CN108295124A - 一种复方大黄透皮贴剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及中药制剂领域，公开了一种复方大黄透皮贴剂及其制备方法，该复方大黄透皮贴剂包括活性成分和药用辅料；所述活性成分为大黄总蒽醌提取物及丁香挥发油；活性成分和药用辅料的重量配比为1:1.22~1:13.14。本发明制备的大黄总蒽醌贴剂，能在12h内实现恒速释药，无突释现象、且释药完全、透皮效果好、药效作用强；并且稳定性好，黏性优异、能紧密黏贴于皮肤部位，剥离时没有明显痛感，皮肤上没有残留，患者依从性高。

Description

一种复方大黄透皮贴剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及中药制剂领域，尤其涉及一种复方大黄透皮贴剂及其制备方法。
背景技术
大黄，为蓼科植物掌叶大黄Rheμm palmatμm L、唐古特大黄Rheμm tauguticμmMaxim.ex Balf或药用大黄Rheμm offciuale Baill的干燥根及根茎，具有泻下攻积、清热泻火、解毒、活血去瘀的作用，药用历史悠久，作用广泛，是内服外用皆宜的良药。大黄主要活性成分为蒽醌类衍生物。近年来，随着医药工作者对大黄的研究不断深入，其药理作用不断拓展。大黄不仅用于治疗临床常见病、多发病，在急、危、重症及疑难病的治疗上也取得了良好的效果。
术后肠动力障碍(Postoperative ileus，POI)是腹部外科手术后常见的临床并发症。POI主要临床表现为腹痛、腹胀、肛门停止排气排便、肠鸣音减弱或消失，严重者可致术后肠管积液扩张，菌群失调移位，导致吻合口瘘、切口裂开、全身炎症反应综合征，甚至导致多器官功能衰竭、死亡等严重并发症。
目前西医治疗缺乏针对性的有效治疗措施，术后肠动力障碍的发生率仍居高不下，不仅增加患者术后发生相关并发症的危险，同时加重社会医疗负担。而在中医药治疗术后肠动力障碍的报道中，常采用中药散剂或汤剂进行治疗，虽疗效较好，但在术后早期，患者胃肠功能尚未完全恢复，经口内服药物受到限制，不利于对术后肠动力障碍进行治疗，这大大加深了患者的痛苦，因此非常有必要寻求一种给药剂量准确、方便给药、且能显著提高患者顺应性的制剂。
经皮给药系统在运用的过程中，经皮渗透的效果会受到敷贴位置的影响，因此寻找一个适合于肠动力障碍治疗的穴位非常关键。通过穴位敷贴药物，可以达到通过药物刺激相应的穴位而发挥药效和穴位经络的双重治疗作用。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种复方大黄透皮贴剂及其制备方法，本发明基于“药辅合一”的理论，创造性地以大黄总蒽醌提取物和丁香挥发油组方，研制透皮贴剂，该贴剂能实现恒速释药、透皮效果好、药效作用强；并且稳定性好、黏性优异、能紧密黏贴于皮肤部位，剥离时没有明显痛感，皮肤上无残留，患者依从性好。本发明研制的复方大黄透皮贴剂，丁香挥发油不仅可以发挥药效作用，还可以显著促进大黄总蒽醌中有效成分的经皮渗透，实现了协同增效作用，药效实验表明其对术后肠动力障碍具有非常好的治疗作用。神阙穴因其脐周平坦、脐部凹陷特殊的解剖特点，成临床上进行穴位敷贴常选用的穴位。脐部皮肤比较薄嫩，其下有丰富的静脉丛和神经分布，血液循环旺盛，具有敏感度高、渗透力强、吸收快等特点，具有良好的感受功能和传导功能。本专利将该贴剂于神阙穴给药后，发现其比一般皮肤给药，透皮效果更好、生物利用度更高，药效作用更强。
本发明的具体技术方案为：一种复方大黄透皮贴剂，包括活性成分和药用辅料；所述活性成分主要包括大黄总蒽醌提取物和丁香挥发油；活性成分和药用辅料的重量配比为1∶1.22～1∶13.14。
