CN108272872A - 一种复方大黄凝胶膏剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及中医药领域，公开了一种复方大黄凝胶膏剂及其制备方法，该凝胶膏剂包括活性成分和药用辅料，所述活性成分主要包括大黄总蒽醌提取物、人参提取物及丁香挥发油；活性成分和药用辅料的重量配比为1:0.98~1:1.76。本发明首次基于“药辅合一”的理念，以人参提取物、大黄总蒽醌提取物及丁香挥发油组方，研制凝胶膏剂，该凝胶膏剂生物相容性好、载药量大、保湿能力强，在24小时内缓释效果好、无突释现象、释药完全，稳定性好、黏附性好、易剥离、无残留，患者依从性好。

Description

一种复方大黄凝胶膏剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及中医药领域，尤其涉及一种复方大黄凝胶膏剂及其制备方法。
背景技术
大黄，为蓼科植物掌叶大黄Rheum palmatum L、唐古特大黄Rheum tauguticumMaxim.ex Balf或药用大黄Rheum offciuale Baill的干燥根及根茎，具有泻下攻积、清热泻火、解毒、抗炎、抗氧化、活血去瘀的作用，药用历史悠久，作用广泛，是内服外用皆宜的良药。大量临床研究证实大黄、芒硝等药物敷脐治疗术后腹胀、术后排便障碍具有独特的疗效；徐小宏等证实大黄、丹参等药物外敷可以显著促进术后肠动力障碍大鼠胃肠道传输功能；黄亚娜等证实大黄素通过抑制小肠平滑肌细胞凋亡发挥对肠动力障碍的保护作用。大黄的主要活性成分为蒽醌类衍生物，其含量较少(低于3％)，由于大黄总蒽醌类物质的溶解性较差，故大黄提物中总蒽醌的纯度普遍偏低。为了使大黄发挥更好的疗效，需将大黄总蒽醌类物质进行提取和纯化，以提高大黄总蒽醌的纯度。
术后肠动力障碍(Postoperative ileus，POI)是腹部外科手术后常见的临床并发症。POI主要临床表现为腹痛、腹胀、肛门停止排气排便、肠鸣音减弱或消失，严重者可致术后肠管积液扩张，菌群失调移位，导致吻合口瘘、切口裂开、全身炎症反应综合征，甚至导致多器官功能衰竭、死亡等严重并发症。目前中西医在术后胃肠动力障碍的治疗中，主要采用口服促进胃肠动力药物的方式，但因术后早期时患者的胃肠功能尚未完全恢复，口服药物治疗的方式受到限制，这大大加深了患者的痛苦。
根据相关文献报道，除了口服药物外，还采用腹部推拿、针灸等方式与口服药物结合进行肠动力障碍类疾病的治疗，虽疗效较好，但是推拿和针灸的方式也给患者带来了不便，因此非常有必要寻找一种疗效好、给药方便、能显著提高患者顺应性的制剂。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种复方大黄凝胶膏剂及其制备方法，本发明首次将人参提取物、大黄总蒽醌提取物及丁香挥发油制成凝胶膏剂，该复方大黄凝胶膏剂生物相容性好、载药量大、保湿能力强、缓释效果好、稳定性好，能黏贴于皮肤部位，皮肤上没有残留，使用时患者依从性更高。凝胶膏剂与口服剂型相比，无肝脏首过效应，不受胃肠道降解的影响，生物利用度高；与注射剂相比，使用方便、无疼痛；与软膏剂相比，给药剂量准确，吸收面积固定；与橡胶膏剂相比，无松香等增黏剂可能引起的致敏作用，对皮肤刺激性小。本发明创造性地以人参、大黄、丁香等中药组方，研制凝胶膏剂，丁香中主要药效成分丁香挥发油不仅具有改善胃肠功能药效作用，还具有促进大黄、人参有效成分经皮渗透的作用，因此该凝胶膏剂的疗效非常好，而且由于丁香挥发油具有抑菌效果，故也可增强凝胶膏剂的稳定性。
本发明的具体技术方案为：一种复方大黄凝胶膏剂，包括活性成分和药用辅料，所述活性成分为大黄总蒽醌提取物、人参提取物及丁香挥发油；活性成分和药用辅料的重量配比为1∶0.98～1∶1.76。
本发明首次以人参提取物、大黄总蒽醌提取物及丁香挥发油研制凝胶膏剂。其中，大黄总蒽醌提取物中的主要活性成分为大黄总蒽醌，含有芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚。
人参，为五加科植物人参Panax ginseng C.A.Mey.的干燥根和根茎。具有大补元气、复脉固脱、补脾益肺、生津养血、安神益智之功效。可用于体虚欲脱，肢冷脉微，脾虚食少，肺虚喘咳，津伤口渴，内热消渴，气血亏虚，久病虚羸，惊悸失眠，阳痿宫冷。据报道，人参皂苷可以改善肠道菌群失调、抑制大肠癌转移等作用，对胃肠方面的疾病具有较好的调理和改善作用。
丁香，为桃金娘科植物Ewgewia caryophyllata Thunb.的干燥花蕾，具有温中降逆，补肾助阳的功效。丁香挥发油为其主要成分之一，本发明人研究发现丁香挥发油不仅具有相应的药理作用，并具有促渗的作用，本制剂在大黄和人参配伍的基础上，加入丁香，不仅可以发挥丁香挥发油改善胃肠功能的效果，还可以大大促进大黄和人参有效成分的经皮渗透，可提高药物的生物利用度和增强疗效。
