CN101884661A - 含有水蛭和黄芪的治疗心脑血管疾病的中药制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及含有水蛭和黄芪的治疗心脑血管疾病的中药制剂。所述中药制剂以天然水蛭和黄芪或其提取物为活性成分，加入其他相辅的中药提取物如三七、瓜蒌、地龙、人参的提取物，加入相关分散剂、防腐剂等辅料。本发明涉及的中药剂型包括片剂、胶囊及软胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、微丸剂、微球剂、膏剂、丹剂、注射剂、栓剂、霜剂、喷雾剂、贴剂、胶束、水剂、脂质体、糊精包合物等口服制剂及其口服缓(控)释剂型。以水蛭和黄芪为主要活性成分的中药制剂用于活血散瘀，通脉止痛，适用于治疗中风病中经络气虚血瘀型脑梗塞症，冠心病、心绞痛、急性心肌梗塞、缺血性脑中风。能显著降低椎动脉阻力，改善脑缺血和脑血循环，也可用于弥漫性血管内凝血、脑出血恢复期及后遗症的脑内血肿的吸收。

Description

含有水蛭和黄芪的治疗心脑血管疾病的中药制剂

技术领域

本发明涉及含有水蛭和黄芪的治疗心脑血管疾病的中药制剂。所述中药制剂以天然水蛭和黄芪或其提取物为活性成分，加入其他相辅的中药提取物如三七、瓜蒌、地龙、人参的提取物，加入相关分散剂、防腐剂等辅料。本发明涉及的中药剂型包括片剂、胶囊及软胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、微丸剂、微球剂、膏剂、丹剂、注射剂、栓剂、霜剂、喷雾剂、贴剂、胶束、水剂、脂质体、糊精包合物等口服制剂及其口服缓(控)释剂型。以水蛭和黄芪为主要活性成分的中药制剂用于活血散瘀，通脉止痛，适用于治疗中风病中经络气虚血瘀型脑梗塞症，冠心病、心绞痛、急性心肌梗塞、缺血性脑中风。能显著降低椎动脉阻力，改善脑缺血和脑血循环，也可用于弥漫性血管内凝血、脑出血恢复期及后遗症的脑内血肿的吸收。

背景技术

心脑血管疾病是威胁人类健康的常见病、多发病，如冠心病、心绞痛、心肌梗死的死亡率逐年上升为人类三大病死原因之一，在中国其死亡率已经超过癌症。而且随着中国随着人民生活水平的提高和人口结构的老龄化，心血管疾病的患者群体日益庞大。中西医治疗心脑血管疾病的方法和药物很多，特别是中医药，因疗效高，毒副作用小，具有独到优势。

水蛭为水蛭科动物的干燥体。味咸、苦，性平。具有破血、逐瘀，通经之功效。用于血瘀经闭，跌打损伤等症。我国最早的一部药物学专著《神农本草经》载水蛭“逐恶血淤血”。水蛭含氨基酸、多肽类成分，水蛭活体唾液腺中含微量水蛭素，具有抗凝血作用。临床使用干品水蛭的水煎剂确有抗凝作用，表明其他成分如多肽、蛋白酶也有活性作用。水蛭的水煎液是有效部分。临床常用于中风，半身不遂，口眼歪斜，更适用于高学压性脑出血后的脑学肿、脑血栓等症；且水蛭的毒副作用极小。

黄芪含皂苷类、黄酮、氨基酸，多糖和微量元素等。黄芪中至少含有3种皂苷，具有降压、利尿、强心作用。还含有异黄酮类、芒炳花素和毛蕊异黄酮等。黄芪中含20余种游离氨基酸，其中以天东酰胺、刀豆氨酸、脯氨酸、精氨酸、天冬氨酸R-氨基丁酸、丙氨酸的含量较多。黄芪中含有多种多糖有免疫促进作用。黄芪中含有14种微量元素，其中以铁、锰、硒的含量较高。

我们在CN 100335074公开了以水蛭和黄芪提取物制备的治疗中风病的中药口服液，可以有效地治疗中风病中经络气虚血瘀型脑梗塞症。

中风病病因和机理复杂，为本虚标实之症。病之本在于气血亏虚，阴阳失调。病之标在于血瘀、痰浊、风火、气逆等。中风病虽见症各异，但血瘀病机相同。特别近年来MRI和CT等诊断技术的作用，使医学界对血瘀病机有了明确的认识。因而临床治疗中风病自始至终要注重火化消散脑内血管中的淤血。

