CN107998218A - 一种组合物及其制备方法和制药应用 - Google Patents

一种组合物及其制备方法和制药应用 Download PDF

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Abstract

本申请公开了一种组合物，所述组合物组分按重量份包括：苯乙醇苷类化合物45～60份，银杏叶提取物110～130份，枸杞子提取物60～80份，药用辅料80～120份。本申请中的组合物，具有混合相容性好，物料间配伍稳定性高等优势。本申请还公开了上述组合物的制备方法。

Description

一种组合物及其制备方法和制药应用
技术领域
本申请涉及一种组合物及其制备方法和制药应用，属于材料及其制备领域。
背景技术
肉苁蓉为列当科肉苁蓉属，具有极高的药用价值，是中国传统的名贵中药材。肉苁蓉味甘、性温，具有补肾壮阳、填精补髓、养血润燥、悦色延年等功效。日本学者从80年代开始对肉苁蓉的化学成分进行研究 (Kobayashi et al.,1987；Sato et al.,1985)，目前国内外学者对其化学成分和药理活性的研究做了大量工作，相关应用也在不断深入。目前已经从肉苁蓉中分离出多种化学成分，主要包括苯乙醇苷类化合物、糖类、环烯醚萜类、挥发油类、木质素类、生物碱类、氨基酸类及多种无机微量元素等(Jiang and Tu,2009)。其中，肉苁蓉苯乙醇苷类化合物的药理活性主要包括：抗菌作用、抗炎作用、免疫调节、增强记忆作用、抗肿瘤作用、抗氧化、保肝作用、抗病毒作用等；此类化合物具有很强的生理活性，可作为中药复方制剂的重要原料，应用越来越广泛，研究也越来越多。
随着社会经济的发展和生活水平的改善，生活节奏加快、生活压力增大，健忘、失眠等症状的发生率越来越高，且有年轻化的趋势。导致健忘的原因很多，除了年龄的因素以外，用脑过度、压力过大、睡眠不足、不良情绪、不良嗜好等都会导致记忆力的减退。健忘是脑功能减退的重要症状，就其病理而言，可分为器质性健忘和功能性健忘。前者是由于脑部疾病造成记忆力减退或丧失，如脑肿瘤、脑外伤、脑炎等；某些全身性疾病，如内分泌功能障碍、营养不良、慢性中毒等，也会损害大脑造成健忘；同时，随着年龄的增长，大脑本身也会发生一定程度的退行性变化，或者由于脑部动脉逐渐硬化而导致脑功能衰退。后者是指大脑皮层记忆功能出现障碍，常由于年龄增长、生活压力、不良生活习惯所造成，虽然程度较轻但发病率更高，而此时也是进行药物与行为干预的最佳时期，否则长此以往，有可能导致老年性痴呆的发生。中医学理论认为健忘可由多种原因引起，但气阴不足是最多见的原因，故须益气养阴以抗疲劳，改善记忆。
开发一种安全、有效的、对学习记忆功能障碍人群和老年性痴呆记忆力减退人群有效的药物，意义重大。
发明内容
根据本申请的一个方面，提供了一种组合物，该组合物具有混合相容性较好，物料间配伍稳定性较高，得到的组合物具有较强的稳定性的优势。
所述组合物组分按重量份包括：
苯乙醇苷类化合物45～60份，银杏叶提取物110～130份，枸杞子提取物60～80份，药用辅料80～120份。
优选地，所述组合物组分按重量份包括：
苯乙醇苷类化合物50～60份，银杏叶提取物120～130份，枸杞子提取物60～80份，药用辅料100份。
进一步优选地，所述组合物组分按重量份包括：
苯乙醇苷类化合物55～60份，银杏叶提取物125～130份，枸杞子提取物70～80份，药用辅料100份。
更进一步优选地，所述组合物组分按重量份包括：
苯乙醇苷类化合物50份，银杏叶提取物125份，枸杞子提取物75份，药用辅料100份。
优选地，所述苯乙醇苷类化合物为肉苁蓉中提取的苯乙醇苷类化合物。
优选地，所述银杏叶提取物中银杏黄酮含量不低于24wt％。
优选地，所述枸杞子提取物中多糖含量不低于20wt％。
优选地，所述药用辅料包括糊精、淀粉、蔗糖、微晶纤维素、甘露醇、乳糖、预胶化淀粉中的至少一种。
所述苯乙醇苷类化合物从含有肉苁蓉的原料中提取得到。
优选地，所述肉苁蓉选自荒漠肉苁蓉、管花肉苁蓉、盐生肉苁蓉、白花肉苁蓉、沙苁蓉中的至少一种。
优选地，所述肉苁蓉选自荒漠肉苁蓉、管花肉苁蓉、盐生肉苁蓉、白花肉苁蓉、沙苁蓉中的肉质茎的至少一种。
优选地，所述苯乙醇苷类化合物包括松果菊苷和毛蕊花苷中的至少一种。
所述苯乙醇苷类化合物的提取方法，其特征在于，至少包括以下步骤：
a1)从含有肉苁蓉的原料中获得浓缩液；
b1)将步骤a1)所得浓缩液加到大孔吸附树脂中，经去离子水和醇溶液洗脱，得到苯乙醇苷类化合物流份；
c1)步骤b1)所得苯乙醇苷类化合物流份经过浓缩、干燥，即得所述苯乙醇苷类化合物。
优选地，步骤a1)中浓缩液的获得方法包括循环超声提取。
作为一种实施方式，步骤a1)所述循环超声提取的步骤至少包括：
a2)将含有肉苁蓉的原料与浸提液混合，在不超过70℃的温度下超声不少于20min后，分离固相和液相，得到固相I和提取液I；
b2)将步骤a2)所得固相I与浸提液混合，在不超过70℃的温度下超声不少于20min后，分离固相和液相，得到固相II和提取液II；
c2)采用减压浓缩的方法对提取液I或提取液I与提取液II的混合液进行减压浓缩后得到浓缩液。
作为一种实施方式，步骤a1)所述循环超声提取的步骤至少包括：
a3)将含有肉苁蓉的原料与浸提液混合，在不超过70℃的温度下超声不少于20min后，分离固相和液相，得到固相I和提取液I；
b3)将步骤a2)所得固相I与浸提液混合，在不超过70℃的温度下超声不少于20min后，分离固相和液相，得到固相II和提取液II；