本发明研制的贴剂中，大黄总蒽醌提取物中的主要活性成分为大黄总蒽醌，含有芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚。该贴剂黏性优异、缓释效果好、稳定性好，能紧密黏贴于皮肤部位，剥离时没有明显痛感，皮肤上没有残留，使用时患者依从性更高。
丁香，为桃金娘科植物Ewgewia car.yophyllata Thunb.的干燥花蕾，具有温中降逆，补肾助阳的功效。丁香挥发油为其主要活性成分之一，文献报道其具有抑菌、抗炎、健胃的作用，可以有效改善肠胃功能，是临床上治疗胃、肠溃疡、呕吐及腹泻的常用药物。本发明创造性的将具有“药辅合一”性质的丁香挥发油，用于透皮贴剂的制备，不仅可以发挥丁香药物本身的药效，协同有效成分发挥疗效，并起到促渗的作用，增强有效成分的透皮渗透，增加其生物利用度。
作为优选，所述复方大黄透皮贴剂包括如下重量百分含量的组份：
大黄总蒽醌提取物2～30％；
丁香挥发油5～15％；
骨架材料40～91％；
吴茱萸挥发油、枳实挥发油、氮酮、油酸、丙二醇、薄荷油、冰片中的一种或多种2～15％；
在研发过程中，本发明将薄荷油、吴茱萸挥发油、枳实挥发油、氮酮等与油相混合，分别制备不含上述物质、含氮酮、吴茱萸挥发油、枳实挥发油、薄荷油的复方大黄透皮贴剂，考察不同物质对贴剂中大黄酸的体外透皮的影响，结果发现吴茱萸挥发油、枳实挥发油、薄荷油等中药促渗剂及氮酮都可以促进大黄有效成分的经皮渗透。
作为优选，所述骨架材料选自聚丙烯酸酯压敏胶、聚异丁烯压敏胶、硅酮压敏胶、热熔压敏胶中的一种或多种。
作为优选，所述丁香挥发油的制备方法如下：丁香饮片采用水蒸汽蒸馏法、超临界流体萃取法等方法提取，制备挥发油。
作为优选，所述大黄总蒽醌提取物的制备方法如下：
(1)用十二烷基硫酸钠对大黄饮片粉末进行前处理，回流提取，将提取液浓缩至无醇味。
大黄粉碎程度的不同，对质量标准和药代动力学方面都存在一定的影响，对提高大黄的使用效率、节约中药资源有着重要意义。在质量标准方面，随着粉碎程度的不断增大，大黄粉碎粒径减小，目标成分提取的总含量不断增大，有利于增加有效成分的溶出度和提取率。
虽然经粉碎后，植物细胞壁破碎，药材粒度均匀，比表面积增加，有利于化学成分的溶出，但同时也存在着杂质多、过滤难、对有效成分有吸附等问题。为此，本发明创新性地在药材粉末中加入十二烷基硫酸钠，本发明人探索发现十二烷基硫酸钠加入后可大幅度提高大黄总蒽醌的提取率。
(2)将提取液的pH调为8.5～10.5，离心，取上清液制成0.15～0.25g/mL生药浓度的上样液。
由于蒽醌类成分呈弱酸性，故上样前需将浓缩液调pH至碱性，可增大溶解度，方便上样。
(3)将上样液加入至大孔树脂柱中，用0.08～0.12mol/L的NaOH水溶液除杂，弃去除杂流出液。
现有技术中，普遍采用纯水或低浓度乙醇溶液来进行除杂，本发明创新性地考察了碱性水溶液作为除杂溶剂时的杂质含量，发现用NaOH水溶液除杂时，有效成分损失率最低。打破了常规纯水或低浓度乙醇溶液的除杂方式，是后期大黄总蒽醌纯度显著提高的突破点和转折点。
(4)用含0.3～0.5mol/L HCl的80～90wt％乙醇溶液进行洗脱，舍去前0.25～1.75BV洗脱液后，开始收集洗脱液。
本发明打破了常规全部接取洗脱流出液的方式，创造性地对洗脱流出液进行分段接取考察，发现洗脱流出液的纯度并不稳定均一，前部分的流出液中杂质含量过多，会影响整体纯度。故采用分段收集的方式，能有效提高总蒽醌纯度，并使得工艺稳定可行。
(5)将洗脱液于65～85℃下浓缩、干燥，即得。
对本发明方法所得的大黄总蒽醌的测定采用0.6％醋酸镁-甲醇溶液显色，可见分光光度计510nm处测定其含量，所得大黄总蒽醌含量大于70％(现有技术为55％左右)，显著高于现有技术水平。