本发明复方大黄凝胶膏剂用于治疗术后胃肠功能不全。本发明凝胶膏剂载药量大，适用范围广，可用于水溶性脂溶性药物、中药及中药提取物。保湿性强，与皮肤的相容性好，并具有滋润皮肤，促进皮肤水化的作用。本发明的凝胶膏剂于病变局部用药具有不经胃肠吸收和肝脏首过代谢、副作用小的优点，与口服药物相比，具有生物利用度高、缓释效果好、血药浓度恒定、药效持久的特点。
作为优选，所述药用辅料包括黏合剂、保湿剂、交联剂、促渗剂。
作为优选，所述复方大黄凝胶膏剂，包括如下质量百分数的组份：
人参提取物4.13～25.19％；
大黄总蒽醌提取物15.11～33.00％；
丁香挥发油3.62～13.76％；
黏合剂12.69～19.29％；
保湿剂28.79～48.26％；
交联剂0.10～0.41％；
促渗剂1.31～3.06％。
作为优选，所述黏合剂选自聚丙烯酸钠、明胶、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、西黄嗜胶及淀粉中的一种或多种；
所述保湿剂选自甘油、聚乙二醇、丙二醇及丙三醇中的一种或多种；
所述交联剂选自甘羟铝、氯化铝中的一种或多种；
所述促渗剂选自氮酮、油酸、丙二醇及中药促渗剂中的一种或多种。
作为优选，所述中药促渗剂选自薄荷油、冰片、吴茱萸挥发油及枳实挥发油中的一种或多种。
在研发过程中，本发明将丁香挥发油、薄荷油、吴茱萸挥发油、枳实挥发油、氮酮与油相混合，分别制备不含上述物质、含氮酮、丁香挥发油、吴茱萸挥发油、枳实挥发油、薄荷油的复方大黄凝胶膏剂，考察不同物质对复方大黄凝胶膏剂中大黄酸的体外透皮的影响，结果发现丁香挥发油、吴茱萸挥发油、枳实挥发油、薄荷油及氮酮都可以促进大黄有效成分的经皮渗透，其中尤以丁香挥发油为佳。
作为优选，所述人参提取物的制备方法为：以人参饮片粗粉5～20倍质量、浓度为20～80wt％的乙醇，回流提取1～3次，每次0.5～1.5h，合并提取液，减压浓缩，干燥，即得。
作为优选，所述丁香挥发油的制备方法为：丁香饮片采用水蒸汽蒸馏法、超临界流体萃取法等方法提取，制备挥发油。
作为优选，所述大黄总蒽醌提取物的制备方法如下：
(1)用十二烷基硫酸钠对大黄饮片粉末进行前处理，回流提取，将提取液浓缩至无醇味。
大黄粉碎程度的不同，对质量标准和药代动力学方面都存在一定的影响，对提高大黄的使用效率、节约中药资源有着重要意义。在质量标准方面，随着粉碎程度的不断增大，大黄粉碎粒径减小，目标成分提取的总含量不断增大，有利于增加有效成分的溶出度和提取率。在药代动力学方面，增加大黄的粉碎程度能够提高药物的Cmax和生物利用度，在临床用药中可减小用药量，提高疗效。
虽然经粉碎后，植物细胞壁破碎，药材粒度均匀，比表面积增加，有利于化学成分的溶出，但同时也存在着杂质多、过滤难、对有效成分有吸附等问题。为此，本发明创新性地在药材粉末中加入十二烷基硫酸钠，本发明人探索发现十二烷基硫酸钠加入后可大幅度提高大黄总蒽醌的提取率。
(2)将提取液的pH调为8.5～10.5，离心，取上清液制成0.15～0.25g/mL生药浓度的上样液。
由于蒽醌类成分呈弱酸性，故上样前需将浓缩液调pH至碱性，可增大溶解度，方便上样。
(3)将上样液加入至大孔树脂柱中，用0.08～0.12moI/L的NaOH水溶液除杂，弃去除杂流出液。
现有技术中，普遍采用纯水或低浓度乙醇溶液来进行除杂，本发明创新性地考察了碱性水溶液作为除杂溶剂时的杂质含量，发现用NaOH水溶液除杂时，有效成分损失率最低。打破了常规纯水或低浓度乙醇溶液的除杂方式，是后期大黄总蒽醌纯度显著提高的突破点和转折点。
(4)用含0.3～0.5mol/L HCl的80～90wt％乙醇溶液进行洗脱，舍去前0.25～1.75BV洗脱液后，开始收集洗脱液。
本发明打破了常规全部接取洗脱流出液的方式，创造性地对洗脱流出液进行分段接取考察，发现洗脱流出液的纯度并不稳定均一，前部分的流出液中杂质含量过多，会影响整体纯度。故采用分段收集的方式，能有效提高总蒽醌纯度，并使得工艺稳定可行。
(5)将洗脱液于65～85℃下干燥，即得。
对本发明方法所得的大黄总蒽醌的测定采用0.6％醋酸镁-甲醇溶液显色，可见分光光度计510nm处测定其含量，所得大黄总蒽醌含量大于70％(现有技术为55％左右)，显著高于现有技术水平。
用HPLC法测定大黄总蒽醌提取物中的主要活性成分为芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚，五种游离蒽醌单体之和占总蒽醌比例高达80％以上。
作为优选，步骤(1)中，所述大黄饮片粉末为蓼科植物掌叶大黄Rheum palmatumL、唐古特大黄Rheum tauguticum Maxim.ex Balf或药用大黄Rheum offciuale Baill的干燥根或根茎。
作为优选，步骤(1)中，所述十二烷基硫酸钠的添加量为大黄饮片粉末的0.3wt％；所述大黄饮片粉末过60目筛，所述回流提取的溶剂为30～90wt％的乙醇，饮片粉末与乙醇的重量比为1∶6～1∶12，取次数为1～3次，每次回流提取的时间为0.5～2h。
