CN108226085A - 傅立叶变换衰减全反射红外光谱法测定预灌封注射器组合件中二甲基硅油迁移量的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种傅立叶变换衰减全反射红外光谱法测定预灌封注射器组合件中二甲基硅油迁移量的方法，其步骤为：将预灌封注射器分别灌装药物模拟试液后振摇，试液用正己烷萃取旋蒸挥干后用甲苯复溶。制备标准工作溶液，采用FITR‑ATR测定，以标准工作溶液中二甲基硅油的浓度x为横坐标，以对应的峰面积y为纵坐标，绘制标准工作曲线，线性方程回归模拟，得线性方程y＝ax+b。将灌装药物模拟试液的预灌封注射器置于加速条件下放置6个月，依据标准曲线外标法，检测加速条件下不同时间点的模拟试液中二甲基硅油的迁移量。本发明准确测定预灌封注射器组合件中二甲基硅油迁移量，重现性良好，灵敏度高，操作简单，易于实现。
Description
技术领域
本发明涉及药用包装系统预灌封注射器组合件中二甲基硅油提取和迁移的测定方法，具体涉及一种傅立叶变换衰减全反射红外光谱法(FITR-ATR)测定预灌封注射器组合件中二甲基硅油迁移量的方法。
背景技术
预灌封注射器是近年来临床使用的新型一次性使用药品包装与注射用器材，由玻璃针管、橡胶活塞、不锈钢注射针、针头护帽和推杆组成，具有在临床使用中免清洗、免消毒、免灌装的优点，预灌封注射器采用定量加注药液的方式，比医护人员手工灌注药液更加精确，能避免药品的浪费，对于昂贵的生化制剂和不易制备的疫苗制品，具有十分重要的意义，能预防注射中的交叉感染或二次污染。
为保证在预灌封注射器使用过程中，推杆能在玻璃针管内腔中滑动自如，在生产过程中需要对针管的内腔进行硅化处理以保证推杆的滑动性，目前通用的润滑剂是二甲基硅油。
二甲基硅油又名甲基硅油、聚二甲基硅氧烷，通过氧原子的桥连作用将－Si(CH3)3和－Si(CH3)2－连接成线状大分子，为无色澄清的油状液体，具有优异的憎水防潮性、良好的透光性、化学稳定性，广泛用于绝缘、耐热、防湿填充剂，高效消泡剂、脱模剂、润滑剂和表面处理剂。
药物包装材料中使用二甲基硅油后，在药物生产、存贮和使用过程中二甲基硅油与药物直接接触，容易被药物吸附形成胶体或者药粉团，影响药物的外观性状和药效，特别是对于生物制剂，二甲基硅油的渗出可能会与蛋白类大分子产生集聚效应，一方面影响药液的澄清度和不溶性微粒等质量指标，另一方面也会降低药物效价，影响临床治疗效果。
二甲基硅油常见的定量测定方法有重量法、红外光谱法、原子吸收光谱法和核磁共振法，国标YBB00112004-2015<预灌封注射器组合件(袋注射针)>收录的测定方法为重量法，特异性和重复性较差，且操作复杂，样品使用量大，鉴于医药产业对药品包装材料的性能指标提出越来越高的要求，企业和相关部门迫切需要建立灵敏、准确的检测方法以控制产品质量和加强检验监管。
发明内容
本发明的目的在于弥补现有技术的不足，提供一种灵敏、高效、准确的傅立叶变换衰减全反射红外光谱法测定预灌封注射器组合件中二甲基硅油迁移量的方法，以实现对预灌封注射器组合件中二甲基硅油迁移至药物的含量进行监控，保证药物临床使用的安全性和有效性。
本发明解决该技术问题所采用的技术方案是：一种傅立叶变换衰减全反射红外光谱法测定预灌封注射器组合件中二甲基硅油迁移量的方法，包括以下步骤：
S1、以注射用水和1％吐温-80分别作为药物模拟试液，将其分别灌装至预灌封注射器的玻璃针管中，然后，将铝箔包裹的注射器的活塞封闭所述预灌封注射器的玻璃针管的两端，摇动所述预灌封注射器多次，分别将其内的所述药物模拟试液倾出，采用正己烷萃取，萃取液旋蒸挥干后用甲苯复溶，待测；
