CN108186576B - 盐酸西那卡塞固体分散体及其制备方法和盐酸西那卡塞口服固体制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸西那卡塞固体分散体及其制备方法和盐酸西那卡塞口服固体制剂，该盐酸西那卡塞固体分散体是由盐酸西那卡塞与羟丙基纤维素通过热熔挤出工艺制成，盐酸西那卡塞与羟丙基纤维素重量比为1∶0.5～1∶3。其制备方法包括将盐酸西那卡塞与羟丙基纤维素按照重量比混合均匀，然后将混合物料加入到热熔挤出机中热熔挤出，最后将挤出的物料冷却、粉碎即得。本发明选择羟丙基纤维素作为载体、并按照一定的重量比与盐酸西那卡塞通过热熔挤出工艺制备固体分散体，由该固体分散体进一步制成的固体制剂在中性介质中具有较好的溶出度。本发明的方法工艺简单，操作方便，尤其是原料来源广泛且价格低廉，适合工业化大生产。

Description

盐酸西那卡塞固体分散体及其制备方法和盐酸西那卡塞口服 固体制剂
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种盐酸西那卡塞固体分散体及其制备方法和盐酸西那卡塞口服固体制剂。
背景技术
盐酸西那卡塞是由美国NPS Pharmaceuticals 公司研发的一种拟钙剂（calcimimetics）。它能够激活甲状旁腺中的钙受体，从而降低甲状旁腺素（PTH）的分泌，调节甲状旁腺钙受体的行为，通过增强受体对血流中钙水平的敏感性，降低甲状旁腺激素、钙、磷和钙-磷复合物的水平。主要用于治疗进行透析的慢性肾病（CKD）患者的继发性甲状旁腺功能亢进症以及甲状旁腺癌患者的高钙血症。
盐酸西那卡塞的溶解度受pH影响显著，在酸性介质中溶出度较高（参见文献1～文献6），而在中性介质中溶出度极低。
为了改善盐酸西那卡塞在中性介质中的溶出度，文献3独创性地采用波拉克林钾作为辅料制成盐酸西那卡塞薄膜衣片。但是，波拉克林钾价格较高且难以得到，因此，文献3的方法不适合工业化大生产。
文献1：中国专利文献CN102198108A，公开日2011年9月28日。
文献2：中国专利文献CN102885792A，公开日2013年1月23日。
文献3：中国专利文献CN104721164A，公开日2015年6月24日。
文献4：中国专利文献CN105106144A，公开日2015年12月2日。
文献5：中国专利文献CN105213346A，公开日2016年1月6日。
文献6：中国专利文献CN106692098A，公开日2017年5月24日。
发明内容
本发明的目的之一在于解决上述问题，提供一种在中性介质中溶出度较高且适合工业化大生产的盐酸西那卡塞固体分散体。
本发明的目的之二在于提供一种上述盐酸西那卡塞固体分散体的制备方法。
本发明的目的之三在于提供一种含有上述盐酸西那卡塞固体分散体的盐酸西那卡塞口服固体制剂。
实现本发明上述目的之一的技术方案是：一种盐酸西那卡塞固体分散体，它是由盐酸西那卡塞与药物载体通过热熔挤出工艺制成。
所述药物载体为羟丙基纤维素。
所述盐酸西那卡塞与所述羟丙基纤维素重量比为1∶0.5～1∶3。
所述羟丙基纤维素为下述市售商品：日本Nippon Soda 公司的Nisso HPC-SSL、Nisso HPC-SL、Nisso HPC-L、Nisso HPC-M；或者美国Ashland公司的Klucel HPC-EF、Klucel HPC-GF、Klucel HPC-JF、Klucel HPC-LF。
实现本发明上述目的之二的技术方案是：上述盐酸西那卡塞固体分散体的制备方法，包括将盐酸西那卡塞与羟丙基纤维素按照重量比混合均匀，然后将混合物料加入到热熔挤出机中热熔挤出，最后将挤出的物料冷却、粉碎即得。
热熔挤出温度为180～220℃，挤出机螺杆转速为20～40r/min，扭矩为15～25N·cm。
实现本发明上述目的之三的技术方案是：一种盐酸西那卡塞口服固体制剂，它是由上述盐酸西那卡塞固体分散体与药学上可接受的辅料制成。
所述药学上可接受的辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。
