CN108371658A - 曲地酸类化合物在抑制乙酰胆碱酯酶活性中的应用 - Google Patents

曲地酸类化合物在抑制乙酰胆碱酯酶活性中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种如通式(I)所示曲地酸类化合物对乙酰胆碱酯酶抑制活性的研究。本发明提供具有通式(I)结构的一类化合物作为乙酰胆碱酯酶抑制剂方面的应用。

Description

曲地酸类化合物在抑制乙酰胆碱酯酶活性中的应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种曲地酸类化合物在抑制乙酰胆碱酯酶活性方面的应用。
背景技术
曲地酸(asterric acid)类化合物是一类具有二苯醚结构的化合物，广泛存在于真菌代谢产物中，具有广泛的农药和医药活性。参考文献：吴清来,杨新玲,凌云.天然产物曲地酸及其类似物研究进展[J].农药学学报,2012,14(4):353-362.
目前，关于曲地酸及其类似物的报道多源于微生物代谢产物的分离提取及生物活性等研究。李会玲等从冬青卫矛Euonymus japonicus内生真菌中筛选到具有杀菌活性的菌株2QR1，发酵液的乙酸乙酯萃取物对小麦根腐病菌Bipolaris sorokiniana和小麦赤霉病菌Fusarium graminearum等病原菌的菌丝生长和孢子萌发都具有良好的抑制活性，EC50值分别为53.6和63.1μg/mL，对其代谢产物进行分离发现其主要活性物质为曲地酸。李彦等从地丝菌Geomyces sp.的发酵液中分离得到了曲地酸甲酯(Methyl asterrat)及4个新的曲地酸类化合物生物活性研究表明，曲地酸甲酯及其二倍体具有显著的抗真菌烟曲霉Aspergillus fumigatus活性。专利ZL 200810106546.X报道Methyl asterrate具有显著的抗真菌烟曲霉Aspergillus fumigatus活性，其IC50值为0.078μg/mL，活性是对照药剂康氟唑的29倍。专利ZL201410036614.5报道Ethyl asterrate在抑制乙酰胆碱酯酶(acetylcholine esterase)活性及制备老年痴呆药物中的用途。现有研究表明此类化合物具有显著的抗菌活性，但未具体涉及该类化合物的乙酰胆碱酯酶活性。
发明内容
为了拓宽曲地酸类化合物的用途，本发明首次公开曲地酸类化合物乙酰胆碱酯酶抑制活性，其可作为制备乙酰胆碱酯酶抑制剂的新来源。
本发明所述的曲地酸类化合物的结构如通式(I)所示：
其中，R选自H、CH3、C2H5或C4H9。
通式(I)化合物可作为乙酰胆碱酯酶抑制剂，用于抑制乙酰胆碱酯酶的活性。
本发明所述的通式(I)化合物可由商业购买获得，也可由真菌菌株发酵制备获得，还可通过合成方法制备获得。
本发明的有益效果：本发明提供了通式(I)化合物在抑制乙酰胆碱酯酶活性中的应用，利用体外活性检测技术对通式(I)化合物的乙酰胆碱酯酶抑制活性进行量化研究，通过测定其半抑制浓度IC50来评价其生物活性。本发明技术可为乙酰胆碱酯酶抑制剂的制备提供新的化合物资源，也可为临床抗老年痴呆药物研发提供新的思路。
具体实施方式
下面根据具体实施例对本发明作进一步的说明，但不意味着限制本发明的保护范围。
在如下的实施例中所指的四种化合物的化学结构分别是：
这四种曲地酸类化合物均可以从Sigma公司购买得到。
实施例1：化合物1的乙酰胆碱酯酶体外抑制活性测试
(1)药品与试剂
乙酰胆碱酯酶(AChE，Sigma公司)，50mmol/L、pH8.0的磷酸缓冲盐溶液(PBS)，15mmol/L5,5-二硫代-2-硝基苯甲酸(dithiobis-nitrobenzoic acid，DTNB)溶液(Sigma公司)(用50mmol/L,pH 8.0PBS配制)，15mmol/L硫代乙酰胆碱(Acetyl thiocholine,ATch，Sigma公司，用50mmol/L,pH 8.0PBS配制)，4％十二烷基硫酸钠(SDS,Sigma公司)，阳性对照Huperzine A(中国药品生物制品检定所),0.75mol/L MgCl2溶液，甲醇为分析纯。
(2)实验方法
