CN108088971A - 一种模拟口服药物制剂体内溶出和吸收过程的实验装置 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种模拟口服药物制剂体内溶出和吸收过程的实验装置，包括溶出池，溶出池的内部悬空设有药物篮架，溶出池底部的进液口通过进液总路与合流阀的出口连通，插设在所述溶出池中的出液接头将溶出池内的溶出介质通过出液总路实时输送至分流阀，分流阀分出两条出液支路，其中一条出液支路通过集样三通阀分别与集样器(用以实现在线自动集样)和废液收集瓶连通，另一条出液支路与合流阀的其中一进口连通形成循环回路，合流阀的另一进口通过介质输入管路与溶出介质源连通，进液总路和出液总路上分别设有进液泵和出液泵，所述进液口的流量和出液接头的输出量相等。本发明能够模拟生物体内药物的溶出和吸收过程，实现药物溶出和吸收同步评价。

Description

一种模拟口服药物制剂体内溶出和吸收过程的实验装置

技术领域

本发明属于药品溶出度试验技术领域，尤其涉及一种模拟口服药物制剂体内(生物体内)溶出和吸收过程的实验装置。

背景技术

体外溶出检查作为药物特性的一种检查方法，其在药物制剂的研发和质量控制方面发挥着重要的作用，尤其是对于缓控释制剂或某些溶出缓慢的速释制剂。药物溶出检查的最终目的是反映和控制药物的体内溶出/释放行为，进而反映药物的体内吸收过程，以保障药品的安全性和有效性。然而，常规的溶出模式，比如篮法或桨法，存在诸多结构和性能方面的缺陷，无法全面模拟生物体胃肠道内的所有生理条件和药物的体内溶出/吸收过程，使得溶出检查仅仅成为药物体外的一种质量控制手段，无法反映药物进入体内后的实际情况。以硝苯地平缓释片(规格：60mg)为例，硝苯地平缓释片是一种由国外某著名药业公司生产的大规格的缓释制剂，其良好的释药特性保证了临床用药的安全性和有效性，并显著地改善了患者用药的依从性。因为该药是BCSⅡ药物，药物溶解度低，选用表面活性剂吐温-80溶液作为溶出介质。通过研究发现，这种缓释制剂在基于传统桨法或篮法的释放模式时，其释药速率明显快于体内的释放/吸收过程，与体内实际情况不符，体内外相关性差。分析原因可能为由于桨法使用了较大用量的溶出介质和较强的机械搅拌作用，促使药物体外释放过程快于其在体内的释放/吸收过程。而在基于普通流通池法溶出研究时，该药表面则形成了一层致密的水凝胶结构，阻碍了制剂内药物的向外扩散和释放；并且该药物制剂的粘聚性很强，其聚成一种“团状”结构并粘附在溶出容器的侧壁上，减少了其与溶出介质有效的接触面积。无论选用多大浓度的表面活性剂或多大的介质流速均很难实现药物的释放，即说明在普通流通池法释放模式下，该药的释放行为对于表面活性剂浓度和介质流速的敏感度较低，分析原因可能为，由于普通流通池法溶出模式仅仅以纵向的介质流动作为搅拌作用，而这种搅拌作用非常微弱，难以克服药物的粘聚力和破坏药物制剂表面形成的的水凝胶结构，无法有效地模拟体内胃肠道的生理蠕动和食物摩擦作用等对于药物溶出/释放过程的促进作用。因此，传统的篮法和桨法溶出/释放模式以及普通的流通池法均存在某些内在的缺陷，无法恰当地模拟药物在胃肠道内溶出/释放的生理过程，并不能够很好的实现对某些特殊药物制剂，比如上述硝苯地平缓释片(60mg)，的释放研究，体内相关性差。

基于以上情况，急需要开发一种新的溶出装置，以动态地模拟生物体内不同胃肠道段的生理蠕动；序贯性生理量的消化酶和胆盐；不同消化道段的pH；不同消化道段的消化液容量和流体动力学特征等溶出条件，以及不同胃肠道段对药物的动态吸收作用等，实现药物溶出/释放和吸收的同步评价。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种能够真实模拟口服药物制剂于生物体内溶出及吸收过程的实验装置，以用于药物的体内外相关性研究，实现药物溶出和吸收行为的同步评价。

