CN108030925A - 一种冻干保护剂和冻干疫苗制品及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种冻干保护剂和冻干疫苗制品及其制备方法，涉及疫苗技术领域。本发明公开的冻干保护剂，其含有以下组份：蛋白水解物1％‑20％(w/v)、蔗糖3％‑10％(w/v)、氨基酸0.5％‑6％(w/v)、明胶0.5％‑4％(w/v)以及海藻糖0.5‑15％(w/v)；所述冻干保护剂的溶剂为水。使用该保护剂冻干的病毒类生物制品例如疫苗可以在2‑8℃长期保存，具有良好的耐热能力。

Description

一种冻干保护剂和冻干疫苗制品及其制备方法
技术领域
本发明涉及疫苗技术领域，具体而言，涉及一种冻干保护剂和冻干疫苗制品及其制备方法。
背景技术
微生物适宜低温保存，对热比较敏感，因此在长期保存时通常使用真空冷冻干燥的方法进行冻干处理。
使用传统的冻干保护剂如牛奶蔗糖保护剂制备的冻干制品需要在-15℃及以下温度保存，且在长期保存时冻干病毒效价下降较快。在动物生物制品的生产中，通常弱毒疫苗和部分灭活疫苗也采用真空冷冻干燥的方法进行冻干保存，但现有冻干制品多数需要在-15℃保存，仅少部分具有一定耐热能力的疫苗在2～8℃保存。2～8℃保存在一定程度上提高的疫苗的耐热能力，但这一类冻干制品使用37℃耐热实验检验时仍然有0.1-1个滴度的损失，在疫苗保存和运输上依然需要冷链运输。因此在实际生产中需要耐热性能更好的冻干保护剂。
发明内容
针对现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供一种新型的冻干保护剂，使用该保护剂冻干的病毒类生物制品可以在2-8℃长期保存，37℃保存2周病毒效价基本不变，具有良好的耐热能力。
本发明的另一目的在于提供上述的冻干保护剂的制备方法，该制备方法步骤简单、易于操作。
本发明的另一目的在于提供一种冻干疫苗制品，该制品可在2-8℃长期保存，具有良好的耐热能力。
本发明的另一目的在于提供上述冻干疫苗制品的制备方法，该制备方法步骤简单、易于操作，所得疫苗制品耐热能力好。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一方面，本发明提供了一种冻干保护剂，其含有以下组份：蛋白水解物1％-20％(w/v，即g/ml，除另有说明外，本发明所述w/v均指质量体积比即g/ml，即每100ml冻干保护剂含有1-20g蛋白水解物)、蔗糖3％-10％(w/v)、氨基酸0.5％-6％(w/v)、明胶0.5％-4％(w/v)以及海藻糖0.5-15％(w/v)；
所述冻干保护剂的溶剂为水。
进一步地，在本发明的一些实施方案中，在冻干保护剂中，蛋白水解物的含量可以是1％、2％、4％、8％、10％、12％、14％、16％、18％和20％中的任意一者或两者之间的范围。
进一步地，在本发明的一些实施方案中，在冻干保护剂中，蔗糖的含量可以是3％、3.5％、4.5％、5％、7.5％、10％中的任意一者或两者之间的范围。
进一步地，在本发明的一些实施方案中，在冻干保护剂中，氨基酸的含量可以0.5％、1％、1.5％、2％、3％、4％、5％和6％中的任意一者或两者之间的范围。
进一步地，在本发明的一些实施方案中，在冻干保护剂中，明胶的含量可以是0.5％、1％、1.5％、2％、3％和4％中的任意一者或两者之间的范围。
进一步地，在本发明的一些实施方案中，在冻干保护剂中，海藻糖的含量可以是0.5％、1％、3％、5％、7％、9％、11％、13％和15％中的任意一者或两者之间的范围。
进一步地，在本发明的一些实施方案中，所述冻干保护剂的pH为7.0-7.4。
进一步地，在本发明的一些实施方案中，所述蛋白水解物选自酶解酪蛋白、胰蛋白胨和水解乳蛋白中的任意一种或者几种的组合。
进一步地，在本发明的一些实施方案中，所述氨基酸选自谷氨酸、精氨酸、甘氨酸和其盐(例如谷氨酸钠、甘氨酸钠、精氨酸盐酸盐)中任意一种或几种的组合。
进一步地，在本发明的一些实施方案中，所用溶剂为注射用水。
另一方面，本发明提供了一种如上所述的冻干保护剂的制备方法，其包括：将蛋白水解物、蔗糖、氨基酸、明胶以及海藻糖溶解于溶剂中。
