CN108186823B - 一种用于治疗肾病综合征的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于治疗肾病综合征的药物组合物，是由以下重量份的组分组成的：山茱萸35～40份，黄芪30～35份，白术20～25份，菟丝子15～20份，覆盆子12～18份，芡实12～15份，桑寄生12～15份，车前子6～9份，茯苓6～9份，泽泻5～8份，虎杖5～7份，决明子5～6份，牛膝2～3份。本发明以山茱萸和黄芪为君药，起到滋肝补肾、利尿、增强机体免疫功能的作用；白术、菟丝子、覆盆子、芡实和桑寄生为臣药，加强君药的治疗作用；车前子、茯苓、泽泻、虎杖和决明子为佐药，治疗肾病综合征引发的水肿、高脂血症等兼证；牛膝作为使药，引方中诸药直达病所，并调和诸药。通过各组分君臣佐使配合，起到治疗肾病综合征的作用。

Description

一种用于治疗肾病综合征的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种药物组合物，具体涉及一种用于治疗肾病综合征的药物组合物。属于医药技术领域。
背景技术
肾病综合征(Nephrotiesyndrome，NS)可由多种病因引起，以肾小球基膜通透性增加，表现为大量蛋白尿、低蛋白血症、高度水肿、高脂血症的一组临床症候群。该病的治疗西医一般采用强的松等糖皮质激素，但激素类药物引起的不良反应往往较为严重，且部分患者因激素抵抗、激素依赖或反复发作转化成难治性的肾病综合征。故急需开发一种安全有效的治疗肾病综合征的创新药物。
高脂血症是肾病综合征的重要临床表现之一，主要原因是脂质代谢的过程中需要载脂蛋白的运输和释放，而肾小球滤过功能的破坏导致了血液中大量蛋白的丢失，包括载脂蛋白的大量减少，引起肝脏合成和分泌脂蛋白过度增加，导致了脂质代谢的紊乱，主要表现为血清总胆固醇和总甘油三酯等含量增加。脂质代谢紊乱既是慢性肾脏疾病的一种临床表现，又参与慢性肾脏疾病的发生和发展。有研究表明，脂质进入受损肾小球滤过膜系膜区，引起系膜细胞增生和基质增多的主要原因，脂质被滤过后又被肾小管重吸收，引起肾纤维化，脂质代谢紊乱可诱导和加剧肾损伤，促进肾小球硬化。
防己黄芪汤是经典名方，出自《金匮要略》，由粉防己、黄芪、白术、炙甘草按4：5：3：2比例组成，在临床应用中常加入生姜和大枣。防己大苦辛寒，利湿行水，且味辛能散，兼可祛风；黄芪性温味甘，入脾肺经，益气固表，利尿消肿。防己善消肌肤之水湿，黄芪补气善于外达肌表。二药配伍，祛风利湿不伤表，固表止汗不留邪。益气祛风利水之功甚强，从而共为君药。臣以白术健脾燥湿，既助防己以利湿行水，又助黄芪以益气固表。甘草健脾培中，又调和诸药，缓解防己大苦辛寒之性。诸药配伍，相得益彰，使邪气去而表卫固，风湿、风水之表虚症，悉可痊愈。防己黄芪汤具有抗炎、镇痛、利尿、降血脂、调整免疫、抗凝血、抗动脉硬化、减肥、抗辐射、抗急性肾功能损伤等作用，故该方可以广泛应用于现代医学的多种疾病。
其中，慢性肾小球肾炎属表虚湿盛者，防己黄芪汤在实际应用中也可用于相关的肾病综合征治疗，但是，针对具体临床病征，必然需要进行方剂加减。
发明内容
本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种用于治疗肾病综合征的药物组合物。
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
一种用于治疗肾病综合征的药物组合物，是由以下重量份的组分组成的：山茱萸35～40份，黄芪30～35份，白术20～25份，菟丝子15～20份，覆盆子12～18份，芡实12～15份，桑寄生12～15份，车前子6～9份，茯苓6～9份，泽泻5～8份，虎杖5～7份，决明子5～6份，牛膝2～3份。
上述药物组合物对应的一种用于治疗肾病综合征的制剂，是以上述药物组合物的混合提取物作为有效成分，添加药学上可接受的辅料制成。
优选的，所述药物组合物的混合提取物为超微粉。