本发明人对比了冷浸法、热浸法、超声提取法、微波提取法或乙醇回流提取法。虽然微波提取的总蒽醌含量较高，但回流提取所得的提取物抗氧化能力最好，故其稳定性最好，适宜做成凝胶膏剂，有助于提高对术后肠动力障碍的疗效。
步骤(2)中，所离心条件为3～5℃、3000～3500r/min，离心时间15～30min。
离心可沉淀出部分杂质，上样前初步纯化，取上清液上样，不易堵塞树脂柱。
作为优选，步骤(3)中，所述大孔树脂柱为D301、NKA-2、D101、X-5、H1020、AB-8、S-8或WLD型洁净级大孔树脂柱。
本发明采用洁净级的大孔树脂，预处理步骤简便，可有效节约人力、物力与时间，轻松易行。选用洁净级大孔树脂，避免了常规大孔树脂处理中需要用HC1和NaOH反复调pH冲洗、再调回中性冲洗等繁琐步骤，节约时间和成本，经济环保。
所述大孔树脂柱采用湿法上柱，径高比为1∶3～1∶7，上样速度为1～3BV/h，上样量为0.5～6BV；所述大孔树脂柱经过预处理：将大孔树脂柱放入高于其2～3倍量体积的90～98wt％乙醇中，搅拌浸泡2～3h后，用纯水将树脂冲洗至无醇味，在纯水中保存备用。
步骤(3)中，除杂速度为1.5～2.5BV/h，除杂溶剂用量为1～10BV。
步骤(4)中，洗脱速度为1.5～2.5BV/h，洗脱溶剂用量为8～12.5BV。
一种复方大黄凝胶膏剂的制备方法，包括以下步骤：
取适量黏合剂，加水适量，溶胀过夜，作水相A；另取剩余处方量的黏合剂、交联剂、保湿剂、促渗剂及丁香挥发油，混合均匀，作B相；将处方量大黄总蒽醌提取物及人参提取物研细，过30～50目筛，作C相；将A相在55～65℃搅拌10～20min，缓慢加入C相，边加边搅，至混合均匀；再缓缓加入B相，搅拌25～35min，分散均匀，涂布，切割，即得。
与现有技术对比，本发明的有益效果是：
1.本发明制备的凝胶膏剂外观光洁、厚薄均匀、色泽一致，无脱膏、失黏等现象，且生物相容性好、载药量大、保湿能力强、缓释效果好、稳定性好，能黏贴于皮肤部位，剥离后皮肤上没有残留，使用时患者依从性更高。将“药辅合一”的丁香挥发油加入人参和大黄的配伍中，不仅可以发挥丁香挥发油自身的药效，且可作为良好的促渗剂使用，可大大促进有效成分的经皮渗透效果。将大黄、人参提取物及丁香挥发油制备成凝胶膏剂神阙穴给药，其经皮吸收、生物利用度与对术后肠动力障碍的治疗作用显著优于其他皮肤给药。
2.本发明黄总蒽醌的提取纯化方法，具有操作简便、经济环保、工艺安全稳定可行、有效提高总蒽醌和五种游离蒽醌单体纯度等优点。本发明所得大黄总蒽醌含量大于70％(现有技术为55％左右)，其中芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚，五种游离蒽醌单体之和占总蒽醌比例高达80％以上。显著高于现有技术水平。
附图说明
图1为本发明复方大黄凝胶膏剂与模型组在术后第2天至第7天IL-6变化趋势图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
总实施例
一种复方大黄凝胶膏剂，包括如下重量百分比的组份：
人参提取物4.13～25.19％；
大黄总蒽醌提取物(主要活性成分为大黄总蒽醌，含有芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚)15.11～33.00％；
丁香挥发油3.62～13.76％；
黏合剂(选自聚丙烯酸钠、明胶、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、西黄嗜胶、淀粉中的一种或多种)12.68～19.29％；
保湿剂(选自甘油、聚乙二醇、丙二醇、丙三醇中的一种或多种)28.79～48.26％；
交联剂(选自甘羟铝、氯化铝中的一种或多种)0.09～0.41％；
促渗剂(促渗剂选自氮酮、油酸、丙二醇、薄荷油、冰片、吴茱萸挥发油及枳实挥发油中的一种或多种)1.31～3.06％。
其中，人参提取物的制备方法为：以人参饮片粗粉5～20倍质量、浓度为20～80wt％的乙醇，回流提取1～3次，每次0.5～1.5h，合并提取液，减压浓缩，干燥，即得。
丁香挥发油的制备方法为：丁香饮片采用水蒸汽蒸馏法、超临界流体萃取法等方法提取，得挥发油。大黄总蒽醌提取物的制备方法为：
(1)提取方法为：将大黄饮片打粉，过60目筛，用十二烷基硫酸钠(大黄饮片粉末质量的0.3wt％)对大黄饮片粉末进行前处理，用浓度为30～90wt％的乙醇进行回流提取，所述药材粉末与乙醇的重量比为1∶6～1∶12，提取温度为60～90℃，取次数为1～3次，每次回流提取的时间为0.5～2h。
(2)将提取液浓缩至无醇味，用1.5～2.5mol/L的NaOH溶液将提取液的pH调为8.5～10.5，离心(3～5℃、3000～3500r/min，15～30min)，取上清液制成0.15～0.25g/mL生药浓度的上样液。