适合本发明的盐酸西那卡塞口服固体制剂的填充剂为微晶纤维素、玉米淀粉、部分预胶化淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇、磷酸氢钙、磷酸二氢钙中的一种或者两种以上（含两种）；优选为微晶纤维素、玉米淀粉、部分预胶化淀粉、乳糖中的一种或者两种以上（含两种）。所述填充剂的用量为口服固体制剂总重量的15～80%。
适合本发明的盐酸西那卡塞口服固体制剂的粘合剂为羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙甲纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、聚维酮、共聚维酮中的一种或者两种以上（含两种）；优选为羟丙基纤维素、聚维酮、共聚维酮中的一种或者两种。所述粘合剂的用量为口服固体制剂总重量的2～10%。
适合本发明的盐酸西那卡塞口服固体制剂的崩解剂为羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或者两种以上（含两种）；优选为交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚维酮。所述崩解剂的用量为口服固体制剂总重量的2～10%。
适合本发明的盐酸西那卡塞口服固体制剂的润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、胶态二氧化硅中的一种或者两种或者三种。所述润滑剂的用量不超过口服固体制剂总重量的2%。
本发明具有的积极效果：
（1）本发明选择羟丙基纤维素作为载体、并按照一定的重量比与盐酸西那卡塞通过热熔挤出工艺制备固体分散体，由该固体分散体进一步制成的固体制剂在中性介质中具有较好的溶出度。
（2）本发明的方法工艺简单，操作方便，尤其是原料来源广泛且价格低廉，适合工业化大生产。
具体实施方式
（实施例1）
本实施例为盐酸西那卡塞固体分散体及其制备方法。
该盐酸西那卡塞固体分散体由盐酸西那卡塞与羟丙基纤维素按照1∶3的重量比制成，本实施例采用的羟丙基纤维素为日本Nippon Soda 公司的Nisso HPC-SL。
该盐酸西那卡塞固体分散体的制备方法如下：将0.25kg过40目筛的盐酸西那卡塞与0.75kg过40目筛的羟丙基纤维素混合均匀，然后将混合物料加入到热熔挤出机中热熔挤出，最后将挤出的物料室温冷却，粉碎，过80目筛即得。
其中，热熔挤出温度为200℃，挤出机螺杆转速为30r/min，扭矩为20N·cm。
（实施例2～实施例3）
各实施例与实施例1基本相同，不同之处在于：盐酸西那卡塞与羟丙基纤维素的重量比以及采用的羟丙基纤维素来源，具体见表1。
表1
重量比 羟丙基纤维素
实施例1 1∶3 Nisso HPC-SL
实施例2 1∶0.5 Klucel HPC-EF
实施例3 1∶1 Nisso HPC-SSL
（对比例1～对比例4）
各对比例与实施例1基本相同，不同之处在于：载体的种类以及盐酸西那卡塞与载体的重量比，具体见表2。
表2
重量比 载体
实施例1 1∶3 羟丙基纤维素
对比例1 1∶3 聚维酮
对比例2 1∶3 羟丙甲纤维素
对比例3 1∶0.2 羟丙基纤维素
对比例4 1∶4 羟丙基纤维素
（实施例4）
本实施例为盐酸西那卡塞口服固体制剂及其制备方法。
该口服固体制剂为200mg的胶囊剂【含27.55mg的盐酸西那卡塞，也即25mg规格的西那卡塞胶囊剂】，其配方见表3。
表3
盐酸西那卡塞 填充剂 粘合剂 崩解剂 润滑剂
实施例4 55.1%实施例1的固体分散体 19.9%微晶纤维素+15.0%乳糖 2.5%聚维酮 6.0%交联聚维酮 0.5%胶态二氧化硅+1.0%硬脂酸镁
实施例5 20.7%实施例2的固体分散体 18.0%玉米淀粉+52.3%乳糖 4.0%的羟丙基纤维素 4.0%交联羧甲基纤维素钠 0.5%胶态二氧化硅+0.5%硬脂酸镁
实施例6 27.6%实施例3的固体分散体 32.5%微晶纤维素+30.0%部分预胶化淀粉 4.0%共聚维酮 4.0%交联聚维酮 0.5%胶态二氧化硅+0.5%滑石粉+0.5%硬脂酸镁
对比例7 16.5%对比例3的固体分散体 30.0%微晶纤维素+38.0%玉米淀粉 8.0%的羟丙基纤维素 6.0%交联聚维酮 1.5%硬脂酸镁
对比例8 68.9%对比例4的固体分散体 10.0%微晶纤维素+10.1%乳糖 4.0%的羟丙基纤维素 6.0%交联羧甲基纤维素钠 1.0%硬脂酸镁