虚损、血瘀、痰浊、风火又常互为因果，影响着病情发展。气不能帅血则运血无力、血行不畅，凝滞而瘀。气虚不能运化水湿和水谷精微，以致痰湿瘀浊停滞。血瘀阻塞气道，以致痰浊停滞。痰浊可以阻滞气机循行，导致气滞血瘀。故气虚血瘀是中风病的基本病机之一。也是临床主要中风病证型。治疗原则采用补益元气、活血化淤两法结合。

本发明中药制剂采用黄芪补气、水蛭化淤两法配合，补气治本，逐淤治标，使补气之品得化淤疏通之力补而不滞；使化淤之品得益气推动之力不亏损元气。益气活血并用，使元气得复，淤血得祛，确保疗效。

按照本发明，本专利发明了一种含有水蛭和黄芪活性成分的中药制剂，也可以加入相辅的中药如三七、瓜蒌、地龙、人参等的提取物，加入相关分散剂、防腐剂等辅料。

发明内容

本发明涉及一种含有水蛭和黄芪活性成分的中药制剂及其应用。所述中药制剂以天然水蛭和黄芪或其提取物为活性成分，也可以加入其他相辅的中药提取物，加入相关分散剂、防腐剂等辅料。中药制剂中相辅的中药优选的可以是三七、瓜蒌、地龙、人参等的中药及其提取物。

本发明的药物制剂可以是任何可药用的剂型，中药制剂的剂型包括片剂、胶囊及软胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、微丸剂、微球剂、膏剂、丹剂、注射剂、栓剂、霜剂、喷雾剂、贴剂、胶束、水剂、脂质体、糊精包合物等口服制剂及其口服缓(控)释剂型。可以使药物的有效成分高度分散在基质中，不仅起效快，疗效高，理化性质、药效稳定性较好，服用方便，生物利用度高，可以掩盖药物的不良嗅味，而且患者易于接受等特点。

对于药物的缓(控)释制剂工艺包括以下方面：制成溶解度小的复合物、与高分子化合物生成难溶性化合物、将药物包藏于溶浊性骨架中或亲水性胶体中、用包衣阻滞剂包衣、制成为囊或不溶性骨架片剂、制成乳剂、制成渗透泵控释片。

本发明的药物制剂，其口服给药的制剂可含有常用的赋性剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。各种制剂中含有下列物质：油脂性渗入剂如单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、矿油、聚硅氧烷、二甲基聚硅氧烷等；亲水胶体如纤维素衍生物(CMC-Na、HPC、HPMC)、PVP，阿拉伯胶、海藻酸钠、卡波谱等；包衣阻滞剂如EC、HPMC、PVP、CAP、丙烯树脂；其他聚合物如聚乳酸、聚丙烯、PVA(聚乙烯醇)、EVA(乙烯-醋酸乙烯共聚物)、聚乙二醇、聚醋酸、聚乙醇酸、聚氨基酸等；防腐剂是山梨酸、山梨酸甲酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、苯甲酸中的一种或几种。适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其他类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、镏基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、枣酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。

含有水蛭和黄芪活性成分的中药制剂可以是以下配方：

水蛭        200-2000重量份

黄芪        600-6000重量份

其他中药    1000-9000重量份

分散剂      100-600重量份

防腐剂      0.1-5重量份

本发明的中药制剂，是通过将上述配方组成的中药原料经过提取或其他方诉加工，制成药物活性物质，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。所述活性物质可以通过分别提取中药原料得到，也可以通过共同提取中药原料得到，也可以通过其他方式得到，如：通过粉碎、压寨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、卒取、水提、醇提、酯提、酮提、层析等方法得到，这些活性物质可以是浸膏形诉的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。

中药活性成分的提取，一般采用水体醇沉法精制，滤过，滤液真空干燥粉碎过80-100目筛，得提取物的固体粉末。

水蛭活性成分的提取：水蛭粉碎，加入4倍量生理盐水，充分搅拌，4℃放置12小时，倾出上清液，同法提取2次，合并提取液。提取液用醋酸调pH值至4.5左右，4℃放置12小时，抽滤得上清液。上清液用20％氢氧化钠溶液调PH值至6，然后加入乙醇使含醇达85％，放置，过滤取沉淀，用80％醇洗脱后低温干燥得水蛭活性成分。

黄芪活性成分的提取：黄芪切1-2mm饮片，加水10倍量，浸泡4小时，煎煮提取2次，每次1.5小时，合并两次煎煮液，过滤，滤液减压浓缩至比重1.05-1.10，放冷，加入乙醇使含醇量为70％，静置过夜，取上清液减压回收乙醇至浓缩液无醇味，低温干燥即得。

