CN102488202B - 用于糖尿病治疗的药用组合物和制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于保健食品领域，特别涉及一种用于辅助降血糖组合物及由其制备的辅助降血糖剂。本发明的辅助降血糖组合物由葛根、黄芪、山药、桑叶、丹参制成的提取物与吡啶甲酸铬混合而成。本发明的有益效果为效果显著、安全低毒、配方精简，经功能试验和人体试食试验均表明本发明产品具有显著的辅助降糖效果，经多年的临床应用表明，有效率达到99％以上；经安全性试验表明，本发明产品安全低毒，符合国家规定的人体安全性标准。

Description

用于糖尿病治疗的药用组合物和制备方法

技术领域

本发明属于保健食品领域，特别涉及一种用于辅助降血糖组合物及由其制备的辅助降血糖剂，以及上述二者的制备方法。

背景技术

中药组合物应用于糖尿病主要包括治疗作用、辅助治疗作用、预防作用三种用途，现有组方主要存在的问题是组方药味多、药材功效不明确，作用不确定，最重要的是没有经过现代的制备工艺和药理毒理评价，限制了中药组合物在糖尿病中的应用。治疗糖尿病的组合物如，中国专利CN93111104.8提供了六种配方，药味数为25-30种；中国专利CN00108421.6，药味数为21种，中国专利CN201010517210.X药味数为29种，中国专利CN93111104.8药味数28种。预防糖尿病的组合物如中国专利CN200910167889.1，药味数为18种，中国专利CN200810114661.1，药味数为36种。辅助治疗糖尿病的组合物如，中国专利CN201010200880，由桑叶提取物、黄芪提取物、黄精提取物、葛根提取物、吡啶甲酸铬，其辅助治疗作用仍需通过优化药材种类和数量得到改善。

发明内容

本发明提供了一种辅助降糖效果显著、安全低毒、配方精简的用于糖尿病辅助治疗的中药组合物及用该组合物制成的辅助降血糖剂。

本发明的辅助降糖组合物，包括如下重量份原料制成的提取物与0.0035-0.0105重量份的吡啶甲酸铬混合而成：

葛根10.0-30.0 黄芪8.7-25.5 山药5.0-15.0 桑叶2.5-7.5 丹参2.5-7.5。

本发明的辅助降糖组合物，优选包括如下重量份原料制成的提取物与0.0056-0.0084重量份的吡啶甲酸铬混合而成：

葛根16.0-24.0 黄芪14.0-21.0 山药8.0-12.0 桑叶4.0-6.0 丹参4.0-6.0。

用上述辅助降糖组合物制成的本发明的辅助降糖口服剂，其中辅助降糖口服剂是由辅助降糖组合物与适宜的食用或药用辅料制备而成的片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、口服液、糖浆剂。

本发明的辅助降糖口服剂，是由如下重量份原料制成的提取物与280mg的吡啶甲酸铬混合后，制成1000个制剂单位的所述口服降糖剂：葛根800g  黄芪700g  山药400g  桑叶200g  丹参200g。

本发明的辅助降糖口服剂，优选的辅助降糖口服剂为硬胶囊剂。

本发明辅助降糖口服剂的制备方法，包括如下步骤：

A将所有药材净选，去除杂质，在65℃下热风干燥；

B将葛根、黄芪、山药、桑叶、丹参置多功能提取罐中，加10倍量水回流提取2小时，药渣加8倍水回流提取1.5小时，提取液经离心机滤过，减压浓缩至在65℃下测定相对密度为1.31-1.35的稠膏；在65℃下热风干燥，粉碎，过100目筛得细粉；

C将细粉与吡啶甲酸铬混合均匀；

D把混合均匀的细粉与食用或药用辅料混合，按相应剂型工艺制得成品。

本发明还提供了优选的制备方法，即先将葛根、黄芪、山药、桑叶、丹参进行超临界提取后，再置多功能提取罐中。

本发明的辅助降糖胶囊的制备方法，包括如下步骤：

A将所有药材净选，去除杂质，在65℃下热风干燥；

B将葛根、黄芪、山药、桑叶、丹参置多功能提取罐中，加10倍量水回流提取2小时，药渣加8倍水回流提取1.5小时，提取液经离心机滤过，减压浓缩至在65℃下测定相对密度为1.31-1.35的稠膏；在65℃下热风干燥，粉碎，过100目筛得细粉；

