CN108424408B - 医用丙交酯的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种医用丙交酯的制备方法，将乳酸进行脱水，获得脱水乳酸；于获得的脱水乳酸中加入催化剂，进行缩聚反应，生成乳酸低聚物；将生成的乳酸低聚物分批次依次进行加热裂解处理，再进行真空减压蒸馏，获得丙交酯粗产物；然后将获得的丙交酯粗产物进行重结晶纯化，获得所述医用丙交酯。本发明的医用丙交酯的制备方法具有提高产率和纯度、且可有效解决体系容易堵塞、体系的流动性和传热效应的降低以及高温碳化致使反应体系色变的问题的优点。

Description

医用丙交酯的制备方法

技术领域

本发明涉及生物可降解材料医用化工中间体原料，特别涉及一种医用丙交酯的制备方法。

背景技术

医用丙交酯是医用聚乳酸合成的重要原料。医用聚乳酸因具有非常好的生物相容性，良好的机械性能，其降解产物为二氧化碳和水，为安全环保的医用材料。医用聚乳酸在外科手术缝合线，骨固定材料，药物释放，组织工程支架等领域有着广泛的应用。

聚乳酸合成主要有两种方法，第一种是缩合反应得到聚乳酸，另一种是丙交酯开环聚合得到聚乳酸。第一种因为反应产物中水难以去除，因此得到的聚乳酸分子量都比较低，目前国内外一般都采用第二种，先通过乳酸缩聚裂解得到纯的丙交酯，再通过丙交酯开环聚合得到医用聚乳酸。其中，只有高纯度的丙交酯单体，才能得到高分子量，高性能的医用聚乳酸。

在丙交酯合成反应过程中，第一步先让乳酸在催化剂的作用下生成乳酸低聚物，第二步在减压高温中的作用下让乳酸低聚物裂解生成丙交酯单体。但在第二部裂解制备过程中，还存在诸多问题，比如①裂解的丙交酯蒸汽遇冷固化堵塞馏出系统，降低真空度，进而降低反应效率和产率；②丙交酯蒸汽堵住抽真空系统管路，降低真空度，进而降低反应效率和产率；③原料一锅裂解容易因乳酸缩聚物反应量比较大，表面的乳酸低聚物先局部裂解，而未裂解部分进一步反应缩合，分子量增大，降低反应体系的流动性和传热性，导致反应产率降低，同时会产生局部高温碳化，反应体系变黄变黑，影响丙交酯粗产物的收集纯度(丙交酯颜色越浅，纯度越高)。即现有技术合成的粗丙交酯产率和纯度都有待改进，进而影响最终纯化后的丙交酯的产率和纯度。

针对这些问题，为提高丙交酯产率和纯度，目前一般在反应体系中加入高沸点溶剂以减小体系粘度或加入共沸点溶剂将L-丙交酯(或D-丙交酯)蒸汽迅速带出，其中中国专利201210378682.0(CN 102863420 A)公开了一种在反应体系中加入高沸点溶剂，如邻苯二甲酸二乙酯、硅油、十六醇或十八醇。中国专利201610139387.8(CN 105646441 A)公开了一种在反应体系中加入高沸点离子液体，离子液体化学式为：[Rmim]⁺X^-，其中，R为b、h或o，X^-为BF₄ ^-或PF₆ ^-。

该方法的缺陷主要是由于溶剂加入，大大提高了生产成本，同时丙交酯产物中往往含有加入的高沸点溶剂，合成高纯度的丙交酯必须去除这些高沸点试剂，大大增加了分离纯化的成本和难度，最终影响丙交酯的纯度和后续的开环聚合。

此外，中国专利CN 104710401A公开了一种复合催化剂氧化亚锡/氧化锌、氧化亚锡/辛酸亚锡、氧化亚锡/氧化锌/辛酸亚锡来提高丙交酯粗产物的产率，但还是没能很好的解决上面的三个问题，即体系容易堵塞和局部裂解颜色的问题，并且采用复合催化剂直接提高了生产成本。