(3)将上样液加入至大孔树脂柱(D301、NKA-2、D101、X-5、H1020、AB-8、S-8或WLD型洁净级大孔树脂，大孔树脂柱经过预处理：将大孔树脂柱放入高于其2～3倍量体积的90～98wt％乙醇中，搅拌浸泡2～3h后，用纯水将树脂冲洗至无醇味，在纯水中保存备用)中，采用湿法上柱，径高比为1∶3～1∶7，上样速度为1～3BV/h，上样量为0.5～6BV。用0.08～0.12mol/L的NaOH水溶液除杂，除杂速度为1.5～2.5BV/h，除杂溶剂用量为1～10BV，弃去除杂流出液。
(4)从加入洗脱溶剂开始接收洗脱液，舍去前0.25～1.75BV的洗脱液后正式开始收集，将收集所得洗脱液于65～85℃下真空干燥，即得。
其中所述洗脱溶剂为含0.3～0.5mol/L HCl的80～90wt％乙醇溶液，洗脱溶剂的用量为8～12.5BV，洗脱速度为1.5～2.5BV/h。
实施例1
一种复方大黄凝胶膏剂，由以下步骤制备：
(1)制备人参提取物：以人参饮片粗粉5倍质量、浓度为80wt％的乙醇，回流提取1次，每次0.5h，合并提取液，减压浓缩，干燥，即得。
(2)制备丁香挥发油：以丁香饮片8倍质量的水，浸泡24h，提取5h，得挥发油。
(3)制备大黄总蒽醌提取物：将大黄饮片打粉，过60目筛，用十二烷基硫酸钠(大黄饮片粉末质量的0.3wt％)对大黄饮片粉末进行前处理，用6倍质量、浓度为30wt％的乙醇进行回流提取，提取1次，每次为0.5h，合并提取液，浓缩至无醇味。用1.5mol/L的NaOH溶液将提取液的pH调为8.5，离心(3℃、3000r/min，15min)，取上清液制成0.15g/mL生药浓度的上样液。将处理好的D301大孔树脂以径高比1∶3湿法装柱(预处理方式：将大孔树脂柱放入高于其2倍量体积的98wt％乙醇中，搅拌浸泡2h后，用纯水将树脂冲洗至无醇味，在纯水中保存备用)，将入上样液(上样量为0.5BV，上样速度为1BV/h)，用除杂溶剂进行除杂(除杂溶剂为0.08mol/L的NaOH水溶液，除杂速度为1.5BV/h，除杂溶剂用量为1BV)，弃去除杂液。将8BV含0.3mol/L HCl的80wt％乙醇溶液，以1.5BV/h的洗脱速度进行洗脱，舍去前0.25BV的洗脱液后开始收集，将收集所得洗脱液于65℃下真空干燥，即得。
(4)制备复方大黄凝胶膏剂：称取10g明胶、0.2g CMC-Na与100ml水，搅拌均匀，溶胀过夜，作水相A；另称取30g聚丙烯酸钠、0.2g甘羟铝、60g甘油、3g吴茱萸挥发油及21g丁香挥发油，作B相；称取52.5g人参提取物和31.5g大黄总蒽醌提取物，过30目筛，作C相；将A相置于磁力搅拌器(55℃)中水浴搅拌10min，加入C相，边加边搅，至混合均匀；再缓缓加入B相，搅拌25min，分散均匀，涂布，切割，即得。
本实施例所得大黄总蒽醌含量为67.56％(现有技术为55％左右)，其中芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚，五种游离蒽醌单体之和占总蒽醌比例为71.69％以上，显著高于现有技术水平。
本实施例制得的凝胶膏剂色泽均匀，质地柔软，略有光泽，厚度为2.13mm，无脱膏、失黏现象，且该凝胶膏剂释药平稳，无突释现象(2h大黄总蒽醌累计释放度为11％)、释药完全(24h大黄总蒽醌累计释放度为91％)。
实施例2
一种复方大黄凝胶膏剂，由以下步骤制备：
(1)制备人参提取物：以人参饮片粗粉8倍质量、浓度为60wt％的乙醇，回流提取2次，每次1h，合并提取液，减压浓缩，干燥，即得。
(2)制备丁香挥发油：取适量丁香饮片打粉，过筛20～40目，进行超临界流体萃取法进行提取(萃取温度48℃，萃取压力9Mpa，分离I压力8.5Mpa，分离I温度为35℃，分离II温度为35℃，萃取时间2.5h)，得挥发油。
(3)制备大黄总蒽醌提取物：将大黄饮片打粉，过60目筛，用十二烷基硫酸钠(大黄饮片粉末质量的0.3wt％)对大黄饮片粉末进行前处理，用8倍质量、浓度为50wt％的乙醇进行回流提取，提取2次，每次为1h，合并提取液，浓缩至无醇味。用2mol/L的NaOH溶液将提取液的pH调为8.5，离心(4℃、3200r/min，15min)，取上清液制成0.2g/mL生药浓度的上样液。将处理好的D101大孔树脂以径高比1∶5湿法装柱(预处理方式：将大孔树脂柱放入高于其2倍量体积的95wt％乙醇中，搅拌浸泡2h后，用纯水将树脂冲洗至无醇味，在纯水中保存备用)，将入上样液(上样量为1.5BV，上样速度为1BV/h)，用除杂溶剂进行除杂(除杂溶剂为0.1mol/L的NaOH水溶液，除杂速度为2BV/h，除杂溶剂用量为5BV)，弃去除杂液。将10BV含0.4mol/L HCl的85wt％乙醇溶液，以2BV/h的洗脱速度进行洗脱，舍去前1.5BV的洗脱液后开始收集，将收集所得洗脱液于70℃下真空干燥，即得。
(4)制备复方大黄凝胶膏剂：称取15g明胶、0.6g CMC-Na与100ml水，搅拌均匀，溶胀过夜，作水相A；另称取25g聚丙烯酸钠、0.4g甘羟铝、80g甘油、3g枳实挥发油以及31.5g丁香挥发油，作B相；称取31.5g人参提取物和42.0g大黄总蒽醌提取物，过40目筛，作C相；将A相置于磁力搅拌器(60℃)中水浴搅拌15min，加入C相，边加边搅，至混合均匀；再缓缓加入B相，搅拌30min，分散均匀，涂布，切割，即得。
