CN108366581B - 含来自采用至少一种内肽酶的连续方法的水解蛋白的热灭菌高蛋白质组合物 - Google Patents

含来自采用至少一种内肽酶的连续方法的水解蛋白的热灭菌高蛋白质组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种热灭菌组合物、一种具有低粘度且无苦味的热灭菌高蛋白质组合物、一种用于制备热灭菌组合物的连续方法、一种控制热灭菌高蛋白质组合物的粘度和防止其苦味的方法、在本文所述的连续方法中制备的水解蛋白用于制备热灭菌组合物和/或用于控制液体组合物的粘度的用途，以及应用或使用本发明的热灭菌组合物的医疗用途和治疗。

Description

含来自采用至少一种内肽酶的连续方法的水解蛋白的热灭菌 高蛋白质组合物
技术领域
本发明涉及一种热灭菌组合物，其包含：按该组合物重量计5％至 20％的量的蛋白质源，所述蛋白质源包含水解蛋白；其中该蛋白质源已在采用至少一种内肽酶的连续方法中进行处理，通常持续有限长度的时间。比外，本发明涉及一种具有低粘度且无苦味的热灭菌高蛋白质组合物，其包含水解热敏蛋白质源和至少一种热失活的内肽酶，该水解热敏蛋白质源具有20％至50％的以NPN/TN表示的蛋白质水解度。本发明还涉及一种用于制备热灭菌组合物的连续方法，该组合物包含含有水解蛋白的蛋白质源，该方法包括以下步骤：(i)提供蛋白质源的水溶液；(ii)进行连续水解步骤，其中使用至少一种内肽酶通过在40℃至90℃下加热并且持续2分钟至 20分钟的有限长度的时间来处理蛋白质源的水溶液；(iii)使所述内肽酶热失活。本发明还涉及一种控制热灭菌高蛋白质组合物的粘度和防止其苦味的方法，该方法包括提供蛋白质源的水溶液并用至少一种内肽酶连续水解蛋白质源的水溶液，然后使所述内肽酶热失活。最后，本发明涉及水解蛋白用于制备热灭菌组合物和/或用于控制液体组合物的粘度的用途，水解蛋白在本文所述的连续方法中通过用至少一种内肽酶处理有限长度的时间而制备，其中组合物包含5重量％至20重量％的总蛋白。本发明还涉及应用或使用本发明的热灭菌组合物的医疗用途和治疗。
背景技术
提供含有高蛋白质含量的组合物通常是有利的。这是因为，例如老年人食用产品的能力可能会降低。或者，男运动员或女运动员在参加运动时可能需要营养，而食用所述营养所耗费的时间不应妨碍其表现。
然而，当增加营养液体组合物中的卡路里和/或蛋白质浓度时，这会增加总体的产品粘度和稳定性，并且这对组合物的适口性具有不利影响。另外，可能掺入的矿物质或甚至与蛋白质结合的矿物质可增加产品中的矿物质水平，使蛋白质浓度增加至高于可接受的营养限度。增加的粘度可以使液体营养组合物难以食用或施用，并且还可以减弱组合物的味道。此外，这种蛋白质和能量密度高的液体产品的稳定性可能成为问题。这是因为在货架期期间盐晶体形成可能成为问题，而期望营养产品具有至少9个月、优选至少1年的货架期。
降低含有蛋白质的营养产品的粘度的一种方法是水解其中的蛋白质源，或者使用水解的蛋白质源来制备它。
常规的蛋白质水解方法是基于分批方法的，诸如：
简单的分批方法-包括在水解时间后通过产品转移到加热单元来使酶失活。在工业规模上，分批方法通常需要相当长的时间，通常至少1至3小时。此外，这种方法几乎不能控制蛋白质源的水解度，结果提供了有实质苦味的产品。这种分批方法的示例是例如WO2012/042013 A1。
膜间歇式反应器-其中蛋白酶、蛋白质和较大的肽保留在滞留物中，而较小的肽可以与渗透物一起穿过膜。使用膜间歇式反应器的一些优点是相同的酶量可用于相对大量的底物，因为酶不穿过膜。此外，在最终水解产物中不使酶失活。
US 2015/0159189 A1描述了一种用于在膜反应器中制备水解蛋白的连续方法。值得注意的是，蛋白质水解在10℃至45℃下在存在蛋白酶的情况下在膜反应器中进行。所述方法导致高的蛋白质水解度，因为任何未反应的蛋白质与酶一起保留在滞留物中-并且只有水解蛋白可以穿过膜进入渗透物。此外，该方法不涉及使酶失活的步骤，因为酶保留在膜中-因此被循环用于与蛋白质源进一步反应。
在分批方法或连续方法中使用膜反应器存在几个缺点，包括渗透物相比于底物蛋白质存在不同的氨基酸分布、膜污染、较高的生产成本以及采用膜间歇式反应器的方法很复杂。此外，膜方法几乎不能控制蛋白质源的水解度，并且结果提供了有实质苦味的产品。
在这类方法中，酶可以以游离形式直接施用或固定在载体上。固定化酶具有重复使用的优点，从而导致潜在的成本节约，尤其是对于昂贵的酶而言。缺点可能是微生物污染、随着循环次数增加酶活性降低、酶泄漏以及蛋白质非特异性吸附在载体上。
因此，现有的蛋白质水解方法通常为产品提供宽泛范围的蛋白质水解。在这些方法中，许多因素影响水解方法，这使得这些方法难以控制并且导致获得的产品具有高的苦味或由于太粘稠而不适当的高风险。这至少部分是由于例如在初始水解步骤期间、酶失活期间、转移时间或在膜反应器中的停留时间而获得的平均不同的蛋白质水解度的结果。另一个需要考虑的因素也是用于进行蛋白质水解的酶。
鉴于以上所述，因此本发明的根本问题是提供一种组合物，该组合物的蛋白质内含物的水解度可靠且可明确确定，并且此外苦味更少或优选没有苦味。此外，这种组合物应具有低的粘度。最后，本发明面临提供使得能制备这种组合物的方法的问题。
具体实施方式
本发明人惊奇地发现，通过在连续方法中采用内肽酶，其中使用内肽酶的水解步骤优选进行有限长度的时间，然后使酶热失活，可产生非常窄的范围的蛋白质水解 - 即使对于已含有部分水解的蛋白质的产品也是如此。
根据本发明，因此优选通过以下来解决该根本问题：如根据本文所述的热灭菌组合物，以及根据本文所述的用于制备这种热灭菌组合物的方法和用途。本文有利地示出了本发明实施方案的其它优选方面。
更优选地，根据第一实施方案通过热灭菌组合物解决了本发明的根本问题，该组合物包含：
按组合物重量计至少 5 ％的蛋白质源，所述蛋白质源包含水解蛋白；
其中所述蛋白质源已在采用至少一种内肽酶的连续方法中通过加热，优选在 40℃至 90 ℃下加热来进行处理，通常持续有限长度的时间，优选选自 2 分钟至 20 分钟的一段时间。
根据第二实施方案，本发明的根本目的优选通过热灭菌的、优选高蛋白质的组合物来解决，该组合物优选具有低粘度且优选没有苦味，该组合物水解热敏蛋白质源和包含至少一种失活的内肽酶，该水解热敏蛋白质源 具有 20 ％至 50 ％的以 NPN/TN 表示的蛋白质水解度，优选其中该内肽酶已通过加热而失活。
根据一个优选的方面，该热灭菌组合物是液体组合物。这样的液体组合物优选具有低的粘度，优选20℃/100s-1下低于875mPa s或20℃/100s-1下低于600mPa s的粘度，最优选20℃/100s-1下210mPa s至300mPa s或20℃ /100s-1下250mPa s至400mPa s或20℃/100s-1下350mPa s至500mPa s的粘度。最优选地，对于20℃/100s-1下低于875mPa s或20℃/100s-1下低于 600mPa s的所述粘度，该蛋白质源的量为该组合物的15重量％至20重量％，优选该组合物的16重量％至18重量％。
在一个特定的方面，这种液体组合物优选具有低的粘度，优选20℃ /100s-1下低于400mPa s或甚至低于200mPa s的粘度，优选具有20℃/100s-1下至少10mPa s的较低范围，优选20℃/100s-1下10mPa s至195mPa s的较低范围。