医用丙交酯的生产目前均使用溶剂重结晶法对丙交酯粗产物进行重结晶，溶剂重结晶法原料损失比较大，所以提高丙交酯粗产物的产率和纯度，可以减少溶剂使用量和次数，最终提高丙交酯的产率和纯度，降低生产成本。可见提高丙交酯粗产物的产率和纯度至关重要。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：提供一种提高产率和纯度、且可有效解决上述高温碳化致使反应体系色变的问题的医用丙交酯的制备方法。

为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：

一种医用丙交酯的制备方法，将乳酸进行脱水，获得脱水乳酸；于获得的脱水乳酸中加入催化剂，进行缩聚反应，生成乳酸低聚物；将生成的乳酸低聚物分批次依次进行加热裂解处理，再进行真空减压蒸馏，获得丙交酯粗产物；然后将获得的丙交酯粗产物进行重结晶纯化，获得所述医用丙交酯；

所述缩聚反应中，催化剂与脱水乳酸的质量百分比的比值为0.1-5％，所述缩聚反应的反应温度为120-170℃，压强为1-30000Pa；所述加热裂解处理的温度为170-240℃，压强为1-3000Pa。

本发明的有益效果在于：

本发明的医用丙交酯的制备方法采用上述一锅缩聚、并配合逐步分批裂解的方法，即一锅法合成乳酸低聚物，再逐步分批裂解，可以有效提高乳酸低聚物原料反应时的流动传热性，避免反应体系粘度局部升高，提高丙交酯的产率和纯度，进而大大提高了后续合成聚乳酸的产率和效率；同时反应颜色不发黄变黑，丙交酯收集纯度较高。

具体实施方式

为详细说明本发明的技术内容、所实现目的及效果，以下结合实施方式予以说明。

本发明最关键的构思在于：由现有的一锅法缩合裂解转变为一锅缩聚、并配合逐步分批裂解的方法，以提高丙交酯的产率和纯度。

本发明提供一种医用丙交酯的制备方法，将乳酸进行脱水，获得脱水乳酸；于获得的脱水乳酸中加入催化剂，进行缩聚反应，生成乳酸低聚物；将生成的乳酸低聚物分批次依次进行加热裂解处理，再进行真空减压蒸馏，获得丙交酯粗产物；然后将获得的丙交酯粗产物进行重结晶纯化，获得所述医用丙交酯；所述缩聚反应中，催化剂与脱水乳酸的质量百分比的比值为0.1-5％，所述缩聚反应的反应温度为120-170℃，压强为1-30000Pa；所述加热裂解处理的温度为170-240℃，压强为1-3000Pa。

从上述描述可知，本发明的有益效果在于：

现有技术中，在其裂解反应体系中采用一锅法缩合裂解，虽方法简单，但因体系反应量大可能导致只有表面的乳酸低聚物发生裂解，未裂解的低聚物进一步缩合固化，提高反应体系粘度，降低体系的传热性能，进而反应产率和效率降低。同时局部乳酸低聚物由于长时间高温产生副反应，反应体系变黄变黑，影响丙交酯收集纯度；与之对比，本发明的医用丙交酯的制备方法采用上述一锅缩聚、并配合逐步分批裂解的方法，即一锅法合成乳酸低聚物，再逐步分批裂解，可以有效提高乳酸低聚物原料反应时的流动传热性，避免反应体系粘度局部升高，提高丙交酯的产率和纯度，进而大大提高了后续合成聚乳酸的产率和效率；同时反应颜色不发黄变黑，丙交酯收集纯度较高。

进一步的，所述脱水的温度为80-120℃，压强为1-30000Pa，时间为1-3h。

进一步的，所述催化剂为锌盐和锡盐中的至少一种。

进一步的，所述锌盐为乙酸锌、氧化锌或乳酸锌，所述锡盐为氧化亚锡、硫酸亚锡或氯化亚锡。

进一步的，所述重结晶纯化中采用的溶剂为无水乙醇、乙酸乙酯、异丙醇和甲苯中至少一种。

进一步的，将乳酸低聚物至少分3个批次依次进行所述加热裂解处理。

进一步的，所述减压蒸馏包括冷凝接收步骤，所述冷凝接收步骤采用冷凝接收装置进行，冷凝接收装置上设有自动调温装置，所述自动调温装置的温控范围为80-200℃，且所述自动调温装置于加热裂解处理的裂解初期时的温控范围为80-100℃，所述自动调温装置于加热裂解处理的裂解后期时的温控范围为130-150℃。