用HPLC法测定大黄总蒽醌提取物中的主要活性成分为芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚，五种游离蒽醌单体之和占总蒽醌比例高达80％以上。
作为优选，步骤(1)中，所述十二烷基硫酸钠的添加量为大黄饮片粉末的0.3wt％；所述大黄饮片粉末过60目筛，所述回流提取的溶剂为30～90wt％的乙醇，饮片粉末与乙醇的重量比为1∶6～1∶12，取次数为1～3次，每次回流提取的时间为0.5～2h。
本发明人对比了冷浸法、热浸法、超声提取法、微波提取法或乙醇回流提取法。虽然微波提取的总蒽醌含量较高，但回流提取所得的提取物抗氧化能力强，稳定性好，便于制备透皮贴剂，更有助于发挥其治疗术后肠动力障碍的疗效。
作为优选，步骤(2)中，所离心条件为3～5℃、3000～3500r/min，离心时间15～30min。
作为优选，步骤(3)中，所述大孔树脂柱为D301、NKA-2、D101、X-5、H1020、AB-8、S-8或WLD型洁净级大孔树脂柱；所述大孔树脂柱采用湿法上柱，径高比为1∶3～1∶7，上样速度为1～3BV/h，上样量为0.5～6BV；所述大孔树脂柱经过预处理：将大孔树脂柱放入高于其2～3倍量体积的90～98wt％乙醇中，搅拌浸泡2～3h后，用纯水将树脂冲洗至无醇味，在纯水中保存备用。
本发明采用洁净级的大孔树脂，预处理步骤简便，可有效节约人力、物力与时间，轻松易行。选用洁净级大孔树脂，避免了常规大孔树脂处理中需要用HCl和NaOH反复调pH冲洗、再调回中性冲洗等繁琐步骤，节约时间和成本，经济环保。
作为优选，步骤(3)中，除杂速度为1.5～2.5BV/h，除杂溶剂用量为1～10BV。
作为优选，步骤(4)中，洗脱速度为1.5～2.5BV/h，洗脱溶剂用量为8～12.5BV。
一种复方大黄透皮贴剂的制备方法，包括以下步骤：
称取大黄总蒽醌提取物于容器中，加入乙酸乙酯，超声使药物溶解，再将丁香挥发油、骨架材料及其他药用辅料倒入其中，搅拌1～4h使药物与骨架材料充分混合，静置1～4h，得到胶液；将胶液涂布于防黏层上，60～90℃干燥20～40min，压覆背衬层，切成合适的尺寸，包装。
与现有技术对比，本发明的有益效果是：
1.本发明制备的贴剂布局平整、洁净，外观光洁、厚薄均匀，无脱膏、失黏、漏膏等现象，且缓释效果好、稳定性好，能紧密黏贴于皮肤部位，剥离时没有明显痛感，皮肤上没有残留。将大黄总蒽醌提取物与丁香挥发油等助剂制备成贴剂后，作为“药辅合一”的中药促渗剂丁香挥发油，不仅可以发挥药物本身的疗效，还可促进大黄有效成分的透皮吸收，贴剂敷于神阙穴后，经皮渗透量提高，生物利用度提高，更利于治疗术后肠动力障碍。
2.本发明对黄总蒽醌的提取纯化方法，具有操作简便、经济环保、工艺安全稳定可行、有效提高总蒽醌和五种游离蒽醌单体纯度等优点。本发明所得提取物中大黄总蒽醌含量大于70％(现有技术为55％左右)，其中芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚，五种游离蒽醌单体之和占总蒽醌比例高达80％以上，显著高于现有技术水平。
附图说明
图1为大黄酸经皮渗透曲线图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
总实施例
一种复方大黄透皮贴剂，包括如下重量百分比的组份：
大黄总蒽醌提取物(主要活性成分为大黄总蒽醌，含有芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚)2～30％；
丁香挥发油5～15％；
骨架材料(选自聚丙烯酸酯压敏胶、聚异丁烯压敏胶、硅酮压敏胶、热熔压敏胶中的一种或多种)40～91％；