S2、制备标准工作溶液：标准工作溶液为由二甲基硅油对照品配制而成的六种不同浓度的标准工作溶液；
S3、采用傅立叶变换衰减全反射红外光谱法对所述药物模拟试液分别进行测定，以所述标准工作溶液中二甲基硅油的浓度x为横坐标，以对应的峰面积y为纵坐标，绘制标准工作曲线，进行线性方程回归模拟，得到线性方程y＝ax+b，计算出回归曲线的线性相关系数r；
S4、根据标准曲线外标法，将所述药物模拟试液的吸收值代入标准工作曲线的线性方程，即可计算出所述药物模拟试液中二甲基硅油的含量；
S5、将灌装所述药物模拟试液的预灌封注射器置于加速条件下放置，分别间隔时间取样，按照S1进行药物模拟试液前处理，参照S3取样至红外光谱仪的ATR附件扫描，依据标准曲线外标法，检测加速条件下不同时间点的所述药物模拟试液中二甲基硅油的迁移量。
具体地，S3的仪器参数设置为：
检测模式：透过法
扫描次数：16
扫描时间：25s
扫描分辨率：4cm-1
扫描范围：650～4000cm-1。
进一步，所述标准工作溶液的制备方法为：
a)制备硅油标准储备液：准确称取纯度大于99％的二甲基硅油对照品4g至100ml量瓶，加甲苯溶解并定容，溶液中硅油的含量为40mg/ml，该储备液在室温下避光保存；
b)制备二甲基硅油标准工作溶液：准确移取适量的硅油标准储备液，用甲苯配成浓度分别为1mg/ml、2mg/ml、4mg/ml、8mg/ml、16mg/ml、20mg/ml的标准工作溶液。
具体地，S5中，取样的时间为所述预灌封注射器置于加速条件下放置之日起0月、3月和6月。
进一步，S5中，所述加速条件为相对湿度RH75％±5％C，温度40℃±2℃。
具体地，S1中，所述药物模拟试液为1ml的注射用水或1ml的1％吐温-80。
进一步，S1中，S1中，萃取过程为，使用3ml的正己烷进行萃取，萃取三次，合并萃取液。
具体地，S1中，将铝箔包裹的注射器的活塞封闭所述预灌封注射器的玻璃针管的两端的过程中，采用O型圈进行密封。
与现有技术相比，具有如下积极效果：本方法操作简便，灵敏度高，准确度和重复性良好，适用性强，适合于预灌封注射器生产的质量控制，并对药物研发中选择合适的包装材料提供依据。
下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。
附图说明
图1是二甲基硅油线性曲线图。
图2是二甲基硅油对照品红外(IR)图谱。
具体实施方式
实施例
本实施例的傅立叶变换衰减全反射红外光谱法测定预灌封注射器组合件中二甲基硅油迁移量的方法，包括如下步骤：
S1、本实施例选择注射用水以及1％吐温-80以模拟药物，
首先，制备药物模拟试液：使用一次性移液管吸取1ml注射用水灌装至预灌封注射器的玻璃针管中，将铝箔包裹的注射器的活塞封闭预灌封注射器的玻璃针管的两端，必要时使用O型圈以保证密封效果，摇动预灌封注射器3-5次，即得第一药物模拟试液；
使用一次性移液管吸取1ml的1％吐温-80，灌装至另一预灌封注射器的玻璃针管中，将铝箔包裹的注射器的活塞封闭预灌封注射器的玻璃针管的两端，必要时使用O型圈以保证密封效果，摇动预灌封注射器3-5次，即得第二药物模拟试液；
然后，药物模拟试液前处理：分别将第一药物模拟试液和第二药物模拟试液倾出，各自用3ml正己烷萃取，萃取三次，分别合并萃取液，旋蒸挥干后用250μl甲苯复溶，待测。