c3)重复步骤b3)n次；
d3)采用减压浓缩的方法对提取液I、提取液I与提取液II的混合液或者提取液I、提取液II与步骤c3)所得所有提取液的混合液进行减压浓缩后得到浓缩液。
优选地，所述步骤a1)、步骤a2)、步骤b2)、步骤a3)、步骤b3)、步骤c3)所述循环超声提取的条件为：超声功率为50～500W/L，转速为 100～1000r/min，占空比为1:3～3:1。进一步优选地，所述步骤a1)、步骤 a2)、步骤b2)、步骤a3)、步骤b3)、步骤c3)所述循环超声提取的条件为：超声功率为100～500W/L，转速为500～700r/min，占空比为1:2～2:1。
优选地，所述步骤a2)、步骤b2)、步骤a3)、步骤b3)、步骤c3)中循环超声提取的温度为0℃～70℃，时间为20min～120min。进一步优选地，所述步骤a2)、步骤b2)、步骤a3)、步骤b3)、步骤c3)中循环超声提取的温度为25～70℃，时间为20min～60min。
优选地，所述步骤a2)、步骤b2)、步骤a3)、步骤b3)、步骤c3)中所述循环超声提取的浸提液为甲醇、乙醇、丙醇中的至少一种，循环超声提取的料液比为1g：10～30mL。
优选地，所述步骤a2)、步骤b2)、步骤a3)、步骤b3)、步骤c3)中浸提液为体积分数为30～70％的乙醇。
优选地，所述原料为肉苁蓉。
进一步优选地，所述原料中肉苁蓉粉末的粒径上限选自10目、12目、 14目、16目、20目、24目、28目、30目、32目、35目、40目、45目、 50目；下限选自30目、32目、35目、40目、45目、50目、55目、60 目。
再进一步优选地，所述原料为粒径10～60目的肉苁蓉粉末。
更进一步优选地，所述原料为粒径20～60目的肉苁蓉粉末。
作为一种实施方式，所述大孔吸附树脂分离纯化的步骤至少包括：将浓缩液加入到大孔吸附树脂中，进行至少两次洗脱，收集含苯乙醇总苷流份。
优选地，所述大孔吸附树脂选自AB-8、HPD-100、HPD-300、D101 中的一种。
优选地，所述洗脱选自去离子水洗脱、醇洗脱中的至少一种。
进一步优选地，所述离子水洗脱为采用1～4倍柱体积的去离子水洗脱。
进一步优选地，所述醇洗脱为采用1～6倍柱体积的甲醇水溶液和/或乙醇水溶液洗脱。
作为一种优选的实施方式，所述洗脱为先用去离子水洗脱至少一次，再用醇洗脱至少一次。
作为一种优选地实施方式，所述提取肉苁蓉中苯乙醇苷类化合物的方法包括：取肉苁蓉干燥肉质茎，粉碎，加10-30倍量30-70％的乙醇溶液， 70℃以下，超声强化循环提取20-60分钟，提取次数为1-2次，滤液合并，减压浓缩，得浓缩液，浓缩液加到大孔吸附树脂柱中，以1-4倍柱体积的去离子水洗脱，再用1-6倍柱体积的甲醇水溶液或乙醇水溶液洗脱，洗脱过程中以紫外分光光度法检测苯乙醇总苷的含量，收集含有苯乙醇总苷流份，浓缩、干燥，即得肉苁蓉苯乙醇苷类化合物。
采用本申请所述苯乙醇苷类化合物的提取方法，苯乙醇苷类化合物提取量为40～65g苯乙醇苷类化合物/1kg肉苁蓉。
优选地，采用本申请所述苯乙醇苷类化合物的提取方法，苯乙醇苷类化合物提取量为50～60g苯乙醇苷类化合物/1kg肉苁蓉。
优选地，所述苯乙醇苷类化合物中松果菊苷的含量在7％-16％，毛蕊花糖苷的含量在6％-16％。所述苯乙醇苷的提取方法提取效率高，提取温度低，实用性性广，操作简单。
所述制备方法得到的肉苁蓉苯乙醇苷类化合物应用于组合物的制备。
优选地，所述苯乙醇苷类化合物选自根据上述任意方法制备得到的苯乙醇苷类化合物中的至少一种。
根据本申请的又一方面，提供了制备所述组合物的方法，至少包括以下步骤：将肉苁蓉中苯乙醇苷类化合物、银杏叶提取物、枸杞子提取物和药用辅料按重量份进行称量，然后加入溶剂，进行湿法制粒，即得；
优选地，所述溶剂为体积浓度为80～95％的乙醇。
根据本申请的又一方面，提供了所述的组合物和/或根据所述的方法制备得到的组合物，在制备用于改善记忆的药物中的应用。
可选地，本申请所述的组合物和/或所述方法制备得到的组合物用于制备辅助改善记忆功能的硬胶囊。
本申请中，所述“料液比”指循环超声提取中，固态“料”与浸提液的“液”的比例。
本申请中，所述苯乙醇苷类化合物是含有羟基、甲氧基取代苯乙基和羟基甲氧基取代肉桂酞基，通常以β-葡萄糖为母核的含有酯键及氧苷键的糖苷。
优选地，本申请中所述苯乙醇苷类化合物包括松果菊苷和毛蕊花苷等肉苁蓉苯乙醇苷类物质。
本申请中，粒径单位“目”是指用于筛分不同粒径的筛网上每英寸距离内孔眼数目。例如20目就是指每英寸上的孔眼是20个的筛网，20～60 目是指能够通过20目和60目的筛网而被60目以上的筛网截留的粒径。
本申请中所有涉及数值范围的条件均可独立地选自所述数值范围内的任意点值。
本申请能产生的有益效果至少包括以下几点：
1)本申请所提供的组合物，具有混合相容性较好，物料间配伍稳定性较高，制备方法简单，得到的组合物具有较强的稳定性的优势。
2)本申请所提供的组合物中苯乙醇苷类化合物的提取方法，提取效率高，提取温度低，适应性广，节约溶剂，设备运行成本低，安全性好，操作简单。
具体实施方式
下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
如无特别说明，本申请的实施例中的原料均通过商业途径购买。
本申请中，所述肉苁蓉粉为取肉苁蓉干燥肉质茎，粉碎至粒径为20～60 目的肉苁蓉粉末。
本申请中，所述银杏叶提取物购自汉中天然谷生物科技有限公司；所述枸杞子提取物购自汉中天然谷生物科技有限公司。