吴茱萸挥发油、枳实挥发油、薄荷油、冰片、氮酮、油酸、丙二醇中的一种或多种2～15％；
其中，丁香挥发油的制备方法为：丁香饮片采用水蒸汽蒸馏法、超临界流体萃取法等方法提取，得挥发油。
大黄总蒽醌提取物的制备方法为：
(1)提取方法为：将大黄饮片打粉，过60目筛，用十二烷基硫酸钠(大黄饮片粉末质量的0.3wt％)对大黄饮片粉末进行前处理，用浓度为30～90wt％的乙醇进行回流提取，所述药材粉末与乙醇的重量比为1∶6～1∶12，提取温度为60～90℃，取次数为1～3次，每次回流提取的时间为0.5～2h。
(2)将提取液浓缩至无醇味，用1.5～2.5mol/L的NaOH溶液将提取液的pH调为8.5～10.5，离心(3～5℃、3000～3500r/min，15～30min)，取上清液制成0.15～0.25g/mL生药浓度的上样液。
(3)将上样液加入至大孔树脂柱(D301、NKA-2、D101、X-5、H1020、AB-8、S-8或WLD型洁净级大孔树脂，大孔树脂柱经过预处理：将大孔树脂柱放入高于其2～3倍量体积的90～98wt％乙醇中，搅拌浸泡2～3h后，用纯水将树脂冲洗至无醇味，在纯水中保存备用)中，采用湿法上柱，径高比为1∶3～1∶7，上样速度为1～3BV/h，上样量为0.5～6BV。用0.08～0.12mol/L的NaOH水溶液除杂，除杂速度为1.5～2.5BV/h，除杂溶剂用量为1～10BV，弃去除杂流出液。
(4)从加入洗脱溶剂开始接收洗脱液，舍去前0.25～1.75BV的洗脱液后正式开始收集，将收集所得洗脱液于65～85℃下真空干燥，即得。
其中所述洗脱溶剂为含0.3～0.5mol/L HCl的80～90wt％乙醇溶液，洗脱溶剂的用量为8～12.5BV，洗脱速度为1.5～2.5BV/h。
实施例1
一种复方大黄透皮贴剂，由以下步骤制备：
(1)制备丁香挥发油：丁香饮片以12倍质量的水，浸泡24h，提取10h，得挥发油。
(2)制备大黄总蒽醌提取物：将大黄饮片打粉，过60目筛，用十二烷基硫酸钠(大黄饮片粉末质量的0.3wt％)对大黄饮片粉末进行前处理，用6倍质量、浓度为90wt％的乙醇进行回流提取，提取1次，每次为2h，合并提取液，浓缩至无醇味。用1.5mol/L的NaOH溶液将提取液的pH调为8.5，离心(3℃、3500r/min，15min)，取上清液制成0.25g/mL生药浓度的上样液。将处理好的D101大孔树脂以径高比1∶3湿法装柱(预处理方式：将大孔树脂柱放入高于其3倍量体积的90wt％乙醇中，搅拌浸泡3h后，用纯水将树脂冲洗至无醇味，在纯水中保存备用)，将入上样液(上样量为6BV，上样速度为3BV/h)，用除杂溶剂进行除杂(除杂溶剂为0.08mol/L的NaOH水溶液，除杂速度为1.5BV/h，除杂溶剂用量为1BV)，弃去除杂液。将12.5BV含0.3mol/L HCl的80wt％乙醇溶液，以2.5BV/h的洗脱速度进行洗脱，舍去前1.75BV的洗脱液后开始收集，将收集所得洗脱液于85℃下真空干燥，即得。
(3)制备复方大黄透皮贴剂：
称取2g大黄总蒽醌提取物于容器中，加入适量乙酸乙酯，超声使药物溶解，再将90g聚异丁烯压敏胶、5g丁香挥发油、2g吴茱萸挥发油倒入其中，搅拌1h使药物与压敏胶充分混合，静置1h，将胶液涂布于防黏层上，90℃干燥20min，压覆背衬层，切成合适的尺寸，包装。
本实施例所得大黄总蒽醌含量为73.10％(现有技术为55％左右)，其中芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚，五种游离蒽醌单体之和占总蒽醌比例高达70.39％，显著高于现有技术水平。