C将细粉与吡啶甲酸铬混合均匀；

D把混合均匀的细粉装入0号胶囊，规格0.5g/粒，包装后得到成品。

优选的本发明的辅助降糖胶囊制备方法为，提取液经离心机在400目条件下滤过。

本发明的原料来源如下：

吡啶甲酸铬(Chromium picolinate)Cr(C₆H₄NO₂)₃，为一种矿物质，人体必需的微量元素，可顺利通过细胞膜直接作用于组织细胞，能增强胰岛素活性，改善人体糖代谢。

葛根本品为豆科植物野葛Pueraria lobata(Willd.)Ohwi或甘葛藤Pueraria thomsoniiBenth.的干燥根。秋、冬二季采挖，野葛多趁鲜切成厚片或小块；干燥；甘葛藤习称“粉葛”，多除去外皮，用硫黄熏后，稍干，截段或再纵切两半，干燥。

黄芪本品为豆科植物蒙古黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.var.mongho-licus(Bge.)Hsiao或膜荚黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.的干燥根。春、秋二季采挖，除去须根及根头，晒干。

山药本品为薯蓣科植物薯蓣Dioscorea opposita Thunb.的干燥根茎。冬季茎叶枯萎后采挖，切去根头，洗净，除去外皮及须根，用硫黄熏后，干燥；也有选择肥大顺直的干燥山药，置清水中，浸至无干心，闷透，用硫黄熏后，切齐两端，用木板搓成圆柱状，晒干，打光，习称“光山药”。

桑叶本品为桑科植物桑Morus alba L.的干燥叶。初霜后采收，除去杂质，晒干。

丹参本品为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根茎。春、秋二季采挖，除去泥沙，干燥。

本发明的有益效果为效果显著、安全低毒、配方精简，为从众多药材中精选的5味中药材经过科学配比制备而成，经功能试验和人体试食试验均表明本发明产品具有显著的辅助降糖效果，经多年的临床应用表明，有效率达到99％以上；经安全性试验表明，本发明产品安全低毒，符合国家规定的人体安全性标准。下面通过试验例详细说明本发明的显著效果。

试验例1：功能试验

试验单位：河北省卫生检测中心

检品编号：050102-15

检品名称：阳光一佰牌山芪参胶囊

样品数量：4.5kg。

样品批号：050101

检测项目：辅助降血糖功能

1、材料和方法

1.1样品：由北京阳光一佰生物技术开发有限公司提供，阳光一佰牌山芪参内容物为黄褐色粉末。人体推荐量为2.0g/日/60kg体重，试验时按所需剂量用蒸馏水配制。

1.2实验动物：选用河北省实验动物中心提供的清洁级昆明种小鼠证号为SCXK(冀)2003-1-003；雌性，体重26.0±2.0g。

1.3剂量选择：山芪参胶囊人体推荐剂量为2.0g/日/60kg体重，小鼠的等效剂量相当于人体推荐量的10倍，将每日摄入0.33g/kg体重为低剂量，再按低剂量的2倍和3倍各设一个剂量组，即0.67g/k g体重(中剂量)和1.00g/kg体重(高剂量)，同时设给予受试样品高剂量的正常动物组及正常动物组对照。每天等体积灌胃一次(0.2ml/10g)，给予受试物45天后(对照组给蒸馏水)，测定各项指标。

1.4仪器与试剂：链脲霉素：Sigma公司生产，临用前生理盐水配制：SBA-40C型生物传感器分析仪、葡萄糖标准、缓冲液由山东省科学院生物研究所生产；10％葡萄糖临用前配制。

1.5实验方法

1.5.1对正常小鼠空腹血糖的影响

按禁食3h的小鼠血糖值分组，随机选1个为对照组，1个为高剂量组，每组10只动物。连续给予受试动物45天(对照组给蒸馏水)，禁食3h，于末次灌胃0.5h后测空腹血糖值。

1.5.2对链脲霉素糖尿病模型小鼠空腹血糖的影响

动物禁食24h后，经腹腔给予150mg/kg体重链脲霉素，第6天禁食3h，测血糖值，选取血糖值10-25mmol/L的小鼠为高血糖模型小鼠。将其随机分为四组，1个模型对照组，3个受试组，每组均12只小鼠。各剂量组连续给予受试物45天(对照组给蒸馏水)，禁食3h，于末次灌胃30min后测空腹血糖值。

1.5.3对链脲霉素糖尿病模型小鼠糖耐量的影响

动物禁食24h后，经腹腔给予150mg/kg体重链脲霉素，第6天禁食3h，测血糖值，选取血糖值10-25mmol/L的小鼠为高血糖模型小鼠。将其随机分为四组，1个模型对照组，3个受试组，每组均12只小鼠。各剂量组连续给予受试物45天(对照组给蒸馏水)，禁食3h，于末次灌胃15-20min后经口给予葡萄糖2.0g/kg体重，测定0h、0.5h、2h、的血糖值。