同样这种液体组合物优选具有低的粘度，优选70℃/100s-1下低于 350mPa s或70℃/100s-1下低于240mPa s的粘度，最优选70℃/100s-1下 82mPa s至120mPa s或70℃/100s-1下98mPa s至156mPa s或70℃/100s-1下 137mPa s至195mPa s的粘度。最优选地，对于70℃/100s-1下低于350mPa s 或70℃/100s-1下低于240mPa s的所述粘度，该蛋白质源的量为该组合物的 5重量％至12重量％，优选量为该组合物的8重量％至10重量％。
在另一方面，这种液体组合物优选具有低的粘度，优选70℃/100s-1下低于80mPa s的粘度，优选70℃/100s-1下4mPa s至78mPa s的粘度。
粘度可以通过本领域技术人员已知的方法测定，例如，通过使用采用锥/板几何形状的旋转粘度计，优选通过Haake Reometer Haake Rheo Stress 100 5n.cm(德国赛默飞公司(Thermo Scientific Germany))来测量-测量设置：0-600s-1(cr.Lin.)；300秒；20℃或70℃+/-0.1°；Data#300温度控制器Peltier TC80，测量几何形状：板-板，60mm直径，2mm间隙。
根据一个进一步优选的方面，该热灭菌组合物可具有至少1.5kcal/mL 组合物的卡路里密度，优选至少1.8kcal/mL，优选至少2.0kcal/mL，优选至少2.2kcal/mL，优选其中卡路里密度为1.5kcal/mL至6kcal/mL或 1.5kcal/mL至3.5kcal/mL或1.9kcal/mL至2.4kcal/mL或2.3kcal/mL至 2.8kcal/mL或2.6kcal/mL到3.2kcal/mL。
根据一个优选的方面，本发明的热灭菌组合物是肠内组合物或肠胃外组合物，最优选肠内组合物。
蛋白质源
根据本发明的热灭菌组合物的一个方面，其中所含的蛋白质源是来自动物或植物来源的热敏蛋白质或包含来自动物或植物来源的热敏蛋白质。
本发明的热灭菌组合物中所含的热敏蛋白质可以选自乳清蛋白，例如乳清蛋白分离物、酸化的乳清蛋白分离物、乳清蛋白浓缩物、乳清粉或其它乳清蛋白来源，或可选自卵蛋白或酪蛋白，或可选自植物蛋白质诸如豌豆蛋白、马铃薯蛋白、大豆蛋白、大豆蛋白分离物、向日葵蛋白以及它们的级分，或者可选自任何这类蛋白质源的组合等等，单独地或组合地。
甚至更优选地，本发明的热灭菌组合物中所含的蛋白质源是乳清蛋白、豌豆蛋白、马铃薯蛋白、小麦蛋白、向日葵蛋白、大豆蛋白或它们的混合物。在最优选的方面，蛋白质源是乳清蛋白。
优选地，蛋白质源是天然的。
一般而言，本发明的热灭菌组合物还可以含有酪蛋白作为蛋白质源。然而，根据一个具体的方面，本发明的热灭菌组合物不含酪蛋白。然而，在酪蛋白存在的情况下，酪蛋白优选与乳清蛋白组合存在，优选乳清蛋白/ 酪蛋白重量比为30/70至70/30，优选40/60至60/40，优选45/55至55/45。在一特别优选的方面，酪蛋白以50/50的乳清蛋白/酪蛋白重量比存在。
在一些方面，本发明的热灭菌组合物的蛋白质源可以通过本领域技术人员熟悉的加工和提取技术从相应的原料获得。然后可以在如本文所述的连续方法中水解因而获得的蛋白质源。
就此而论，当本发明的热灭菌组合物的蛋白质源包含或含有植物蛋白质时，该植物蛋白质可以通过例如对含相应蛋白质的植物部分(诸如去皮大豆和裂皮大豆)的提取方法或溶剂提取而获得，这是本领域技术人员已知的。例如，就大豆蛋白而言，作为蛋白质源的大豆蛋白分离物可以例如通过包括以下步骤的方法获得：
1.任选通过溶剂提取使植物组分脱脂。
2.重新溶解于水或弱碱中，分离不溶物(纤维)并对提取物进行热处理，例如，用于胰蛋白酶抑制剂失活。
3.通过对蛋白质的酸沉淀和洗涤来分离低聚糖和植酸。
4.任选对沉淀的大豆蛋白进行中和和增溶。
然后可在如本文所述的连续方法中水解由此获得的蛋白质源。
在一些方面，本发明的热灭菌组合物的蛋白质源可另外包含选自以下的至少一种组分：
(a)糖组分，其量为组合物的0.5重量％至7.5重量％，其中所述糖选自蔗糖、麦芽糖糊精、乳糖或葡萄糖；和/或
b)磷酸盐组分，其量为组合物的0.03重量％至0.5重量％，优选组合物的0.06重量％至0.125重量％，和/或
柠檬酸盐组分，其量为组合物的0.07重量％至1.05重量％，优选组合物的0.13重量％至0.26重量％。
根据第一和第二限定的实施方案，本发明的热灭菌组合物以组合物的至少5重量％的量含有蛋白质源。更优选地，蛋白质源可以以组合物的至少 10重量％、至少12重量％、至少14重量％或至少16重量％的量被包含。根据一特别优选的方面，本发明组合物是热灭菌高蛋白质组合物，其中蛋白质源以组合物的5重量％至20重量％、优选11重量％至20重量％或13 重量％至20重量％或15重量％至20重量％的量，或者以组合物的5重量％至15重量％或6重量％至8重量％或10重量％至15重量％、或15重量％至 20重量％、最优选组合物的8重量％至15重量％的量存在。
根据另一个优选的方面，蛋白质源的蛋白质浓度可以以至多17g/mL组合物、优选11g/mL至17g/mL组合物、优选12g/mL至16g/mL组合物、优选13g/mL至15g/mL组合物存在于本发明的热灭菌组合物中。
如之前所定义的，已在采用至少一种内肽酶的连续方法中通过加热，优选在40℃至90℃下，更优选在60℃至80℃下，甚至更优选在70℃至 85℃下加热，对本发明的热灭菌组合物的蛋白质源进行了处理。
此外，进行这种热处理持续有限长度的时间。这种有限长度的时间优选为2分钟至20分钟，例如，2分钟至10分钟、5分钟至15分钟或10分钟至20分钟、2分钟至5分钟、5分钟至10分钟、10分钟至15分钟或15 分钟至20分钟，以获得水解蛋白。
根据本发明组合物的一个进一步优选的方面，待水解的蛋白质源具有 6至11的pH，例如6.0至8.0的pH、或7.0至9.0的pH、或8.0至10.0的 pH、或9.0至11.0的pH，优选6.0至8.0的pH。
蛋白质水解度
根据一个进一步优选的方面，本发明的热灭菌组合物具有20％至 50％、优选22％至30％或23％至26％或25％至32％或28％至35％或32％至 38％或34％至40％或36％至42％或38％至44％的以NPN/TN表示的蛋白质水解度。优选地，这是通过本发明方法获得时最终产品中所含的蛋白质水解度。
本文通过NPN/TN测定的蛋白质水解度指非蛋白质氮(NPN)与总氮(TN) 之间的比率。关于这一点，优选将总氮(TN)和非蛋白氮(NPN)作为12％三氯酸可溶级分测定，并且通常使用凯氏定氮法(Kjeldahl method)进行分析。然后基于总氮乘以因子6.25得到蛋白质浓度(TN：LI-00.556-2/AS-INC- 114.01；NPN：LI-00.561-2/AS-INC-047.01)。在这方面可参见“Rowland S.J.：The determination of the nitrogen distribution in milk，J.Dairy Res.9(1938) 42-46”，将其内容以引用的方式并入本文。
在本发明的热灭菌组合物的一个特定方面，蛋白质水解度可作为α-氨基N/TN的比率测定。就本发明的目的而言，该比率可以是例如4.5％至 6.5％，优选4.8％至5.1％或5.0％至5.4％或5.2％至5.8％或5.5％至6.0％或 5.8％至6.3％的α-氨基N/TN。
在另一个方面，可以将蛋白质水解度作为α-氨基N/TN的比率测定。就本发明的目的而言，该比率可以是例如3％至10％，优选5％至7％或6％至8％或7％至9％的α-氨基N/TN。
优选地，这是通过本发明方法获得时最终产品中所含的蛋白质水解度。