三七活性成分的提取：三七粉碎后分别加7倍量、5倍量70％乙醇回流提取二次，时间分别为2小时，2小时提取完后回收乙醇，加水进行水沉离心后过D₁₀₁大孔树脂，树脂吸附柱用水洗除杂，再用65％乙醇进行解吸，收集解析液，回收完乙醇后真空干燥的干膏，干膏加6倍量85％乙醇提取得三七总皂苷。

瓜篓皮活性成分的提取：瓜篓皮分别加8倍量、6倍量70％乙醇回流提取二次，时间分别为2小时、1.5小时。提取完后回收乙醇，加1.5倍量水溶解，过滤，滤液加盐酸调PH值至2-3，抽滤，得滤渣，滤渣低温干燥得瓜篓皮活性成分。

人参活性成分的提取：人参粉碎后分别加7倍量、6倍量70％乙醇回流提取二次，时间分别为2小时、2小时，提取完后回收乙醇，加水进行沉离心后D₁₀₁大孔树脂，树脂吸附柱用水洗除杂，再用70％乙醇进行解吸，收集解析液，回收完乙醇后干燥的干膏，干膏加90％乙醇提取即得。

本发明所涉及的药物及其组合物的提取物的中药制剂适用于治疗中风病中经络气虚血瘀型脑梗塞症，同时具有活血祛瘀，通脉止痛，用于破血逐瘀，活血散瘀，通经，通脉止痛；冠心病、心绞痛、急性心肌梗塞；缺血性脑中风，如脑血栓、脑梗塞及其后遗症，高学粘度，高血脂症，慢性高血压；动脉粥硬化，胸痹心痛、眩晕、胸闷及心痛、体胖者等属痰瘀凝聚者；也可用于弥漫性血管内凝血；脑出血恢复期及后遗症的脑内血肿的吸收。

本发明的产品按上述方法制备，其详细组份由下列实施例给出，但本发明的保护范围不局限于此。

具体实施方式

下面用实施例具体说明本发明，这些实施例不应理解为在任何意义上对本发明构成限制。

实施例1胶囊剂处方(1^#)

水蛭              2000g

黄芪              6000g

辅料              适量

对羟基苯甲酸乙酯  0.5g

共制成1000粒

制备方法：

取水蛭2000g粉碎，加入4倍量生理盐水，充分搅拌，4℃放置12小时，倾出上清液，同法提取2次，合并提取液。提取液用醋酸调PH值至4.5左右，4℃放置12小时，抽滤得上清液。上清液用20％氢氧化钠溶液调PH值至6，然后加入乙醇使含醇达85％，放置，过滤取沉淀，用80％醇洗脱后低温干燥得水蛭活性成分。

取黄芪切1-2mm饮片，加水10倍量，浸泡4小时，煎煮提取2次，每次1.5小时，合并两次煎煮液，过滤，滤液减压浓缩至比重1.05-1.10，放冷，加入乙醇使含醇量为70％，静置过夜，取上清液减压回收乙醇至浓缩液无醇味，低温干燥即得。

取以上两种活性成分粉碎、混合均匀后，加入一定量的辅料混合均匀装入胶囊，制得1000粒胶囊(0.4g/粒)，铝塑包装后再装入瓶中密封。

实施例2片剂处方(2^#)

水蛭      1000g

黄芪      3000g

辅料      适量

苯甲酸    1.5g

共制成1000片

活性成分提取方法同实施例1处方(1^#)的制备方法。

取活性提取物，与辅料混合均匀后，采用5％淀粉浆制软材，18目筛制粒，40℃干燥，16目筛整粒，加入羧甲基淀粉钠混合均匀后，压制成片。

实施例3肠溶片剂处方(3#)

片芯处方：

水蛭        1000g

黄芪        3000g

5％淀粉浆   适量

淀粉        120g

苯甲酸      1.5g

共制成1000片

包衣液处方：

PVAP               15％

邻苯二甲酸二乙酯   5％

滑石粉             3％

丙酮/乙醇(1∶1)    加至100％

制备方法：

取活性提取物，与淀粉混合均匀后，采用5％淀粉浆制软材，30目筛制粒，50℃干燥，20目筛整粒，加入羧甲基淀粉钠混合均匀后，压制的片芯。将PVAP、邻苯二甲酸二乙酯、滑石粉加入到适量丙酮/乙醇混合液中，密闭，磁力搅拌约2小时，续加丙酮/乙醇混合液至全量，继续搅拌约1小时即可。对以上片芯进行包衣，包衣过程中注意包衣液的喷雾速度、片子的流动速度、干燥速度以防止片剂之间相互粘连。包衣完成后，于50℃干燥约1小时，即可。

