CN108135919B - 用于维持乳杆菌属优势的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了能够维持或促进某些乳杆菌属物种菌株的生长的组合物和配制物。所述组合物和配制物通常仅含选自异麦芽酮糖、麦芽糖醇、支链淀粉、麦芽三糖、2‑脱氧‑D‑核糖、1‑蔗果三糖和吡喃葡糖基蔗糖的单一治疗剂。当向使用者施用时，所述单一治疗剂是唯一的细菌碳源。尽管仅含单一治疗剂，但是所述组合物已显示出促进有益的乳杆菌的生长和维持并有效地抑制与泌尿生殖感染相关的病原体的生长。因此，所述组合物的施用在所述泌尿生殖区维持健康微生物群落平衡。

Description

用于维持乳杆菌属优势的组合物
背景技术
人类的胃肠道中、皮肤上以及其他上皮微环境(niche)和组织微环境(诸如口腔、眼表和阴道)中定殖有微生物。在健康人体中，单一的局部或组织类型可能居住着数百种不同种类的细菌。这些细菌群体中的各种细菌菌种之间以及细菌与人类宿主之间的相互作用，利用影响各种细菌菌种的分布的资源的可用性和竞争性对群落结构加以塑造。此类资源可能是食物、地理位置，以及生长空间或细菌可能附着其上的物理结构的可用性。
健康的微生物群落为宿主提供多种益处，包括对广谱病原体定植的抗性、生物合成与吸收必需的营养物质，以及免疫刺激。例如，正常的阴道在每毫升阴道分泌物中通常含有超过约104个乳杆菌(1actobacilli)。在正常情况下，阴道菌群提供了弱酸性环境，从而有助于抵御病原微生物的侵袭。但不幸的是，这种阴道平衡可能很容易被最终导致阴道感染的多种外来因素打破。阴道感染是一种临床综合征，以三种主要形式存在，即细菌性阴道炎、念珠菌性阴道炎(“霉菌性阴道炎”)和滴虫性阴道炎(“阴道滴虫病”)。
目前用于治疗阴道细菌感染的方案涉及使用各种广谱抗生素，诸如甲硝唑。然而，抗生素往往是不期望的，因为它们可能杀死阴道内广泛的正常细菌群落，包括有益的乳杆菌。这可能引起继发性并发症，原因是乳杆菌对阴道内的各种机会性病原体有牵制作用。然后治疗很可能需要进一步的治疗方案，诸如摄入经培养的乳制品来替代体内的乳杆菌，以及利用抗真菌剂治疗。此外，由于缺乏乳杆菌导致厌氧菌水平升高，这可能使感染变得更加复杂。另外，在阴道内频繁使用抗生素时，抗生素可能通过从阴道吸收而引起全身毒性。
因此，目前需要用于支持和维护泌尿生殖区内微生物群落的健康平衡的改良组合物，更具体地为改良的组合物。
发明内容
现已令人惊讶地发现，某些乳杆菌菌株的生长可通过施用包含选自异麦芽酮糖、麦芽糖醇、支链淀粉、麦芽三糖、2-脱氧-D-核糖、1-蔗果三糖和吡喃葡糖基蔗糖的单一治疗剂的药物组合物而增加。在某些实施方案种，增加有益乳杆菌的生长可以有效抑制与泌尿生殖感染相关联的病原体的生长，并且有助于维护泌尿生殖区内微生物群落的健康平衡。因此，包含单一治疗剂的组合物非常适合局部施用于女性的泌尿生殖区，以支持并维护泌尿生殖区内微生物群落的健康平衡。例如，提供包含选自异麦芽酮糖、麦芽糖醇、支链淀粉、麦芽三糖、2-脱氧-D-核糖、1-蔗果三糖和吡喃葡糖基蔗糖的单一治疗剂的组合物促进乳杆菌的生长而不促进病原细菌如大肠杆菌(Escherichia coli)或阴道加德纳菌(Gardnerella vaginalis)的生长。
因此，在某些实施方案中，本发明提供了一种组合物，其包含选自异麦芽酮糖、麦芽糖醇、支链淀粉、麦芽三糖、2-脱氧-D-核糖、1-蔗果三糖和吡喃葡糖基蔗糖的单一治疗剂，其中所述治疗剂促进乳杆菌的生长。在特别优选的实施方案中，药物组合物的施用不仅促进乳杆菌的生长，而且还导致肠致病性细菌如阴道加德纳菌的抑制。