实施例1制备肉苁蓉苯乙醇苷类化合物1#及组合物A1
称取肉苁蓉粉1kg，加入20倍量(20L)50％(v/v)的乙醇溶液，然后50℃循环超声提取60分钟(超声功率为100W/L，搅拌转速为600r/min，占空比为1:1)，过滤，滤液减压浓缩，浓缩液加到大孔吸附树脂HPD-300 柱中，以4倍柱体积的去离子水洗脱，收集水洗脱液留用，再用3倍柱体积的50vol.％乙醇溶液洗脱，收集含有苯乙醇苷类化合物流份，浓缩、冷冻干燥，得到肉苁蓉苯乙醇苷提取物56g(松果菊苷的含量为11wt％、毛蕊花苷的的含量为12wt％)，提取率为5.6％，记为1#。
按重量份数称取肉苁蓉苯乙醇苷提取物1#55份，银杏叶提取物125 份，枸杞子提取物70份，辅料100份，共计得到混合物350g，混合均匀，采用浓度为80vol.％的乙醇湿法制粒，得到组合物A1。
其中，所述辅料为糊精。
实施例2制备肉苁蓉苯乙醇苷提取物2#及组合物A2
称取肉苁蓉粉1kg，加入25倍量(25L)40％(v/v)的乙醇溶液，然后60℃超声循环提取60分钟(超声功率为100W/L，搅拌转速为550r/min，占空比为2:1)，过滤，滤液减压浓缩，浓缩液加到大孔吸附树脂柱AB-8 中，以3.5倍柱体积的去离子水洗脱，收集水洗脱液留用，再用3倍柱体积的50％乙醇溶液洗脱，收集含有苯乙醇苷流份，浓缩、冷冻干燥，得到肉苁蓉苯乙醇苷提取物60g(松果菊苷的含量为12wt％、毛蕊花苷的含量为16wt％)，提取率为6.0％，记为2#。
按重量份数称取肉苁蓉苯乙醇苷提取物2#50份，银杏叶提取物125 份，枸杞子提取物75份，辅料100份，共计得到混合物350g，混合均匀，采用浓度为90vol.％的乙醇湿法制粒，得到组合物A2。
其中，所述辅料为糊精。
实施例3制备肉苁蓉苯乙醇苷提取物3#及组合物A3
称取肉苁蓉粉1kg，加入15倍量(15L)60％(v/v)的乙醇溶液，然后50℃超声循环提取60分钟(超声功率为100W/L，搅拌转速为650r/min，占空比为1:2)，过滤，滤液减压浓缩，浓缩液加到大孔吸附树脂柱D101 中，以3倍柱体积的去离子水洗脱，收集水洗脱液留用，再用3倍柱体积的50％乙醇溶液洗脱，收集含有苯乙醇苷流份，浓缩、冷冻干燥，得到肉苁蓉苯乙醇苷提取物40g(松果菊苷的含量为11wt％、毛蕊花苷的含量为 9wt％)，提取率为4.0％，记为3#。
按重量份数称取肉苁蓉苯乙醇苷提取物60份，银杏叶提取物130份，枸杞子提取物60份，辅料100份，共计得到混合物350g，混合均匀，采用浓度为85％的乙醇湿法制粒，得到组合物A3。
其中，所述辅料为糊精。
实施例4制备肉苁蓉苯乙醇苷提取物4#及组合物A4
称取肉苁蓉粉1kg，加入15倍量(15L)70％(v/v)的乙醇溶液，然后40℃超声循环提取50分钟(超声功率为100W/L，搅拌转速为650r/min，占空比为1:1)，过滤，滤液减压浓缩，浓缩液加到大孔吸附树脂柱HPD-300 中，以4倍柱体积的去离子水洗脱，收集水洗脱液留用，再用3倍柱体积的60％乙醇溶液洗脱，收集含有苯乙醇苷流份，浓缩、冷冻干燥，得到肉苁蓉苯乙醇苷提取物50g(松果菊苷的含量为12wt％、毛蕊花苷的含量为 15wt％)，提取率为5.0％，记为4#。
按重量份数称取肉苁蓉苯乙醇苷提取物50份，银杏叶提取物130份，枸杞子提取物70份，辅料100份，共计得到混合物350g，混合均匀，采用浓度为90vol.％的乙醇湿法制粒，得到组合物A4。
其中，所述辅料为糊精。
实施例5制备肉苁蓉苯乙醇苷提取物5#及组合物A5
称取肉苁蓉粉1kg，加入30倍量(30L)70％(v/v)的乙醇溶液，然后40℃超声循环提取60分钟(超声功率为100W/L，搅拌转速为500r/min，占空比为1:2)，过滤，滤液减压浓缩，浓缩液加到大孔吸附树脂柱HPD-100 中，以3.5倍柱体积的去离子水洗脱，收集水洗脱液留用，再用3倍柱体积的50％乙醇溶液洗脱，收集含有苯乙醇苷流份，浓缩、冷冻干燥，得到肉苁蓉苯乙醇苷提取物65g(松果菊苷的含量为16wt％、毛蕊花苷的含量为12wt％)，提取率为6.5％，记为5#。
按重量份数称取肉苁蓉苯乙醇苷提取物55份，银杏叶提取物125份，枸杞子提取物70份，辅料100份，共计得到混合物350g，混合均匀，采用浓度为90vol.％的乙醇湿法制粒，得到组合物A5。
其中，所述辅料为糊精。
实施例6制备肉苁蓉苯乙醇苷提取物6#及组合物A6
称取肉苁蓉粉1kg，加入20倍量(20L)50％(v/v)的乙醇溶液，然后60℃超声循环提取50分钟(超声功率为100W/L，搅拌转速为600r/min，占空比为1:1)，过滤，滤液减压浓缩，浓缩液加到大孔吸附树脂柱D101 中，以4倍柱体积的去离子水洗脱，收集水洗脱液留用，再用3倍柱体积的50％乙醇溶液洗脱，收集含有苯乙醇苷流份，浓缩、冷冻干燥，得到肉苁蓉苯乙醇苷提取物54g(松果菊苷的含量为13wt％、毛蕊花苷的含量为 14wt％)，提取率为5.4％，记为6#。
按重量份数称取肉苁蓉苯乙醇苷提取物50份，银杏叶提取物125份，枸杞子提取物75份，辅料100份，共计得到混合物350g，混合均匀，采用浓度为95vol.％的乙醇湿法制粒，得到组合物A6。
其中，所述辅料为糊精。
实施例7制备肉苁蓉苯乙醇苷提取物7#及组合物A7
称取肉苁蓉粉1kg，加入20倍量(20L)50％(v/v)的乙醇溶液，然后50℃超声循环提取60分钟(超声功率为100W/L，搅拌转速为600r/min，占空比为1:1)，过滤，滤液减压浓缩，浓缩液加到大孔吸附树脂柱AB-8 中，以3倍柱体积的去离子水洗脱，收集水洗脱液留用，再用3倍柱体积的50％乙醇溶液洗脱，收集含有苯乙醇苷流份，浓缩、冷冻干燥，得到肉苁蓉苯乙醇苷提取物50g(松果菊苷的含量为14wt％、毛蕊花苷的含量为 13wt％)，提取率为5.0％，记为7#。