由上述描述可知，丙交酯馏出在冷凝管冷却时，引进自动调温装置，调节加热温度，可以使得丙交酯以气体或液体状体进入收集瓶，在冰浴作用下固体析出，保证丙交酯不会在冷凝管中以固体析出堵塞馏出系统，降低真空度，影响反应产率和效率。并且，在具体自动温控设置中，自动控温范围为80-200℃，初期裂解加热控温范围为80-100℃，后期裂解控温范围为130-150℃。

进一步的，采用抽真空装置产生进行加热裂解处理时的真空条件，所述抽真空装置与用于接收丙交酯粗产物的产物收集装置之间连接有一缓冲装置，所述缓冲装置为缓冲瓶。

由上述描述可知，在抽真空装置中，引进缓冲瓶，缓冲瓶连接在产物收集装置和抽真空装置之间，可以防止丙交酯蒸汽在抽真空管口或管路里面大量冷却聚集堵塞在管口，降低真空度，影响反应和效率。

本发明的对比例为：

一种制备丙交酯的方法，具体步骤为：

步骤(1)：在反应器中加入500g乳酸(纯度约为90％)，在压强3KPa，90℃条件下进行脱自由水反应，反应时间1h，除去乳酸原料中的自由水；

步骤(2)：向反应器中加入6.5g(基于乳酸质量百分比1.3％)氧化锌催化剂后，在温度为140℃、压强3KPa的条件下进行缩聚反应脱结合水，搅拌反应时间为4h，得到乳酸低聚物；

步骤(3)：将步骤(2)反应器中得到的乳酸低聚物一起直接升温至180℃，油泵开始真空裂解，逐渐升温至220℃完全裂解，得到粗丙交酯109.8g，粗产率30.5％，丙交酯颜色由无色变为淡黄再到深黄。其中抽真空装置和冷凝装置易堵塞，需定时融化堵塞处的粗丙交酯产物，保证体系的畅通和真空度。

步骤(4)：将粗丙交酯经乙酸乙酯重结晶提纯3次后得到光学纯度为92.5％的丙交酯成品。

实施例1

一种提高纯度和产率的医用丙交酯的制备方法，具体步骤为：

实施例1与对比例的步骤(1)和步骤(2)两步步骤保持一致，步骤(3)中，将步骤(2)得到的乳酸低聚物分为3批，逐批加入反应器中升温至180℃，油泵开始真空裂解，逐渐升温至220℃完全裂解，最终得到粗丙交酯180g，粗产率为50.0％，丙交酯颜色由无色变为淡黄。抽真空装置和冷凝装置还是容易堵塞，需定时融化堵塞处的粗丙交酯产物，保证体系的畅通和真空度。

步骤(4)中，将粗丙交酯经乙酸乙酯重结晶提纯3次，经测定，得到光学纯度为97.8％的丙交酯成品。

实施例2

一种提高纯度和产率的医用丙交酯的制备方法，具体步骤为：

实施例2与对比例的步骤(1)和步骤(2)两步步骤保持一致，步骤(3)中将(2)得到的乳酸低聚物分为4批，逐批加入反应器中升温至180℃，油泵开始真空裂解，逐渐升温至220℃完全裂解。同时在冷凝接收装置上引入自动调温加热装置，裂解初期，可调控温度为80-100℃，裂解后期稳定在130-150℃，保证丙交酯不遇冷析出固体堵塞，最终得到粗丙交酯275g，粗产率为76.4％，丙交酯颜色由无色变为淡黄。冷凝接收无堵塞，产物接收稳定，但抽真空装置管路仍偶有堵塞，需定时处理保证真空度。

步骤(4)中，将粗丙交酯经乙酸乙酯重结晶提纯3次后得到光学纯度为99.5％的丙交酯成品。

实施例3

一种提高纯度和产率的医用丙交酯的制备方法，具体步骤为：

实施例3与对比例的步骤(1)和步骤(2)两步步骤保持一致，步骤(4)中将(2)得到的乳酸低聚物分为5批，逐批加入反应器中升温至180℃，油泵开始真空裂解，逐渐升温至220℃完全裂解。在冷凝接收装置上引入自动调温加热装置，裂解初期，可调控温度为80-100℃，裂解后期稳定在130-150℃，保证丙交酯不遇冷析出固体堵塞。同时引入真空缓冲装置，连接在产物收集装置和抽真空装置之间，可防止抽真空管路被冷凝的丙交酯析出堵塞，提高反应效率和产率。最终得到粗丙交酯325g，粗产率为90.3％，丙交酯颜色为无色。冷凝接收无堵塞，产物接收稳定，真空管路无堵塞，可自动化收集。