为解决上述技术问题，本发明所提供的模拟口服药物制剂体内溶出和吸收过程的实验装置，包括溶出池，所述溶出池的内部悬空设有药物篮架，溶出池底部的进液口通过进液总路与合流阀的出口连通，插设在所述溶出池中的出液接头将溶出池内的溶出介质通过出液总路实时输送至分流阀，所述分流阀分出两条出液支路，其中一条出液支路通过集样三通阀分别与集样器和废液收集瓶连通，另一条出液支路与所述合流阀的其中一进口连通形成循环回路，所述合流阀的另一进口通过介质输入管路与溶出介质源连通，所述进液总路和出液总路上分别设有进液泵和出液泵，所述进液口的进液量和出液接头的出液量相等。

本发明模拟口服药物制剂体内溶出和吸收过程的实验装置，溶出介质从进液口进入溶出池后对药物篮架内的药物进行溶出，出液接头对溶出池内的含有已溶出药物的溶出介质进行实时定量输出，并通过集样三通阀和集样器完成在线采样。

本发明被分流阀分出两条出液支路，包括介质输出管路和循环回路，其中介质输出管路通过集样三通阀分别与集样器和废液收集瓶连通，该支路的出液量与介质输入管路处的进液量相等，以保证溶出池内介质体积的平衡。通过介质输送支路和介质选择器在不同时间段切换使用不同的溶出介质，并设置循环管路的不同流速和搅拌桨的不同转速，模拟生物体内不同消化道段的生理介质和生理蠕动作用对于药物溶出行为的影响，以调控药物溶出速率，从而实现药物溶出过程的体内相关。通过调节介质输出管路的流速，使其在不同时间段按不同速率过程将已溶出的药物从溶出池系统中输出，即就是以上述“输出速率”模拟生物体内不同消化道段对于特定药物的吸收作用，从而实现药物吸收过程与体内相关。

对于本发明模拟口服药物制剂体内溶出和吸收过程的实验装置，作为进一步的设置，所述介质源由多个装有不同仿生溶出介质的介质储存瓶组成，各介质储存瓶分别通过多条介质输送支路连通于介质选择器，并在介质选择器的出口端汇总成介质输入管路，各介质输送支路上均设有进液控制阀。根据具体药物的不同，介质选择器可以在不同时间段选择不同的溶出介质进入溶出池，对药物进行溶出。

对于本发明模拟口服药物制剂体内溶出和吸收过程的实验装置，作为进一步的设置，所述溶出池内位于所述药物篮架的上方设有微型搅拌器，通过调节微型搅拌器的转速，使得溶出池内的溶出介质具有不同横向转速，可以模拟体内胃肠道的生理蠕动和食物摩擦作用对于药物溶出的影响，从而更加真实的模拟药物在胃肠道内的溶出行为。

对于本发明模拟口服药物制剂体内溶出和吸收过程的实验装置，作为进一步的设置，所述溶出池的顶部开口端上设有可启闭的顶盖，所述微型搅拌器包括搅拌桨和高精密搅拌泵，所述搅拌桨一端从顶盖中穿出并通过承转结构与所述高精密搅拌泵传动连接。

对于本发明模拟口服药物制剂体内溶出和吸收过程的实验装置，作为进一步的设置，还包括水浴槽，所述各个介质储存瓶通过所述水浴槽进行预热和保温，以保证释放介质与体内胃肠道的生理温度相近。

对于本发明模拟口服药物制剂体内溶出和吸收过程的实验装置，作为进一步的设置，所述溶出池的底端呈锥形且内部设有滤板，所述滤板和溶出池锥形底端围成的空间内填充有惰性微球，所述药物篮架位于所述滤板的上方。