本实施例制得的贴剂黏性较好(用手或手指轻压时能牢牢地贴于皮肤表面，从皮肤表面除去时不会对皮肤造成损伤，也不会使制剂从背衬层剥离)，厚度为300μm，且该贴剂释药平稳、无突释现象(2h大黄总蒽醌累计释放度为16％)、释药完全(12h大黄总蒽醌累计释放度为91％)。
实施例2
一种复方大黄透皮贴剂，由以下步骤制备：
(1)制备丁香挥发油：丁香饮片以11倍质量的水，浸泡19h，提取9h，得挥发油。
(2)制备大黄总蒽醌提取物：将大黄饮片打粉，过60目筛，用十二烷基硫酸钠(大黄饮片粉末质量的0.3wt％)对大黄饮片粉末进行前处理，用8倍质量、浓度为80wt％的乙醇进行回流提取，提取2次，每次为1.5h，合并提取液，浓缩至无醇味。用2mol/L的NaOH溶液将提取液的pH调为8.5，离心(4℃、3400r/min，15min)，取上清液制成0.25g/mL生药浓度的上样液。将处理好的D101大孔树脂以径高比1∶5湿法装柱(预处理方式：将大孔树脂柱放入高于其3倍量体积的95wt％乙醇中，搅拌浸泡3h后，用纯水将树脂冲洗至无醇味，在纯水中保存备用)，将入上样液(上样量为3BV，上样速度为1.5BV/h)，用除杂溶剂进行除杂(除杂溶剂为0.1mol/L的NaOH水溶液，除杂速度为2BV/h，除杂溶剂用量为3BV)，弃去除杂液。将11BV含0.4mol/L HCl的85wt％乙醇溶液，以2BV/h的洗脱速度进行洗脱，舍去前1.5BV的洗脱液后开始收集，将收集所得洗脱液于70℃下真空干燥，即得。
(3)制备复方大黄透皮贴剂：
称取10g大黄总蒽醌提取物于容器中，加入适量乙酸乙酯，超声使药物溶解，再将80g聚丙烯酸酯压敏胶、8g丁香挥发油、5g枳实挥发油倒入其中，搅拌2h使药物与压敏胶充分混合，静置1.5h，将胶液涂布于防黏层上，80℃干燥25min，压覆背衬层，切成合适的尺寸，包装。
本实施例所得大黄总蒽醌含量为73.65％(现有技术为55％左右)，其中芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚，五种游离蒽醌单体之和占总蒽醌比例高达82.16％，显著高于现有技术水平。
本实施例制得的贴剂黏性较好(用手或手指轻压时能牢牢地贴于皮肤表面，从皮肤表面除去时不会对皮肤造成损伤，也不会使制剂从背衬层剥离)，厚度为312μm，且该贴剂释药平稳、无突释现象(2h大黄总蒽醌累计释放度为15％)、释药完全(12h大黄总蒽醌累计释放度为92％)。
实施例3
一种复方大黄透皮贴剂，由以下步骤制备：
(1)制备丁香挥发油：丁香饮片以10倍质量的水，浸泡16h，提取8h，得挥发油。
(2)制备大黄总蒽醌提取物：将大黄饮片打粉，过60目筛，用十二烷基硫酸钠(大黄饮片粉末质量的0.3wt％)对大黄饮片粉末进行前处理，用10倍质量、浓度为50wt％的乙醇进行回流提取，提取2次，每次为1h，合并提取液，浓缩至无醇味。用2mol/L的NaOH溶液将提取液的pH调为9，离心(4℃、3300r/min，20min)，取上清液制成0.2g/mL生药浓度的上样液。将处理好的D101大孔树脂以径高比1∶5湿法装柱(预处理方式：将大孔树脂柱放入高于其2.5倍量体积的95wt％乙醇中，搅拌浸泡2.5h后，用纯水将树脂冲洗至无醇味，在纯水中保存备用)，将入上样液(上样量为1.5BV，上样速度为1BV/h)，用除杂溶剂进行除杂(除杂溶剂为0.1mol/L的NaOH水溶液，除杂速度为2BV/h，除杂溶剂用量为5BV)，弃去除杂液。将10BV含0.4mol/L HCl的85wt％乙醇溶液，以2BV/h的洗脱速度进行洗脱，舍去前1.5BV的洗脱液后开始收集，将收集所得洗脱液于70℃下真空干燥，即得。
(3)制备复方大黄透皮贴剂：
称取15g大黄总蒽醌提取物于容器中，加入适量乙酸乙酯，超声使药物溶解，再将65g聚丙烯酸酯压敏胶、10g丁香挥发油、8g氮酮倒入其中，搅拌2h使药物与压敏胶充分混合，静置2h，将胶液涂布于防黏层上，75℃干燥30min，压覆背衬层，切成合适的尺寸，包装。