本实施例所得大黄总蒽醌含量为73.56％(现有技术为55％左右)，其中芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚，五种游离蒽醌单体之和占总蒽醌比例高达83.55％，显著高于现有技术水平。
本实施例制得的凝胶膏剂色泽均匀，质地柔软，略有光泽，厚度为2.15mm，无脱膏、失黏现象，且该凝胶膏剂释药平稳，无突释现象(2h大黄总蒽醌累计释放度为13％)、释药完全(24h大黄总蒽醌累计释放度为93％)。
实施例3
一种复方大黄凝胶膏剂，由以下步骤制备：
(1)制备人参提取物：以人参饮片粗粉10倍质量、浓度为50wt％的乙醇，回流提取2次，每次1h，合并提取液，减压浓缩，干燥，即得。
(2)制备丁香挥发油：以丁香饮片10倍质量的水，浸泡15h，提取7h，得挥发油。
(3)制备大黄总蒽醌提取物：将大黄饮片打粉，过60目筛，用十二烷基硫酸钠(大黄饮片粉末质量的0.3wt％)对大黄饮片粉末进行前处理，用10倍质量、浓度为70wt％的乙醇进行回流提取，提取2次，每次为1h，合并提取液，浓缩至无醇味。用2mol/L的NaOH溶液将提取液的pH调为9，离心(4℃、3300r/min，20min)，取上清液制成0.2g/mL生药浓度的上样液。将处理好的D101大孔树脂以径高比1∶5湿法装柱(预处理方式：将大孔树脂柱放入高于其2.5倍量体积的95wt％乙醇中，搅拌浸泡2.5h后，用纯水将树脂冲洗至无醇味，在纯水中保存备用)，将入上样液(上样量为1.5BV，上样速度为1BV/h)，用除杂溶剂进行除杂(除杂溶剂为0.1mol/L的NaOH水溶液，除杂速度为2BV/h，除杂溶剂用量为5BV)，弃去除杂液。将10BV含0.4mol/L HCl的85wt％乙醇溶液，以2BV/h的洗脱速度进行洗脱，舍去前1.5BV的洗脱液后开始收集，将收集所得洗脱液于70℃下真空干燥，即得。
(4)制备复方大黄凝胶膏剂：称取20g明胶、1gCMC-Na与100ml水，搅拌均匀，溶胀过夜，作水相A；另称取15g聚丙烯酸钠、0.6g甘羟铝、100g甘油、4g氮酮以及21g丁香挥发油，作B相；称取31.5g人参提取物和52.5g大黄总蒽醌提取物，过40目筛，作C相；将A相置于磁力搅拌器(60℃)中水浴搅拌15min，加入C相，边加边搅，至混合均匀；再缓缓加入B相，搅拌30min，分散均匀，涂布，切割，即得。
本实施例所得大黄总蒽醌含量为77.53％(现有技术为55％左右)，其中芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚，五种游离蒽醌单体之和占总蒽醌比例高达83.21％，显著高于现有技术水平。
本实施例制得的凝胶膏剂色泽均匀，质地柔软，略有光泽，厚度为2.14mm，无脱膏、失黏现象，且该凝胶膏剂释药平稳，无突释现象(2h大黄总蒽醌累计释放度为16％)、释药完全(24h大黄总蒽醌累计释放度为96％)。
实施例4
一种复方大黄凝胶膏剂，由以下步骤制备：
(1)制备人参提取物：以人参饮片粗粉15倍质量、浓度为40wt％的乙醇，回流提取2次，每次1h，合并提取液，减压浓缩，干燥，即得。
(2)制备丁香挥发油：以丁香饮片10倍质量的水，浸泡10h，提取8h，得挥发油。
(3)制备大黄总蒽醌提取物：将大黄饮片打粉，过60目筛，用十二烷基硫酸钠(大黄饮片粉末质量的0.3wt％)对大黄饮片粉末进行前处理，用10倍质量、浓度为80wt％的乙醇进行回流提取，提取2次，每次为1.5h，合并提取液，浓缩至无醇味。用2mol/L的NaOH溶液将提取液的pH调为9，离心(4℃、3400r/min，20min)，取上清液制成0.2g/mL生药浓度的上样液。将处理好的D101大孔树脂以径高比1∶5湿法装柱(预处理方式：将大孔树脂柱放入高于其3倍量体积的95wt％乙醇中，搅拌浸泡3h后，用纯水将树脂冲洗至无醇味，在纯水中保存备用)，将入上样液(上样量为3BV，上样速度为2BV/h)，用除杂溶剂进行除杂(除杂溶剂为0.1mol/L的NaOH水溶液，除杂速度为2BV/h，除杂溶剂用量为5BV)，弃去除杂液。将10BV含0.4mol/L HCl的85wt％乙醇溶液，以2BV/h的洗脱速度进行洗脱，舍去前1.5BV的洗脱液后开始收集，将收集所得洗脱液于70℃下真空干燥，即得。
(4)制备复方大黄凝胶膏剂：称取25g明胶、1.4g CMC-Na与100ml水，搅拌均匀，溶胀过夜，作水相A；另称取10g聚丙烯酸钠、0.8g甘羟铝、120g甘油、5g薄荷油以及10.5g丁香挥发油，作B相；称取31.5g人参提取物和63.0g大黄总蒽醌提取物，过40目筛，作C相；将A相置于磁力搅拌器(60℃)中水浴搅拌15min，加入C相，边加边搅，至混合均匀；再缓缓加入B相，搅拌30min，分散均匀，涂布，切割，即得。