按重量份数称取肉苁蓉苯乙醇苷提取物60份，银杏叶提取物120份，枸杞子提取物70份，辅料100份，共计得到混合物350g，混合均匀，采用浓度为95vol.％的乙醇湿法制粒，得到组合物A7。
其中，所述辅料为糊精。
实施例8制备肉苁蓉苯乙醇苷提取物8#及组合物A8
称取肉苁蓉粉1kg，加入20倍量(20L)50％(v/v)的乙醇溶液，然后50℃超声循环提取50分钟(超声功率为100W/L，搅拌转速为600r/min，占空比为1:1)，过滤，滤液减压浓缩，浓缩液加到大孔吸附树脂柱HPD-100 中，以3.5倍柱体积的去离子水洗脱，收集水洗脱液留用，再用3倍柱体积的50％乙醇溶液洗脱，收集含有苯乙醇苷流份，浓缩、冷冻干燥，得到肉苁蓉苯乙醇苷提57g(松果菊苷的含量为13wt％、毛蕊花苷的含量为 15wt％)，提取率为5.7％，记为8#。
按重量份数称取肉苁蓉苯乙醇苷提取物50份，银杏叶提取物130份，枸杞子提取物70份，辅料100份，共计得到混合物350g，混合均匀，采用浓度为90vol.％的乙醇湿法制粒，得到组合物A8。
其中，所述辅料为糊精。
实施例9制备肉苁蓉苯乙醇苷提取物9#及组合物A9
称取肉苁蓉粉1kg，加入20倍量(20L)50％(v/v)的乙醇溶液，然后60℃超声循环提取50分钟(超声功率为100W/L，搅拌转速为600r/min，占空比为1:1)，过滤，滤液减压浓缩，浓缩液加到大孔吸附树脂柱HPD-300 中，以3.5倍柱体积的去离子水洗脱，收集水洗脱液留用，再用3倍柱体积的50％乙醇溶液洗脱，收集含有苯乙醇苷流份，浓缩、冷冻干燥，得到肉苁蓉苯乙醇苷提取物55g(松果菊苷的含量为15wt％、毛蕊花苷的含量为12wt％)，提取率为5.5％，记为9#。
按重量份数称取肉苁蓉苯乙醇苷提取物55份，银杏叶提取物125份，枸杞子提取物70份，辅料100份，共计得到混合物350g，混合均匀，采用浓度为85vol.％的乙醇湿法制粒，得到组合物A9。
其中，所述辅料为糊精。
实施例10制备肉苁蓉苯乙醇苷提取物10#及组合物A10
称取肉苁蓉粉1kg，加入20倍量(20L)60％(v/v)的乙醇溶液，然后40℃超声循环提取60分钟(超声功率为100W/L，搅拌转速为500r/min，占空比为1:1)，过滤，滤液减压浓缩，浓缩液加到大孔吸附树脂柱HPD-300 中，以4倍柱体积的去离子水洗脱，收集水洗脱液留用，再用3倍柱体积的50％乙醇溶液洗脱，收集含有苯乙醇苷流份，浓缩、冷冻干燥，得到肉苁蓉苯乙醇苷提取物58g(松果菊苷的含量为16wt％、毛蕊花苷的含量为 12wt％)，提取率为5.8％，记为10#。
按重量份数称取肉苁蓉苯乙醇苷提取物50份，银杏叶提取物120份，枸杞子提取物80份，辅料100份，共计得到混合物350g，混合均匀，采用浓度为85vol.％的乙醇湿法制粒，得到组合物A10。
其中，所述辅料为糊精。
实施例11制备肉苁蓉苯乙醇苷提取物11#及组合物A11
称取肉苁蓉粉200kg，加入20倍量(4000L)50％(v/v)的乙醇溶液，然后60℃超声循环提取60分钟(超声功率为100W/L，搅拌转速为700r/min，占空比为1:1，过滤，滤液减压浓缩，浓缩液加到大孔吸附树脂柱HPD-300 中，以3倍柱体积的去离子水洗脱，收集水洗脱液留用，再用3倍柱体积的50％乙醇溶液洗脱，收集含有苯乙醇苷流份，浓缩、冷冻干燥，得到肉苁蓉苯乙醇苷提取物10kg(松果菊苷的含量为7wt％、毛蕊花苷的含量为 6wt％)，提取率为5.0％，记为11#。
按重量份数称取肉苁蓉苯乙醇苷提取物50份，银杏叶提取物125份，枸杞子提取物75份，辅料100份，共计得到混合物70kg，混合均匀，采用浓度为90vol.％的乙醇湿法制粒，得到组合物A11。
其中，所述辅料为糊精。
实施例12制备改善记忆功能胶囊P1～P11
将组合物A1～A11灌装入硬胶囊，在胶囊外壳接口处用封口机封一层膜，挑拣出不合格的异型丸、漏油丸、空瘪丸，包装成品，即获得辅助改善记忆的硬胶囊P1～P11，其原料分别对应A1～A11。
实施例13胶囊P1～P11的稳定性测试
采用样品编号为20140801、20140802、20140803三批样品(P11)，样品放置温度37℃，相对湿度70％，放置3个月，试验结果如下：
(1)感官试验：从表1可以看出在高温高湿条件下，三批样品的色泽、滋味和气味及状态没有发生变化，贮藏稳定性高；其余胶囊样品P1～P10 测试结果与上述类似。
表1感官检验结果
(2)净含量、负偏差检验：从表2可以看出在高温高湿条件下，三批样品的净含量变化很小且不存在负偏差，贮藏稳定性高；其余胶囊样品 P1～P10测试结果与上述类似。
表2净含量和负偏差检验结果
(3)理化指标检验：从表3可以看出在高温高湿条件下，有关物质含量均符合标准，贮藏稳定性高；其余胶囊样品P1～P10测试结果与上述类似。
表3理化指标检验结果
(4)总黄酮醇苷、松果菊苷检验：从表4可以看出，产品中总黄酮醇苷、松果菊苷在温度37℃，相对湿度70％条件下，含量变化缓慢。说明在高温高湿条件下，肉苁蓉提取物和银杏提取物与组合物中其他物料混合相容性较好，物料间配伍稳定性较高；其余胶囊样品P1～P10测试结果与上述类似。
表4标志成分检验结果
(5)卫生检验：从表5可以看出，各物料之间配伍使用符合微生物标准，检测标准为：