本实施例所得大黄总蒽醌含量为73.58％(现有技术为55％左右)，其中芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚，五种游离蒽醌单体之和占总蒽醌比例高达82.65％以上，显著高于现有技术水平。
本实施例制得的贴剂黏性较好(用手或手指轻压时能牢牢地贴于皮肤表面，从皮肤表面除去时不会对皮肤造成损伤，也不会使制剂从背衬层剥离)，厚度为305μm，且该贴剂释药平稳、无突释现象(2h大黄总蒽醌累计释放度为17％)、释药完全(12h大黄总蒽醌累计释放度为96％)。
实施例4
一种复方大黄透皮贴剂，由以下步骤制备：
(1)制备丁香挥发油：取适量丁香饮片打粉，过筛20～40目，进行超临界流体萃取法进行提取(萃取温度50℃，萃取压力8.5Mpa，分离I压力9Mpa，分离I温度为35℃，分离II温度为35℃，萃取时间2h)，得挥发油。
(2)制备大黄总蒽醌提取物：将大黄饮片打粉，过60目筛，用十二烷基硫酸钠(大黄饮片粉末质量的0.3wt％)对大黄饮片粉末进行前处理，用10倍质量、浓度为70wt％的乙醇进行回流提取，提取2次，每次为1h，合并提取液，浓缩至无醇味。用2mol/L的NaOH溶液将提取液的pH调为9，离心(4℃、3200r/min，20min)，取上清液制成0.2g/mL生药浓度的上样液。将处理好的D101大孔树脂以径高比1∶5湿法装柱(预处理方式：将大孔树脂柱放入高于其2倍量体积的95wt％乙醇中，搅拌浸泡2h后，用纯水将树脂冲洗至无醇味，在纯水中保存备用)，将入上样液(上样量为1BV，上样速度为2BV/h)，用除杂溶剂进行除杂(除杂溶剂为0.1mol/L的NaOH水溶液，除杂速度为2BV/h，除杂溶剂用量为7BV)，弃去除杂液。将9BV含0.4mol/L HCl的85wt％乙醇溶液，以2BV/h的洗脱速度进行洗脱，舍去前1.5BV的洗脱液后开始收集，将收集所得洗脱液于70℃下真空干燥，即得。
(3)制备复方大黄透皮贴剂：
称取20g大黄总蒽醌提取物于容器中，加入适量乙酸乙酯，超声使药物溶解，再将55g聚丙烯酸酯压敏胶、13g丁香挥发油、12g枳实挥发油倒入其中，搅拌3h使药物与压敏胶充分混合，静置2h，将胶液涂布于防黏层上，75℃干燥35min，压覆背衬层，切成合适的尺寸，包装。
本实施例所得大黄总蒽醌含量为76.32％(现有技术为55％左右)，其中芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚，五种游离蒽醌单体之和占总蒽醌比例高达83.32％，显著高于现有技术水平。
本实施例制得的贴剂黏性较好(用手或手指轻压时能牢牢地贴于皮肤表面，从皮肤表面除去时不会对皮肤造成损伤，也不会使制剂从背衬层剥离)，厚度为308um，且该贴剂释药平稳、无突释现象(2h大黄总蒽醌累计释放度为18％)、释药完全(12h大黄总蒽醌累计释放度为97％)。
实施例5
一种复方大黄透皮贴剂，由以下步骤制备：
(1)制备丁香挥发油：丁香饮片以8倍质量的水，浸泡6h，提取5h，得挥发油。
(2)制备大黄总蒽醌提取物：将大黄饮片打粉，过60目筛，用十二烷基硫酸钠(大黄饮片粉末质量的0.3wt％)对大黄饮片粉末进行前处理，用12倍质量、浓度为30wt％的乙醇进行回流提取，提取3次，每次为0.5h，合并提取液，浓缩至无醇味。用2.5mol/L的NaOH溶液将提取液的pH调为10.5，离心(5℃、3000r/min，30min)，取上清液制成0.15g/mL生药浓度的上样液。将处理好的D101大孔树脂以径高比1∶7湿法装柱(预处理方式：将大孔树脂柱放入高于其2倍量体积的98wt％乙醇中，搅拌浸泡2h后，用纯水将树脂冲洗至无醇味，在纯水中保存备用)，将入上样液(上样量为0.5BV，上样速度为1BV/h)，用除杂溶剂进行除杂(除杂溶剂为0.12mol/L的NaOH水溶液，除杂速度为2.5BV/h，除杂溶剂用量为10BV)，弃去除杂液。将8BV含0.5mol/L HCl的90wt％乙醇溶液，以1.5BV/h的洗脱速度进行洗脱，舍去前0.25BV的洗脱液后开始收集，将收集所得洗脱液于65℃下真空干燥，即得。