本实施例所得大黄总蒽醌含量为76.32％(现有技术为55％左右)，其中芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚，五种游离蒽醌单体之和占总蒽醌比例高达86.90％。显著高于现有技术水平。
本实施例制得的凝胶膏剂色泽均匀，质地柔软，略有光泽，厚度为2.12mm，无脱膏、失黏现象，且该凝胶膏剂释药平稳，无突释现象(2h大黄总蒽醌累计释放度为13％)、释药完全(24h大黄总蒽醌累计释放度为94％)。
实施例5
一种复方大黄凝胶膏剂，由以下步骤制备：
(1)制备人参提取物：以人参饮片粗粉20倍质量、浓度为20wt％的乙醇，回流提取3次，每次1.5h，合并提取液，减压浓缩，干燥，即得。
(2)制备丁香挥发油：以丁香饮片12倍质量的水，浸泡6h，提取10h，得挥发油。
(3)制备大黄总蒽醌提取物：将大黄饮片打粉，过60目筛，用十二烷基硫酸钠(大黄饮片粉末质量的0.3wt％)对大黄饮片粉末进行前处理，用12倍质量、浓度为90wt％的乙醇进行回流提取，提取3次，每次为2h，合并提取液，浓缩至无醇味。用2.5mol/L的NaOH溶液将提取液的pH调为10.5，离心(5℃、3500r/min，30min)，取上清液制成0.25g/mL生药浓度的上样液。将处理好的D101大孔树脂以径高比1∶7湿法装柱(预处理方式：将大孔树脂柱放入高于其3倍量体积的90wt％乙醇中，搅拌浸泡3h后，用纯水将树脂冲洗至无醇味，在纯水中保存备用)，将入上样液(上样量为6BV，上样速度为3BV/h)，用除杂溶剂进行除杂(除杂溶剂为0.12mol/L的NaOH水溶液，除杂速度为2.5BV/h，除杂溶剂用量为10BV)，弃去除杂液。将12.5BV含0.5mol/L HCl的90wt％乙醇溶液，以2.5BV/h的洗脱速度进行洗脱，舍去前1.75BV的洗脱液后开始收集，将收集所得洗脱液于85℃下真空干燥，即得。
(4)制备复方大黄凝胶膏剂：称取30g明胶、1.8g CMC-Na与100ml水，搅拌均匀，溶胀过夜，作水相A；另称取5g聚丙烯酸钠、1.2g甘羟铝、140g甘油、7.1g氮酮以及10.5g丁香挥发油，作B相；称取21.0g人参提取物和73.5g大黄总蒽醌提取物，过50目筛，作C相；将A相置于磁力搅拌器(65℃)中水浴搅拌20min，加入C相，边加边搅，至混合均匀；再缓缓加入B相，搅拌35min，分散均匀，涂布，切割，即得。
本实施例所得大黄总蒽醌含量为74.28％(现有技术为55％左右)，其中芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚，五种游离蒽醌单体之和占总蒽醌比例高达82.59％，显著高于现有技术水平。
本实施例制得的凝胶膏剂色泽均匀，质地柔软，略有光泽，厚度为2.14mm，无脱膏、失黏现象，且该凝胶膏剂释药平稳，无突释现象(2h大黄总蒽醌累计释放度为17％)、释药完全(24h大黄总蒽醌累计释放度为96％)。
实施例6
一种复方大黄凝胶膏剂，由以下步骤制备：
(1)制备人参提取物：以人参饮片粗粉8倍质量、浓度为80wt％的乙醇，回流提取2次，每次1h，合并提取液，减压浓缩，干燥，即得。
(2)制备丁香挥发油：以丁香饮片10倍质量的水，浸泡12h，提取8h，得挥发油。
(3)制备大黄总蒽醌提取物：将大黄饮片打粉，过60目筛，用十二烷基硫酸钠(大黄饮片粉末质量的0.3wt％)对大黄饮片粉末进行前处理，用12倍质量、浓度为80wt％的乙醇进行回流提取，提取2次，每次为1h，合并提取液，浓缩至无醇味。用2mol/L的NaOH溶液将提取液的pH调为9，离心(4℃、3500r/min，30min)，取上清液制成0.2g/mL生药浓度的上样液。将处理好的D101大孔树脂以径高比1∶5湿法装柱(预处理方式：将大孔树脂柱放入高于其3倍量体积的95wt％乙醇中，搅拌浸泡3h后，用纯水将树脂冲洗至无醇味，在纯水中保存备用)，将入上样液(上样量为1.5BV，上样速度为2BV/h)，用除杂溶剂进行除杂(除杂溶剂为0.1mol/L的NaOH水溶液，除杂速度为2BV/h，除杂溶剂用量为5BV)，弃去除杂液。将10BV含0.4mol/L HCl的85wt％乙醇溶液，以2BV/h的洗脱速度进行洗脱，舍去前1.5BV的洗脱液后开始收集，将收集所得洗脱液于70℃下真空干燥，即得。
(4)制备复方大黄凝胶膏剂：称取20g明胶、1.2g CMC-Na与100ml水，搅拌均匀，溶胀过夜，作水相A；另称取20g聚丙烯酸钠、0.5g甘羟铝、100g甘油、7.8g氮酮以及10.5g丁香挥发油，作B相；称取10.5g人参提取物和84.0g大黄总蒽醌提取物，过40目筛，作C相；将A相置于磁力搅拌器(60℃)中水浴搅拌15min，加入C相，边加边搅，至混合均匀；再缓缓加入B相，搅拌30min，分散均匀，涂布，切割，即得。
本实施例所得大黄总蒽醌含量为77.32％(现有技术为55％左右)，其中芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚，五种游离蒽醌单体之和占总蒽醌比例高达84.35％，显著高于现有技术水平。