在其他实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含选自异麦芽酮糖、麦芽糖醇、支链淀粉、麦芽三糖、2-脱氧-D-核糖、1-蔗果三糖和吡喃葡糖基蔗糖的单一治疗剂，其中所述单一治疗剂占约0.05至约1.0重量/体积％，其中将药物组合物施用给有需要的使用者促进乳杆菌的生长。
在其他实施方案中，可以将本发明的药物组合物配制成用于有需要的使用者的施用的配制物。合适的配制物可以包括例如液体、溶液、糊剂或凝胶。因此，在一个优选的实施方案中，本发明提供了用于局部施用给使用者的配制物，其包含选自异麦芽酮糖、麦芽糖醇、支链淀粉、麦芽三糖、2-脱氧-D-核糖、1-蔗果三糖和吡喃葡糖基蔗糖的单一治疗剂和约0.05至约5.0重量/体积％的至少一种包括结冷胶的胶凝剂。在特别优选的实施方案中，单一治疗剂占约0.1至约2.0重量/体积％，并且配制物的pH为约3.5至约5.5。
在还有其他实施方案中，本发明的组合物可以施加于施用装置。合适的施用装置包括纤维网，诸如湿法成网薄纸网或气流成网纤维网、纱布、棉拭子、透皮贴片、容器或保持器。因此，在某些实施方案中，可以将所述组合物施加于非织造纤维网，诸如熔喷纤维网、棵纺(coform)纤维网、纺粘纤维网、气流成网纤维网、水刺缠结非织造纤维网、水刺纤维网、粘合梳理纤维网和这些纤维网的层合物，以及湿法成网纤维网，诸如薄纸网。
在其他方面，本发明的组合物可以被施用给使用者以提供治疗效果。因此，在一个实施方案中，本发明提供了用于增强活体内乳杆菌属生长或活性的方法，其包括施用包含选自异麦芽酮糖、麦芽糖醇、支链淀粉、麦芽三糖、2-脱氧-D-核糖、1-蔗果三糖和吡喃葡糖基蔗糖的单一治疗剂的组合物。
定义
如本文所用，术语“抑制”通常意味着减少可测量的量、或完全防止。
如本文所用，术语“泌尿生殖系统”是指外阴、阴道、泌尿道、膀胱和周围区域。
如本文所用，术语“有效量”和“治疗量”是足以使导致阴道感染的病原微生物失活但不一定杀死的量。事实上，尽管不是必需的，但在以抑制浓度、非细胞毒性浓度或临床浓度使用时，可能期望使用不显著影响或抑制正常阴道菌群的生长特性、或以其他方式显著刺激阴道组织的浓度。例如，期望以约0.01至约5.0重量/体积％的浓度采用单一治疗剂，该浓度在一些实施方案中为约0.1至约2.0重量/体积％，在一些实施方案中为约0.2至约1.5重量/体积％，而在一些实施方案中为约0.5至约1.0重量/体积％。应当理解，剂量可以随年龄、病情和患者所遭受的感染的类型而变化，并且可以由本领域技术人员轻易地确定。
如本文所用，术语“治疗效果”是指本发明的组合物和配制物相对于大肠杆菌(E.coli)刺激卷曲乳杆菌(L.crispatus))生长的能力，该能力是根据下文描述的治疗效果方案测得的。治疗效果通常表示为卷曲乳杆菌与大肠杆菌的比率，并且理想地大于约30、更优选地大于约50且更理想地大于约100。
如本文所用，名称“重量/体积％”或“重量/体积”是指将物质的重量(以克计)除以溶液的体积(以毫升计)再乘以100所得到的值。
如本文所用，在提到戊糖、二糖、有机酸、环糊精、果胶物质或不可消化多糖时，术语“可溶”意味着该物质根据L.Prosky等人，J.Assoc.Off.Anal.Chem.71，1017-1023(1988)所描述的方法至少是可溶的。
具体实施方式
本发明的组合物和配制物旨在刺激属于乳杆菌属物种的革兰氏阳性杆状细菌的生长。据信，通过减少或排除病原细菌群体，刺激乳杆菌属的生长和优势将重新建立健康的菌群。本发明的组合物通常仅含单一治疗剂，其能够促进属于乳杆菌属物种的革兰氏阳性杆状细菌的生长。优选地，所述单一治疗剂选自异麦芽酮糖、麦芽糖醇、支链淀粉、麦芽三糖、2-脱氧-D-核糖、1-蔗果三糖和吡喃葡糖基蔗糖。