S2、制备标准工作溶液：标准工作溶液为由二甲基硅油对照品配制而成的六种不同浓度的标准工作溶液，标准工作溶液的制备方法为：
a)制备硅油标准储备液：准确称取纯度大于99％的二甲基硅油对照品4g至100ml量瓶，加甲苯溶解并定容，溶液中硅油的含量为40mg/ml，该硅油储备液在室温下避光保存；
b)制备二甲基硅油标准工作溶液，准确移取适量的硅油标准储备液，用甲苯配成浓度分别为1mg/ml、2mg/ml、4mg/ml、8mg/ml、16mg/ml、20mg/ml的标准工作溶液。
S3、使用经校准的移液枪移取100μl的S1制得的待测的第一药物模拟试液，加至傅立叶变换红外光谱(FITR)的ATR附件上进行扫描分析，使用经校准的移液枪移取100μl的S1制得的待测的第二药物模拟试液加至傅立叶变换红外光谱(FITR)的ATR附件上进行扫描分析，空白试液为未接触预灌封注射器玻璃针管的等体积用量的注射用水和1％吐温-80的混合液；
以S2配制得的标准工作溶液中二甲基硅油的浓度x为横坐标，以对应的峰面积y为纵坐标，绘制标准工作曲线，进行线性方程回归模拟，得到线性方程y＝ax+b，计算出回归曲线的线性相关系数r，具体见图1。线性方程为y＝0.0800x+0.0573；r＝0.9998。
本测定的仪器参数设置如下：
检测模式：透过法
扫描次数：16
扫描时间：30s
扫描分辨率：4cm-1
扫描范围：650～4000cm-1。
二甲基硅油的特征吸收峰主要有(800±10)cm-1、(1020±10)cm-1、(1260±10)cm-1，在1260cm-1附近的吸收峰最强，且溶剂在此处无干扰，选择作为定量峰；测定的灵敏度越高，但同时扫描时间越长，本试验中扫描次数设置从4次到50次，发现超过一定的扫描次数后，测定的灵敏度增加速率减缓，并且扫描时间从15s增加至约5min，在满足测试要求和考虑测试时间前提下，选择平行扫描次数为16次。同一样品在扫描次数相同的情况下，采用不同的分辨率所得到的红外光谱图的差异较小，分辨率越低，背景测定丢失的信息越多，分辨率越高，基线噪音越高，综合考虑下，参照美国药典USP40NF 35<Dimethicone>，选择分辨率为4cm-1，对照品的红外图谱见图2。
S4、根据标准曲线外标法，将药物模拟试液的吸收值(Au)代入标准工作曲线的线性方程，即可计算出药物模拟试液中二甲基硅油的含量。
采用添加法来检测本方法的回收率和重复性：
准确移取药物模拟试液1ml，分别添加浓度水平为2mg/ml、4mg/ml、8mg/ml的硅油对照品工作溶液各1ml，分层后收集正己烷层，水层再分别用3ml正己烷萃取3次，收集所有有机层溶液，旋蒸挥干后用250μl甲苯复溶，移取100μl至红外光谱仪的ATR反射晶体扫描，每个浓度水平重复测定6次，进行回收率和精密度计算，回收率和精密度试验结果详见表1。
表1二甲基硅油在药物模拟试液中添加回收率和精密度
采用添加法检测本方法的重复性和中间精密度：
采用添加法，准确移取药物模拟试液1ml，分别添加浓度水平为4mg/ml的硅油对照品工作溶液各1ml，分层后收集正己烷层，水层再分别用3ml正己烷萃取3次，收集所有有机层溶液，旋蒸挥干后用250μl甲苯复溶，移取100μl至红外光谱仪的ATR附件扫描，平行制备样品6份扫描测定，进行重复性计算。在不同日期，由不同分析人员依照相同方法，平行制备样品6份扫描测定，进行中间精密度计算。重复性和中间精密度试验结果详见表2。
表2二甲基硅油在药物模拟试液中测定的重复性和中间精密度