优选的，所述药学上可接受的辅料包括蔗糖、糊精、二水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、微晶纤维素、交联聚维酮、聚维酮K30、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
优选的，所述制剂选自颗粒剂、胶囊剂或片剂中的任一种。
进一步优选的，将超微粉与蔗糖、糊精按照质量比1：5～6：3～4混合均匀，制软材，制粒，干燥，整粒，分装，得到颗粒剂。
进一步优选的，将超微粉与糊精、二水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁按照质量比1：5～6：35～40：8～10：12～15混合均匀，分装入胶囊壳中，得到胶囊剂。
进一步优选的，将超微粉与微晶纤维素、交联聚维酮、聚维酮K30、低取代羟丙基纤维素按照质量比1：20～23：0.5～1：0.8～2：3～8混合均匀，制软材，制粒，干燥，整粒，加入8～10倍超微粉重量的硬脂酸镁混匀压片，得到片剂。
优选的，所述混合提取物的制备方法如下：
(1)称取配方量的各组分，混合后冷冻研磨，得到第一粉末，将其于蒸馏水中常温(25℃)浸泡，加入淀粉，混合打浆，真空冷冻干燥处理制成第二粉块；
(2)将第二粉块倒入乙醇-水混合溶液中浸泡12～24小时，过滤，得到第一滤液和第一滤渣，分别进行步骤(3)和步骤(4)的处理；
(3)第一滤液经真空冷冻干燥制成第二粉末；
(4)第一滤渣加入乙酸乙酯中，超声处理，过滤，得到第二滤渣和第二滤液，第二滤液经真空冷冻干燥，制成第三粉末；
(5)将步骤(4)所得第二滤渣加入石油醚中，超声处理，过滤，得到第三滤液，经真空冷冻干燥，得到第四粉末；
(6)将第二粉末、第三粉末、第四粉末与十二烷基硫酸钠混合后，利用超微粉碎机打成超微粉。
进一步优选的，步骤(1)中，冷冻研磨的具体方法是：在液氮中冷冻10～12分钟，然后利用冷冻研磨机冷冻研磨30～40分钟。
更进一步优选的，冷冻研磨机在使用前用液氮预冷5～10分钟。
更进一步优选的，每间隔2～3分钟重新添加液氮，始终使各组分保持液氮湿润状态。
进一步优选的，步骤(1)中，真空冷冻干燥的具体方法是：温度降至-70～-80℃，然后抽真空至15～20Pa，接着温度升至30～40℃，继续在当前的真空度条件下处理5～6小时。
进一步优选的，步骤(1)中，真空冷冻干燥前先进行预冻，是在-20～-25℃条件下将混合物料冻成固体，并且维持该状态2～3小时。
进一步优选的，步骤(1)中，淀粉的添加量为各组分总重量的5～8％。
进一步优选的，步骤(2)中，第二粉块与乙醇-水混合溶液的质量比为1：5～8，乙醇-水混合溶液中乙醇与水的质量比为2～3：1。
进一步优选的，步骤(3)中，真空冷冻干燥的具体方法是：温度降至-40～-50℃，然后抽真空至15～20Pa，接着温度升至20～30℃，继续在当前的真空度条件下处理5～6小时。
进一步优选的，步骤(3)中，真空冷冻干燥前先进行预冻，是在-20～-25℃条件下将第一滤液冻成固体，并且维持该状态2～3小时。
进一步优选的，步骤(4)中，第一滤渣与乙酸乙酯的质量比为1：5～8。
进一步优选的，步骤(4)中，超声处理的具体方法是：25～40kHz超声处理2～3小时。
进一步优选的，步骤(4)中，真空冷冻干燥的具体方法是：温度降至-40～-50℃，然后抽真空至15～20Pa，接着温度升至20～30℃，继续在当前的真空度条件下处理5～6小时。
进一步优选的，步骤(4)中，真空冷冻干燥前先进行预冻，是在-20～-25℃条件下将第二滤液冻成固体，并且维持该状态2～3小时。
进一步优选的，步骤(5)中，第二滤渣与石油醚的质量比为1：5～8。
进一步优选的，步骤(5)中，超声处理的具体方法是：25～40kHz超声处理2～3小时。
进一步优选的，步骤(5)中，真空冷冻干燥的具体方法是：温度降至-40～-50℃，然后抽真空至15～20Pa，接着温度升至20～30℃，继续在当前的真空度条件下处理5～6小时。
进一步优选的，步骤(5)中，真空冷冻干燥前先进行预冻，是在-20～-25℃条件下将第三滤液冻成固体，并且维持该状态2～3小时。
进一步优选的，步骤(6)中，十二烷基硫酸钠的添加量为第二粉末、第三粉末、第四粉末总重量的1～2％。