如本文所定义的α-氨基氮的程度[α-氨基N/TN(％)]可以使用如“LI- 08.088-2.Adler-Nissen，J.(1979).Determination of the degree of hydrolysis of foodprotein hydrolysates by trinitrobenzenesulfonic acid：J.Agric.Food Chem.， 27：1256-1262”中所述的TNBS方法测定，将该文献的内容以引用的方式并入本文。
内肽酶
根据第一实施方案和第二实施方案，本发明的热灭菌组合物的蛋白质源优选已在采用至少一种内肽酶的连续方法中进行了处理。本发明热灭菌组合物的上下文中所定义的内肽酶通常是蛋白水解肽酶，其分解非末端氨基酸的肽键。
根据一个优选的方面，至少一种内肽酶可以是含内肽酶的酶制剂，更优选可以包含至少一种内肽酶或由至少一种内肽酶组成。这种内肽酶可选自丝氨酸蛋白酶，更优选其中丝氨酸蛋白酶选自胰蛋白酶、胰蛋白酶样内肽酶、枯草杆菌蛋白酶或它们的组合中的至少一者。
在一个方面，至少一种胰蛋白酶样内肽酶衍生自镰刀菌属(Fusarium)的菌株，优选尖孢镰刀菌(Fusarium oxysporum)，并且与由SWISSPROT No. P35049指示的序列具有至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少 95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的序列同一性。
在另一方面，至少一种胰蛋白酶样内肽酶衍生自库茨涅尔氏菌属 (Kutzneria)的菌株，优选白色库茨涅尔氏菌(Kutzneria albida)，并且与成熟多肽SEQ ID NO：1具有至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少 95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的序列同一性。
丝氨酸蛋白酶通常还可以包含单独的或与上述肽酶组合的胰凝乳蛋白酶和/或胰凝乳蛋白酶样内肽酶、或弹性蛋白酶、弹性蛋白酶样蛋白酶。然而，根据一个优选的方面，用于水解如本文所定义的蛋白质源的至少一种内肽酶不包含胰凝乳蛋白酶和/或胰凝乳蛋白酶样内肽酶。
最优选地，至少一种内肽酶是含枯草杆菌蛋白酶的蛋白酶制剂，优选 alcalase2.4L。
此外，根据一个优选的方面，至少一种内肽酶可选自嗜热菌蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶、胃蛋白酶、谷氨酰内肽酶、酸性内肽酶、天冬氨酸蛋白酶和类似的微生物内肽酶或它们的组合。
此外，根据一个优选的方面，至少一种内肽酶可以选自基于植物的蛋白酶，优选木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶或它们的组合。
根据一个特别优选的方面，以蛋白质源计，用于水解本发明热灭菌组合物的蛋白质源的内肽酶可以以0.5重量％至5重量％、优选1重量％至3 重量％或2重量％至4重量％采用。
在一些方面，用于水解本发明热灭菌组合物的蛋白质源的内肽酶的浓度可以为每克蛋白质源0.05mg至5mg，优选每克蛋白质源0.1mg至0.5mg 或0.3mg至1mg或0.8mg至1.5mg或1.2mg至2mg或1.6mg至2.5mg或 2.2mg至3mg或2.7mg至3.5mg或3.1mg至4mg或3.8mg至4.5mg。
其它组分
根据另一方面，本发明的热灭菌组合物还包含选自维生素、矿物质和微量元素的微量营养素，其可以单独存在或组合存在。或者，在一些方面，本发明的热灭菌组合物也可以不含任何微量营养素。
如本文所用的术语“微量营养素”是指人类饮食中所需的十分少量的维生素和(膳食)矿物质。
本文所用的术语“维生素”是指对于大多数动物的营养而言微量且必需的各种有机物质中的任一者，其尤其是在代谢过程的调节中充当辅酶和辅酶的前体。维生素具有多种生化功能，包括起激素作用(例如维生素 D)、起抗氧化剂作用(例如维生素C和维生素E)和起细胞信号传导的介质的作用、起调节细胞生长的作用、起组织生长和分化的作用(例如维生素A)。B族复合维生素在数量上是最大的，其可以充当酶辅因子生物分子(辅酶)的前体，在代谢中起到催化剂和底物的作用。例如维生素B6和维生素B12。其它可能存在的维生素包括维生素K、硫胺素、核黄素、烟酸、叶酸、生物素和泛酸。
根据一特别优选的方面，基于蛋白质源，本发明的热灭菌组合物包含 1.5重量％至5重量％的矿物质含量，优选基于蛋白质源，包含1.5重量％至 2重量％或1.8重量％至2.5重量％或2.3重量％至3重量％或2.8重量％至 3.5重量％或3.3重量％至4重量％或3.8重量％至4.5重量％的矿物质含量，最优选地，基于蛋白质源，包含1.6重量％至2.2重量％的矿物质含量。
就此而论，矿物质优选为膳食矿物质，诸如例如，钙、镁、磷、钾、钠和硫。优选地，本发明的热灭菌组合物中含有钙作为矿物质以及任选至少一种另外的如前所述的膳食矿物质。
在本发明的热灭菌组合物中可能需要和使用的其它矿物质可以是微量元素。这些微量元素通常是相对少量需要的矿物质，例如铬、钴、铜、氯化物、氟、碘、锰、钼、硒和锌。
因此，在一些方面，本发明的热灭菌组合物可以包括可用于向患者提供适当营养的维生素、矿物质和微量元素的任何组合。维生素、矿物质和微量元素可以以混合物或制剂的形式使用。本发明的热灭菌组合物中特定维生素和矿物质的量可由本领域技术人员确定。
根据另一方面，本发明的热灭菌组合物还可以作为食物基质提供。食物基质在本文中定义为任何类型的液体或粉末形式的食物，例如，饮料、食物补充剂等，其中所述食物基质含有如本文所定义的本发明热灭菌组合物和任选其它蛋白质和/或脂肪和/或碳水化合物。优选地，本发明的热灭菌组合物是液体，更优选作为饮料提供。
根据一特别优选的方面，本发明的热灭菌组合物是营养组合物、营养补充剂、婴儿配方产品、较大婴儿配方产品、婴孩食物配方产品、婴儿谷物配方产品或成长乳、婴儿或儿童食物补充剂、儿童配方产品、成人营养组合物、孕产妇营养补充剂、减肥配方产品、老年人营养组合物或保健配方产品；最优选上述组合物是肠内组合物或肠胃外组合物。
此外，在一些方面，本发明的热灭菌组合物可以是补充剂的形式或可以用作唯一的营养源，例如，作为全餐提供。如本文所用的术语“补充剂”是指可以添加到饮食或其膳食中的营养物。
在上述语境中，婴儿在本文中定义为至多1岁，而儿童定义为至少1 至7岁。
此外，就此而论，较大婴儿配方产品优选设计用于补充年龄较大婴儿的改变的饮食，并提供更均衡和完整的食物，比普通乳更适合这个年龄段的儿童的营养需求。成长乳(GUM)可被认为是较大婴儿配方产品的一个亚组，并且也包含在上述定义中。这种GUM更特别适合于1岁或更大，例如 1-6岁的儿童的营养需求。通常，GUM尤其适合于特定年龄的儿童的营养需求。例如，存在用于1至3岁、3至5岁以及5岁以上的儿童的GUM。
最后，孕产妇营养通常被定义为用于孕妇和哺乳期妇女，并且还涵盖在孕前施用给将要生孩子的妇女。
根据一个优选的方面，食物基质任选可以含有碳水化合物、益生菌、益生元、矿物质、增稠剂、缓冲剂或pH调节剂、螯合剂、着色剂、乳化剂、赋形剂、风味剂、渗透剂、防腐剂、稳定剂、糖、甜味剂、质构剂 (texturizer)和/或维生素。例如，该营养组合物可含有乳化剂和稳定剂，诸如大豆卵磷脂、甘油单酯和甘油二酯的柠檬酸酯等。可以按任何合适的量添加任选成分。