由表1、表2可以看出，本方法回收率和重复性良好。方法对药物模拟试液中二甲基硅油测定的回收率为93.8％～104.2％，88.0％～101.2％，不同浓度下的精密度RSD值为1.2％～4.8％，2.4％～2.9％。重复性为0.8％，2.2％，3.7％和4.0％，中间精密度为4.1％和6.8％。本方法定量准确可靠，且重复性良好。
以溶剂甲苯为空白，重复进样11次空白，计算检出限和定量限。
连续分析11次空白溶剂，计算11次响应值得标准偏差(SD)，以3SD对应浓度得检测限，以10SD对应浓度得定量限，本方法二甲基硅油的检出限为0.268mg/ml，定量限为0.813mg/ml。
S5、将灌装1ml的注射用水的预灌封注射器置于加速条件(相对湿度RH75％±5％C，温度40℃±2℃)下放置，为第一检验品；将灌装1ml的1％吐温-80的预灌封注射器置于加速条件(相对湿度RH75％±5％C，温度40℃±2℃)下放置，为第二检验品；对第一检验品和第二检验品分别于0月、3月、6月取样，按照S1的方法进行药物模拟试液前处理，参照S3的仪器参数取样至红外光谱仪的ATR附件扫描，依据标准曲线外标法，检测加速条件下不同时间点的药物模拟试液中二甲基硅油的迁移量。迁移试验中药物模拟试液浓缩4倍后进样测试，根据药物模拟试液直接测试的二甲基硅油浓度和浓缩倍数，计算每支预灌封注射器中硅油含量(μg/支)，预设每日使用剂量为1支，推算在使用过程中每日的硅油迁移量，具体见表3。
表3二甲基硅油在药物模拟试液中的迁移量
根据JECFA委员会(联合国粮农组织和世界卫生组织下的食品添加剂联合专家委员会)建议，二甲基硅油口服每日容许摄入量(allowable daily intake)ADI为1.5mg/bwkg/day，按照体重60kg计算，口服摄入途径二甲基硅油的每日最大摄入量为90mg，由口服途径计算静脉摄入途径的转化因子为10，静脉摄入途径二甲基硅油的每日最大摄入量为9mg。
根据表3的结果，可以看出在加速条件(RH75％±5％C，40℃±2℃)下放置6个月后，按照每日静脉使用1支的临床使用剂量计算，二甲基硅油在药物模拟试液中的迁移量远低于安全限度9mg/天，安全风险低。
本发明中，对于S1，预灌封注射器多用于生物制药行业，灌装的药液为水系溶液，一般采用注射用水进行稀释。在制药过程中为增加某些难溶原料药在水系条件下的溶解度，辅料中使用表面活性剂作为增溶剂，多为聚山梨酯(吐温)，浓度一般为0.1％～0.5％。本发明选择注射用水和1％吐温-80分别模拟药物，模拟通用条件下的药液和预灌封注射器玻璃针管接触后，针管内表面的二甲基硅油迁移至药物的情况。
本发明所述的注射用水为符合中国药典2015第四部通则<0261>要求的注射用水；1％吐温-80的制备方法为称取1g吐温-80，加入100ml水，混匀即得。
本发明参照国内外文献，发明了预灌封注射器中二甲基硅油迁移量的测定方法，包括药物模拟试液的制备和仪器参数的设定，结合预灌封注射器拟包装药物的特点，选择了通用性的溶液注射用水和1％吐温-80进行药物模拟试验，对药物模拟溶液在加速条件下0月、3月和6月的迁移量进行测定，评估了迁移量的安全风险。本方法操作简便，灵敏度高，准确度和重复性良好，适用性强，适合于预灌封注射器生产的质量控制，并对药物研发中选择合适的包装材料提供依据。
本发明并不局限于上述实施方式，如果对本发明的各种改动或变型不脱离本发明的精神和范围，倘若这些改动和变型属于本发明的权利要求和等同技术范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型。