该胶囊剂的制备方法如下：按配方称取实施例1的固体分散体、微晶纤维素、乳糖、聚维酮K-30以及交联聚维酮并混合均匀，然后加入适量纯化水作为润湿剂，过24目筛制粒，并置于60±5℃烘箱中烘干，再过24目筛整粒，接着加入胶态二氧化硅和硬脂酸镁并混合均匀，得到颗粒。
将上述颗粒灌装得到每粒200mg的胶囊剂。
（实施例5）
本实施例为盐酸西那卡塞口服固体制剂及其制备方法。
该口服固体制剂为200mg的颗粒剂【含27.55mg的盐酸西那卡塞，也即25mg规格的西那卡塞颗粒剂】，其配方仍见表3。
该颗粒剂的制备方法如下：按配方称取实施例2的固体分散体、玉米淀粉、乳糖和羟丙基纤维素并混合均匀，然后加入适量纯化水作为润湿剂，过24目筛制粒，并置于60±5℃烘箱中烘干，再过24目筛整粒，接着加入交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁并混合均匀，得到颗粒。
将上述颗粒按照200mg配成颗粒剂。
（实施例6）
本实施例为盐酸西那卡塞口服固体制剂及其制备方法。
该口服固体制剂为200mg的片剂【含27.55mg的盐酸西那卡塞，也即25mg规格的西那卡塞片剂】，其配方仍见表3。
该片剂的制备方法如下：按配方称取实施例3的固体分散体、微晶纤维素、部分预胶化淀粉、共聚维酮和交联聚维酮并混合均匀，然后加入适量纯化水作为润湿剂，过24目筛制粒，并置于60±5℃烘箱中烘干，再过24目筛整粒，接着加入胶态二氧化硅、滑石粉以及硬脂酸镁并混合均匀，得到颗粒。
将上述颗粒进行压片，得到200mg的片芯，再进行包衣【包衣增重2～5%】，即得片剂。
（对比例5）
对比例5为200mg的片剂【含27.55mg的盐酸西那卡塞，也即25mg规格的西那卡塞片剂】，其与实施例6的区别在于采用的是对比例1的固体分散体。
（对比例6）
对比例6为200mg的胶囊剂【含27.55mg的盐酸西那卡塞，也即25mg规格的西那卡塞胶囊剂】，其与实施例4的区别在于采用的是对比例2的固体分散体。
（对比例7）
对比例7为200mg的片剂【含27.55mg的盐酸西那卡塞，也即25mg规格的西那卡塞片剂】，其配方仍见表3。
该片剂的制备方法同实施例6。
（对比例8）
对比例8为200mg的胶囊剂【含27.55mg的盐酸西那卡塞，也即25mg规格的西那卡塞胶囊剂】，其配方仍见表3。
该胶囊剂的制备方法同实施例4。
（测试例）
对实施例4～6、对比例5～8的口服固体制剂以及市售盐酸西那卡塞片【商品名为盖平，25mg规格】进行溶出度测定。
溶出方法采用《中国药典》2015版四部通则0931溶出度测定法中的第二法，溶出介质为900mL、pH为6.8的磷酸缓冲盐，转速为50r/min，取样时间点分别为10min、20min、30min、45min以及60min，结果见表4。
表4
10min 20min 30min 45min 60min
实施例4 41% 54% 67% 71% 73%
实施例5 50% 65% 69% 70% 70%
实施例6 43% 58% 69% 72% 75%
对比例5 14% 21% 24% 27% 30%
对比例6 8% 17% 28% 37% 45%
对比例7 16% 22% 27% 30% 37%
对比例8 6% 18% 33% 50% 61%
盖平 11% 22% 26% 28% 31%
由表4可以看出：采用羟丙基纤维素作为载体制备的固体分散体相比于其他载体能够显著提高盐酸西那卡塞在中性介质中的溶出度，而在本发明的重量比范围内（1∶0.5～1∶3）的溶出度也明显高于范围外。

Claims (3)

1.一种盐酸西那卡塞固体分散体的制备方法，包括将盐酸西那卡塞与羟丙基纤维素按照1∶0.5～1∶3的重量比混合均匀，然后将混合物料加入到热熔挤出机中热熔挤出，热熔挤出温度为200℃，挤出机螺杆转速为30r/min，扭矩为20N·cm，最后将挤出的物料冷却、粉碎即得。
2.一种由权利要求1所述的方法制得的盐酸西那卡塞固体分散体。
3.一种含有权利要求1所述的方法制得的盐酸西那卡塞固体分散体的盐酸西那卡塞口服固体制剂。
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