GB4789.2：食品安全国家标准-食品微生物学检验-菌落总数测定；
GB/T4789.3-2003：食品卫生微生物学检验-大肠菌群测定；
GB4789.4：食品安全国家标准-食品微生物学检验-沙门氏菌检验；
GB4789.5：食品安全国家标准-食品微生物学检验-志贺氏菌检验；
GB4789.10：食品安全国家标准-食品微生物学检验-金黄色葡萄球菌检验；
GB/T 4789.11食品卫生微生物学检验-溶血性链球菌检验；
GB4789.15：食品安全国家标准-食品微生物学检验-霉菌和酵母计数。
其余胶囊样品P1～P10测试结果与上述类似。
表5微生物指标检验结果
实施例14胶囊P1～P11的毒理学测试
按照《保健食品检验与评价技术规范》中的检测方法对胶囊P1～P11 进行了毒理学试验，结果也证实该产品无明显毒副作用，长期服用安全。试验结果如下。
1、急性经口毒性试验：受试物(P11)以15g/kg BW剂量灌胃小鼠，观察14天，动物无死亡发生，小鼠外观、活动、摄食、粪便等均未见异常。受试物小鼠急性经口毒性MTD大于15g/kg BW，根据急性毒性分级，受试物属无毒；测试结果如表6所示。其余胶囊样品P1～P10测试结果与上述类似。
表6受试物急性经口毒性试验结果
2、鼠伤寒沙门氏菌/哺乳动物微粒体酶试验(Ames试验)：受试物(P11) 以8、40、200、1000、5000μg/皿5个剂量对A97a、TA98、TA100、TA102 四株试验菌株，在加与不加S9时，回变菌落数均未超过溶剂对照组回变菌落数的2倍，无剂量反应关系，亦无可重复的并具有统计学意义的阳性反应测试点，Ames试验结果为阴性；测试结果如表7-1、7-2所示。其余胶囊样品P1～P10测试结果与上述类似。
表7-1受试物Ames试验第一次试验结果
表7-2受试物Ames试验第二次试验结果
3、骨髓细胞微核试验：受试物(P11)以2.5、5.0、10.0g/kg BW剂量间隔24小时两次灌胃小鼠，受试物各剂量组嗜多染红细胞数占红细胞总数的比例(PCE/RBC)未少于阴性对照组的20％，表明受试物在试验剂量下无细胞毒性；与阴性对照组比较，受试物各剂量组的微核率差异无显著性(P>0.05)，而雌雄小鼠阳性对照组均明显高于阴性对照组(P<0.01)。表明本实验条件下受试物对小鼠骨髓细胞染色体无致突变作用，骨髓细胞微核试验结果为阴性；测试结果如表8所示。其余胶囊样品P1～P10测试结果与上述类似。
表8受试物对小鼠骨髓细胞微核率的影响
注：**与阴性对照比较P<0.01
4、小鼠精子畸形试验：受试物(P11)以2.5、5.0、10.0g/kg BW剂量灌胃给予小鼠5天，受试物各剂量组小鼠精子畸形发生率与阴性对照比较差异无显著性(P>0.05)，而阳性对照组小鼠精子畸形发生率显著高于阴性对照组(P<0.05)。提示受试物对小鼠生殖细胞无致突变作用，小鼠精子畸形试验结果为阴性；测试结果如表9所示。其余胶囊样品P1～P10测试结果与上述类似。
表9受试物对小鼠精子畸形发生率的影响
注：**与阴性对照比较P<0.01
5、30天喂养试验：受试物(P11)以0.313％、0.625％、1.250％浓度掺入饲料喂养大鼠30天，每天食物摄入量按体重10％计，受试物剂量分别为0.313、0.625、1.250g/kg BW(相当于人体推荐剂量的25、50、100 倍)，试验期间各组大鼠一般生理体征、行为、大小便、毛皮等均未见异常：各剂量组雌雄大鼠的体重、食物摄入量、食物利用率、脏器重量、脏器系数、血液学和血清生化学指标均未见与受试物相关的毒性反应；大体解剖观察和组织病理学检查未见与受试物相关的病理改变；测试结果如表10-1、10-2、10-3、10-4、10-5所示。其余胶囊样品P1～P10测试结果与上述类似。
表10-1受试物对大鼠体重的影响雌性n＝10，雄性n＝10)
表10-2受试物对大鼠食物摄入量和食物利用率的影响雌性n＝10，雄性n＝10)
注：*与对照组比较，P<0.05
表10-3受试物对大鼠血液学指标的影响雌性n＝10，雄性n＝10)
表10-4受试物对大鼠血清生化学指标的影响雌性n＝10，雄性
n＝10)
表10-5受试物对大鼠脏器重量和系数的影响雌性n＝10，雄性n＝10)
实施例15胶囊P1～P11的改善记忆的功效测试
实施例中制备得到的P1～P11具有辅助改善记忆之保健功能，对记忆力减退等老年退化性病症有预防和辅助治疗作用。按照《保健食品检验与评价技术规范》检测方法进行了功效验证试验，其结果也证实P1～P11具有改善记忆的功效。
1、水迷宫试验
受试样品(P11)以125、250、375mg/kg BW剂量(分别相当于人体推荐剂量的10、20、30倍)连续灌胃给予小鼠30天进行水迷宫实验，结果显示受试样品对大鼠和小鼠体重均无明显影响，高剂量组到达终点的时间短于阴性对照组，且差异有显著性(P<0.05)，水迷宫实验结果阳性，且重复实验结果一致；测试结果如表11-1、11-2所示。其余胶囊样品P1～P10测试结果与上述类似。
表11-1受试样品对小鼠水迷宫成绩的影响n＝10)
*与阴性对照组比较，P<0.05
表11-2受试样品对小鼠水迷宫成绩的影响重复实验n＝10)
*与阴性对照组比较，P<0.05
2、穿梭箱试验