进一步优选的，步骤(6)中的超微粉碎机为气流粉碎机。
进一步优选的，气流粉碎机的工作条件是：气流压力为1100kPa，进料速度为180r/min，分级频率为35Hz，粉碎时间为60～80分钟。
进一步优选的，步骤(6)中，控制超微粉粒径95％以上达到10μm以下。
上述药物组合物在制备治疗肾病综合征的药物中的应用。
本发明的有益效果：
1、本发明以山茱萸和黄芪为君药，起到滋肝补肾、利尿、增强机体免疫功能的作用；白术、菟丝子、覆盆子、芡实和桑寄生为臣药，加强君药的治疗作用；车前子、茯苓、泽泻、虎杖和决明子为佐药，治疗肾病综合征引发的水肿、高脂血症等兼证；牛膝作为使药，引方中诸药直达病所，并调和诸药。通过各组分君臣佐使配合，起到治疗肾病综合征的作用。
各组分的功效如下：
山茱萸，性味酸涩，入肝、肾经，有滋肝补肾、固肾涩精的作用；黄芪，性味甘，微温，归肺、脾、肝、肾经，有增强机体免疫功能、保肝、利尿、抗衰老、抗应激、降压和较广泛的抗菌作用；白术，性味苦，甘，性温，归脾、胃经，健脾益气，燥湿利水；菟丝子，味辛、甘，性平，归肝、肾、脾经，有补益肝肾，固精缩尿之功效；覆盆子，味甘、酸，性温，归肝、肾、膀胱经，有益肾固精缩尿之功效；芡实，味甘、涩，性平，归脾、肾经，有益肾固精，补脾止泻之功效；桑寄生，味苦、甘，性平，归肝、肾经，有祛风湿、补肝肾之功效；车前子，性味甘寒，入肾、膀胱、肝、肺经，有利水通淋、渗湿止泻之功效；茯苓，味甘、淡，性平，归心、肺、脾、肾经，有利水渗湿之功效；泽泻，性味甘寒，入肾、膀胱经，主治肾炎水肿、小便不利等症；虎杖，味微苦，性微寒，归肝、胆、肺经，有利湿退黄、清热解毒之功效；决明子，味苦、甘、咸，性微寒，入肝、肾、大肠经，有清肝明目、利水通便之功效；牛膝，味苦、甘、酸，平，归肝、肾经，有补肝肾和利尿通淋之功效。
2、本发明的有效成分提取未采用传统的水煎法，一方面水煎法会破坏不少有效成分，另一方面中药中含有很多不溶于水的有效成分，水煎法无法实现有效成分的充分溶出，造成了中药材损失。本发明先通过冷冻研磨进行研磨，接着与淀粉混合打浆后真空冷冻干燥处理，避免了有效成分流失，同时利用淀粉的填充和包裹作用起到保护作用避免打浆粉碎过程中对有效成分的破坏；然后分别利用乙醇-水混合溶液、乙酸乙酯和石油醚进行处理，分别提取水溶性和脂溶性的各种有效成分(不同极性的有效成分)；最后加入少量十二烷基硫酸钠超微粉碎，使得所得超微粉具有较好的分散性，保证流动性，长期保存不团聚结块。
另外，在有效成分提取过程中，采用真空冷冻干燥可以有效去除体系中的乙醇、乙酸乙酯和石油醚等溶剂，降低溶剂残留量。
附图说明
图1为各组大鼠肾脏病理组织切片结果(a、b、c依次为正常组、模型组和实施例1给药组)；
图2为实施例1给药对血清肌酐(Scr)、血清尿素氮(BUN)水平的影响(a、b)与空白对照组比较，***P＜0.001；与模型对照组比较，##P＜0.01；
图3为实施例1给药对半胱氨酸蛋白酶抑制剂C含量的影响，与空白对照组比较，***P＜0.001；与模型对照组比较，##P＜0.01。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
实施例1：
一种用于治疗肾病综合征的药物组合物，是由以下重量份的组分组成的：山茱萸35份，黄芪30份，白术20份，菟丝子15份，覆盆子12份，芡实12份，桑寄生12份，车前子6份，茯苓6份，泽泻5份，虎杖5份，决明子5份，牛膝2份。
将配方量的各组分加入8倍总重量的水中，浸泡20分钟，大火煎煮至沸腾，改用中火煎煮45分钟，纱布滤过后，药渣加6倍重量的水，大火煎煮至沸腾，改用中火煎煮30分钟，纱布滤过，合并两次水煎液，浓缩后喷雾干燥，制成混合粉。
喷雾干燥的工艺条件是：进风温度为95℃，出风温度为55℃，物料温度为60℃，雾化压力为0.6MPa。
实施例2：
一种用于治疗肾病综合征的药物组合物，是由以下重量份的组分组成的：山茱萸40份，黄芪35份，白术25份，菟丝子20份，覆盆子18份，芡实15份，桑寄生15份，车前子9份，茯苓9份，泽泻8份，虎杖7份，决明子6份，牛膝3份。