本发明的组合物特和配制物别适合施用于泌尿生殖道以支持并维护健康的微生物群落。在其他实施方案中，本发明的组合物和配制物可以用于支持和维护皮肤上、膀胱或胃肠道内的微生物群落的健康平衡。例如，维护和支持健康的微生物群落可以通过将组合物局部施用于泌尿生殖道或身体的其他区域来实现。在其他实施方案中，本发明的组合物可以配制用于口服施用，然后口服施用于患者以支持并维护胃肠道内的健康微生物群落。
通常，治疗组合物仅含选自异麦芽酮糖、麦芽糖醇、支链淀粉、麦芽三糖、2-脱氧-D-核糖、1-蔗果三糖和吡喃葡糖基蔗糖的单一治疗剂。所述组合物可以包含其他组分，例如稳定剂、表面活性剂、增溶剂、缓冲剂、助悬剂、着色剂、pH调节剂、增粘剂、分散剂、防腐剂或溶剂，但通常仅含一种能够提供治疗效果的治疗剂。
本发明的泌尿生殖系统治疗组合物通常刺激健康、天然的细菌诸如乳杆菌属物种的生长，并且可以按几种形式施用给使用者。例如，泌尿生殖系统用组合物可以制备成配制物来施用给使用者，或者可以施加于基材(诸如擦拭基材)来施用给使用者。优选地，可在本发明中使用的糖是可溶的，以方便其配制物施用给使用者。
令人惊讶的是，包含选自异麦芽酮糖、麦芽糖醇、支链淀粉、麦芽三糖、2-脱氧-D-核糖、1-蔗果三糖和吡喃葡糖基蔗糖的单一治疗剂的组合物促进健康细菌如乳杆菌属物种并且更特别是嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)的生长，而不促进肠致病性细菌如加德纳菌(例如阴道加德纳菌)、念珠菌(Candida)(例如白色念珠菌(Candidaalbicans))和/或毛滴虫(Trichomonas)(例如阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis))的生长。因此，本发明的组合物可以施用于使用者以选择性地刺激乳杆菌的生长而不刺激竞争性肠致病性细菌的生长。因此，在使用中，施用包含选自异麦芽酮糖、麦芽糖醇、支链淀粉、麦芽三糖、2-脱氧-D-核糖、1-蔗果三糖和吡喃葡糖基蔗糖的单一治疗剂的配制物可以增强健康细菌如乳杆菌属物种在使用者中的生长和定殖，从而有助于减少疾病的发生。
因此，在优选的实施方案中，包含选自异麦芽酮糖、麦芽糖醇、支链淀粉、麦芽三糖、2-脱氧-D-核糖、1-蔗果三糖和吡喃葡糖基蔗糖的单一治疗剂的组合物实现卷曲乳杆菌的生长优于大肠杆菌，如使用下述治疗效果方案所测量的。优选地，使用该组合物所得到的卷曲乳杆菌与大肠杆菌的比率大于约30、还更优选地大于约50、还更优选地大于100、并且甚至更优选地大于约300。
通常，可在本发明中使用的组合物仅含单一治疗剂。治疗剂通常包含糖。例如，在一个实施方案中，组合物可以包含戊糖，更优选2-脱氧-D-核糖。在其他实施方案中，单一治疗剂可以是糖醇，更优选麦芽糖醇，其具有式C12H24O11。在另外其他实施方案中，单一治疗剂可以是二糖，更优选异麦芽酮糖，其由葡萄糖和果糖通过α-1，6-糖苷键连接而成。在另外其他实施方案中，单一治疗剂可以是多糖，更优选支链淀粉，其由麦芽三糖单元组成并且然后具有通式(C6H12O5)n。在另外其他实施方案中，单一治疗剂可以是三糖，比如麦芽三糖、1-蔗果三糖和吡喃葡糖基蔗糖。
优选地，该组合物仅含单一治疗剂。也就是说，组合物通常仅含一种选自异麦芽酮糖、麦芽糖醇、支链淀粉、麦芽三糖、2-脱氧-D-核糖、1-蔗果三糖和吡喃葡糖基蔗糖的治疗剂。已知作为革兰氏阳性菌的碳源并具有治疗效果的其他药剂如葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、乳糖、乳果糖、海藻糖、纤维二糖、蜜二糖、蜜三糖、糊精、淀粉和糖原不是本发明的组分。令人惊讶的是，仅含单一治疗剂的组合物已被证明可刺激乳杆菌属的生长并位置健康菌群而不用添加第二碳源。因此，本发明的组合物通常仅含可由革兰氏阴性菌利用的单一碳源，并且优选的是，该单一碳源选自异麦芽酮糖、麦芽糖醇、支链淀粉、麦芽三糖、2-脱氧-D-核糖、1-蔗果三糖和吡喃葡糖基蔗糖。