对于本发明模拟口服药物制剂体内溶出和吸收过程的实验装置，作为进一步的设置，所述溶出池内溶出介质的容积为5-60ml，与生物体胃肠道内的实际液体量相接近，为药物的溶出提供更为接近生物体实际情况的漏槽条件。

对于本发明模拟口服药物制剂体内溶出和吸收过程的实验装置，作为进一步的设置，进液总路与出液总路的流速相等，介质输入管路和循环回路的流速可以根据实验的需要任意调节，通过合流阀和分流阀的流量分配作用和对于循环回路流速的调控，不仅使得溶出池内的介质量处于一种平衡状态，避免溶出系统内液压过高而导致管路漏液；而且可以使容出池内的溶出介质具有不同纵向流速，调控药物溶出速率。

对于本发明模拟口服药物制剂体内溶出和吸收过程的实验装置，作为进一步的设置，所述集样三通阀与所述集样器之间的管路上设有集样控制阀，所述集样器中设置有精滤膜结构，以实现定时采样和对于溶出样品的精滤作用。

对于本发明模拟口服药物制剂体内溶出和吸收过程的实验装置，作为进一步的设置，所述出液总路与所述出液接头连接处设有在线过滤器，以防止未溶出的药物制剂大颗粒进入下游管路，堵塞流路。

对于本发明模拟口服药物制剂体内溶出和吸收过程的实验装置，作为进一步的设置，在循环回路的部分管道外围设有保温套，该保温套由高精密加热器供热，用以对循环回路内的流动介质进行保温(温度设置与水浴槽温度一致)，以保证释放池内介质温度稳定，避免介质散热效应造成溶出池内介质冷却。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

1、整个装置为开放式工作模式，从制剂中溶出的药物通过分流阀分出的介质输出管路以微分的形式被持续带出溶出池系统，模拟了药物的体内吸收过程，通过在不同时间段对该条出液支路设置不同的流速，使其在不同时间段以不同速率从溶出池中带走溶出的药物，可以有效模拟特定药物在体内被机体吸收的速率过程。

2、本发明通过在溶出池处设置局部循环回路，使得特定体积(与溶出池容积相当的量)的溶出介质在溶出池内部发生纵向循环流动，增强了介质流速和其对于药物的液流冲刷作用，模拟了生物体内消化液的流体动力学特征。

3、介质源处的新鲜溶出介质经介质输入管路、溶出池、出液总路及集样三通阀进入集样器或废液收集瓶的流路方式则可以不断补充新鲜介质和持续带走已溶出的药物。溶出池进液口的溶出介质流入量和出液口的溶出介质流出量相等(进液总路和出液总路的流量相等，均等于介质输出管路的流量+循环回路的流量之和)，保证了溶出池中溶出介质总量的平衡，有效地避免了介质管路内液压过高而可能导致的管路漏液问题。

4、本发明所涉及的溶出池，其内部溶出介质含量为5-60ml，与生物体胃肠道内的实际液体体积相接近，为药物的溶出提供了更为接近生物体实际情况的漏槽条件；并且，通过介质选择器5在不同时间段选择不同的仿生溶出介质(不同pH、不同的表面活性剂含量等)、通过搅拌桨在不同时间段对溶出池内溶出介质施以不同的横向搅拌作用、通过合流阀和分流阀在不同时间段对循环回路施以不同的流量比例和纵向流速，分别模拟生物体不同消化道部位的胃肠液、胃肠蠕动、胃肠液流体动力学特征等，综合调控了药物的溶出行为，使得药物的体外溶出过程(一级、零级动力学过程等)和溶出速率常数与体内过程达到一致，实现药物溶出的体内相关。

5、通过介质选择器在线选择多种溶出介质，在不同时间段序贯地以不同介质对于药物进行溶出，模拟了口服药物进入体内后，其陆续暴露于不同消化道段的不同生理介质中的生理过程。