参照文献(张翼,冯妍,李晓明,等.海藻组分抑制乙酰胆碱酯酶活性研究[J].海洋与湖沼,2005,36(5):459-464.)的方法做适当改进。化合物ethyl asterrate体外AChE抑制活性检测对照品为HupA标准品。样品及标准品均用甲醇配成1mg/mL。试管法测样品的体外AChE抑制活性的具体步骤如下：取20μL 0.75mol/L MgCl2于试管中，加入0.5mmol/L PBS(PH 8.0,0.05mol/L)2530μL，水浴锅中37℃水浴预热2min；再依次加入样品150μL，乙酰胆碱酯酶(AChE)100μL(用Tris-HCl稀释3.33u/mL)，15mmol/L ATch 100μL，于37℃水浴20min，加4％SDS 1mL终止15分钟，15mmol/L DTNB 100μL显色，测其在OD412nm的OD值。用下式计算抑制率I(％)：
其中：OD样品:样品150μL+15mmol/L ATch 100μL；OD本底:样品150μL+PBS 100μL；OD-:PBS 150μL+ATch 100μL；OD+:PBS 150μL+PBS 100μL
(3)化合物1活性测定
将化合物1溶于甲醇中，配成1mg/mL的浓度，再分别稀释为0.15mg/mL、0.1mg/mL、0.05mg/mL、0.025mg/mL、0.01mg/mL和0.005mg/mL，根据其分子量348.30换算成摩尔浓度分别为430.66μM/mL、287.10μM/mL、143.55μM/mL、71.78μM/mL、28.71μM/mL和14.36μM/mL，测定其抑制率(表1)，其IC50为66.68μM。阳性对照Huperzine A 在0.02mg/mL时的抑制率为89.03％。
表1不同浓度下化合物1的AChE抑制活性
实施例2：化合物2的乙酰胆碱酯酶体外抑制活性测试
(1)药品与试剂
乙酰胆碱酯酶(AChE，Sigma公司)，50mmol/L、pH8.0的磷酸缓冲盐溶液(PBS)，15mmol/L 5,5-二硫代-2-硝基苯甲酸(dithiobis-nitrobenzoic acid，DTNB)溶液(Sigma公司)(用50mmol/L,pH 8.0PBS配制)，15mmol/L 硫代乙酰胆碱(Acetyl thiocholine,ATch，Sigma公司，用50mmol/L,pH 8.0PBS配制)，4％十二烷基硫酸钠(SDS,Sigma公司)，阳性对照Huperzine A (中国药品生物制品检定所),0.75mol/L MgCl2溶液，甲醇为分析纯。
(2)实验方法
参照文献(张翼,冯妍,李晓明,等.海藻组分抑制乙酰胆碱酯酶活性研究[J].海洋与湖沼,2005,36(5):459-464.)的方法做适当改进。化合物ethyl asterrate体外AChE抑制活性检测对照品为HupA标准品。样品及标准品均用甲醇配成1mg/mL。试管法测样品的体外AChE抑制活性的具体步骤如下：取20μL 0.75mol/L MgCl2于试管中，加入0.5mmol/L PBS(PH 8.0,0.05mol/L)2530μL，水浴锅中37℃水浴预热2min；再依次加入样品150μL，乙酰胆碱酯酶(AChE)100μL(用Tris-HCl稀释3.33u/mL)，15mmol/L ATch 100μL，于37℃水浴20min，加4％SDS 1mL终止15分钟，15mmol/L DTNB 100μL显色，测其在OD412nm的OD值。用下式计算抑制率I(％)：
其中：OD样品:样品150μL +15mmol/L ATch 100μL；OD本底:样品150μL+PBS 100μL；OD-:PBS 150μL+ATch 100μL；OD+:PBS 150μL+PBS 100μL
(3)化合物2活性测定
将化合物2溶于甲醇中，配成1mg/mL的浓度，再分别稀释为0.15mg/mL、0.1mg/mL、0.05mg/mL、0.025mg/mL、0.01mg/mL和0.005mg/mL，根据其分子量362.33换算成摩尔浓度分别为413.98μM/mL、275.99μM/mL、137.99μM/mL、69.00μM/mL、27.60μM/mL和13.80μM/mL，测定其抑制率(表2)，其IC50为23.34μM。
表2不同浓度下化合物2的AChE抑制活性
实施例3：化合物3的乙酰胆碱酯酶体外抑制活性测试
(1)药品与试剂
乙酰胆碱酯酶(AChE，Sigma公司)，50mmol/L、pH8.0的磷酸缓冲盐溶液(PBS)，15mmol/L 5,5-二硫代-2-硝基苯甲酸(dithiobis-nitrobenzoic acid，DTNB)溶液(Sigma公司)(用50mmol/L,pH 8.0PBS配制)，15mmol/L硫代乙酰胆碱(Acetyl thiocholine,ATch，Sigma公司，用50mmol/L,pH 8.0PBS配制)，4％十二烷基硫酸钠(SDS,Sigma公司)，阳性对照Huperzine A(中国药品生物制品检定所),0.75mol/L MgCl2溶液，甲醇为分析纯。