本发明的组合物通常包含少于约10.0重量/体积％的治疗剂。在特别优选的实施方案中，治疗剂的总量小于约5.0重量/体积％，并且还更优选地小于约2.5重量/体积％，诸如约0.01至约2.0重量/体积％、以及更优选地约0.1至约1.5重量/体积％。例如，在一个实施方案中，组合物包含约0.1至约2.0重量/体积％的选自异麦芽酮糖、麦芽糖醇、支链淀粉、麦芽三糖、2-脱氧-D-核糖、1-蔗果三糖和吡喃葡糖基蔗糖的单一治疗剂。
此外，第一种治疗剂和第二种治疗剂应当以在施用给使用者时足以提供治疗效应的量提供。例如，当组合物包含选自异麦芽酮糖、麦芽糖醇、支链淀粉、麦芽三糖、2-脱氧-D-核糖、1-蔗果三糖和吡喃葡糖基蔗糖的单一治疗剂时，该单一治疗剂以足以刺激某些健康细菌如保加利亚乳杆菌(Lactobacillus bulgaricus)、嗜酸乳杆菌、格氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)、卷曲乳杆菌、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)的生长的量存在。优选地，所述组合物提供大于约30、更优选大于约100、更优选大于约200且甚至更优选大于约300的治疗效果，如下文的测试方法部分中所述，以卷曲乳杆菌与大肠杆菌的比率度量。
本发明的组合物可以被配制用于施用给使用者。例如，在组合物被配制成阴道治疗配制物的那些实施方案中，其可以被配制成：喷雾、保湿剂、洗剂、霜剂、胶状物、搽剂、膏剂、油膏、油、泡沫、凝胶、膜、冲洗剂、栓剂、缓释聚合物、涂层、液体、阴道胶囊、阴道片剂、阴道膜、阴道海绵、阴道胚珠等。该组合物也可以先施加于阴道插入物、棉塞、擦拭物或垫子，然后再施用于阴道。配制物可以是选自异麦芽酮糖、麦芽糖醇、支链淀粉、麦芽三糖、2-脱氧-D-核糖、1-蔗果三糖和吡喃葡糖基蔗糖的单一治疗剂，和溶剂及任选的皮肤病学可接受的载体。如本文所用，“皮肤病学可接受的载体”通常是指适合局部施加于角质组织并且与益生元相容的载体。皮肤病学可接受的载体可以是各种各样的形式，诸如简单溶液(水基或油基)、固体形式(例如凝胶或棒状物)以及乳状液。
溶剂可以是水性的或非水性的。水是特别优选的水性溶剂。非水性溶剂可以包括例如二醇类，诸如丙二醇、丁二醇、三乙二醇、己二醇、聚乙二醇、乙氧基二甘醇和二丙二醇；醇类，诸如乙醇、正丙醇和异丙醇；甘油三酯；乙酸乙酯；丙酮；三乙酸甘油酯；以及它们的组合。通常，溶剂所占百分比大于约75重量/体积％、更优选地大于约85重量/体积％、并且还更优选地大于约90重量/体积％。
本发明的组合物通常是酸性的，即pH小于约7.0并且更优选地小于约6.0，诸如约3.0至约6.0、以及更优选地约4.0至约5.0。在一个特别优选的实施方案中，可以将pH保持在弱酸性水平，以对应于正常的阴道环境。例如，pH可以在约3.0至约6.0的范围内，在一些实施方案中在约3.5至约5.0的范围内，而在一些实施方案中在约4.0至约4.5的范围内。前述酸性pH值还可以提供其他益处。例如，在该组合物被配置为形成凝胶时，诸如下文所述，低pH水平还可以改善胶凝速率和凝胶强度，以降低在将该组合物插入阴道中之后就发生渗漏的可能性。