再一方面，本发明提供了一种冻干疫苗制品，其由病毒液和如上所述的冻干保护剂混合后经冻干制成。
还有一方面，本发明提供了如上所述的冻干疫苗制品的制备方法，其包括：将由病毒液和如上所述的冻干保护剂混合后的混合液进行冻干。
进一步地，在本发明的一些实施方案中，所述病毒液和所述冻干保护剂混合的体积比(0.8-1.2):1。
进一步地，在本发明的一些实施方案中，所述冻干的程序如下：
2小时内下降至-40℃以下，并维持3-5小时；
抽真空并使真空度维持在20pa以内，按照0.5-2℃/h的速度升温至-20℃，-20℃维持至水线消失；
按照4-6℃/h的速度升温至20℃，20℃维持1.5-3小时。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供了一种冻干保护剂，每L该冻干保护剂中含有：
酶解酪蛋白9.5g、胰蛋白胨70g、水解乳蛋白25g、蔗糖80g、谷氨酸钠24g、明胶10g以及海藻糖12g；
溶剂为注射用水。
1L该冻干保护剂的制备方法如下：
分别称量酶解酪蛋白9.5g、胰蛋白胨70g、水解乳蛋白25g、蔗糖80g、谷氨酸钠24g、明胶10g以及海藻糖12g加入到800ml注射用水中，测定pH值并调整至7.0-7.4之间，加注射用水定容至1000ml，高压灭菌或使用滤膜过滤除菌即可，于2-8℃保存备用。
实施例2
本实施例提供了一种冻干保护剂、每L该冻干保护剂中含有：酶解酪蛋白35g、胰蛋白胨70g、蔗糖60g、谷氨酸钠34g、明胶8g以及海藻糖15g；
溶剂为注射用水。
1L该冻干保护剂的制备方法如下：
分别称量酶解酪蛋白35g、胰蛋白胨70g、蔗糖60g、谷氨酸钠34g、明胶8g以及海藻糖15g加入到800ml注射用水中，测定PH值并调整至7.0-7.4之间，加注射用水定容至1000ml，高压灭菌或使用滤膜过滤除菌即可，于2-8℃保存备用。
实施例3
本实施例提供了一种冻干保护剂，每L该冻干保护剂中含有：酶解酪蛋白35g、水解乳蛋白80g、蔗糖60g、精氨酸盐酸盐30g、明胶8g以及海藻糖15g；
溶剂为注射用水。
1L该冻干保护剂的制备方法如下：
分别称量酶解酪蛋白35g、水解乳蛋白80g、蔗糖60g、精氨酸盐酸盐30g、明胶8g、海藻糖15g加入到800ml注射用水中，测定PH值并调整至7.0-7.4之间，加注射用水定容至1000ml，高压灭菌或使用滤膜过滤除菌，于2-8℃保存备用。
实验例1
冻干保护剂的毒性试验
购买20头4-6周龄仔猪，随机分为4组，每组5头。1-3组分别颈部肌肉注射实施例1、2、3中所述冻干保护剂10ml，第4组作为对照组注射等量无菌生理盐水，连续观察21日，无不良反应。另外购买20只健康豚鼠，随机分为4组，每组5只，1-3组分别腹腔注射实施例1、2、3中所述冻干保护剂2ml，第4组作为对照组，注射等量无菌生理盐水连续观察14日，无不良反应。
实验例2
1使用实施例1-3的冻干保护剂冻干猪伪狂犬病活疫苗
猪伪狂犬病活疫苗SA215株病毒液由畜禽生物制品四川省重点实验室提供，病毒含量为108.5TCID50/ml。将猪伪狂犬病毒液分别与实施例1-3的冻干保护剂按1：1的比例混合并按照2ml/瓶进行分装。对照组使用5％的牛奶蔗糖保护剂。
分装后放置到冻干机内。按照如下程序进行冻干：2小时内下降至-40℃以下，并维持4小时；抽真空并使真空度维持在20pa以内，按照1℃/h的速度升温至-20℃，-20℃维持至水线消失；按照5℃/h的速度升温至20℃，20℃维持2小时；取出并压盖。
2冻干样品的检测
2.1性状：海绵状疏松团块，易于瓶壁脱离，加入稀释液后迅速溶解。
2.2无菌检验：按照现行《中国兽药典》附录方法进行检验，无细菌、霉菌生长。
2.3支原体检验：按照现行《中国兽药典》附录方法进行检验，无支原体生长。
2.4安全检验：取1瓶冻干疫苗使用无菌生理盐水稀释成1ml颈部肌肉注射5头21日龄猪伪狂犬病毒抗体阴性健康仔猪，连续观察21日，无不良反应。
2.5病毒含量测定