Claims (8)
1.一种傅立叶变换衰减全反射红外光谱法测定预灌封注射器组合件中二甲基硅油迁移量的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、以注射用水和1％吐温-80分别作为药物模拟试液，将其分别灌装至预灌封注射器的玻璃针管中，然后，将铝箔包裹的注射器的活塞封闭所述预灌封注射器的玻璃针管的两端，摇动所述预灌封注射器多次，分别将其内的所述药物模拟试液倾出，采用正己烷萃取，萃取液旋蒸挥干后用甲苯复溶，待测；
S2、制备标准工作溶液：标准工作溶液为由二甲基硅油对照品配制而成的六种不同浓度的标准工作溶液；
S3、采用傅立叶变换衰减全反射红外光谱法对所述药物模拟试液分别进行测定，以所述标准工作溶液中二甲基硅油的浓度x为横坐标，以对应的峰面积y为纵坐标，绘制标准工作曲线，进行线性方程回归模拟，得到线性方程y＝ax+b，计算出回归曲线的线性相关系数r；
S4、根据标准曲线外标法，将所述药物模拟试液的吸收值代入标准工作曲线的线性方程，即可计算出所述药物模拟试液中二甲基硅油的含量；
S5、将灌装所述药物模拟试液的预灌封注射器置于加速条件下放置，分别间隔时间取样，按照S1进行药物模拟试液前处理，参照S3取样至红外光谱仪的ATR附件扫描，依据标准曲线外标法，检测加速条件下不同时间点的所述药物模拟试液中二甲基硅油的迁移量。
2.如权利要求1所述傅立叶变换衰减全反射红外光谱法测定预灌封注射器组合件中二甲基硅油迁移量，其特征在于，S3的仪器参数设置为：
检测模式：透过法
扫描次数：16
扫描时间：25s
扫描分辨率：4cm-1
扫描范围：650～4000cm-1。
3.如权利要求2所述傅立叶变换衰减全反射红外光谱法测定预灌封注射器组合件中二甲基硅油迁移量，其特征在于，所述标准工作溶液的制备方法为：
a)制备硅油标准储备液：准确称取纯度大于99％的二甲基硅油对照品4g至100ml量瓶，加甲苯溶解并定容，溶液中硅油的含量为40mg/ml，该储备液在室温下避光保存；
b)制备二甲基硅油标准工作溶液：准确移取适量的硅油标准储备液，用甲苯配成浓度分别为1mg/ml、2mg/ml、4mg/ml、8mg/ml、16mg/ml、20mg/ml的标准工作溶液。
4.如权利要求3所述傅立叶变换衰减全反射红外光谱法测定预灌封注射器组合件中二甲基硅油迁移量，其特征在于：S5中，取样的时间为所述预灌封注射器置于加速条件下放置之日起0月、3月和6月。
5.如权利要求4所述傅立叶变换衰减全反射红外光谱法测定预灌封注射器组合件中二甲基硅油迁移量，其特征在于：S5中，所述加速条件为相对湿度RH75％±5％C，温度40℃±2℃。
6.如权利要求1-5任一项所述傅立叶变换衰减全反射红外光谱法测定预灌封注射器组合件中二甲基硅油迁移量，其特征在于：所述药物模拟试液为1ml的注射用水或1ml的1％吐温-80。
7.如权利要求6所述傅立叶变换衰减全反射红外光谱法测定预灌封注射器组合件中二甲基硅油迁移量，其特征在于：S1中，萃取过程为，使用3ml的正己烷进行萃取，萃取三次，合并萃取液。
8.如权利要求7所述傅立叶变换衰减全反射红外光谱法测定预灌封注射器组合件中二甲基硅油迁移量，其特征在于：S1中，将铝箔包裹的注射器的活塞封闭所述预灌封注射器的玻璃针管的两端的过程中，采用O型圈进行密封。
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