组合物的pH可以使用有机酸进行调节。可在本发明中使用的有机酸通常由具有一个或多个羟基官能团的单羧酸或聚羧酸组成，所述羟基官能团中的至少一个被引入到α-位中(即，邻近羧基官能团的碳原子上)。特别有用的有机酸的实例包括柠檬酸、乳酸、甲基乳酸、苯基乳酸、苹果酸、扁桃酸、乙醇酸、丙醇二酸、酒石酸和葡萄糖酸。在特别优选的实施方案中，有机酸选自柠檬酸、乳酸、苹果酸、乙醇酸和酒石酸。在某些实施方案中，可以为有机酸提供适当的抗衡离子，诸如钙、钠或镁。在特别优选的实施方案中，组合物可包含选自异麦芽酮糖、麦芽糖醇、支链淀粉、麦芽三糖、2-脱氧-D-核糖、1-蔗果三糖和吡喃葡糖基蔗糖的单一治疗剂和有机酸。在其他实施方案中，组合物可包含选自异麦芽酮糖、麦芽糖醇、支链淀粉、麦芽三糖、2-脱氧-D-核糖、1-蔗果三糖和吡喃葡糖基蔗糖的单一治疗剂和选自柠檬酸、乳酸、苹果酸、乙醇酸和酒石酸的有机酸。
鉴于前述内容，在某些实施方案中，本发明的组合物和配制物可具有约3.0至约6.0，更优选约3.5至约5.0的pH，并且包含选自异麦芽酮糖、麦芽糖醇、支链淀粉、麦芽三糖、2-脱氧-D-核糖、1-蔗果三糖和吡喃葡糖基蔗糖的单一治疗剂，其中治疗剂的总量为约0.1至约2.0重量/体积％。
在本发明的一个特定实施方案中，例如，该组合物被配置为在施加于阴道时迅速形成凝胶。“凝胶”是一种胶体，其中分散相与分散介质相结合以产生胶冻状、固态或半固态的材料。凝胶可以在不到约一小时内形成，在一些实施方案中在不到约一分钟内形成，并且在一些实施方案中在不到约30秒内形成。除了别的以外，这种快速胶凝作用降低了使用期间渗漏的可能性。另外，由于凝胶可以在阴道内形成，所以更有可能在延长的时间段内保持其结构和形状。这样，凝胶就可以提供对用于抑制和/或治疗阴道感染的治疗剂的长效释放。例如，凝胶可以保留在阴道内约2至约48小时，以提供期望的效果。
虽然可以使用多种化合物，但通常使用水作为凝胶的分散介质以优化生物相容性。其他可能的分散介质包括非水性溶剂，包括二醇类，诸如丙二醇、丁二醇、三乙二醇、己二醇、聚乙二醇、乙氧基二甘醇和二丙二醇；醇类，诸如乙醇、正丙醇和异丙醇；甘油三酯；乙酸乙酯；丙酮；三乙酸甘油酯；以及它们的组合。通常，分散介质(例如水)在该组合物中所占百分比大于约75重量/体积％，在一些实施方案中大于约90重量/体积％，并且在一些实施方案中为约95至约99重量/体积％。
凝胶的分散相可以由多种不同胶凝剂中的任一种形成，包括温度响应性(“热胶凝”)化合物、离子响应性化合物等。例如，热胶凝系统通过从液体转变成凝胶，来对温度变化(例如温度升高)作出响应。一般来说，感兴趣的温度范围为约25℃至约40℃，在一些实施方案中为约35℃至约39℃，并且在一个特定实施方案中为人体温度(约37℃)。在该温度附近的温度下改变状态的组合物是有用的，因为它们将保留在体腔中，例如在已经被递送之后。施加于阴道时能够胶凝的多种热胶凝化合物中的任一种都可以在本发明中使用。在一些情况下，可以使用热胶凝嵌段共聚物、接枝共聚物和/或均聚物。例如，聚氧化烯嵌段共聚物可以在本发明的一些实施方案中用来形成热胶凝组合物。合适的热胶凝组合物可以包括例如均聚物，诸如聚(N-甲基-N-正丙基丙烯酰胺)、聚(N-正丙基丙烯酰胺)、聚(N-甲基-N-异丙基丙烯酰胺)、聚(N-正丙基甲基丙烯酰胺)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚(N，N-二乙基丙烯酰胺)；聚(N-异丙基甲基丙烯酰胺)、聚(N-环丙基丙烯酰胺)、聚(N-乙基甲基丙烯酰胺)、聚(N-甲基-N-乙基丙烯酰胺)、聚(N-环丙基甲基丙烯酰胺)和聚(N-乙基丙烯酰胺)。合适的热胶凝聚合物的另外其他实例可以包括纤维素醚衍生物，诸如羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和乙基羟乙基纤维素。此外，热胶凝聚合物可以通过下列方式制得：制备两种或两种以上单体的共聚物，或者将此类均聚物与其他水溶性聚合物诸如丙烯酸单体(例如，丙烯酸或甲基丙烯酸、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺，以及它们的衍生物)混合。