实施例4肠溶滴丸剂处方(4#)

处方：

水蛭          1000g

黄芪          3000g

丙二醇        8g

共制成        1000粒

包衣液处方：

Eudragit R    16％

柠檬酸三酯    5％

甘油          6％

滑石粉        4％

乙醇          加至100％

制备方法：

取处方量的硬脂酸三酯加热至熔融后，待其冷却至大约50-55℃，加入活性提取物，搅拌均匀，调节滴头大小进行滴制，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂，冷却温度为-15℃--5℃左右，选丸、干燥即得。将Eudragit R、柠檬酸三酯加入80％的乙醇溶液中进行溶解，在磁力搅拌器下慢速搅拌约3小时，使之溶解完全，加入余量乙醇及滑石粉、甘油，继续搅拌为1小时即可。将滴丸置于糖衣锅中，控制进风温度和喷液速率，防止滴丸粘连，使包衣顺利进行。包衣完毕后，干燥即可。

实施例5颗粒剂处方(5#)

水蛭              2000g

黄芪              6000g

辅料              适量

对羟基苯甲酸乙酯  1.5g

共制成1000袋。

活性成分提取方法同实施例1的制备方法。

取以上两种活性成分粉碎、混合均匀后，加入一定量的辅料混合均匀，以乙醇适量制软材，制颗粒，低温干燥，整粒得颗粒1000g，分装成袋(1g/袋)。

实施例6加入三七组分胶囊剂处方(6#)

水蛭              2000g

黄芪              6000g

三七              6000g

辅料              适量

对羟基苯甲酸乙酯  0.5g

共制成1000粒

三七皂苷的制备：取三七药材3000g，粉碎后加10倍量70％醇回流提取二次，时间为2小时，回收乙醇，加水进行水沉离心后过D₁₀₁大孔树脂，在用65％乙醇进行解吸，收集解析液，回收完乙醇后真空干燥的干膏。

制备方法同实施例1的制备方法。

实施例7加入三七组分片剂处方(7^#)

水蛭    1000g

黄芪    3000g

三七    3000g

辅料    适量

苯甲酸  1.5g

共制成1000片

制备方法同实施例2的制备方法。

实施例8加入三七组分颗粒剂处方(8^#)

水蛭    1000g

黄芪    3000g

三七    3000g

辅料    适量

苯甲酸  0.5g

共制成1000袋。

制备方法同实施例5的制备方法。

实施例9：对大鼠心肌梗塞的药效学测试

将大鼠按体重随机分为10组，每组15只，即1^#-8^#样品组，阳性对照药脑复康胶囊组(50mg/kg)，模型对照组(等容量溶剂)。药品按给药剂量，用羧甲基纤维素纳分别配成合适的浓度，灌胃给药，每日灌胃2次。模型对照组灌胃等容积的羧甲基纤维素纳溶液。连续灌胃4天，麻醉后，将动物气管插管术进行人工呼吸。于胸骨左缘0.5cm出剪断第3肋骨开胸，暴露胸腔后打开心包，用丝线在肺动脉与左心耳下缘下方交界处结扎冠状动脉左前降支，以左室前壁紫绀或蓝紫色及同步心电图示ST段上移0.2mV以上为结扎成功标志，将心脏放回胸腔中，缝合胸壁。

于冠脉结扎3h后心室取血3ml。然后摘取大鼠心脏派出新腔内积血，用生理盐水冲洗并用滤纸吸去水分，剔除非心肌组织，剪除心房和右心室，留下左心室称重。将心室切成心肌片，放入缓冲液中，染色，未梗死区呈深红色，梗死区呈白色，分离心肌片中梗死区称重，计算梗死区(湿重)占左心室(湿重)百分比为心梗范围。结果，模型对照组有明显的缺血现象，梗死范围占左心室的33.1％，1-8^#样品组和脑血康胶囊组均可观察到明显的抗心肌缺血的作用，心肌梗死范围明显缩小(P＜0.01)，

对大鼠冠脉结扎后心肌梗塞范围的影响

组别      心梗范围(％，心梗区/左室湿重)