附图说明

图1为本发明的结构示意图；

其中：1-水浴槽；2-介质储存瓶；3-介质输送支路；4-进液控制阀；5-介质选择器；6-介质输入管路；7-合流阀；8-进液泵；9-进液总路；10-进液口；11-惰性微球；12-药物篮架；13-药物；14-搅拌桨；15-溶出池；16-高精密搅拌泵；17-出液接头；18-在线过滤器；19-出液总路；20-出液泵；21-分流阀；22-循环回路；23-保温套；24-介质输出管路；25-集样三通阀；26-集样控制阀；27-集样器；28-集样管；29-废液收集瓶。

具体实施方式

下面将结合附图和具体实施方式对本发明作进一步的说明。

实施例1

参见图1，一种模拟口服药物制剂体内溶出和吸收过程的实验装置，包括顶端开口的溶出池15。具体的，该溶出池15的底端呈锥形且内部设有滤板，在滤板和溶出池15锥形底端围成的空间内填充有惰性微球11，溶出池15的内部位于滤板的上方悬空设置有装有药物13(口服药物制剂)的药物篮架12，溶出池15锥形底端的最低位置处设有进液口10，该进液口10通过进液总路9与合流阀7的出口连通，从溶出池15顶端插入的出液接头17将溶出池15内的溶出介质通过出液总路19输送至分流阀21，分流阀21分出两条出液支路，其中一条出液支路通过集样三通阀25分别与集样器27和废液收集瓶29连通；另一条出液支路与合流阀7的其中一进口连通，形成局部循环回路22，合流阀7的另一进口通过介质输入管路6与介质选择器5连接，介质选择器5则通过介质输送支路3与装有溶出介质的介质储存瓶2(1-4号瓶分别装有人工胃液、人工肠液等不同仿生溶出介质)连通，进液总路9和出液总路19上分别设有进液泵8和出液泵20，进液口10的流量和出液接头17的采集量相等，以保证整个溶出池15内溶出介质含量的稳定。

本实施例中溶出介质从进液口进入溶出池15后经过惰性微球11稳流后对药物篮架12内的药物13进行溶出，出液接头17通过出液总路19和集样三通阀25等结构将溶有药物的溶出样品输出至集样器27，进一步输送至集样管28完成采样。优选的，进液总路9与出液总路19的流速设置为等速。

本发明通过在溶出池15处设置局部循环回路22，使得特定体积的溶出介质在溶出池15部位循环流动，以增加溶出池15中介质的流速和其对药物的冲刷作用，增加药物的溶出速率，模拟生物体胃肠道内消化液的流动模式对于药物溶出的影响作用；而新鲜溶出介质经介质输送支路3、介质输入管路6、进液总路9、溶出池15、出液总路19、分流阀21分流及集样三通阀25后进入集样器27的过程，则模拟了药物的体内溶出/吸收过程。

本发明通过分流阀21将溶出介质的流量按x:y的比例分为介质输出管路24和循环回路22两路，(其中x:y的比例可以根据实验的需要而具体设置，比如x：y＝1:9)，其中介质输出管路24用以带走已溶出的药物，模拟了药物的体内吸收过程；而循环回路22流路则实现了溶出介质的在线循环，增强了介质流速和其对于药物的液流冲刷作用，增强了药物溶出速度，模拟了生物体内的流体动力学特征。循环回路22的流量可以在0-60ml/min或更大范围内，根据药物制剂的不同而进行设置。

实施例2

与实施例1所不同的是，本实施例中介质输入管路6通过介质选择器5分出多条与介质储存瓶2连通的介质输送支路3，在各介质输送支路3上均设有进液控制阀4，在各介质储存瓶2中装有不同的仿生溶出介质。另外，本实施例中，溶出池15内溶出介质的含量为5-60ml。

本实施例，在溶出池15内位于药物篮架12的上方还设有微型搅拌器，在溶出池15的顶部开口端上设有可启闭的顶盖。具体的，本实施例中微型搅拌器包括搅拌桨14和高精密搅拌泵16，搅拌桨14一端从顶盖中穿出后与高精密搅拌泵16传动连接。通过调节微型搅拌器的转速，使得溶出池15内的溶出介质具有不同横向转速和机械搅拌作用，可以模拟体内胃肠道的生理蠕动和食物摩擦作用对于药物溶出的影响，使其更适用于黏附力较强的缓释制剂、或表面上易形成水凝胶或其他结构(阻碍药物溶出)的特殊剂型等。本实施例中其余结构均与实施例1相同，在此不再赘述。