(2)实验方法
参照文献(张翼,冯妍,李晓明,等.海藻组分抑制乙酰胆碱酯酶活性研究[J].海洋与湖沼,2005,36(5):459-464.)的方法做适当改进。化合物ethyl asterrate体外AChE抑制活性检测对照品为HupA标准品。样品及标准品均用甲醇配成1mg/mL。试管法测样品的体外AChE抑制活性的具体步骤如下：取20μL 0.75mol/L MgCl2于试管中，加入0.5mmol/L PBS(PH 8.0,0.05mol/L)2530μL，水浴锅中37℃水浴预热2min；再依次加入样品150μL，乙酰胆碱酯酶(AChE)100μL(用Tris-HCl稀释3.33u/mL)，15mmol/L ATch 100μL，于37℃水浴20min，加4％SDS 1mL终止15分钟，15mmol/L DTNB 100μL显色，测其在OD412nm的OD值。用下式计算抑制率I(％)：
其中：OD样品:样品150μL+15mmol/L ATch 100μL；OD本底:样品150μL+PBS 100μL；OD-:PBS 150μL+ATch 100μL；OD+:PBS 150μL+PBS 100μL
(3)化合物3活性测定
将化合物3溶于甲醇中，配成1mg/mL的浓度，再分别稀释为0.15mg/mL、0.1mg/mL、0.05mg/mL、0.025mg/mL、0.01mg/mL和0.005mg/mL，根据其分子量376.35换算成摩尔浓度分别为398.56μM/mL、265.71μM/mL、132.85μM/mL、66.43μM/mL、26.57μM/mL和13.29μM/mL，测定其抑制率(表3)，其IC50为20.10μM。
表3不同浓度下化合物3的AChE抑制活性
实施例4：化合物4的乙酰胆碱酯酶体外抑制活性测试
(1)药品与试剂
乙酰胆碱酯酶(AChE，Sigma公司)，50mmol/L、pH8.0的磷酸缓冲盐溶液(PBS)，15mmol/L 5,5-二硫代-2-硝基苯甲酸(dithiobis-nitrobenzoic acid，DTNB)溶液(Sigma公司)(用50mmol/L,pH 8.0PBS配制)，15mmol/L硫代乙酰胆碱(Acetyl thiocholine,ATch，Sigma公司，用50mmol/L,pH 8.0PBS配制)，4％十二烷基硫酸钠(SDS,Sigma公司)，阳性对照Huperzine A(中国药品生物制品检定所),0.75mol/L MgCl2溶液，甲醇为分析纯。
(2)实验方法
参照文献(张翼,冯妍,李晓明,等.海藻组分抑制乙酰胆碱酯酶活性研究[J].海洋与湖沼,2005,36(5):459-464.)的方法做适当改进。化合物ethyl asterrate体外AChE抑制活性检测对照品为HupA标准品。样品及标准品均用甲醇配成1mg/mL。试管法测样品的体外AChE抑制活性的具体步骤如下：取20μL 0.75mol/L MgCl2于试管中，加入0.5mmol/L PBS(PH 8.0,0.05mol/L)2530μL，水浴锅中37℃水浴预热2min；再依次加入样品150μL，乙酰胆碱酯酶(AChE)100μL(用Tris-HCl稀释3.33u/mL)，15mmol/LATch 100μL，于37℃水浴20min，加4％SDS 1mL终止15分钟，15mmol/LDTNB 100μL显色，测其在OD412nm的OD值。用下式计算抑制率I(％)：
其中：OD样品:样品150μL+15mmol/L ATch 100μL；OD本底:样品150μL+PBS 100μL；OD-:PBS 150μL+ATch 100μL；OD+:PBS 150μL+PBS 100μL
(3)化合物4活性测定
将化合物4溶于甲醇中，配成1mg/mL的浓度，再分别稀释为0.15mg/mL、0.1mg/mL、0.05mg/mL、0.025mg/mL、0.01mg/mL和0.005mg/mL，根据其分子量404.41换算成摩尔浓度分别为371.29μM/mL、247.53μM/mL、123.76μM/mL、61.88μM/mL、24.75μM/mL和12.38μM/mL，测定其抑制率(表4)，其IC50为16.55μM。
表4不同浓度下化合物4的AChE抑制活性

Claims (1)

1.一种曲地酸类化合物的用途，其特征在于，所述的曲地酸类化合物作为乙酰胆碱酯酶抑制剂，且所述的曲地酸类化合物具有如式(I)所示的结构：
式中，R为H、CH3、C2H5或C4H9。
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