根据一个具体的实施方案，本发明的热灭菌组合物可用于制备如上所定义的食物基质，优选饮料、食物补充剂，更优选营养组合物、营养补充剂、婴儿配方产品、较大婴儿配方产品、婴孩食物配方产品、婴儿谷物配方产品或成长乳、婴儿或儿童食物补充剂、儿童配方产品、成人营养组合物、孕产妇营养补充剂、减肥配方产品、老年人营养组合物或保健配方产品。
在另一个实施方案中，本发明的热灭菌组合物也可以用作药物和/或营养产品。
根据另一个实施方案，设想了如本文所述的本发明热灭菌组合物的用途，或者如最初所述的那样使用或者如根据下文所述的本发明方法获得或可获得的那样使用。在一个实施方案中，本发明的热灭菌组合物可用于为对其有需要的人提供营养，其中所述人优选为老年人、婴儿或儿童、处于疾病状态的人、正从疾病状态恢复的人、营养不良的人、或健康的人诸如男运动员或女运动员或有活力的老年人。
在本发明的范围内，热灭菌组合物的营养成分通常包括根据产品类型而选择的蛋白质、脂肪和碳水化合物。
根据又一个实施方案，如本文所述设想水解蛋白的用途，该水解蛋白优选已在采用至少一种内肽酶的连续方法中通过加热，优选在40℃至90℃下加热，通常持续有限长度的时间，例如选自2分钟至20分钟的一段时间而制备，其用于制备包含5重量％至20重量％总蛋白的如本文所定义的热灭菌组合物，优选液体组合物，其中优选液体组合物是肠内组合物或肠胃外组合物。更优选如本文所定义的热灭菌组合物。
根据一个实施方案，如本文所述提供了控制热灭菌高蛋白质组合物的粘度和防止其苦味的方法，该方法包括提供蛋白质源的水溶液并用至少一种内肽酶连续水解所述蛋白质源的水溶液，然后使所述内肽酶失活，优选其中失活是加热失活。优选地，在这里也应用如上文针对本发明的热灭菌组合物所述的组分和条件。
在本发明实施方案的另一个实施方案中，如上所述设想水解蛋白的用途，该水解蛋白优选已在采用至少一种内肽酶的连续方法中通过加热，优选在40℃至90℃下加热，通常持续有限长度的时间，例如选自2分钟至20 分钟的一段时间而制备，其用于控制包含5重量％至20重量％总蛋白的如本文所定义的液体热灭菌组合物的粘度，其中优选液体组合物是肠内组合物或肠胃外组合物。更优选地，热灭菌组合物是如本文所定义的。优选地，在这里也应用如上文针对本发明的热灭菌组合物所述的组分和条件。
优选地，如本文所定义的本发明热灭菌组合物可以通过适合于技术人员的任何方法获得。更优选地，本发明的热灭菌组合物可以通过下面进一步详述定义的方法获得。
根据另一个实施方案，因此优选还通过制备热灭菌组合物、优选如本文所定义的热灭菌组合物、优选热灭菌肠内组合物或热灭菌肠胃外组合物、最优选热灭菌肠内组合物的方法来解决本发明的根本目的。
因此，本发明还描述了如上所述的热灭菌组合物，优选根据制备如本文所定义的这种组合物的方法获得或可获得的热灭菌组合物。就这一点而言，所述方法可以含有或包含如针对本发明热灭菌组合物所定义的任何量和成分。
方法
因此，根据特别优选的实施方案，通过用于制备热灭菌组合物、更优选如本文所述的热灭菌组合物的连续方法来解决本发明的根本问题，该组合物包含含有水解蛋白的蛋白质源。
根据本发明的连续方法通常包括以下步骤：
(i)提供蛋白质源的水溶液；
(ii)进行连续水解步骤，其中使用至少一种内肽酶通过加热、优选在 40℃至90℃下加热来处理所述蛋白质源的水溶液，通常持续有限长度的时间，例如选自2分钟至20分钟的一段时间；
（iii)使所述内肽酶热失活。
本发明方法的步骤(i)
蛋白质源
根据本发明方法的步骤(i)，提供蛋白质源的水溶液。这样的蛋白质源优选是或者优选包含如本文所定义的热敏蛋白质。
本发明方法的步骤(i)中所提供的这种热敏蛋白质可以选自乳清蛋白，例如乳清蛋白分离物、酸化的乳清蛋白分离物、乳清蛋白浓缩物、乳清粉或其它乳清蛋白来源，或者可选自卵蛋白或酪蛋白，或者可选自植物蛋白质诸如豌豆蛋白、马铃薯蛋白、大豆蛋白、大豆蛋白分离物、向日葵蛋白以及它们的级分，或者可选自任何这类蛋白质源的组合等等，单独地或组合地。
甚至更优选地，本发明方法中提供的蛋白质源是乳清蛋白、豌豆蛋白、马铃薯蛋白、小麦蛋白、向日葵蛋白、大豆蛋白或它们的混合物。在最优选的方面，蛋白质源是乳清蛋白。
优选地，蛋白质源是天然的。
通常，本发明的方法还可以提供酪蛋白作为蛋白质源。然而，根据一个具体的方面，本发明的方法不应用酪蛋白。然而，在使用酪蛋白的情况下，酪蛋白优选与乳清蛋白组合存在，优选乳清蛋白/酪蛋白重量比为 30/70至70/30，优选40/60至60/40，优选45/55至55/45。在特别优选的方面，酪蛋白以50/50的乳清蛋白/酪蛋白重量比使用。
在一些方面，本发明方法的步骤(i)中提供的蛋白质源可以通过本领域技术人员熟悉的加工和提取技术(例如，如上所述)从相应的原料获得。然后可以在如本文所述的连续方法中水解因而获得的蛋白质源。
在一些方面，本发明方法的步骤(i)中提供的蛋白质源还可以包含选自以下的至少一种组分：
(a)量为蛋白质源或优选最终热灭菌组合物的0.5重量％至7.5重量％的糖组分，其中所述糖选自蔗糖、麦芽糖糊精、乳糖或葡萄糖；和/或
(b)量为蛋白质源或优选最终热灭菌组合物的0.03重量％至0.5重量％，优选蛋白质源或最终热灭菌组合物的0.06重量％至0.125 重量％的磷酸盐组分，和/或
量为蛋白质源或最终热灭菌组合物的0.07重量％至1.05重量％，优选蛋白质源或热灭菌组合物的0.13重量％至0.26重量％的柠檬酸盐组分。
根据上文定义的本发明方法，蛋白质源以组合物的至少5重量％的量提供。更优选地，蛋白质源可以以组合物的至少10重量％、至少12重量％、至少14重量％或至少16重量％的量提供。根据特别优选的方面，蛋白质源以热灭菌高蛋白质组合物的5重量％至20重量％、优选该组合物的 11重量％至20重量％或13重量％至20重量％或15重量％至20重量％的量提供，或者以该组合物的5重量％至15重量％或6重量％至8重量％或10 重量％至15重量％、或15重量％至20重量％、最优选该组合物的8重量％至15重量％的量提供。
根据另一个优选的方面，蛋白质源的蛋白质浓度可以在本发明方法的步骤(i)中以至多17g/mL组合物、优选11g/mL至17g/mL组合物、优选 12g/mL至16g/mL、优选13g/mL至15g/mL组合物提供。
根据本发明方法的一个优选的方面，可在步骤(ii)之前进行蛋白质水合步骤，最优选在蛋白质源的pH调节之后进行，其中所述水合步骤优选持续 10分钟至2小时，例如最优选20分钟至30分钟或25分钟至40分钟或35 分钟至1小时或45分钟至1小时20分钟或1小时10分钟至1小时30分钟，最优选55分钟至1小时5分钟。所述水合步骤优选在40℃至90℃下，更优选在60至80℃下，甚至更优选在70℃至85℃下，例如在40℃至 90℃下，优选在45℃至50℃或48℃至55℃或52℃至60℃或58℃至65℃或62℃至70℃或68℃至70℃或71℃至75℃或72℃至78℃或77℃至83℃或81℃至86℃下进行。
本发明方法的步骤(ii)
根据本发明方法的步骤(ii)进行水解步骤，其中使用至少一种内肽酶通过加热，优选在40℃至90℃下加热对蛋白质源的水溶液进行处理，通常持续有限长度的时间，例如选自2分钟至20分钟的一段时间。
蛋白质水解度
本发明方法的步骤(ii)的水解，优选所有步骤(i)、(ii)和(iii)的水解优选在本方法的最终产品中导致20％至50％、优选22％至30％、或23％至 26％、或25％至32％、或28％至35％、或32％至38％、或34％至40％、或 36％至42％、或38％至44％的以NPN/TN表示的蛋白质水解度。