受试样品(P11)以62.5、125、250mg/kg BW剂量(分别相当于人体推荐剂量的5、10、20倍)连续灌胃给予大鼠30天进行穿梭箱实验，结果显示受试样品对大鼠和小鼠体重均无明显影响，高剂量组的主动回避时间短于阴性对照组，低和高剂量组的主动回避率高于阴性对照组，且差异有显著性(P<0.05)，表明穿梭箱实验结果阳性。穿梭箱重复实验中，高剂量组的主动回避时间和被动回避时间均短于阴性对照组，各剂量组的主动回避率高于阴性对照组，且差异有显著性(P<0.05)，进一步表明穿梭箱实验结果阳性；测试结果如表12-1、12-2所示。其余胶囊样品P1～P10 测试结果与上述类似。
表12-1受试样品对大鼠穿梭箱试验中回避反应的影响n＝10)
*与阴性对照组比较，P<0.05
表12-2受试样品对大鼠穿梭箱试验中回避反应的影响重复实验 n＝10)
*与阴性对照组比较，P<0.05
实施例16胶囊P1～P11的人体功效测试
对实施例中制备得到的P1～P11进行人体试食实验。检验依据：《保健食品检验与评价技术规范》(2003版)五、辅助改善记忆功能检验方法。
检验结果：
1、采用自身与组间两种对照设计。纳入106例受试者，随机分为试食组和对照组。试食组按要求服用受试样品(P11)，对照组服用安慰剂，连续服用30天。试验结束有效例数102例，试食组51例，对照组51例；脱失4例，总脱失率为3.8％。试验前两组受试者年龄、性别、文化程度以及各记忆量表分、记忆商组间比较，差异均无统计学意义(p＞0.05)，表明两组一般资料具有可比性。
2、试食组试验前后指向记忆量表分、联想学习量表分、图像自由回忆量表分、无意义阁形再认量表分、人像特点联系回忆量表分、总量表分及记忆商测定结果组内自身比较均明显升高，差异均有统计学意义(p＜ 0.01)。
3、试验后试食组指向记忆量表分、联想学习量表分、图像自由回忆量表分、无意义图形再认量表分、人像特点联系回忆量表分、总量表分及记忆商与对照组比较均明显升高，差异均有统计学意义(p＜0.05或p＜0.01)
4、受试样品(P11)对于受试者的精神、睡眠、饮食、大小便以及各项实验室安全性指标均无不良影响。
5、两组均未发现与所服用受试样品(P11)(或安慰剂)有关的不良反应发生。
根据《保健食品检测与评价技术规范》改善记忆功能人体试食试验判定标准，表明宏魁牌怡志胶囊具有辅助改善记忆功能的作用。
结果表明，受试样品(P11)具有辅助改善记忆功能的作用。其余胶囊样品P1～P10测试结果与上述类似。
所述试验具体为：
1、材料和方法
1.1样品
受试样品(P11)，样品性状：硬胶囊，内容物为棕色颗粒。核准净含量：
0.25g/粒*90粒/瓶。数量：240瓶。批号：20140801。贮藏方法：密封、置阴凉干燥处。保质期：24个月。安慰剂除功效成分外，在剂型、口感、外观和包装上与受试产品一致。数最：120瓶。人体推荐量为口服，每日 1次，每次3粒，即服用量为0.75g/日。
1.2受试对象
按自愿原则选择受试者106例。
1.2.1受试者纳入标准
18-65岁成人：文化程度基本一致；属同一年龄组，如不在同一年龄组，则应对量表分进行校正。
1.2.2受试者排除标准
1.2.2.1接受过类似测试；
1.2.2.2短期内服用过与改善记忆功能有关的药品或保健食品，影响到对结果的判断。
1.2.2.3不符合纳入标准，未按规定食用受试物者，或资料不全等影响功效或安全性判断者。
1.3试验设计及分组
采用自身和组间两种对照设计。根据随机、双盲的要求进行分组，服样前对受试者进行第一次记忆商测试后，按记忆商将106例受试者随机分为试食组和对照组，尽可能考虑影响结果的主要因素如年龄、性别、文化程度等，进行均衡性检验，以保证组间的可比性。每组受试者不少于50 例。试验周期30天。
1.4食用剂量及方法
试食组服用受试样品(P11)，对照组服用安慰剂。口服，每日1次，每次3粒，连续服用30天。受试者仵试食期间停止服用冇关辅助改善记忆功能的药物或其他保健品。
1.5主要仪器、试剂
日立7180全自动生化分析仪(日本株式会社日立高新技术)DIRUI H-300尿八项分析仪(长春迪瑞公司)；Sysmex-K21三分类血液分析仪 (Sysmex公司)；Sysmex血细胞分析稀释液(Sysmex公司)；KX-21全自动血液分析仪(日本希森美康公司)；BS-800全自动生化分析仪(深圳迈瑞公司)；DIRUI尿分析试剂带(长春迪瑞公司)；利德曼生化试剂盒(北京利德曼生化股份有限公司)、日本协和生化试剂盒(日本协和医药株式会社)、日本一化生化试剂盒(日本第一化学药品株氏会社)、原丁试剂(上海阿拉丁生化科技股份有限公司)、德国CENTRONIC试剂(德国 CENTRONIC公司)。
1.6观察指标
1.6.1安全性指标
1.6.1.1一般状况
包括精祌、睡眠、饮食、大小便、血压、心率等。
1.6.1.2血常规、尿常规、粪常规检查
红细胞计数(RBC)、血红蛋白(Hb)、白细胞计数(WBC)、血小板 (PLT)，尿十项、大便常规镜检。
1.6.1.3肝、肾功能及血液生化指标检査
血清白蛋白(Alb)，总蛋白(TP)，谷草转氨酶(AST)，谷丙转氨酶(ALT)，尿素氮(Urea)，肌酐(Cre)，葡萄糖(Glu)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG) 等。
1.6.1.4胸透、心电图、腹部B超(试验前检查一次)
1.6.2功效性观察
使用临床记忆量表。用测试后的各分测验原始分查量表分，各分测验量表分相加得总量表分，用总量表分查记忆商。
1.6.2.1指向记忆量表分
1.6.2.2联想学习量表分
1.6.2.3图像自由回忆量表分
1.6.2.4无意义图形再认量表分
1.6.2.5人像特点联系回忆量表分
1.6.2.6记忆商(MQ)
1.7数据统计