将配方量的各组分加入8倍总重量的水中，浸泡20分钟，大火煎煮至沸腾，改用中火煎煮45分钟，纱布滤过后，药渣加6倍重量的水，大火煎煮至沸腾，改用中火煎煮30分钟，纱布滤过，合并两次水煎液，浓缩后喷雾干燥，制成混合粉。
喷雾干燥的工艺条件是：进风温度为95℃，出风温度为55℃，物料温度为60℃，雾化压力为0.6MPa。
实施例3：
一种用于治疗肾病综合征的药物组合物，是由以下重量份的组分组成的：山茱萸35份，黄芪35份，白术20份，菟丝子20份，覆盆子12份，芡实15份，桑寄生12份，车前子9份，茯苓6份，泽泻8份，虎杖5份，决明子6份，牛膝2份。
上述药物组合物对应的一种用于治疗肾病综合征的制剂，是以上述药物组合物的混合提取物(超微粉)作为有效成分，添加药学上可接受的辅料制成。
将超微粉与蔗糖、糊精按照质量比1：6：3混合均匀，制软材，制粒，干燥，整粒，分装，得到颗粒剂。
混合提取物的制备方法如下：
(1)称取配方量的各组分，混合后冷冻研磨，得到第一粉末，将其于蒸馏水中常温(25℃)浸泡，加入淀粉，混合打浆，真空冷冻干燥处理制成第二粉块；
(2)将第二粉块倒入乙醇-水混合溶液中浸泡24小时，过滤，得到第一滤液和第一滤渣，分别进行步骤(3)和步骤(4)的处理；
(3)第一滤液经真空冷冻干燥制成第二粉末；
(4)第一滤渣加入乙酸乙酯中，超声处理，过滤，得到第二滤渣和第二滤液，第二滤液经真空冷冻干燥，制成第三粉末；
(5)将第二粉末、第三粉末与十二烷基硫酸钠混合后，利用超微粉碎机打成超微粉。
步骤(1)中，冷冻研磨的具体方法是：在液氮中冷冻10分钟，然后利用冷冻研磨机冷冻研磨40分钟。冷冻研磨机在使用前用液氮预冷5分钟。每间隔3分钟重新添加液氮，始终使各组分保持液氮湿润状态。真空冷冻干燥的具体方法是：温度降至-70℃，然后抽真空至20Pa，接着温度升至30℃，继续在当前的真空度条件下处理6小时。真空冷冻干燥前先进行预冻，是在-20℃条件下将混合物料冻成固体，并且维持该状态3小时。淀粉的添加量为各组分总重量的5％。
步骤(2)中，第二粉块与乙醇-水混合溶液的质量比为1：8，乙醇-水混合溶液中乙醇与水的质量比为2：1。
步骤(3)中，真空冷冻干燥的具体方法是：温度降至-50℃，然后抽真空至15Pa，接着温度升至30℃，继续在当前的真空度条件下处理5小时。真空冷冻干燥前先进行预冻，是在-25℃条件下将第一滤液冻成固体，并且维持该状态2小时。
步骤(4)中，第一滤渣与乙酸乙酯的质量比为1：8。超声处理的具体方法是：25kHz超声处理3小时。真空冷冻干燥的具体方法是：温度降至-40℃，然后抽真空至20Pa，接着温度升至20℃，继续在当前的真空度条件下处理6小时。真空冷冻干燥前先进行预冻，是在-20℃条件下将第二滤液冻成固体，并且维持该状态3小时。
步骤(5)中，十二烷基硫酸钠的添加量为第二粉末、第三粉末总重量的2％。超微粉碎机为气流粉碎机，工作条件是：气流压力为1100kPa，进料速度为180r/min，分级频率为35Hz，粉碎时间为60分钟。控制超微粉粒径95％以上达到10μm以下。
实施例4：
一种用于治疗肾病综合征的药物组合物，是由以下重量份的组分组成的：山茱萸40份，黄芪30份，白术25份，菟丝子15份，覆盆子18份，芡实12份，桑寄生15份，车前子6份，茯苓9份，泽泻5份，虎杖7份，决明子5份，牛膝3份。
上述药物组合物对应的一种用于治疗肾病综合征的制剂，是以上述药物组合物的混合提取物(超微粉)作为有效成分，添加药学上可接受的辅料制成。
将超微粉与糊精、二水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁按照质量比1：5：40：8：15混合均匀，分装入胶囊壳中，得到胶囊剂。
混合提取物的制备方法如下：
(1)称取配方量的各组分，混合后冷冻研磨，得到第一粉末，将其于蒸馏水中常温(25℃)浸泡，加入淀粉，混合打浆，真空冷冻干燥处理制成第二粉块；
(2)将第二粉块倒入乙醇-水混合溶液中浸泡12小时，过滤，得到第一滤液和第一滤渣，分别进行步骤(3)和步骤(4)的处理；
(3)第一滤液经真空冷冻干燥制成第二粉末；
(4)第一滤渣加入乙酸乙酯中，超声处理，过滤，得到第二滤渣和第二滤液，第二滤液经真空冷冻干燥，制成第三粉末；