根据一个另选的方面，在步骤(i)至(iii)之后，如本文所述的本发明方法在本方法的最终产品中提供(最终)蛋白质水解度(α-氨基N/TN)为4.5％至6.5％、优选4.8％至5.1％或5.0％至5.4％或5.2％至5.8％或5.5％至6.0％或5.8％至6.3％的α-氨基N/TN的蛋白质源。
根据另一另选的方面，在步骤(i)至(iii)之后，如本文所述的本发明方法在该方法的最终产品中(最终)蛋白质水解度(α-氨基N/TN)为3％至 10％、优选5％至为7％或6％至8％或7％至9％的α-氨基N/TN的蛋白质源。
在一个优选的实施方案中，本发明方法提供的蛋白质水解度可以通过已针对本发明组合物描述过的方法测定。
内肽酶
根据一个优选的方面，本发明方法的步骤(ii)中采用的至少一种内肽酶包含含内肽酶的酶制剂或由含内肽酶的酶制剂组成，更优选可包含至少一种内肽酶或由至少一种内肽酶组成。
根据一个特别优选的方面，本发明方法的步骤(ii)中采用的至少一种内肽酶可选自丝氨酸蛋白酶，优选其中丝氨酸蛋白酶选自胰蛋白酶、胰蛋白酶样内肽酶、枯草杆菌蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胰凝乳蛋白酶样内肽酶、或弹性蛋白酶、弹性蛋白酶样蛋白酶、或它们的组合中的至少一者，优选胰蛋白酶样内肽酶。
在一个方面，至少一种胰蛋白酶样内肽酶衍生自镰刀菌属(Fusarium)的菌株，优选尖孢镰刀菌(Fusarium oxysporum)，并且与由SWISSPROT No. P35049指示的序列具有至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少 95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的序列同一性。
在另一方面，至少一种胰蛋白酶样内肽酶衍生自库茨涅尔氏菌属 (Kutzneria)的菌株，优选白色库茨涅尔氏菌(Kutzneria albida)，并且与成熟多肽SEQ ID NO：1具有至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的序列同一性。
丝氨酸蛋白酶通常还可以包含单独的或与上述肽酶组合的胰凝乳蛋白酶和/或胰凝乳蛋白酶样内肽酶。然而，根据一个优选的方面，用于水解如本文所定义的蛋白质源的至少一种内肽酶不包含胰凝乳蛋白酶和/或胰凝乳蛋白酶样内肽酶。
最优选地，至少一种内肽酶是含枯草杆菌蛋白酶的蛋白酶制剂，优选 alcalase2.4L。
在另一方面，本发明方法中采用的至少一种内肽酶包含以下酶或由以下酶组成：嗜热菌蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶、胃蛋白酶或谷氨酰内肽酶、酸性内肽酶、天冬氨酸蛋白酶以及类似的微生物内肽酶或它们的组合。
此外，根据一个优选的方面，本发明方法中采用的至少一种内肽酶包含以下酶或由以下酶组成：基于植物的蛋白酶，优选木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶或它们的组合。
根据特别优选的方面，基于蛋白质源，本发明方法的步骤(ii)采用的内肽酶可以以0.5重量％至5重量％，优选以1重量％至3重量％或2重量％至 4重量％的量添加。
在一些方面，本发明方法的步骤(ii)中采用的内肽酶的浓度可以为每克蛋白质源0.05mg至5mg，优选每克蛋白质源0.1mg至0.5mg或0.3mg至 1mg或0.8mg至1.5mg或1.2mg至2mg或1.6mg至2.5mg或2.2至3mg或 2.7mg至3.5mg或3.1mg至4mg或3.8mg至4.5mg。
其它组分
另外，根据一个其它的优选方面，可在本发明方法的步骤(i)或步骤(ii) 中将微量营养素添加至蛋白质源。这种微量营养素可选自可单独或组合存在的维生素、矿物质和微量元素。或者，本发明方法中采用的蛋白质源不含任何微量营养素，或者可不将微量营养素添加至本发明方法。
根据一特别优选的方面，可在本发明方法的步骤(i)或步骤(ii)中将以下矿物质含量添加至蛋白质源：基于蛋白质源，1.5重量％至5重量％，优选基于蛋白质源，1.5重量％至2重量％或1.8重量％至2.5％或2.3重量％至 3％或2.8重量％至3.5％或3.3重量％至4％或3.8重量％至4.5重量％，最优选基于蛋白质源，1.6重量％至2.2重量％。
本发明方法中采用的特定维生素和矿物质的量可由本领域技术人员确定。更优选地，这类特定维生素和矿物质是如上文针对本发明组合物所定义的。
可在本发明方法的步骤(i)或步骤(ii)中添加至蛋白质源的另外的矿物质可以是微量元素。这种微量元素可以包括例如铬、钴、铜、氯化物、氟、碘、锰、钼、硒和锌。
因此，在一些方面，本发明方法可包括可用于向患者提供适当营养的维生素、矿物质和微量元素的任何组合。维生素、矿物质和微量元素可以以混合物或制剂的形式使用。
根据本发明方法的步骤(ii)中的特别优选的方面，有限长度的时间优选为2分钟至20分钟，例如2分钟至10分钟、5分钟至15分钟或10分钟至 20分钟，或更尤其是2分钟至5分钟、5分钟至10分钟、10分钟至15分钟或15分钟至20分钟，以获得水解蛋白。
在本发明方法的步骤(ii)中的一些方面，加热是在40℃至90℃下，优选在40℃至90℃下，更优选在60℃至80℃下，甚至更优选在70℃至85℃下，例如在45℃至50℃或48℃至55℃或52℃至60℃或58℃至65℃或 62℃至70℃或68℃至70℃或71℃至75℃或72℃至78℃或77℃至83℃或 81℃至86℃下进行。
在另一方面，本发明方法包括在步骤(ii)之前的预热步骤，其可以在不存在至少一种内肽酶的情况下对蛋白质源进行。在本发明方法的一个方面，在存在至少一种内肽酶的情况下，对蛋白质源的水溶液进行步骤(ii)之前的预热步骤。在一优选的方面，所述预热步骤是在针对上面定义的本发明加热步骤所述的温度下进行，优选在40℃至90℃下，更优选在在60℃至 80℃下，甚至更优选在70℃至85℃下，例如在40℃至90℃下，优选45℃至50℃或48℃至55℃或52℃至60℃或58℃至65℃或62℃至70℃或68℃至70℃或71℃至75℃或72℃至78℃或77℃至83℃或81℃至86℃下进行。
在本发明方法的一个进一步优选的方面，所述预热步骤在5秒至5分钟，优选5秒至10秒或8秒至15秒或11秒至20秒或14秒至25秒或17 秒至30秒或20秒至35秒或23秒至40秒或26秒至45秒或29秒至50秒或32秒至55秒或35秒至1分钟或38秒至1分钟5秒或1分钟至2分钟或 1分钟30秒至3分钟或2分钟至4分钟的时间段内进行。
根据本发明方法的步骤(ii)的一个特别优选的方面，加热和/或任选的预热步骤是在60℃至80℃，优选70℃至85℃，优选60℃至70℃或68℃至 70℃或71℃至75℃或72℃至78℃或77℃至80℃下进行。所述温度是有利的，因为发明人出乎意料地发现这提供了避免形成微生物生物膜的非常有效的方法。
尽管在一些方面，本发明的方法可以在较低的温度诸如40℃至60℃下运行，但发明人发现这导致在较长时间运行该连续方法期间形成微生物生物膜。这据信是由于例如由硝酸盐NO3形成了硝酸盐NO2。
此外，发明人出乎意料地发现，当与在40℃至60℃下加热相比时，当在一些方面本发明方法在60℃至80℃、优选70℃至85℃、最优选74℃至 78℃下进行时可采用较低量的内肽酶，例如少3倍，并且即使在加热时间从15分钟减少到5分钟时，也可以获得类似的蛋白质水解度。此外，根据一特别优选的方面，在本发明方法的步骤(i)至(iii)之后获得的组合物没有任何苦味。