本实施例制得的凝胶膏剂色泽均匀，质地柔软，略有光泽，厚度为2.13mm，无脱膏、失黏现象，且该凝胶膏剂释药平稳，无突释现象(2h大黄总蒽醌累计释放度为16％)、释药完全(24h大黄总蒽醌累计释放度为97％)。
对比例1(不含丁香挥发油)
一种复方大黄凝胶膏剂，由以下步骤制备：
(1)制备人参提取物：以人参饮片粗粉8倍质量、浓度为80wt％的乙醇，回流提取2次，每次1h，合并提取液，减压浓缩，干燥，即得。
(2)制备大黄总蒽醌提取物：将大黄饮片打粉，过60目筛，用十二烷基硫酸钠(大黄饮片粉末质量的0.3wt％)对大黄饮片粉末进行前处理，用12倍质量、浓度为80wt％的乙醇进行回流提取，提取2次，每次为1h，合并提取液，浓缩至无醇味。用2mol/L的NaOH溶液将提取液的pH调为9，离心(4℃、3500r/min，30min)，取上清液制成0.2g/mL生药浓度的上样液。将处理好的D101大孔树脂以径高比1∶5湿法装柱(预处理方式：将大孔树脂柱放入高于其3倍量体积的95wt％乙醇中，搅拌浸泡3h后，用纯水将树脂冲洗至无醇味，在纯水中保存备用)，将入上样液(上样量为1.5BV，上样速度为2BV/h)，用除杂溶剂进行除杂(除杂溶剂为0.1mol/L的NaOH水溶液，除杂速度为2BV/h，除杂溶剂用量为5BV)，弃去除杂液。将10BV含0.4mo1/L HCl的85wt％乙醇溶液，以2BV/h的洗脱速度进行洗脱，舍去前1.5BV的洗脱液后开始收集，将收集所得洗脱液于70℃下真空干燥，即得。
(3)制备复方大黄凝胶膏剂：称取20g明胶、1.2g CMC-Na与100ml水，搅拌均匀，溶胀过夜，作水相A；另称取20g聚丙烯酸钠、0.5g甘羟铝、100g甘油及7.8g氮酮，作B相；称取10.5g人参提取物和84.0g大黄总蒽醌提取物，过40目筛，作C相；将A相置于磁力搅拌器(60℃)中水浴搅拌15min，加入C相，边加边搅，至混合均匀；再缓缓加入B相，搅拌30min，分散均匀，涂布，切割，即得。
本实施例所得大黄总蒽醌含量为77.32％(现有技术为55％左右)，其中芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚，五种游离蒽醌单体之和占总蒽醌比例高达84.35％，显著高于现有技术水平。
本度比例制得的凝胶膏剂色泽均匀，质地柔软，略有光泽，厚度为2.15mm，无脱膏、失黏现象，且该凝胶膏剂释药缓慢，大黄总蒽醌在2h时累计释放度为4％，24h时为53％。
实施例7药效作用评价
(一)术后肠麻痹模型筛选
(1)材料：异硫氰酸荧光素(FITC)-右旋糖酐70，髓过氧化物酶(Myeloperxidase，MPO)，逆转录(RT)及SYBR Green试剂盒等。
实验动物：新西兰兔，雄性，2.4kg～2.6kg。
(2)实验方法：新西兰雄性实验兔40只，随机分为假手术组(sham)、单纯擦拭组(compress)、单纯肠切除组(cutting)、肠切除吻合组(IM)。各组实验兔均术前24h禁食，自由饮水，异氟烷吸入麻醉起效后，在无菌操作下，取腹部正中切口打开腹腔，将小肠翻向左侧，置于生理盐水浸湿的纱布上，用食指和拇指沿小肠的长轴自十二指肠直至回盲部推挤，模拟临床上常见的全小肠探查操作。距回盲部10CM处，切除10CM肠管，采用5-0可吸收缝线端端吻合，系膜处也可吸收缝线关闭，防止内疝形成，然后将小肠按顺序还纳，关闭腹腔。手术过程均在20min左右完成，手术时间没有统计学差异。
(3)实验结果：
a.实验兔术后3天和1周肠道肌层MPO的变化：
与假手术组比较，MPO均明显增加，P＜0.01。
b.各组实验兔体重增加百分数
术后3天和术后第7天，cutting组和compress组与假手术组比较有差异，模型组与假手术比较有显著性差异。
c.对实验兔空肠上段黏膜病理组织形态学观察
假手术组回肠绒毛呈叶状，完整无缺损，小肠腺均匀排列，无上皮受损表现；术后3天模型组较假手术组重度手术组炎细胞累及小肠全层，绒毛倒伏或断裂；术后1周绒毛变宽、变短，未见溃疡形成。
d.各组实验兔术后胃肠道传输功能评估
造模术后3天，模型组与假手术组比较，小肠传输几何中心(GC)值均显著降低(P＜0.01)；术后7天模型组与假手术组比较，小肠传输几何中心(GC)值均显著降低(P＜0.01)，但cutting组和compress组与假手术组比较无显著性差异。
e.各组实验兔术后血炎症介质mRNA表达水平的变化
在造模后3天和1周血炎症介质IL-6、IL-1β、IL-10的mRNA表达水平，术后3天和术后7天模型组与假手术组比较，均显著升高。
(二)复方大黄凝胶膏剂对术后肠麻痹模型兔药效学评价
(1)材料：异硫氰酸荧光素(FITC)-右旋糖酐70，髓过氧化物酶(Myeloperxidase，MPO)，逆转录(RT)及SYBR Green试剂盒等。实施例6制备的复方大黄凝胶膏剂。实验动物：新西兰兔，雄性，2.4kg～2.6kg。