(5)将步骤(4)所得第二滤渣加入石油醚中，超声处理，过滤，得到第三滤液，经真空冷冻干燥，得到第四粉末；
(6)将第二粉末、第三粉末、第四粉末与十二烷基硫酸钠混合后，利用超微粉碎机打成超微粉。
步骤(1)中，冷冻研磨的具体方法是：在液氮中冷冻12分钟，然后利用冷冻研磨机冷冻研磨30分钟。冷冻研磨机在使用前用液氮预冷10分钟。每间隔2分钟重新添加液氮，始终使各组分保持液氮湿润状态。真空冷冻干燥的具体方法是：温度降至-80℃，然后抽真空至15Pa，接着温度升至40℃，继续在当前的真空度条件下处理5小时。真空冷冻干燥前先进行预冻，是在-25℃条件下将混合物料冻成固体，并且维持该状态2小时。淀粉的添加量为各组分总重量的8％。
步骤(2)中，第二粉块与乙醇-水混合溶液的质量比为1：5，乙醇-水混合溶液中乙醇与水的质量比为3：1。
步骤(3)中，真空冷冻干燥的具体方法是：温度降至-40℃，然后抽真空至20Pa，接着温度升至20℃，继续在当前的真空度条件下处理6小时。真空冷冻干燥前先进行预冻，是在-20℃条件下将第一滤液冻成固体，并且维持该状态3小时。
步骤(4)中，第一滤渣与乙酸乙酯的质量比为1：5。超声处理的具体方法是：40kHz超声处理2小时。真空冷冻干燥的具体方法是：温度降至-50℃，然后抽真空至15Pa，接着温度升至30℃，继续在当前的真空度条件下处理5小时。真空冷冻干燥前先进行预冻，是在-25℃条件下将第二滤液冻成固体，并且维持该状态2小时。
步骤(5)中，第二滤渣与石油醚的质量比为1：8。超声处理的具体方法是：25kHz超声处理3小时。真空冷冻干燥的具体方法是：温度降至-40℃，然后抽真空至20Pa，接着温度升至20℃，继续在当前的真空度条件下处理6小时。真空冷冻干燥前先进行预冻，是在-20℃条件下将第三滤液冻成固体，并且维持该状态3小时。
步骤(6)中，十二烷基硫酸钠的添加量为第二粉末、第三粉末、第四粉末总重量的1％。超微粉碎机为气流粉碎机，工作条件是：气流压力为1100kPa，进料速度为180r/min，分级频率为35Hz，粉碎时间为80分钟。控制超微粉粒径95％以上达到10μm以下。
实施例5：
一种用于治疗肾病综合征的药物组合物，是由以下重量份的组分组成的：山茱萸38份，黄芪32份，白术22份，菟丝子18份，覆盆子15份，芡实14份，桑寄生13份，车前子8份，茯苓8份，泽泻7份，虎杖6份，决明子5份，牛膝2份。
上述药物组合物对应的一种用于治疗肾病综合征的制剂，是以上述药物组合物的混合提取物(超微粉)作为有效成分，添加药学上可接受的辅料制成。
将超微粉与微晶纤维素、交联聚维酮、聚维酮K30、低取代羟丙基纤维素按照质量比1：21：0.8：1.5：5混合均匀，制软材，制粒，干燥，整粒，加入9倍超微粉重量的硬脂酸镁混匀压片，得到片剂。
混合提取物的制备方法如下：
(1)称取配方量的各组分，混合后冷冻研磨，得到第一粉末，将其于蒸馏水中常温(25℃)浸泡，加入淀粉，混合打浆，真空冷冻干燥处理制成第二粉块；
(2)将第二粉块倒入乙醇-水混合溶液中浸泡18小时，过滤，得到第一滤液和第一滤渣，分别进行步骤(3)和步骤(4)的处理；
(3)第一滤液经真空冷冻干燥制成第二粉末；
(4)第一滤渣加入乙酸乙酯中，超声处理，过滤，得到第二滤渣和第二滤液，第二滤液经真空冷冻干燥，制成第三粉末；
(5)将步骤(4)所得第二滤渣加入石油醚中，超声处理，过滤，得到第三滤液，经真空冷冻干燥，得到第四粉末；
(6)将第二粉末、第三粉末、第四粉末与十二烷基硫酸钠混合后，利用超微粉碎机打成超微粉。
步骤(1)中，冷冻研磨的具体方法是：在液氮中冷冻11分钟，然后利用冷冻研磨机冷冻研磨35分钟。冷冻研磨机在使用前用液氮预冷8分钟。每间隔2～3分钟重新添加液氮，始终使各组分保持液氮湿润状态。真空冷冻干燥的具体方法是：温度降至-75℃，然后抽真空至18Pa，接着温度升至35℃，继续在当前的真空度条件下处理5小时。真空冷冻干燥前先进行预冻，是在-22℃条件下将混合物料冻成固体，并且维持该状态3小时。淀粉的添加量为各组分总重量的6％。
步骤(2)中，第二粉块与乙醇-水混合溶液的质量比为1：7，乙醇-水混合溶液中乙醇与水的质量比为2.5：1。