本发明方法的步骤(iii)
根据本发明方法的步骤(iii)中的一个进一步优选的方面，优选的是，内肽酶的热失活是在高于70℃下，优选在70℃至150℃下，优选在75℃至 80℃、或78℃至85℃或82℃至90℃或86℃至93℃或90℃至98℃或95℃至105℃或96℃至105℃或102℃至110℃或106℃至115℃或109℃至 120℃或118℃至124℃或121℃至130℃或126℃至134℃或132℃至140℃或136℃至144℃下进行。
在本发明方法的一些方面，热失活持续2秒至60秒、优选5秒至15 秒或10秒至20秒或18秒至25秒或22秒至30秒或28秒至35秒或32秒至40秒或38秒至46秒或42秒至50秒或48秒至56秒的时间。
在本发明方法的另一个优选方面，热失活步骤用板式热交换器、挤出机或通过蒸汽注入进行。
因此，在本发明方法步骤(iii)的一些方面，内肽酶的热失活通过UHT 处理，优选在高于135℃下，优选在136℃至160℃下，优选在140℃至 148℃或145℃至152℃或148℃至155℃下进行，持续1秒至5秒的时间。
根据本发明方法步骤(iii)的内肽酶热失活的一个特别优选的方面，然后进行UHT处理步骤，优选在高于135℃下进行1秒至5秒的时间。
在本发明方法的一些方面，步骤(i)和步骤(ii)，优选还有步骤(iii)是在6 至11的pH，例如6.0至8.0的pH、或7.0至9.0的pH、或8.0至10.0的 pH、或9.0至11.0的pH、优选6.0至8.0的pH下进行。
根据本发明方法的一个优选的方面，使用碱诸如KOH来调节pH，但是也可以使用包括NaOH、氢氧化钙、氧化镁或较不优选的氢氧化铵在内的其它碱来将pH调节至介于6至11之间的pH。
根据本发明方法的一个优选的方面，使用酸诸如柠檬酸或磷酸来调节 pH。可在本发明方法中使用用于所述手段的其它酸包括乙酸和盐酸，最优选盐酸。本领域技术人员将认识到适用于调节pH的其它手段。
在本发明方法的另一方面，在步骤(i)至(iii)之后获得了热灭菌液体组合物作为本发明方法的产品，该热灭菌液体组合物优选是如上文所定义的，更优选以该组合物的5重量％至20重量％的量包含蛋白质源，所述液体组合物具有低的粘度，优选20℃/100s-1下低于875mPa s或20℃/100s-1下低于 600mPa s的粘度，或者同样20℃/100s-1下低于200mPa s的粘度，通常具有 20℃/100s-1下至少10mPa s的较低范围，其中优选所述热灭菌液体组合物为肠内组合物或肠胃外组合物。最优选地，对于20℃/100s-1下低于875mPa s 或20℃/100s-1下低于600mPa s的所述粘度，该蛋白质源的量为该组合物的 15重量％至20重量％，优选该组合物的16重量％至18重量％。
在本发明方法的又一个方面，在步骤(i)至(iii)之后获得了热灭菌液体组合物作为本发明方法的产品，该热灭菌液体组合物优选是如上文所定义的，更优选以该组合物的5重量％至20重量％的量包含蛋白质源，所述液体组合物具有低的粘度，优选70℃/100s-1下低于350mPa s或70℃/100s-1下低于240mPa s的粘度，或者同样70℃/100s-1下低于80mPa s的粘度，其中优选所述热灭菌液体组合物为肠内组合物或肠胃外组合物。最优选地，对于70℃/100s-1下低于350mPa s或70℃/100s-1下低于240mPa s的所述粘度，该蛋白质源的量为该组合物的5重量％至12重量％，优选量为该组合物的8重量％至10重量％。
在本发明方法的又一方面，在步骤(i)至(iii)后获得热灭菌液体组合物作为本发明方法的产品，该热灭菌液体组合物优选是如上文所定义的，更优选该热灭菌高蛋白质组合物具有低的粘度且无苦味，其包含水解热敏蛋白质源和至少一种热失活的内肽酶，该水解热敏蛋白质源具有20％至50％的以NPN/TN表示的蛋白质水解度，其中优选所述热灭菌液体组合物为肠内组合物或肠胃外组合物。
粘度可以通过本领域技术人员已知的方法测定，例如，通过使用上文针对本发明组合物所定义的采用锥/板几何形状的旋转粘度计测定。
在本发明方法的一些方面，可在本发明方法的步骤(ii)或步骤(iii)之后添加酪蛋白、酪蛋白酸盐或含酪蛋白的成分。
在本发明方法的一些方面，在步骤(i)至(iii)之后，在任选的步骤(iv) 中，优选通过喷雾干燥、冷冻干燥、通过低压冻干或流化床团聚使所述热灭菌组合物干燥以形成粉末。
根据本发明方法的一个特别优选的方面，在步骤(i)至(iii)之后，在任选的步骤(v)中使所述热灭菌组合物冷却至0℃至15℃，优选2℃至5℃或4℃至8℃或6℃至11℃或9℃至14℃，最优选4℃。
根据一个优选的方面，在本发明方法的步骤(i)至(iii)之后获得的整个组合物是货架稳定的。在本发明方法的一些方面，货架期限为至少9个月，优选至少1年，所述货架期优选在最终的处理步骤之后，更优选在最终的处理步骤(iii)之后开始。
此外，在一些方面，在本发明方法的步骤(i)至(ii)之后获得的整个组合物的味道基本上不苦，并且所获得的液体组合物具有相对低的粘度、低的渗透压，其未凝胶化和/或未絮凝。
在另一方面，在本发明方法的步骤(i)至(iii)之后获得的整个组合物具有改善的稳定性，优选延长的货架期。
根据另一个实施方案，设想了如本文所述的本发明组合物的用途，或者如最初所述的那样使用或者如根据本发明方法获得或可获得的那样使用。根据一个实施方案，本发明的组合物特别适用于为处于疾病状态的人或正从疾病状态恢复的人或营养不良的人提供营养。
如本文所用，术语“疾病”是指功能的任何紊乱或异常；病态的身体或心理状态。参见Dorland′s Illustrated Medicai Dictionary(W.B.Saunders Co.，第27版，1988年)。
在一些方面，优选通过向有需要的受试者施用治疗有效量的根据本发明所定义的热灭菌组合物来实现对这些疾病或营养不良的治疗。根据一个特别优选的方面，这种热灭菌组合物每日一次、优选每日两次、更优选每日三次施用，其中在施用期间优选提供至少一个用于施用的单位或剂量，如本文所定义的。在施用时，优选每天要施用的总能量是如前所定义的。如本文所用，术语“受试者”是指动物。优选地，动物为哺乳动物。受试者还指例如灵长类动物(例如人)、奶牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在一些方面，受试者是人。
术语“治疗有效量”的本发明热灭菌组合物是指本发明化合物的量，该量将引起受试者的生物或医学应答，或者将缓解症状、减缓或延迟疾病进展，或者将预防疾病等等。在另一方面，这种“治疗有效量”是获得时的包装剂量或单位。
根据一个实施方案，如本文所述的本发明的热灭菌组合物(如最初所述的那样或如根据本发明方法获得或可获得的那样)优选适用于婴儿(1岁以下的儿童)。在一些方面，本发明组合物也适用于成人和儿童。
根据一个方面，可从本发明方法获得的热灭菌组合物是营养组合物、营养补充剂、婴儿配方产品、较大婴儿配方产品、婴孩食物配方产品、婴儿谷物配方产品或成长乳、婴儿或儿童食品补充剂、儿童配方产品、成人营养组合物、孕产妇营养补充剂、减肥配方产品、老年人营养组合物或保健配方产品。最优选地，可由本发明方法获得的热灭菌组合物是肠内组合物或肠胃外组合物。
在一些方面，可由本发明的方法获得的热灭菌组合物是用于为对其有 需要的人提供营养，其中所述人优选是老年人、婴儿或儿童、处于疾病状态的人、正从疾病状态恢复的人、营养不良的人、或健康的人诸如男运动员或女运动员或有活力的老年人。