步骤(4)中，将粗丙交酯经乙酸乙酯重结晶提纯3次后得到光学纯度为99.8％的丙交酯成品。

实施例4

一种提高纯度和产率的医用丙交酯的制备方法，具体步骤为：

实施例4与对比例的步骤(1)和步骤(2)两步步骤保持一致，步骤(4)中将(2)得到的乳酸低聚物分为6批，逐批加入反应器中升温至180℃，油泵开始真空裂解，逐渐升温至240℃完全裂解。在冷凝接收装置上引入自动调温加热装置，裂解初期，可调控温度为80-100℃，裂解后期稳定在130-150℃，保证丙交酯不遇冷析出固体堵塞。同时引入真空缓冲装置，连接在产物收集装置和抽真空装置之间，可防止抽真空管路被冷凝的丙交酯析出堵塞，提高反应效率和产率。最终得到粗丙交酯333g，粗产率为92.5％，丙交酯颜色为无色。冷凝接收无堵塞，产物接收稳定，真空管路无堵塞，可自动化收集。

步骤(4)中，将粗丙交酯经乙酸乙酯重结晶提纯5次后得到光学纯度为99.9％的丙交酯成品。

综上所述，本发明提供的医用丙交酯的制备方法具有提高产率和纯度、且可有效解决体系容易堵塞、体系的流动性和传热效应的降低以及高温碳化致使反应体系色变的问题的优点。

以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等同变换，或直接或间接运用在相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (6)

1.一种医用丙交酯的制备方法，其特征在于，将乳酸进行脱水，获得脱水乳酸；在获得的脱水乳酸中加入催化剂，进行缩聚反应，生成乳酸低聚物；将生成的乳酸低聚物分批次依次进行加热裂解处理，再进行真空减压蒸馏，获得丙交酯粗产物；然后将获得的丙交酯粗产物进行重结晶纯化，获得所述医用丙交酯；

在所述缩聚反应中，所述催化剂与所述脱水乳酸的质量百分比的比值为0.1-5％，所述缩聚反应的反应温度为120-170℃，压强为1-30000Pa；所述加热裂解处理的温度为170-240℃，压强为1-3000Pa，

所述减压蒸馏包括冷凝接收步骤，所述冷凝接收步骤采用冷凝接收装置进行，在所述冷凝接收装置上设有自动调温装置，所述自动调温装置的温控范围为80-200℃，且所述自动调温装置在所述加热裂解处理的裂解初期时的温控范围为80-100℃，所述自动调温装置在所述加热裂解处理的裂解后期时的温控范围为130-150℃，在所述减压蒸馏中，由所述乳酸低聚物裂解的丙交酯以气体或液体的状态进入产物收集装置，在冰浴作用下固体析出，并且

采用抽真空装置产生进行所述加热裂解处理时的真空条件，所述抽真空装置与用于接收所述丙交酯粗产物的所述产物收集装置之间连接有缓冲瓶。

2.根据权利要求1所述的医用丙交酯的制备方法，其特征在于，所述脱水的温度为80-120℃，压强为1-30000Pa，时间为1-3h。

3.根据权利要求1所述的医用丙交酯的制备方法，其特征在于，所述催化剂为锌盐和锡盐中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的医用丙交酯的制备方法，其特征在于，所述催化剂为乙酸锌、氧化锌、乳酸锌、氧化亚锡、硫酸亚锡或氯化亚锡。

5.根据权利要求1所述的医用丙交酯的制备方法，其特征在于，所述重结晶纯化中采用的溶剂为无水乙醇、乙酸乙酯、异丙醇和甲苯中至少一种。

6.根据权利要求1所述的医用丙交酯的制备方法，其特征在于，将乳酸低聚物至少分3个批次依次进行所述加热裂解处理。