(2)实验方法：新西兰兔20只，随机分为模型组和复方大黄凝胶膏剂组，各组实验兔均术前24h禁食，自由饮水，异氟烷吸入麻醉起效后，在无菌操作下，取腹部正中切口打开腹腔，将小肠翻向左侧，置于生理盐水浸湿的纱布上，用食指和拇指沿小肠的长轴自十二指肠直至回盲部推挤，模拟临床上常见的全小肠探查操作。距回盲部10CM处，切除10CM肠管，采用5-0可吸收缝线端端吻合，系膜处也可吸收缝线关闭，防止内疝形成，然后将小肠按顺序还纳，关闭腹腔。术后第二天模型组给予空白凝胶膏剂，复方大黄凝胶膏剂组给予凝胶膏剂。
(3)实验结果：
由图1可知，与模型组相比，复方大黄凝胶膏剂组在术后第2天至第7天IL-6明显下降(p＜0.01或p＜0.05)，显示了显著的药效作用。
本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (10)

1.一种复方大黄凝胶膏剂，其特征在于：包括活性成分和药用辅料，所述活性成分包括人参提取物、大黄总蒽醌提取物及丁香挥发油；活性成分和药用辅料的重量配比为1:0.98~1:1.76。
2.如权利要求1所述的一种复方大黄凝胶膏剂，其特征在于，所述药用辅料包括黏合剂、保湿剂、交联剂、促渗剂。
3.如权利要求2所述的一种复方大黄凝胶膏剂，其特征在于包括如下质量百分数的组份：
人参提取物4.13～25.19%；
大黄总蒽醌提取物15.11～33.00%；
丁香挥发油3.62～13.76%；
黏合剂12.69～19.29%；
保湿剂28.79～48.26%；
交联剂0.10～0.41%；
促渗剂1.31～3.06%。
4.如权利要求2或3所述的一种复方大黄凝胶膏剂，其特征在于：
所述黏合剂选自聚丙烯酸钠、明胶、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、西黄嗜胶及淀粉中的一种或多种；
所述保湿剂选自甘油、聚乙二醇、丙二醇及丙三醇中的一种或多种；
所述交联剂选自甘羟铝、氯化铝中的一种或多种；
所述促渗剂选自氮酮、油酸、丙二醇及中药促渗剂中的一种或多种；所述中药促渗剂选自薄荷油、冰片、吴茱萸挥发油及枳实挥发油中的一种或多种。
5.如权利要求1或2或3所述的一种复方大黄凝胶膏剂，其特征在于，所述人参提取物的制备方法为：以人参饮片粗粉5～20倍质量、浓度为20～80wt%的乙醇，提取1～3次，每次0.5～1.5h，合并提取液，浓缩，干燥，即得。
6.如权利要求1或2或3所述的一种复方大黄凝胶膏剂，其特征在于，所述丁香挥发油的制备方法为：丁香饮片采用水蒸汽蒸馏法、超临界流体萃取法等方法提取，制备挥发油。
7.如权利要求1或2或3所述的一种复方大黄凝胶膏剂，其特征在于，所述大黄总蒽醌提取物的制备方法如下：
（1）用十二烷基硫酸钠对大黄饮片粉末进行前处理，用乙醇提取，将提取液浓缩至无醇味；
（2）调提取液的pH至8.5～10.5，离心，取上清液制成0.15～0.25g/mL生药浓度的上样液；
（3）将上样液加入至大孔树脂柱中，用0.08～0.12mol/L的 NaOH水溶液除杂，弃去除杂流出液；
（4）用含0.3～0.5mol/L HCl的80～90wt%乙醇溶液进行洗脱，舍去前0.25～1.75BV洗脱液后，开始收集洗脱液；
（5）将洗脱液于65～85℃下干燥，即得。
8.如权利要求7所述的一种复方大黄凝胶膏剂，其特征在于：
步骤（1）中，所述十二烷基硫酸钠的添加量为大黄饮片粉末的0.3wt%；所述大黄饮片粉末过60目筛，所述回流提取的溶剂为30～90wt%的乙醇，饮片粉末与乙醇的重量比为1:6～1:12，取次数为1～3次，每次回流提取的时间为0.5～2h；
步骤（2）中，所离心条件为3～5℃、3000～3500r/min，离心时间15～30min。
9.如权利要求7所述的一种复方大黄凝胶膏剂，其特征在于：
步骤（3）中，所述大孔树脂柱为D301、NKA-2、D101、X-5、H1020、AB-8、S-8或WLD型洁净级大孔树脂柱；所述大孔树脂柱采用湿法上柱，径高比为1:3～1:7，上样速度为1～3BV/h，上样量为0.5～6BV；所述大孔树脂柱经过预处理：将大孔树脂柱放入高于其2～3倍量体积的90～98wt%乙醇中，搅拌浸泡2～3h后，用纯水将树脂冲洗至无醇味，在纯水中保存备用；
步骤（3）中，除杂速度为1.5～2.5BV/h，除杂溶剂用量为1～10BV；
步骤（4）中，洗脱速度为1.5～2.5BV/h，洗脱溶剂用量为8～12.5BV。
10.一种如权利要求1或2或3所述的复方大黄凝胶膏剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
取适量黏合剂，加水适量，溶胀过夜，作水相A；另取剩余处方量的黏合剂、交联剂、保湿剂、促渗剂及丁香挥发油，混合均匀，作B相；将处方量大黄总蒽醌提取物及人参提取物研细，过30～50目筛，作C相；将A相在55～65℃搅拌10～20min，缓慢加入C相，边加边搅，至混合均匀；再缓缓加入B相，搅拌25～35min，分散均匀，涂布，切割，即得。
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