上文已描述了本发明的各个实施方案。描述旨在是示例性的，而不是 限制性的。因此，对本领域技术人员将显而易见的是，在不脱离下文所请 求保护的范围的情况下，可以对所描述的本发明做出某些修改。
例如，如本文所述，“优选的实施方案”意指“本发明的优选实施方案”。同样，如本文所述，“各个实施方案”和“另一个实施方案”分别意指“本发明的各个实施方案”和“本发明的另一个实施方案”。
除非另外指明，否则本发明的上下文中通常在一系列元素之前的术语 “至少”应理解为指该系列中的每个元素。本领域技术人员将认识到，或仅仅使用常规实验就能够确定本文所述的本发明具体实施方案的许多等同物。这类等同物旨在被本发明所涵盖。
在本说明书及后面所请求保护的技术方案通篇中，除非上下文另行要求，否则词语“包含”及变型形式诸如“包括”和“具有”将理解为暗示包括所述整数或步骤或者整数或步骤的组，而不排除任何其它整数或步骤或者整数或步骤的组。当在本文中使用时，术语“包含”可以用术语“含有”代替或者有时在本文中使用时可用术语“具有”代替。当在本文中使用时，“由…组成”排除请求保护的技术方案要素中未指定的任何元素、步骤或成分。当在本文中使用时，“基本上由…组成”不排除不会实质上影响请求保护的技术方案的基本和新颖特征的材料或步骤。在本文的每种情况下，术语“包含”、“基本上由…组成”和“由…组成”中的任一者可以用另外两个术语中的任一者来代替。
此外，如果没有另外特别指出，则本发明中所述的百分比可以互换为重量百分比(w/w)或重量/体积百分比(w/v)。
最后，将本公开中引用的所有出版物和专利均以引用的方式全文并入本文。如果通过引用的方式并入的材料与本说明书相矛盾或不一致，则说明书将取代任何此类材料。
附图：
下面的附图旨在进一步说明本发明。其并非意图限制本发明的主题。
图1：示出了如本文所述的方法的示意图。可以看出，本发明的方法优选采用通常为溶液形式的蛋白质源，其中内肽酶被添加至所述蛋白质源，优选作为溶液的形式。然后通常将获得的混合物预热至40℃至90℃，然后可以在40℃至90℃下在例如保温管中进行水解持续选自2分钟至20 分钟的有限长度的时间。水解后，使酶失活，然后通常冷却以提供包含如此获得的水解产物的热灭菌组合物。
图2：示出了现有技术的蛋白质水解的典型分批方法的示意图。从 RHS矩形(虚线)可以看出，由于蛋白质被广泛水解，所以在反应结束时对水解程度或水解度的影响很小。
这与LHS矩形(实线)形成鲜明对比，后者在部分水解的水解度范围内显示出很大 的影响，其水解度或水解程度的范围为约20％至75％。
图3：示出了本发明方法的示意图，其中蛋白质源已在采用至少一种内肽酶的连续方法中处理。RHS矩形(虚线)用于比较目的并显示，如果允许水解完成-即在没有应用有限长度的时间时-几乎没有影响-从而提供不属于本发明范围的广泛水解的蛋白质。
与此形成鲜明对比的是，当按照本发明方法采用选自2分钟至20分钟的有限长度的时间时，如通过LHS矩形(实线)所显示的，对于蛋白质源的部分水解而言，对水解程度或水解度的范围几乎没有影响。在该示例中，水解程度或水解度在约35％至45％的范围内。
实施例：
以下实施例旨在进一步说明本发明。它们不旨在限制本发明的主题。
实施例1：由乳清蛋白浓缩物制备热灭菌组合物的示例性连续方法-中等温度
将含有以下的乳清蛋白质源
成分 重量％
水 72
干物质 28
乳清蛋白浓缩物<sup>1</sup> 20
注释：
1：％NPN/TN＝11.1；％氨基N/TN(TNBS法)为3.5
用氢氧化钾溶液在60℃下调节至pH 7.4，接着水合10分钟以获得水溶液。向所述水溶液添加3重量％(基于该乳清蛋白质源)的alcalase 2.4L 内肽酶溶液。然后用板式热交换器将所述混合物预热至55℃约30秒，接着在保温管中于55℃下水解15分钟。然后通过在95℃下加热10秒在该混合物上直接进行酶失活。然后将所获得的水解产物冷却至4℃。
所获得的液体组合物没有任何味道/苦味并且具有40.4的％NPN/TN。此外，使用采用锥/板几何形状的旋转粘度计测定，其在20℃/100s-1下具有低于600mPa s的粘度。
实施例2：由乳清蛋白浓缩物制备热灭菌组合物的示例性连续方法-中等温度
将含有以下的乳清蛋白质源
成分 重量％
水 72
干物质 28
乳清蛋白浓缩物<sup>1</sup> 8
注释：
1：％NPN/TN＝11.1；％氨基N/TN(TNBS法)为3.5
用氢氧化钾溶液在60℃下调节至pH 7.4，接着水合10分钟以获得水溶液。向所述水溶液添加3重量％(基于该乳清蛋白质源)的alcalase 2.4L 内肽酶溶液。然后用板式热交换器将所述混合物预热至55℃约30秒，接着在保温管中于55℃下水解15分钟。然后通过在95℃下加热10秒在该混合物上直接进行酶失活。然后将所获得的水解产物冷却至4℃。
所获得的液体组合物没有任何味道/苦味并且具有40.4的％NPN/TN。此外，使用采用锥/板几何形状的旋转粘度计测定，其具有20℃/100s-1下低于800mPa s以及70℃/100s-1下低于320mPa s的粘度。
实施例3：由乳清蛋白浓缩物制备热灭菌组合物的示例性连续方法-高温
将含有以下的乳清蛋白质源
成分 重量％
水 72
干物质 28
乳清蛋白浓缩物<sup>1</sup> 8
注释：
1：％NPN/TN＝11.1；％氨基N/TN(TNBS法)＝3.5
用氢氧化钾溶液在60℃下调节至pH 7.4，接着水合10分钟以获得水溶液。向所述水溶液添加1重量％(基于该乳清蛋白质源)的alcalase 2.4L 内肽酶溶液。然后用板式热交换器将所述混合物预热至78℃约30秒，接着在保温管中于78℃下水解5分钟。然后通过在95℃下加热10秒在该混合物上直接进行酶失活。然后将所获得的水解产物冷却至4℃。
所获得的液体组合物没有任何味道/苦味并且具有38.6的％NPN/TN。此外，使用采用锥/板几何形状的旋转粘度计测定，其具有20℃/100s-1下低于205mPa s以及70℃/100s-1下低于80mPa s的粘度。
实施例4：由酪蛋白：乳清(30：70)制备热灭菌组合物的示例性连续方法-中等温度
将含有以下的水性蛋白质源
成分 重量％
酪蛋白：乳清(30：70)<sup>1</sup> 8
注释：
1：％NPN/TN＝11.1；％氨基N/TN(TNBS法)＝3.5
用氢氧化钾溶液在60℃下调节至pH 7.4，接着水合10分钟以获得水溶液。向所述水溶液添加3重量％(基于该蛋白质源)的alcalase 2.4L内肽酶溶液。然后用板式热交换器将所述混合物预热至55℃约30秒，接着在保温管中于55℃下水解5分钟。然后通过在95℃下加热10秒在该混合物上直接进行酶失活。然后将所获得的水解产物冷却至4℃。
所获得的液体组合物没有任何味道/苦味并且具有39.0的％NPN/TN。此外，使用采用锥/板几何形状的旋转粘度计测定，其在20℃/100s-1下具有低于200mPas的粘度。
实施例5：由大豆蛋白分离物/凝乳制备热灭菌组合物的示例性连续方法
含有以下的大豆蛋白质源
成分 重量％
水 87至90
其干物质为： 10-13
大豆蛋白分离物/凝乳<sup>1</sup> 60
脂肪 33％
以TS计的灰分 3％
注释：
1：％氨基N/TN(TNBS法)＝3
然后按照实施例1和实施例2的方案进行数个试验4a至4d，但进行以下修改-在60℃下用氢氧化钾溶液将pH调节为pH 6.8至pH 8以获得水溶液，预热步骤在68℃-70℃下进行约30秒，并且在68℃-70℃下进行水解 15分钟至20分钟以及下列进一步的修改：
参考样品 内肽酶溶液 酶失活