采用SPSS17.0迸行统计分析。计量资料采用t检验进行分析；自身对照数据采用配对t检验，组间平行比较采用两样本均数的t检验，后者需进行方差齐性检验,对非正态分布或方差不齐的数据进行适当的变量转换，待满足正态方差齐后，用转换的数据进行t检验；若转换数据仍不能满足正态方差齐要求，改用t’检验或秩和检验；方差齐方但变异系数太大(如CV＞50％)的资料应用秩和检验。计数资料采用X2检验进行分析。四格表总例数小于40，或总例数等于或大于40但出现理论数等于或小于 1时，应改用确切概率法。
1.8结果判定
在试验前两组记忆商均衡的前提下，试验后试食组的记忆商高于对照组，且差异有显著性，同时试食组试验后的记忆商高于其试验前的记忆商，且差异有显著性，可以判定该受试样品具有辅助改善记忆功能的作用。
2、结果
本试食试验共纳入受试者106例，试食组和对照组各53例，试验结束后试食组和对照组各有2人脱离试验，两组有效例数各为51例。
2.1试验前一般资料均衡性比较
试验前对受试者进行问询及检査。试食组性别、年龄、文化程度以及各记忆量表分、记忆商，与对照组比较，差异均无统计学意义(p＞0.05)，表明两组一般资料具有可比性。见表13-1。
表13-1两组一般资料比较
项目 试食组 对照组 统计量 P(组间)
病例数(例) 51 51
性别(男/女) 11/40 11/40 0.000 1.000
年龄(岁) 57.65±5.62 57.90±4.48 -0.253 0.801
文化程度(高中以下/中专以上) 22/29 25/26 0.355 0.551
总量表分 66.00±7.01 65.31±7.94 0.463 0.645
记忆商(MQ) 78.02±6.67 77.76±6.96 0.189 0.851
1.2对人体安全性指标的影响
2.2.1受试者一般状况
对受试者精神、睡眠、饮食、大小便情况进行了问诊调查，按好、一般、差分级统计。由表13-2可见，试食前后受试者的精神、睡眠、饮食、大小便等情况均未见明显变化；表明试食试验对受试者一般状况无不良影响。
表13-2实验前后两组受试者精神、睡眠、饮食、大小便状况比较
2.2.2受试者血压、心率检查
试验前后受试者的血压、心率检查结果均未见明显变化，见表13-3。
表13-3两组受试者血压、心率检查结果分析
项目 试食组(n＝51) 对照组(n＝51) T值 P(组间)
心率(次/分)
试验前 73.55±9.59 74.04±10.08 -0.252 0.802
试验后 70.98±9.67 71.16±8.14 -0.100 0.921
组内比较(t,p) 1.939,0.058 2.004,0.051
收缩压(mmHg)
试验前 127.57±16.90 128.55±18.25 -0.281 0.779
试验后 126.67±13.99 128.43±15.91 -0.595 0.553
组内比较(t,p) 1.450,0.153 0.218,0.829
舒张压(mmHg)
试验前 77.00±9.74 78.04±10.71 -0.513 0.609
试验后 76.51±8.69 77.41±9.30 -0.507 0.613
组内比较(t,p) 1.391,0.170 1.621,0.111
2.2.3血常规检查
试验前后受试者白细胞、红细胞、血红蛋白、血小板检测结果均未见明显变化，见表13-4。
表13-4试验前后受试者血常规结果比较
2.2.4肝肾功能及血液生化指标检查
试验前后受试者肝肾功能及血液生化指标检测结果〈除对照组总胆固醇外〉均未见明显变化，见表13-5。
表13-5试验前后受试者血生化指标结果比较
2.2.5胸透、心电图、腹部B超及试验前后尿、粪常规检查
试验前受试者胸透、心电图、腹部B超及试验前后尿粪常规检查均未见明显异常。
2.3对功效性指标影响
2.3.1对指向记忆量表分的影响
由表13-6可见，试食组试验前后自身配对比较，指向记忆量表分差异有统计学意义(p＜0.01)试验后高于试验前；对照组试验前后自身配对比较，指向记忆量表分差异无统计学意义(p＞0.05)试验后试食组与对照组相比较，指向记忆量表分差异有统计学意义(p＜0.05)。
表13-6受试物对指向记忆量表分的影响
2.3.2对联想学习记忆量表分的影响
由表13-7可见，试食组试验前后自身配对比较，联想学习记忆量表分差异有统计学意义(p＜0.01)，试验后高于试验前；对照组试验前后自身配对比较，联想学习记忆量表分差异无统计学意义(p＞0.05)；试验后试食组与对照组比较，联想学习记忆量表分差异有统计学意义(p＜0.01)。
表13-7受试物对联想学习记忆量表分的影响
2.3.3对图像自由回忆量表分的影响
由表13-8可见，试食组式验前后自身配对比较，图像自由回忆量表分差异有统计学意义(p＜0.01)，试验后高于试验前；对照组试验前后自身配对比较，图像自由回忆量表分差异无统计学意义(p＞0.05)；试验后试食组与对照组比较，图像自由回忆量表分差异有统计学意义(p＜0.01)。
表13-8受试物对图像自由回忆量表分的影响
2.3.4对无意义图形再认量表分的影响
由表13-9可见，试食组试验前后自身配对比较，无意义图像再认量表分差异有统计学意义(p＜0.01)，试验后高于试验前；对照组试验前后自身配对比较，无意义图像再认量表分差异无统计学意义(p＞0.05)；试验后试食组与对照组比较，无意义图像再认量表分差异有统计学意义(p＜ 0.01)。
表13-9受试物对无意义图形再认量表分的影响
2.3.5对人像特点联系回忆量表分的影响