步骤(3)中，真空冷冻干燥的具体方法是：温度降至-45℃，然后抽真空至18Pa，接着温度升至25℃，继续在当前的真空度条件下处理6小时。真空冷冻干燥前先进行预冻，是在-22℃条件下将第一滤液冻成固体，并且维持该状态2小时。
步骤(4)中，第一滤渣与乙酸乙酯的质量比为1：6。超声处理的具体方法是：30kHz超声处理2小时。真空冷冻干燥的具体方法是：温度降至-45℃，然后抽真空至18Pa，接着温度升至25℃，继续在当前的真空度条件下处理6小时。真空冷冻干燥前先进行预冻，是在-22℃条件下将第二滤液冻成固体，并且维持该状态3小时。
步骤(5)中，第二滤渣与石油醚的质量比为1：7。超声处理的具体方法是：30kHz超声处理3小时。真空冷冻干燥的具体方法是：温度降至-45℃，然后抽真空至18Pa，接着温度升至25℃，继续在当前的真空度条件下处理5小时。真空冷冻干燥前先进行预冻，是在-22℃条件下将第三滤液冻成固体，并且维持该状态2.5小时。
步骤(6)中，十二烷基硫酸钠的添加量为第二粉末、第三粉末、第四粉末总重量的1.5％。超微粉碎机为气流粉碎机，工作条件是：气流压力为1100kPa，进料速度为180r/min，分级频率为35Hz，粉碎时间为70分钟。控制超微粉粒径95％以上达到10μm以下。
对比例1
一种用于治疗肾病综合征的药物组合物，是由以下重量份的组分组成的：山茱萸35份，黄芪30份，白术20份，菟丝子15份，覆盆子12份，芡实12份，桑寄生12份，车前子6份，茯苓6份，泽泻5份，虎杖5份，决明子5份，牛膝2份。
将配方量的各组分加入8倍总重量的水中，浸泡20分钟，大火煎煮至沸腾，改用中火煎煮45分钟，纱布滤过后，药渣加6倍重量的水，大火煎煮至沸腾，改用中火煎煮30分钟，纱布滤过，合并两次水煎液，浓缩后喷雾干燥，制成混合粉。
喷雾干燥的工艺条件是：进风温度为95℃，出风温度为55℃，物料温度为60℃，雾化压力为0.6MPa。
对比例2
一种用于治疗肾病综合征的药物组合物，是由以下重量份的组分组成的：山茱萸35份，黄芪30份，白术20份，菟丝子15份，覆盆子12份，芡实12份，桑寄生12份，车前子6份，茯苓6份，泽泻5份，虎杖5份，牛膝2份。
将配方量的各组分加入8倍总重量的水中，浸泡20分钟，大火煎煮至沸腾，改用中火煎煮45分钟，纱布滤过后，药渣加6倍重量的水，大火煎煮至沸腾，改用中火煎煮30分钟，纱布滤过，合并两次水煎液，浓缩后喷雾干燥，制成混合粉。
喷雾干燥的工艺条件是：进风温度为95℃，出风温度为55℃，物料温度为60℃，雾化压力为0.6MPa。
试验例
一、实验材料和方法
1、肾病综合征动物模型的构建
SD大鼠分别在第1天和第14天尾静脉注射阿霉素4mg/kg建立大鼠肾病综合征模型。正常组大鼠注射生理盐水，在尾静脉注射前一天，第3、10、17、28、45、52天，用代谢笼收集正常组和模型组大鼠24小时尿液，通过检测模型组大鼠尿液中尿蛋白含量以及血清总胆固醇、血清甘油三酯、血清尿素氮、血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C浓度来确定造模是否成功。
2、分组给药
大鼠随机分为9组，分别为空白对照组、模型对照组和给药组(实施例1～5组和对比例1～2组)，每组8只。给药组按照山茱萸给药量14g/kg，换算混合粉或超微粉的给药量。尾静脉注射阿霉素第22天开始灌胃给药，每日一次，连续5周，空白对照组和模型对照组灌胃生理盐水。
3、检测指标
将空白对照组、模型对照组和给药组大鼠分别在第0、5、12、19、22、23、24、25、36、44、49、54、57、58、59天眼眶静脉丛取血1mL。血样室温静置30分钟后4000r/min离心5分钟，取上层血清冻存于-20℃待用。24小时大鼠尿液蛋白、血清尿素氮通过比色法测定，血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C通过试剂盒测定，血清中总胆固醇和甘油三酯含量通过总胆固醇测定试剂盒和甘油三酯测定试剂盒测定。大鼠取血后，迅速摘除肾脏，置质量浓度10％福尔马林中，做组织形态学检查。