(2)制备复方复方大黄透皮贴剂：
取30g大黄总蒽醌提取物于容器中，加入适量乙酸乙酯，超声使药物溶解，再将15g丁香挥发油、40g聚丙烯酸酯压敏胶、15g枳实挥发油加入其中，搅拌4h使药物与压敏胶充分混合，静置4h，将胶液涂布于防黏层上，60℃干燥40min，压覆背衬层，切成合适的尺寸，包装。
本实施例所得大黄总蒽醌含量为于75.36％(现有技术为55％左右)，其中芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚，五种游离蒽醌单体之和占总蒽醌比例高达84.21％，显著高于现有技术水平。
本实施例制得的贴剂黏性较好(用手或手指轻压时能牢牢地贴于皮肤表面，从皮肤表面除去时不会对皮肤造成损伤，也不会使制剂从背衬层剥离)，厚度为309μm，且该贴剂释药平稳、无突释现象(2h大黄总蒽醌累计释放度为17％)、释药完全(12h大黄总蒽醌累计释放度为95％)。
(一)复方大黄透皮贴剂中大黄酸经皮渗透性研究
取离体大鼠神阙穴、腹部非穴位、侧部非穴位、背部非穴位皮肤，固定在供给池与接受池之间，供给池中加入大黄酸过饱和溶液，进行体外扩散实验；计算大黄酸经大鼠神阙穴与非穴位皮肤的稳态透过速率(Js)、相关系数r及渗透系数(P)，以累积渗透量对时间t作图，得到相应的渗透曲线，见图1，在24h内，大黄酸经神阙穴皮肤的累积渗透量Qn为(103.64±8.53)ug·cm-2，每个时间点的神阙穴区累积渗透量均高于非神阙穴区皮肤。
大黄酸经4个区域离体皮肤的的稳态透皮速率与渗透系数的大小顺序为神阙穴＞腹部非穴位＞侧部非穴位＞背部非穴位，将神阙穴与非穴位的相关渗透参数进行两两比较，结果表明大黄酸经大鼠神阙穴与经腹部、侧部、背部非穴位皮肤的累积渗透量、稳态透皮速率与渗透系数之间均存在极显著差异(P＜0.01)，经神阙穴的渗透系数为非穴位的1.3～2.5倍，以上结果表明药物经神阙穴给药渗透得更快更多，神阙穴位皮肤更有助于药物的渗透吸收。
(二)复方大黄透皮贴剂对大鼠术后肠动力障碍的药效作用
1.动物选择与分组
取72只SD健康雄性大鼠，随机分为模型组、复方大黄透皮贴剂治疗组和假手术组，每组24只，各组再随机分别为0、3、7h组，每组8只。
2.模型制作
术前24h各组大鼠禁食，自由饮水，异氟烷吸入麻醉起效后，在无菌操作下，取腹部正中切口切开腹腔，将小肠及盲肠向左侧翻出腹腔，置于生理盐水浸湿的纱布上，用两棉棒自胃十二指肠向回盲部和部分结肠探查2次约10min，使少量肠内容物过回盲部并且胃肠道壁明显充血水肿，然后用盐水纱布覆盖小肠10min后将小肠按顺序还纳，双层缝合关闭腹腔。假手术组仅行开腹翻肠不行推挤操作。然后将小肠按顺序还纳，腹腔内洒少量温生理盐水，双层连续缝合关闭腹腔。手术中及手术后，大鼠均置于暖灯下。造模成功后，复方大黄透皮贴剂治疗组取贴剂贴于大鼠背部，每小时更新一次贴剂。在敷背治疗后0，3，7小时点，予以墨汁灌胃。到相应时间点后脱颈处死大鼠，开腹取幽门至回盲部肠组织，观察墨汁推进率。
3.实验结果
各组大鼠各个时间点的墨汁推进率见表1。
表1各组墨汁推进率的比较
与假手术组相比，*p＜0.01；与模型组比较，☆p＜0.01，☆☆p＜0.05；