本发明的组合物还可以包含离子响应性化合物。此类化合物在本领域中通常是众所周知的，并且倾向于在某些离子存在下或在某个pH下形成凝胶。例如，可以在本发明中使用的一类合适的离子响应性化合物为阴离子多糖。阴离子多糖可以形成三维聚合物网络，用来充当凝胶的分散相。一般来说，阴离子多糖包括带总阴离子电荷的多糖，以及含有阴离子官能团的中性多糖。
与阴道粘膜接触时能够形成凝胶的多种阴离子多糖中的任一种都可以在本发明中使用。此类形成凝胶的阴离子多糖在阴道中存在的正常酸性pH值(例如约2.5至约5.5)下通常是稳定的。例如，形成凝胶的阴离子多糖的一些合适的实例包括天然胶，诸如结冷胶和海藻酸盐胶(例如海藻酸的铵盐和碱金属盐)；壳聚糖；羧甲基纤维素、果胶、角叉菜胶、黄原胶，以及它们的衍生物或盐。对特定类型的阴离子多糖的选择将部分取决于该组合物和其中所使用的其他成分的性质。例如，角叉菜胶对特定类型的阳离子敏感，例如，它通常在钾而不是钠的存在下胶凝。类似地，糖醛酸聚糖(Glycuronan)通常在二价阳离子(例如Ca2+)而不是一价阳离子(例如Na+)的存在下胶凝。黄原胶可以在二价阳离子的存在下胶凝，但仅在相对高的pH下胶凝。
虽然上述阴离子多糖中的任一种都可以在本发明中使用，但在本发明中使用结冷胶(不论是单独使用、还是与其他胶凝剂结合使用)是特别理想的，原因是结冷胶能够在多种多样不同阳离子(既包括单价阳离子、又包括二价阳离子)的存在下形成凝胶。结冷胶旨在涵盖任何形式的结冷胶，包括天然结冷胶、澄清结冷胶、脱酰化结冷胶、非酰化结冷胶(例如，由经基因工程改造的细菌产生)、澄清结冷胶(这种多糖从细菌碎片完全或部分地脱除)、化学改性结冷胶等。各种类型的结冷胶和用于形成结冷胶的方法在美国专利号4,326,052、4,326,053、4,377,636、4,385,123和4,563,366中有所描述。合适的结冷胶可从多种不同的来源商购获得。例如，GELRITETM结冷胶可得自Sigma-Aldrich Chemical Co.(St.Louis，MO)，是由天然存在的多糖经脱酰化和澄清处理而制得的。脱酰化结冷胶也可从CP Kelco U.S.，Inc.(Chicago，IL)以名称获得。
结冷胶可以是高酰基结冷胶或低酰基结冷胶。在高酰基(或“天然”)形式中，存在两个酰基取代基，即乙酸酯和甘油酸酯。这两个取代基位于同一个葡萄糖残基上，平均来说，每个重复单元有一个甘油酸酯、每两个重复单元有一个乙酸酯。在低酰基形式中，酰基可以通过脱酰化完全或部分地除去。脱酰化结冷胶的脱酰化程度可以为至少约20％，在一些实施方案中为至少约50％，并且在一些实施方案中为至少约75％。作为替代，低酰基结冷胶可以只是“非酰化”的结冷胶，因为这种结冷胶是由经基因工程改造的细菌在不使用酰基的情况下形成的。无论低酰基结冷胶以何种方式形成，其胶凝温度通常都在30至50℃的范围内，所以可能特别适合在本发明中使用，这样，低酰基结冷胶可以在约37℃的体温下胶凝，而在约25℃的典型储运温度下保持稳定。另外，低酰基结冷胶还是坚固有弹性的，从而在递送到阴道腔之后可以保持其形状。
在大多数实施方案中，一种或多种胶凝剂在该组合物中的存在量为约0.01至约10.0重量/体积％，在一些实施方案中为约0.05至约5.0重量/体积％，并且在一些实施方案中为约0.1至约1.0重量/体积％。