分别在第0、3、10、17、28、45、52天收集空白组、模型组和防己黄芪汤组大鼠24小时尿液。尿液4000r/min离心5分钟，取上层尿液冻存于-20℃待用，用于尿液生化指标的检测。
二、研究结果
1、对SD大鼠肾脏病理HE染色结果
由图1(a、b、c)中结果可以看出，模型组大鼠较正常组大鼠出现了明显的肾小球肥大、肾小球及肾小管基底膜增厚及其系膜增多的现象。实施例1给药后，以上病理得到了明显减轻。
2、对SD大鼠24小时尿蛋白的影响
如表1所示，造模2周后，各组大鼠的尿蛋白明显高于造模前，与空白对照组相比，模型对照组大鼠出现大量尿蛋白，有显著性差异(P<0.01)，而与模型对照组比较，实施例1～5给药组第4、8周大鼠24小时尿液的尿蛋白含量显著性降低(P<0.01)，结果表明实施例1～5的药物组合物对肾病大鼠尿蛋白方面有明显的功效，实施例1和实施例2采用传统水煎法制成混合粉，实施例3仅用乙醇-水混合溶液和乙酸乙酯进行处理，功效略差；与实施例1～5相比，对比例1略去白术，对比例2略去决明子，功效明显变差。
表1各组大鼠不同时间点24小时尿液中蛋白含量(mg,x±s，n＝8)
Figure GDA0002881256350000131
Figure GDA0002881256350000141
注：与空白对照组比较，***P＜0.001；与模型对照组比较，#P＜0.05，###P＜0.001。
3、血清中甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)水平的变化
如表2和表3所示，与空白对照组相比，模型对照组大鼠血清中TG、TC水平显著升高(P<0.01)。与模型对照组相比，实施例1～5给药组大鼠血清中TG、TC水平明显降低，有显著性差异(P<0.01)，实施例1和实施例2采用传统水煎法制成混合粉，实施例3仅用乙醇-水混合溶液和乙酸乙酯进行处理，TG、TC水平降低程度略小；与实施例1～5相比，对比例2略去决明子，TG、TC水平降低程度明显更小。
表2各组大鼠不同时间点血清胆固醇的含量(mmol/L，x±s，n＝8)
Figure GDA0002881256350000142
注：与空白对照组比较，***P＜0.001；与模型对照组比较，#P＜0.05，##P＜0.01。
表3各组大鼠不同时间点血清中甘油三酯的含量(mmol/L，x±s，n＝8)
Figure GDA0002881256350000151
注：与空白对照组比较，***P＜0.001；与模型对照组比较，#P＜0.05，##P＜0.01。
4、血清肌酐(Scr)、血清尿素氮(BUN)水平的变化
如图2所示，给药8周后，与空白对照组相比，模型对照组大鼠血清中Scr、BUN水平明显升高，有显著性差异(P<0.001)。经实施例1给药治疗后，与模型对照组相比，大鼠血清中Scr、BUN明显降低，有显著性差异(P<0.001，P<0.01)。
5、SD大鼠血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的影响
如图3所示，给药8周后，与空白对照组比较，模型对照组大鼠血清中半胱氨酸蛋白酶抑制剂C含量均显著性增高(P<0.001)；与模型对照组比较，实施例1给药组大鼠血清中半胱氨酸蛋白酶抑制剂C含量呈显著性降低趋势(P<0.001)。
本部分实验的结果显示，与空白对照组比较，模型对照组大鼠24小时尿蛋白含量呈显著性升高，而蛋白尿不仅是肾脏疾病最为常见的临床表现，更是肾病综合征的重要标志，是加速肾脏疾病进展的独立危险因素。任何能够使尿蛋白减少的治疗方法均有利于抑制肾脏疾病的发展。实验结果表明，与模型对照组比较，实施例1给药组大鼠24小时尿蛋白含量第4周开始呈显著性降低趋势，说明在连续灌胃给药一周后大鼠的肾小球滤过功能有所改善，血清尿素氮和半胱氨酸蛋白酶抑制剂C是评价肾小球滤过功能的重要指标，结果表明，与空白对照组比较，模型对照组大鼠血清尿素氮和半胱氨酸蛋白酶抑制剂C含量均呈显著性升高，与模型对照组比较，实施例1给药组大鼠呈显著性降低，说明实施例1的药物组合物对肾小球损伤具有一定的保护作用。