本实施例根据具体药物的不同，介质选择器5可以在不同时间段选择不同的溶出介质进入溶出池，对药物进行溶出。溶出池15内溶出介质的含量为5-60ml与生物体胃肠道真实液体量相当，为药物的溶出提供更为接近生物体实际情况的漏槽条件；并且，通过对溶出介质种类(不同pH、不同的表面活性剂含量)、搅拌速度、循环回路流速等的调节，使得药物的体外溶出过程(一级、零级动力学过程等)和溶出速率常数与体内溶出过程和溶出速率常数达到一致，可以分别模拟生物体消化道的胃肠液、胃肠蠕动、胃肠液流体动力学特征等，实现药物溶出的体内相关，此外，针对具体药物的不同，通过对分流阀21分出的两条支路的流量设置不同的值，以及调整两者的比值，可以实现对口服药物溶出/吸收过程的同步控制和评价。

实施例3

与实施例2所不同的是，本实施例模拟口服药物制剂体内溶出和吸收过程的实验装置还包括水浴槽1，各介质储存瓶2通过水浴槽1进行预热和保温，进而使得各溶出介质与生物体的生理温度(37℃)接近。优选的，在集样三通阀25与集样器27之间的管路上设有集样控制阀26。在出液接头17与出液总路19连接处设有在线过滤器18；在集样器27上设置有过滤效果更好(孔径较小)的精滤膜结构。优选的，在循环回路22的部分管道外围设有保温套23，该保温套23由高精密加热器供热，用以对循环回路内的流动介质进行保温(温度设置与水浴槽温度一致)，以保证释放池内介质温度稳定，避免介质散热效应造成溶出池内介质冷却。采用本实施例实验装置模拟口服药物制剂体内溶出和吸收的工作过程为：

胃肠道生理和药物吸收的实际情况如表1所示，口服药物制剂进入体内后，依次经过胃、十二指肠、空肠、回肠、盲肠/右结肠、左结肠/直肠这些主要的消化道部位，各部位消化液的pH、缓冲容量、粒子强度和消化液容量、蠕动强度以及药物的转运时间等条件各不相同，并且各个部位对于药物的吸收程度也存在差异(表1)。

表1胃肠道生理和药物吸收情况

参考表1，在服药后的不同转运时间内，通过介质选择器5在线选择和切换使用不同的人工消化液(可以模拟生物体胃液、肠液和直肠液的组成、pH和缓冲容量等生理特征的人工溶出介质)对药物进行溶出研究，比如0.5～1.5h，选用人工胃液(必要时，需加入胃蛋白酶)；1.5～7h，选用人工肠液(必要时，可加入表面活性剂和胰酶等消化酶)；7～12h，选用人工直肠液等仿生溶出介质对药物进行序贯地溶出研究。上述时间段(0.5～1.5h、1.5～7h和7～12h)不是对于本发明的进一步限定，其可根据具体药品的不同、给药方式的不同而不同。

如果药物较难溶出/释放，则需要通过增大循环回路的流速来增强溶出池内介质的纵向流动，增大其对药物制剂的冲刷作用，加快药物的溶出/释放；或需要进一步通过使用搅拌器，对药物施以横向机械搅拌作用，通过调试不同的搅拌速度，使得该机械搅拌作用与消化道内的生理蠕动和食物对于药物的摩擦作用相当，加快药物的溶出/释放。通过上述仿生溶出介质的选用，以及在不同时间段设置不同纵向循环流速和横向机械搅拌作用，使得药物的体外溶出/释放行为与体内实际的溶出/释放过程达到相似，实现与体内相关。