由表13-10可见，试食组试验前后自身配对比较，人像特点联系回忆量表分差异有统计学意义(p＜0.01)，试验后高于试验前；对照组试验前后自身配对比较人像特点回忆量表分差异无统计学意义(p＞0.05)；试验后试食组与对照组比较，人像特点联系回忆量表分差异有统计学意义(p ＜0.01)。
表13-10受试物对人像特点联系回忆量表分的影响
2.3.6对总量表分的影响
由表13-11可见，试食组试验前后自身配对比较，总量表分差异有统计学意义(p＜0.01)，试验后高于试验前；对照组试验前后自身配对比较，总量表分差异无统计学意义(p＞0.05)；试验后试食组与对照组比较，总量表分差异有统计学意义(p＜0.01)。
表13-11受试物对总量表分的影响
2.3.7对记忆商的影响
由表13-12可见，试食组试验前后自身配对比较，记忆商差异有统计学意义(p＜0.01)，试验后高于试验前；对照组试验前后自身配对比较，记忆商差异无统计学意义(p＞0.05)；试验后试食组与对照组比较，记忆商差异有统计学意义(p＜0.01)。
表13-12受试物对人记忆商的影响
2.4受试者脱失率
纳入受试者106例，试食组53例，对照组53例。试食组和对照组分别有2例脱离试验，最后有效受试者102例，试食组51例、对照组51例，总脱失率为3.8％。
2.5不良反应记录
试验期间，受试者未见不良反应或过敏反应等症状。见表13-13。
表13-13试验期间受试者不良反应及过敏反应情况
组别 例数 过敏反应 其他不良反应(恶心、胀气、腹泻、腹痛等)
试食组 51 0 0
对照组 51 0 0
3、结论
3.1采用自身与组间两种对照设汁。纳入106例受试者，随机分为试食组和对照组。试食组按要求服用宏魁牌怡志胶囊，对照组服用安慰剂，连续服用30天。试验结束有效例数102例，试食组51例，对照组51例；脱失4例，总脱失率为3.8％。试验前两组受试者年龄、性别、文化程度以及各记忆量表分、记忆商组间比较，差异均无统计学意义(p＞0.05)，表明两组一般资料具有可比性。
3.2试食组试验前后指向记忆量表分、联想学习量表分、图像自由回忆量表分、无意义图形再认量表分、人像特点联系回忆量表分、总量表分及记忆商测定结果组内自身比较均明显升高，差异均有统计学意义(p＜ 0.01)。
3.3试验后试食组指向记忆量表分、联想学习量表分、图像自由回忆量表分、无意义图形再认量表分、人像特点联系回忆量表分、总量表分及记忆商与对照组比较均明显升高，差异均有统计学意义(p＜0.05或p＜ 0.01)。
3.4受试样品对于受试者的精神、睡眠、饮食、大小便以及各项实验室安全性指标均无不良影响。
3.5两组均未发现与受试样品(或安慰剂)有关的不良反应发生。
根据《保健食品检测与评价技术规范》年版)辅助改善记忆功能人体试食试验判定标准，表明宏魁牌怡志胶囊具有辅助改善记忆功能的作用。
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。

Claims (10)

1.一种组合物，其特征在于，所述组合物组分按重量份包括：
苯乙醇苷类化合物45～60份，银杏叶提取物110～130份，枸杞子提取物60～80份，药用辅料80～120份。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物组分按重量份包括：
苯乙醇苷类化合物50～60份，银杏叶提取物120～130份，枸杞子提取物60～80份，药用辅料100份。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物组分按重量份包括：
苯乙醇苷类化合物50份，银杏叶提取物125份，枸杞子提取物75份，药用辅料100份。
4.根据权利要求1至3任一项所述的组合物，其特征在于，所述银杏叶提取物中银杏黄酮含量不低于24wt％；所述枸杞子提取物中多糖含量不低于20wt％。
5.根据权利要求1至3任一项所述的组合物，其特征在于，所述苯乙醇苷类化合物从含有肉苁蓉的原料中提取得到；
优选地，所述肉苁蓉选自荒漠肉苁蓉、管花肉苁蓉、盐生肉苁蓉、白花肉苁蓉、沙苁蓉中的至少一种；
优选地，所述苯乙醇苷类化合物包括松果菊苷和毛蕊花糖苷中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述苯乙醇苷类化合物从肉苁蓉中提取方法，至少包括以下步骤：
a1)从含有肉苁蓉的原料中获得浓缩液；
b1)将步骤a1)所得浓缩液加到大孔吸附树脂中，经去离子水和醇溶液洗脱，得到苯乙醇苷类化合物流份；
c1)步骤b1)所得苯乙醇苷类化合物流份经过浓缩、干燥，即得所述苯乙醇苷类化合物；
优选地，步骤a1)中浓缩液的获得方法包括循环超声提取。
7.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述药用辅料包括糊精、淀粉、蔗糖、微晶纤维素、甘露醇、乳糖、预胶化淀粉中的至少一种。
8.制备权利要求1至7任一项所述的组合物的方法，其特征在于，至少包括以下步骤：
将肉苁蓉中苯乙醇苷类化合物、银杏叶提取物、枸杞子提取物和药用辅料按重量份进行称量，然后加入溶剂，进行湿法制粒，即得。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述溶剂为体积浓度为80～95％的乙醇。
10.权利要求1至7任一项所述的组合物和/或根据权利要求8或9所述的方法制备得到的组合物，在制备用于改善记忆的药物中的应用。
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