实验研究表明，与空白对照组比较，模型对照组大鼠血清总胆固醇和总甘油三酯含量均显著性升高，与模型对照组比较，实施例1给药组大鼠血清总胆固醇和甘油三酯含量均显著性降低，说明实施例1的药物组合物能够改善肾病综合征大鼠的脂质代谢紊乱。
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims (1)

1.一种用于治疗肾病综合征的制剂，其特征在于，是以药物组合物的混合提取物作为有效成分，添加药学上可接受的辅料制成，所述混合提取物为超微粉；
其中，所述药物组合物是由以下重量份的组分组成的：山茱萸35～40份，黄芪30～35份，白术20～25份，菟丝子15～20份，覆盆子12～18份，芡实12～15份，桑寄生12～15份，车前子6～9份，茯苓6～9份，泽泻5～8份，虎杖5～7份，决明子5～6份，牛膝2～3份；
所述混合提取物的制备方法如下：
(1)称取配方量的各组分，混合后冷冻研磨，得到第一粉末，将其于蒸馏水中常温(25℃)浸泡，加入淀粉，混合打浆，真空冷冻干燥处理制成第二粉块；
(2)将第二粉块倒入乙醇-水混合溶液中浸泡12～24小时，过滤，得到第一滤液和第一滤渣，分别进行步骤(3)和步骤(4)的处理；
(3)第一滤液经真空冷冻干燥制成第二粉末；
(4)第一滤渣加入乙酸乙酯中，超声处理，过滤，得到第二滤渣和第二滤液，第二滤液经真空冷冻干燥，制成第三粉末；
(5)将步骤(4)所得第二滤渣加入石油醚中，超声处理，过滤，得到第三滤液，经真空冷冻干燥，得到第四粉末；
(6)将第二粉末、第三粉末、第四粉末与十二烷基硫酸钠混合后，利用超微粉碎机打成超微粉；
步骤(1)中，冷冻研磨的具体方法是：在液氮中冷冻10～12分钟，然后利用冷冻研磨机冷冻研磨30～40分钟；冷冻研磨机在使用前用液氮预冷5～10分钟；每间隔2～3分钟重新添加液氮，始终使各组分保持液氮湿润状态；
步骤(1)中，真空冷冻干燥的具体方法是：温度降至-70～-80℃，然后抽真空至15～20Pa，接着温度升至30～40℃，继续在当前的真空度条件下处理5～6小时；真空冷冻干燥前先进行预冻，是在-20～-25℃条件下将混合物料冻成固体，并且维持该状态2～3小时；
步骤(1)中，淀粉的添加量为各组分总重量的5～8％；
步骤(2)中，第二粉块与乙醇-水混合溶液的质量比为1：5～8，乙醇-水混合溶液中乙醇与水的质量比为2～3：1；
步骤(3)中，真空冷冻干燥的具体方法是：温度降至-40～-50℃，然后抽真空至15～20Pa，接着温度升至20～30℃，继续在当前的真空度条件下处理5～6小时；
步骤(3)中，真空冷冻干燥前先进行预冻，是在-20～-25℃条件下将第一滤液冻成固体，并且维持该状态2～3小时；
步骤(4)中，第一滤渣与乙酸乙酯的质量比为1：5～8；
步骤(4)中，超声处理的具体方法是：25～40kHz超声处理2～3小时；
步骤(4)中，真空冷冻干燥的具体方法是：温度降至-40～-50℃，然后抽真空至15～20Pa，接着温度升至20～30℃，继续在当前的真空度条件下处理5～6小时；
步骤(4)中，真空冷冻干燥前先进行预冻，是在-20～-25℃条件下将第二滤液冻成固体，并且维持该状态2～3小时；
步骤(5)中，第二滤渣与石油醚的质量比为1：5～8；
步骤(5)中，超声处理的具体方法是：25～40kHz超声处理2～3小时；
步骤(5)中，真空冷冻干燥的具体方法是：温度降至-40～-50℃，然后抽真空至15～20Pa，接着温度升至20～30℃，继续在当前的真空度条件下处理5～6小时；
步骤(5)中，真空冷冻干燥前先进行预冻，是在-20～-25℃条件下将第三滤液冻成固体，并且维持该状态2～3小时；
步骤(6)中，十二烷基硫酸钠的添加量为第二粉末、第三粉末、第四粉末总重量的1～2％；
步骤(6)中的超微粉碎机为气流粉碎机；气流粉碎机的工作条件是：气流压力为1100kPa，进料速度为180r/min，分级频率为35Hz，粉碎时间为60～80分钟；步骤(6)中，控制超微粉粒径95％以上达到10μm以下。
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