参考表1，通过调节分流阀21下游介质输出管路24的出液流速，使其可以按药物体内吸收速率过程将溶出池内已溶出的药物持续地带出溶出系统，通过集样器27将不同时间点的溶出样品收集到集样管内以供检测，从而模拟了药物在体内被机体吸收的生理过程。

将本实施例实验装置应用于硝苯地平缓释片(60mg)体内相关的体外释放研究时，本研究所涉及的模仿药物体内溶出/吸收过程的实验装置，通过增设纵向循环搅拌流路和横向机械搅拌桨，模仿了体内消化液的流体动力学和胃肠蠕动作用等，可以为药物释放提供充足的纵向液流搅拌和横向机械搅拌作用，以破坏制剂表面的水凝胶结构，保证药物与溶出介质有足够的有效接触面积，从而使药物顺利地从制剂中释放出来，进一步通过在不同时间对介质输出管路的流速进行不同的设置以模拟药物体内吸收速率过程。结合本专利背景部分所述的内容，说明本发明所涉及的实验装置在模拟药物(尤其对于某些特殊药物制剂)的体内溶出/吸收过程方面，均优于传统的桨法/篮法和普通流通池法溶出模式。

上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里也无需也无法对所有的实施例予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种模拟口服药物制剂体内溶出和吸收过程的实验装置，包括溶出池，其特征在于：所述溶出池的内部悬空设有药物篮架，溶出池底部的进液口通过进液总路与合流阀的出口连通，插设在所述溶出池中的出液接头将溶出池内的溶出介质通过出液总路实时输送至分流阀，所述分流阀分出两条出液支路，其中一条出液支路通过集样三通阀分别与集样器和废液收集瓶连通，另一条出液支路与所述合流阀的其中一进口连通形成循环回路，所述合流阀的另一进口通过介质输入管路与溶出介质源连通，所述进液总路和出液总路上分别设有进液泵和出液泵，所述进液口的进液量和出液接头的出液量相等。

2.根据权利要求1所述的模拟口服药物制剂体内溶出和吸收过程的实验装置，其特征在于：所述介质输入管路通过介质选择器分出多条与介质储存瓶连通的介质输送支路，在各介质输送支路上均设有进液控制阀。

3.根据权利要求2所述的模拟口服药物制剂体内溶出和吸收过程的实验装置，其特征在于：还包括水浴槽，所述各个介质储存瓶通过所述水浴槽进行预热和保温。

4.根据权利要求1或2所述的模拟口服药物制剂体内溶出和吸收过程的实验装置，其特征在于：所述溶出池的底端呈锥形且内部设有滤板，所述滤板和溶出池锥形底端围成的空间内填充有惰性微球，所述药物篮架位于所述滤板的上方。

5.根据权利要求1或2所述的模拟口服药物制剂体内溶出和吸收过程的实验装置，其特征在于：所述溶出池内位于所述药物篮架的上方设有微型搅拌器。

6.根据权利要求5所述的模拟口服药物制剂体内溶出和吸收过程的实验装置，其特征在于：所述溶出池的顶部开口端上设有可启闭的顶盖，所述微型搅拌器包括搅拌桨和高精密搅拌泵，所述搅拌桨一端从顶盖中穿出并通过承转结构与所述高精密搅拌泵传动连接。

7.根据权利要求1或2所述的模拟口服药物制剂体内溶出和吸收过程的实验装置，其特征在于：所述溶出池内溶出介质的含量为5-60ml。

8.根据权利要求1或2所述的模拟口服药物制剂体内溶出和吸收过程的实验装置，其特征在于：所述进液总路与出液总路的流速相等，所述介质输入管路和循环回路的流速可以根据实验的需要任意调节。

9.根据权利要求1或2所述的模拟口服药物制剂体内溶出和吸收过程的实验装置，其特征在于：所述出液总路与所述出液接头连接处设有在线过滤器。

10.根据权利要求1或2所述的模拟口服药物制剂体内溶出和吸收过程的实验装置，其特征在于：所述集样三通阀与所述集样器之间的管路上设有集样控制阀，所述集样器中设有精滤膜结构。