如果需要，可以按任何期望的形式(例如液体、粉末等)提供胶凝组合物。事实上，该组合物的一个特别的益处是它可以作为液体施用，这便允许选择比原本可用于固态或半固态凝胶的施用技术种类范围更广的施用技术。可以采用的一种技术包括通过液体施用装置(诸如注射器或管)将该组合物分配到阴道腔中。该组合物的施用体积可以构成单次剂量，或者两次或更多次剂量。尽管不是必需的，但该组合物也可以在施用前进行灭菌。灭菌可以通过本领域已知的任一种技术来完成，诸如使用气体(例如环氧乙烷)、辐射(例如γ辐射)或热(高压灭菌)。如果需要，该组合物可以在灭菌之前经受一个或多个过滤步骤，以帮助去除污染物。
本发明的组合物可以被施加于合适的基材，该基材进而可以用于将治疗剂施加于使用者。合适的施用装置包括纤维网，诸如湿法成网薄纸网或气流成网纤维网、纱布、棉拭子、透皮贴片、容器或保持器。特别优选的施用装置包括纤维网，包括可冲洗和不可冲洗的纤维素网以及合成纤维材料的非织造纤维网。可用的纤维网可以是湿法成网纤维网、气流成网纤维网、熔喷纤维网或纺粘纤维网。合适的合成纤维材料包括熔喷聚乙烯、聚丙烯、聚乙烯和聚丙烯的共聚物、包含聚乙烯或聚丙烯的双组分纤维等。可用的非织造纤维网可以是熔喷纤维网、棵纺纤维网、纺粘纤维网、气流成网纤维网、水刺缠结非织造纤维网、水刺纤维网、粘合梳理纤维网。
在某些实施方案中，特别是将组合物施加于纤维网的那些实施方案中，可能期望的是配制物提供某些物理属性，诸如具有光滑、润滑、不油腻的质感；能够至少部分地从纤维网转移到使用者的皮肤上；能够在大约室温下保留在纤维网上；或者能够与纤维网制造工艺相容。在某些实施方案中，优选的是该组合物的至少一部分在使用时从薄纸转移到使用者的皮肤上。
可以在形成纤维网的过程中或在纤维网已经形成并干燥之后将该组合物施加于纤维网，后一种情况常称为离线处理或后处理。将该组合物施加于纤维网的合适的方法包括本领域已知的方法，诸如凹版印刷、柔版印刷、喷涂、WEKOTM、狭缝式涂布或静电喷涂。一种特别优选的离线施加方法为轮转凹版印刷。
测试方法
治疗效果方案
如下制备了卷曲乳杆菌和大肠杆菌这两种细菌的菌落。将卷曲乳杆菌的菌落转移至7ml MRS肉汤中，在37℃的厌氧条件(使用带指示剂的BD GasPak EZ厌氧菌容器系统)下温育18至20小时，期间不振荡。将大肠杆菌的菌落转移至5ml TSB肉汤中，在37℃的有氧条件下(以100rpm振荡)温育18至20小时。
然后如下接种菌落。轻轻涡旋细菌培养物，然后从每种培养物中取出1mL转移至对应的2.0mL微量离心管中，以14,500rpm离心两分钟。除去培养物上清液，把细胞沉淀物重悬于1mL 0.95％(重量/体积％)盐水中。然后以14,500rpm将重悬的菌落离心两分钟，除去上清液。对于卷曲乳杆菌，将沉淀物重悬于1mL的0.95％盐水中，达到约107至108cfu/mL。对于大肠杆菌，将沉淀物重悬于1mL的0.95％盐水中，达到约108至109cfu/mL。
如下制备培养基。
表1
混合表1中的所有配料，并将pH调至6.5。然后在125℃下将培养基高压灭菌20分钟。为了评估各种糖和有机酸(以下记为碳源)的效果，制备了下列样品：
表2
从每种培养基中取出五毫升(5mL)转移至试管中，一式两份，以供后续接种。以1,000∶1的比率制备卷曲乳杆菌和大肠杆菌(这两者如上所述制备)的主混合物。用该主混合物接种每根(5ml)试管，以使每根试管中具有共计105至106个CFU的卷曲乳杆菌和共计100至1,000个CFU的大肠杆菌。
为建立阴性对照，将一根试管涡旋并取出100μL，以通过连续稀释和铺板(每稀释一次铺2个板)确定初始细胞浓度。在已于37℃的厌氧条件下温育两天的MRS琼脂平板上选择卷曲乳杆菌。在已于37℃的有氧条件下温育一天的TSA平板上选择大肠杆菌。将共培养物置于具有BD GasPaks的厌氧容器中，在37℃下温育36小时。