1^#        11.1±1.3

2^#        12.6±1.5

3^#        12.8±1.1

4^#        11.8±1.5

5^#            11.4±1.4

6^#            11.7±1.2

7^#            11.5±1.4

8^#            11.3±1.7

模型对照组    33.1±2.3

脑血康胶囊组  19.2±1.2

注：与模型对照组比较，P＜0.05

实施例10：对大鼠心肌梗塞的药效学测试

选Wistar大鼠，雌雄各半，体重220-280克，随机分成9组，每组10只，分别于试验前24小时及1小时灌胃给于1^#-8^#样品按3g/kg(相当于人等效量)和等剂量脑血康，以及对照组自来水、灌胃容积0.5ml/100g，作血栓形成的抑制作用试验。

大鼠药效试验结果

组例    剂量(g/kg)   血栓湿量(mg)  抑制率(100％)

对照组  /            39±7         0

1^#      3.0          13±3#        75

2^#      3.0          14±4#        74

3^#      3.0          12±3#        72

4^#      3.0          11±1#        75

5^#      3.0          13±3#        77

6^#      3.0          15±2#        79

7^#      3.0          12±3#        74

8^#      3.0          11±4#        78

脑血康  0.3          17±3#        56

注#与对照组比较P＜0.01

实验结果表明，1^#-8^#样品对大鼠血栓形成的抑制作用均显著强于相应剂量的脑血康。

实施例7：毒理研究结果

急性毒性试验：小鼠一次灌服最大药量是40g/kg(药物/体重)，为临床最大日用量的200倍，说明该制剂在临床上拟用量是安全可靠的。

长期毒性试验：以不同处方中药制剂0.5、2.5、5.0g/kg三个剂量及生理盐水分别对大鼠灌胃9周，结果表明：中药制剂试验组血小板数明显降低，对大鼠血常规其它指标无明显作用；给药组血清生化指标明显低于对照组，给药组动物心、肝权重系数低于对照组，但停药二周后可恢复，其余脏器脾、肺、肾脏器权重系数与对照组均无明显差异；病理学检查动物心、肝、脾、肺、肾未发现明显异常。

本领域技术人员可根据上述说明书对组合物和方法进行各种修改和改变。在所附权利要求书范围内的所有这些修改都包括在本发明范围内。

Claims (8)

1.本发明涉及一种含有水蛭和黄芪及相辅中药活性成分的中药制剂及其应用。

2.所述中药制剂以天然水蛭和黄芪或其提取物为活性成分，加入其他相辅的中药提取物，加入相关分散剂、防腐剂。

3.所述制剂中相辅的中药可以是三七、瓜蒌、地龙、人参其中之一或全部的中药及其提取物。

4.所述剂型包括片剂、胶囊及软胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、微丸剂、微球剂、膏剂、丹剂、注射剂、栓剂、霜剂、喷雾剂、贴剂、胶束、水剂、脂质体、糊精包合物等口服制剂及其口服缓(控)释剂型。

5.权前述权利要求1至权利要求4所要求的药物的缓(控)释制剂工艺包括以下方面：制成溶解度小的复合物、与高分子化合物生成难溶性化合物、将药物包藏于溶浊性骨架中或亲水性胶体中、用包衣阻滞剂包衣、制成为囊或不溶性骨架片剂、制成乳剂、制成渗透泵控释片。

6.前述权利要求1至权利要求4所要求的药物中含有下列物质：油脂性渗入剂如单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、矿油、聚硅氧烷、二甲基聚硅氧烷；亲水胶体如纤维素衍生物、阿拉伯胶、海藻酸钠；包衣阻滞剂如丙烯树脂；其他聚合物如聚乳酸、聚丙烯、聚乙烯醇、乙烯-醋酸乙烯共聚物)、聚乙二醇、聚醋酸、聚乙醇酸、聚氨基酸等；防腐剂是山梨酸、山梨酸甲酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、苯甲酸中的一种或几种。

7.前述权利要求1至权利要求4所要求的中药制剂包括以下配方：

水蛭(200-2000重量份)、黄芪(600-6000重量份)、其他中药(1000-9000重量份)、分散剂(100-600重量份)、防腐剂(0.1-5重量份)。

8.权前述权利要求1至权利要求4所要求的中药制剂适用于治疗中风病中经络气虚血瘀型脑梗塞症，同时具有活血祛瘀，通脉止痛，用于破血逐瘀，活血散瘀，通经，通脉止痛；冠心病、心绞痛、急性心肌梗塞；缺血性脑中风，如脑血栓、脑梗塞及其后遗症，高学粘度，高血脂症，慢性高血压；动脉粥硬化，胸痹心痛、眩晕、胸闷及心痛、体胖者等属痰瘀凝聚者；也可用于弥漫性血管内凝血；脑出血恢复期及后遗症的脑内血肿的吸收。