0℃减压真空蒸馏得到粗产品，用冻的溶剂过硅胶柱，洗脱剂极性由CH2Cl2:CH3OH=100:1逐渐加大到CH2Cl2:CH3OH=40:1分离提纯得到目标组分，旋干得到初步产品。
为了进一步纯化产物，用少量二氯甲烷溶解初步产物，涂布与20cm*20cm的薄层硅胶大板上，使用CH2Cl2:CH3OH=40:1的溶剂作为展开剂，再次分离提纯目标化合物，重复2次此步骤。低温真空旋干得到较纯的白色固体目标产物埃罗替尼-吡啶环内过氧化物型新型化合物（1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.46 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H),8.23 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 6.5 Hz, 2H),7.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.9Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H),5.88 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.35 (dd, J = 5.7, 4.2Hz, 2H), 4.31 – 4.27 (m, 2H), 4.10 (dd, J = 6.4, 1.7 Hz, 1H), 3.88 – 3.84 (m,4H), 3.71 (dd, J = 4.1, 1.7 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.48 (d, J =4.1 Hz, 6H).MS (ESI): m/z 665.2598 Calcd for C37H40N7O9 [M+CH3COOH]+:726.2882 ,Found for[M+CH3COOH]+: 726.2895 , Δ=1.82 ppm），简称Y3-1 (0.0467 g )，产率为8.43%。
表1 Y3-1对照化合物Erotinib和Y3在无光条件下对Hcc827细胞的杀伤能力数据
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (10)

1.一种控释单线态氧的内过氧化物，其特征在于：其结构式为：。
2.一种制备如权利要求1所述的一种控释单线态氧的内过氧化物的方法，其特征在于：包括以下步骤：
1）将1，4-二（溴甲基）苯与叠氮化钠混合，加入DMF溶解，室温搅拌6-24h，反应完毕后，经干法过柱分离得到1-（叠氮甲基）-4（溴甲基）苯；
2）将1-（叠氮甲基）-4（溴甲基）苯与2-羟基吡啶混合，加入丙酮溶解，加入碳酸钾、18-冠醚-6和碘化钾，室温反应4-24h，层析过柱分离得到1-（4-（叠氮甲基）苄基）吡啶酮；
3）将1-（4-（叠氮甲基）苄基）吡啶酮与亚甲基蓝混合，加入溶剂溶解，在低温，通氧，激光照射的条件下反应3-8h，反应完毕后，经层析过柱分离、低温真空减压旋干得到。
3.根据权利要求2所述的制备一种控释单线态氧的内过氧化物的方法，其特征在于：步骤1）中1，4-二（溴甲基）苯与叠氮化钠的摩尔比为1:1，干法过柱分离时，展开剂为二氯甲烷和石油醚混合而成的溶剂，极性由体积比100:1逐渐加大到体积比为20:1。
4.根据权利要求2所述的制备一种控释单线态氧的内过氧化物的方法，其特征在于：步骤2）中1-（叠氮甲基）-4（溴甲基）苯、2-羟基吡啶、碳酸钾的摩尔比为：2:3:2。
5.根据权利要求2所述的制备一种控释单线态氧的内过氧化物的方法，其特征在于：步骤3）中1-（4-（叠氮甲基）苄基）吡啶酮与亚甲基蓝的摩尔比为14:1；所述溶剂为氘代氯仿，反应温度为-10℃~-30℃。
6.根据权利要求2所述的制备一种控释单线态氧的内过氧化物的方法，其特征在于：步骤3）中所述的激光为柱状光纤照射，激光器激发波长为600-800nm ,功率为0.3-2W。
7.一种利用权利要求1所述的内过氧化物制备小分子靶点-吡啶环内过氧化物的方法，其特征在于：加入适当比例的吡啶环内过氧化物：与炔基修饰的小分子靶点药：，使用溶剂溶解，加入少量五水硫酸铜CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠作为催化剂，0-5℃反应8-24h，反应完毕后，层析过柱分离，0℃减压真空蒸馏，最后得到小分子靶点-吡啶环内过氧化物：
。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述溶剂为由四氢呋喃、水和乙醇按体积比4:1:2混合而成。
9.一种如权利要求7所述的方法制得的小分子靶点-吡啶环内过氧化物，其特征在于：其结构式为。
10.一种如权利要求9所述的小分子靶点-吡啶环内过氧化物在制备治疗癌症药物方面的应用。
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