在接种后36小时测量碳源对卷曲乳杆菌与大肠杆菌的比率的影响。将共培养试管涡旋并取出100μL，以通过连续稀释和铺板(每稀释一次铺2个板)确定最终细胞浓度。在已于37℃的厌氧条件下温育两天的MRS琼脂平板上选择卷曲乳杆菌。在已于37℃的有氧条件下温育一天的TSA平板上选择大肠杆菌。
实施例
通过添加如下表3所示的碳源来制备本发明的样品。然后使用上文在测试方法部分中所描述的测定法测量配制物的治疗效果。下面将治疗效果概括为卷曲乳杆菌与大肠杆菌的比率。
表3
鉴于以上描述和实施例，本发明在第一个实施方案中提供了一种药物组合物，其包含选自异麦芽酮糖、麦芽糖醇、支链淀粉、麦芽三糖、2-脱氧-D-核糖、1-蔗果三糖和吡喃葡糖基蔗糖的单一治疗剂，和含水溶剂。
本发明在第二个实施方案中进一步提供了具有小于约5.0的pH的第一个实施方案的组合物。
另外，本发明在第三个实施方案中提供第一个实施方案或第二个实施方案的组合物，其中治疗剂占约0.1至约2.0重量/体积％。
本发明还在第四个实施方案中提供了第一个实施方案至第三个实施方案中任一者的组合物，其中该组合物促进卷曲乳杆菌相对于大肠杆菌的生长，使得治疗效果大于约30。在另外其他实施方案中，治疗效果可以大于约100，并且还更优选大于约200，例如约200至约600。
本发明在第五个实施方案中进一步提供了第一个实施方案至第四个实施方案中任一者的组合物，其中用于促进活体内乳杆菌属生长或活性的唯一碳源是单一治疗剂。在这样的实施方案中，优选的是，组合物不含如葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、乳糖、乳果糖、海藻糖、纤维二糖、蜜二糖、蜜三糖、糊精、淀粉或糖原。
第一个至第五个实施方案中任一者的组合物可以被配制为液体、糊剂或凝胶，该液体、糊剂或凝胶具有约3.0至约5.0的pH，并且包含约0.1至约2.0重量/体积％的治疗剂。
本发明还在第六个实施方案中提供了一种用于治疗阴道加德纳菌引起的细菌性阴道炎的方法，该方法包括向有需要的女性的阴道局部施用第一个至第五个实施方案中任一者的组合物。
在又一个实施方案中，本发明提供了一种用于增强活体内乳杆菌属的生长或活性的方法，包括向有需要的患者施用第一个实施方案至第五个实施方案中任一者的组合物。

Claims (7)

1.单一治疗剂和水性溶剂在制备用于维持有需要的患者的泌尿生殖区中的健康微生物群落平衡的组合物中的用途，其中所述组合物向包括卷曲乳杆菌和大肠杆菌的菌落的患者的泌尿生殖区局部施用，促进所述菌落中卷曲乳杆菌相对于大肠杆菌的生长，使得治疗效果大于30，所述治疗效果为卷曲乳杆菌与大肠杆菌的比率，所述单一治疗剂为麦芽糖醇。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述单一治疗剂占所述组合物的0.1至2.0重量/体积%。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述组合物具有3.0至5.0的pH。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述组合物的施用将所述泌尿生殖区的pH维持在3.5至4.5的范围内。
5.根据权利要求1所述的用途，其中所述组合物促进卷曲乳杆菌相对于大肠杆菌的生长，使得治疗效果大于100。
6.根据权利要求1所述的用途，其中所述单一治疗剂是向所述患者施用的唯一的细菌碳源。
7.根据权利要求1所述的用途，其中所述组合物还包含选自柠檬酸、乳酸、甲基乳酸、苯基乳酸、苹果酸、扁桃酸、乙醇酸、丙醇二酸、酒石酸和葡糖酸的有机酸，所述组合物具有3.0至5.0的pH，并且其中所述组合物促进卷曲乳杆菌相对于大肠杆菌的生长，使得治疗效果大于100。
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