4a Alcalase 2.4L，以固形物计为0.05％ 120℃下5秒
4b 基于蛋白质，0.1％Alcalase 2.4L 120℃下5秒
4c Alcalase 2.4L，以固形物计为0.2％ 140℃下40秒
4d 基于蛋白质，0.33％Alcalase 2.4L 140℃下40秒
在所有试验4a至4d中，提供了在20℃/100s-1下具有低于200mPa s的粘度的液体组合物，该粘度使用采用锥/板几何形状的旋转粘度计测定。
此外，对于所有试验4a至4d，该液体组合物没有任何苦味，％氨基N/TN(TNBS法)为约6％。
实施例6：在55℃下进行的典型分批方法与本发明方法的比较。
为了将典型的分批水解方法与本发明的连续方法相比较，进行了以下试验。在所有情况下，输入的蛋白质源的％NPN/TN＝11.1；％氨基N/TN (TNBS法)＝3.5。
试验5a-通过用氢氧化钾溶液调节pH，在pH 7.4下使实施例2的乳清蛋白质源在55℃下经受分批水解方法2小时。
在针对实施例2所述的条件下，使试验5b在55℃下经受本发明的连续水解方法。
在针对实施例4所述的条件下，使试验5c在55℃下经受本发明的连续水解方法。
Figure BDA0001697273310000261
可以看出，典型的分批水解方法(5a)提供了味道非常苦的产品。相比之下，如试验5b和5c中所述，本发明的连续水解方法提供了味道不苦的产品。
Figure IDA0001697273350000011
Figure IDA0001697273350000021

Claims (26)

1.一种液体热灭菌组合物，包含：
按所述组合物重量计5％至20％的量的蛋白质源，所述蛋白质源包含水解蛋白；
其中所述蛋白质源已在采用至少一种包括丝氨酸蛋白酶的内肽酶的连续方法中通过在40℃至90℃下加热有限长度的时间进行处理，所述有限长度的时间选自2分钟至20分钟的一段时间，其中以NPN/TN表示的蛋白质水解度为20％至50％，
其中所述液体热灭菌组合物在20℃/100s-1下具有低于875mPa·s的粘度。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述蛋白质源选自来自动物或植物来源的热敏蛋白质。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述蛋白质源选自乳清蛋白、豌豆蛋白、马铃薯蛋白、小麦蛋白、向日葵蛋白、大豆蛋白或它们的混合物。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种内肽酶由丝氨酸蛋白酶组成。
5.根据权利要求1所述的组合物，其在20℃/100s-1下具有低于200mPa·s的粘度。
6.根据权利要求1所述的组合物，具有的蛋白质浓度为至多17g/mL所述组合物。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，所述组合物为肠内组合物。
8.根据权利要求7所述的组合物，所述组合物为营养组合物。
9.根据权利要求7所述的组合物，所述组合物为婴儿配方产品、儿童配方产品、成人营养组合物或老年人营养组合物。
10.根据权利要求7所述的组合物，所述组合物为减肥配方产品。
11.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，用于为对其有需要的人提供营养，其中所述人为老年人。
12.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，用于为对其有需要的人提供营养，其中所述人为处于疾病状态的人或选自男运动员或女运动员的健康的人。
13.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，用于为对其有需要的人提供营养，其中所述人为营养不良的人。
14.一种具有低粘度且无苦味的液体热灭菌高蛋白质组合物，包含水解热敏蛋白质源和至少一种热失活的内肽酶，所述水解热敏蛋白质源具有20％至50％的以NPN/TN表示的蛋白质水解度，其中所述热灭菌高蛋白质组合物在20℃/100s-1下具有低于875mPa·s的粘度，且其中所述蛋白质源选自乳清蛋白，其中所述蛋白质源以所述组合物重量的11％至20％的量存在。
15.水解蛋白用于制备热灭菌高蛋白质组合物的用途，所述水解蛋白已在采用至少一种包括丝氨酸蛋白酶的内肽酶的连续方法中通过在40℃至90℃下加热有限长度的时间而制备，所述有限长度的时间选自2分钟至20分钟的一段时间，其中所述热灭菌高蛋白质组合物包含10重量％至20重量％总蛋白且具有以NPN/TN表示的20％至50％的蛋白质水解度，其中所述热灭菌高蛋白质组合物在20℃/100s-1下具有低于875mPa·s的粘度。
16.水解蛋白用于控制热灭菌高蛋白质液体组合物的粘度的用途，所述水解蛋白已在采用至少一种包含丝氨酸蛋白酶的内肽酶的连续方法中通过在40℃至90℃下加热有限长度的时间而制备，所述有限长度的时间选自2分钟至20分钟的一段时间，其中所述热灭菌高蛋白质液体组合物包含10重量％至20重量％总蛋白且具有以NPN/TN表示的20％至50％的蛋白质水解度，其中所述热灭菌高蛋白质液体组合物在20℃/100s-1下具有低于875mPa·s的粘度。
17.一种控制热灭菌高蛋白质组合物的粘度和防止其苦味的方法，所述方法包括提供蛋白质源的水溶液并用至少一种包含丝氨酸蛋白酶的内肽酶连续水解所述蛋白质源的水溶液，然后使所述内肽酶热失活，其中所述热灭菌高蛋白质组合物在20℃/100s-1下具有低于875mPa·s的粘度，所述蛋白质源的量为所述组合物重量的5％至20％，且蛋白质水解度为以NPN/TN表示的20％至50％。
18.一种用于制备热灭菌组合物的连续方法，所述组合物包含含有水解蛋白的蛋白质源，所述方法包括以下步骤：
(i)提供蛋白质源的水溶液；
(ii)进行连续水解步骤，其中使用至少一种包含丝氨酸蛋白酶的内肽酶通过在40℃至90℃下加热有限长度的时间来处理所述蛋白质源的水溶液，所述有限长度的时间选自2分钟至20分钟的一段时间；
(iii)使所述内肽酶热失活，
其中在步骤(i)至(iii)之后获得一种热灭菌液体组合物，所述热灭菌液体组合物以按所述组合物的重量计5％至20％的量包含蛋白质源，所述热灭菌液体组合物在20℃/100s-1下具有低于875mPa·s的粘度，且包含水解蛋白的所述蛋白质源具有20％至50％的以NPN/TN表示的蛋白质水解度。
19.根据权利要求18所述的方法，其中步骤(i)和(ii)在6至11的pH下进行。
20.根据权利要求19所述的方法，其中步骤(iii)在6至11的pH下进行。
21.根据权利要求18所述的方法，其中在高于70℃下进行步骤(iii)使所述内肽酶热失活。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述热失活持续2秒至60秒的时间。
23.根据权利要求18所述的方法，其中所述热灭菌组合物在20℃/100s-1下具有低于200mPa·s的粘度。
24.根据权利要求18至23中任一项所述的方法，其中在步骤(i)至(iii)之后使所述热灭菌组合物干燥以形成粉末。
25.根据权利要求24所述的方法，其中在步骤(i)至(iii)之后通过喷雾干燥使所述热灭菌组合物干燥以形成粉末。
26.一种包含蛋白质源的组合物，所述蛋白质源包含水解蛋白，所述组合物通过权利要求18至25中任一项所述的方法获得。
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