取冻干前、冻干后和不同温度保存一定时间后的疫苗，使用无血清DMEM稀释至1ml/瓶，进行10倍比稀释，然后取10-3、10-4、10-5、10-6、10-7、10-8稀释度接种MDBK细胞，每个稀释度接种8孔，每孔0.1ml。37℃5％CO2环境培养72小时，观察各稀释度细胞病变情况。按照Reed-Muench法计算TCID50。结果见表1所示。使用本发明所配置的3种冻干保护剂冻干前后病毒含量下降值和2～8℃保存18个月下降值均低于对照冻干保护剂。
表1不同冻干保护剂冻干猪伪狂犬病活疫苗后的病毒含量测定结果(TCID50/瓶)
2.6耐热性试验
取冻干后的疫苗，置37℃保存2周，然后按照2.5的方法进行病毒含量测定。结果见表1所示。使用本发明实施例所配置的3种冻干保护剂冻干后样品放置于37℃保存病毒含量下降值低于对照冻干保护剂。
实验例3
使用冻干保护剂冻干猪瘟活疫苗
1猪瘟活疫苗病毒液由畜禽生物制品四川省重点实验室提供，其中病毒含量为106.43TCID50/ml。
将猪瘟病毒液分别与实施例1-3的保护剂按1：1的比例混合并按照2ml/瓶进行分装。分装后放置到冻干机内。对照组使用5％的牛奶蔗糖保护剂。按照如下程序进行冻干：2小时内下降至-40℃以下，并维持4小时；抽真空并是真空度维持在20pa以内，按照1℃/h的速度升温至-20℃，-20℃维持至水线消失；按照5℃/h的速度升温至20℃，20℃维持2小时；取出并压盖。
2冻干样品的检测
2.1性状：海绵状疏松团块，易于瓶壁脱离，加入稀释液后迅速溶解。
2.2无菌检验：按照现行《中国兽药典》附录方法进行检验，无细菌、霉菌生长。
2.3支原体检验：按照现行《中国兽药典》附录方法进行检验，无支原体生长。
2.4安全检验：每种冻干制品选择1瓶冻干疫苗以无菌生理盐水稀释成1ml分别颈部肌肉注射5头21日龄猪瘟病毒抗体阴性健康仔猪，连续观察14日，均无不良反应。
2.5病毒含量测定
取冻干前、冻干后和不同温度保存一定时间后的疫苗，使用无血清DMEM稀释至1ml/瓶，进行10倍比稀释，然后取10-3、10-4、10-5、10-6、10-7、10-8稀释度接种ST细胞，每个稀释度接种8孔，每孔0.1ml。37℃5％CO2环境培养72小时，然后使用间接免疫荧光法测定各孔是否有猪瘟病毒特异性荧光。
按照Reed-Muench法计算TCID50。结果见表2所示。本发明实施例1、2、3所提供的冻干保护剂冻干前后病毒含量下降值和2～8℃保存18个月病毒滴度下降值低于对照组。
表2不同冻干保护剂冻干猪瘟活疫苗后的病毒含量测定结果(TCID50/瓶)
2.6耐热性试验
取冻干后的疫苗，置37℃保存2周，然后按照2.5方法进行病毒含量测定。结果见表2所示，本发明实施例1-3所提供的冻干保护剂耐热效果显著优于对照冻干保护剂。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种冻干保护剂，其特征在于，其含有以下组份：蛋白水解物1％-20％(w/v)、蔗糖3％-10％(w/v)、氨基酸0.5％-6％(w/v)、明胶0.5％-4％(w/v)以及海藻糖0.5-15％(w/v)；
所述冻干保护剂的溶剂为水。
2.根据权利要求1所述的冻干保护剂，其特征在于，所述冻干保护剂的pH为7.0-7.4。
3.根据权利要求2所述的冻干保护剂，其特征在于，所述蛋白水解物选自酶解酪蛋白、胰蛋白胨和水解乳蛋白中的任意一种或者几种的组合。
4.根据权利要求2所述的冻干保护剂，其特征在于，所述氨基酸选自谷氨酸、精氨酸、甘氨酸和其盐中任意一种或几种的组合。
5.权利要求1-4任一项所述的冻干保护剂的制备方法，其特征在于，其包括：将蛋白水解物、蔗糖、氨基酸、明胶以及海藻糖溶解于溶剂中。
6.一种冻干疫苗制品，其特征在于，其由病毒液和权利要求1-4任一项所述的冻干保护剂混合后经冻干制成。
7.权利要求6所述的冻干疫苗制品的制备方法，其特征在于，其包括：将由病毒液和权利要求1-4任一项所述的冻干保护剂混合后的混合液进行冻干。
8.根据权利要求7所述的冻干疫苗制品的制备方法，其特征在于，所述冻干的程序如下：
2小时内下降至-40℃以下，并维持3-5小时；
抽真空并使真空度维持在20pa以内，按照0.5-2℃/h的速度升温至-20℃，-20℃维持至水线消失；
按照4-6℃/h的速度升温至20℃，20℃维持1.5-3小时。
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