由结果可知，与假手术组相比，各个时间点的模型组均具有统计学意义(p＜0.01)；与模型组相比，各个时间点的透皮贴剂组均具有统计学意义(3h时p＜0.05，7h时p＜0.01)，且透皮贴剂组的墨汁推进率随着时间的延长而增加，说明复方大黄透皮贴剂对于术后肠动力障碍有较好的治疗作用。
本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (10)

1.一种复方大黄透皮贴剂，其特征在于：包括活性成分和药用辅料；所述活性成分包括大黄总蒽醌提取物与丁香挥发油；活性成分和药用辅料的重量配比为1:1.22~1:13.14。
2.如权利要求1所述的一种复方大黄透皮贴剂，其特征在于，包括如下重量百分含量的组份：
大黄总蒽醌提取物2～30%；
丁香挥发油5～15%；
骨架材料40～91%；
吴茱萸挥发油、枳实挥发油、薄荷油、冰片、氮酮、油酸、丙二醇中的一种或多种2～15%。
3.如权利要求2所述的一种复方大黄透皮贴剂，其特征在于，所述骨架材料选自聚丙烯酸酯压敏胶、聚异丁烯压敏胶、硅酮压敏胶、热熔压敏胶中的一种或多种。
4.如权利要求1或2所述的一种复方大黄透皮贴剂，其特征在于，所述丁香挥发油制备方法如下：丁香饮片采用水蒸汽蒸馏法、超临界流体萃取法等方法提取，得挥发油。
5.如权利要求1或2所述的一种复方大黄透皮贴剂，其特征在于，所述大黄总蒽醌提取物的制备方法如下：
（1）用十二烷基硫酸钠对大黄饮片粉末进行前处理，乙醇回流提取，提取液浓缩至无醇味；
（2）将提取液的pH调至8.5～10.5，离心，取上清液制成0.15～0.25g/mL生药浓度的上样液；
（3）将上样液加入至大孔树脂柱中，用0.08～0.12mol/L的 NaOH水溶液除杂，弃去除杂流出液；
（4）用含0.3～0.5mol/L HCl的80～90wt%乙醇溶液进行洗脱，舍去前0.25～1.75BV洗脱液后，收集洗脱液；
（5）将洗脱液于65～85℃下浓缩、干燥，即得。
6.如权利要求5所述的一种复方大黄透皮贴剂，其特征在于，其特征在于，步骤（1）中，所述十二烷基硫酸钠的添加量为大黄饮片粉末的0.3wt%；所述大黄饮片粉末过60目筛，所述回流提取的溶剂为30～90wt%的乙醇，饮片粉末与乙醇的重量比为1:6～1:12，取次数为1～3次，每次回流提取的时间为0.5～2h。
7.如权利要求5所述的一种复方大黄透皮贴剂，其特征在于，步骤（2）中，所离心条件为3～5℃、3000～3500r/min，离心时间15～30min。
8.如权利要求5所述的一种复方大黄透皮贴剂，其特征在于，步骤（3）中，所述大孔树脂柱为D301、NKA-2、D101、X-5、H1020、AB-8、S-8或WLD型洁净级大孔树脂柱；所述大孔树脂柱采用湿法上柱，径高比为1:3～1:7，上样速度为1～3BV/h，上样量为0.5～6BV；所述大孔树脂柱经过预处理：将大孔树脂柱放入高于其2～3倍量体积的90～98wt%乙醇中，搅拌浸泡2～3h后，用纯水将树脂冲洗至无醇味，在纯水中保存备用；
步骤（3）中，除杂速度为1.5～2.5BV/h，除杂溶剂用量为1～10BV。
9.如权利要求5所述的一种复方大黄透皮贴剂，其特征在于，步骤（4）中，洗脱速度为1.5～2.5BV/h，洗脱溶剂用量为8～12.5BV。
10.一种如权利要求1或2所述的复方大黄透皮贴剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
取处方量大黄总蒽醌提取物，以乙酸乙酯溶解，再加入丁香挥发油、骨架材料和其他药用辅料，混匀，静置1～4h，即得胶液；将胶液涂布于防黏层上，60～90℃干燥20～40min，压覆背衬层，切成合适的尺寸，包装。
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