2、结果

表1山芪参胶囊对正常小鼠空腹血糖的影响

表2对高血糖小鼠空腹血糖的影响(X±S)

表3对高血糖模型小鼠糖耐量的影响(X±S)

与模型对照组比较 *P＜0.05 **P＜0.01

结果与判定

经口给予正常小鼠及高血糖小鼠不同剂量的阳光一佰牌山芪参胶囊45天后，对照组和试验组小鼠的空腹血糖值较试验前升高，但试验组随着剂量的增高，空腹血糖值有下降趋势；低、中剂量组对照组比较，血糖下降百分率有显著性差异(P＜0.05、P＜0.01)；对正常小鼠空腹血糖无明显影响；糖耐量实验结果表明，低、中剂量组曲线下面积与对照组相比明显降低，差异均具有显著性(P＜0.05)。根据《保健食品检验与评价技术规范》(2003年版)的规定，判定阳光一佰牌山芪参胶囊具有辅助降血糖功能。

试验例2人体试食试验

1材料和方法

1.1样品：阳光一佰牌山芪参胶囊由北京阳光一佰生物技术开发有限公司提供，胶囊内容物外观黄褐色粉末。食用方法为每日2次，每次2粒，0.50/粒，即推荐量为2.0g/60kg/天。

1.2受试者选择

1.2.1纳入标准：征集经饮食控制或口服降糖药后病情稳定、不需要更换药物品种及剂量、只服用维持量降糖药的成年II型糖尿病例，年龄在18-65岁，空腹血糖≥7.8mmol/L，或餐后2小时血糖≥11.1mmol/L。

1.2.2排除标准

1.2.2.1I型糖尿病人。

1.2.2.2年龄在18-65岁以外者，妊娠或哺乳妇女，对受试样品过敏者。

1.2.2.3有严重心、肝、肾等并发症，或合并有其他严重原发疾病，精神病患者，服用糖皮质激素或其它影响血糖药物者。

1.2.2.4不合作者，无法判断疗效或资料不全者。

1.2.2.5近3个月内有糖尿病酮症、酸中毒以及感染者。

1.2.2.6短期内服用与受试功能有关的物品，影响到对结果的判定者。

1.3试验设计与分组：随机分为受试组和对照组。各组采用自身对照设计，两组间对照设计。

1.4试食方法：108例受试者，随机分为二组，即试验组(54例)和安慰组(54例)，两组人群在原服用的降糖药物品种及剂量均不变的基础上，分别加服阳光一百牌山芪参胶囊或安慰剂，服用方法均为每日二次，每次2粒(0.5克/粒)。试食者原饮食习惯不变。

1.5仪器与试剂：CYSMEX-SY18001型血球计数仪，Ci8200雅培生化免疫工作站，长春迪瑞-H500全自动尿液分析仪。

结果：

降糖功效

空腹及餐后血糖比较

表4试食前后空腹血糖比较(mmol/L，X±S)

表5餐后2小时血糖比较(mmo l/L，X±S)

#表示自身前后比较P＜0.05 *表示两组间比较P＜0.05

表6空腹尿糖结果(X±S)

表7糖尿病症状积分比较

结果与判定

采用自身对照及组间对照法，将105例试食者随机分为试食组和安慰剂组，观察期间原服用降糖药物品种和剂量不变，实验周期1个月。结果表明，阳关一佰牌山芪参胶囊能使II型糖尿病人的空腹血糖平均下降1.24±2.05mmol/L(下降10.2％)，餐后血糖下降2.33±3.88mol/L(下降10.8％)，阳关一佰牌山芪参胶囊对高血糖试食者血常规、尿常规、便常规指标及血液生化指标均无明显影响。根据《保健食品检验与评价技术规范》(2003年版)的规定，可判定阳光一百牌山芪参胶囊具有辅助降血糖作用，且在试食过程中未观察到过敏及其他不良反应。

试验例3毒理安全性评价试验报告

1、材料和方法

1.1样品：山芪参胶囊，内容物外观为黄褐色粉末，人体推荐量2.0g/60kg/日。试验时直接将胶囊内容物用蒸馏水配置成所需剂量。

1.2实验动物：选用河北医科大学实验动物学部提供的清洁级SD大鼠(实验动物许可证号：SCXK(冀)2003-1-003)

1.3小鼠急性毒性试验：选用清洁级昆明种小鼠20只，体重18-22克，雌雄各半，按MTD法进行试验。剂量为20000mg/kg.bw，采用等体积灌胃法(0.2ml/10g.bw)24小时内一次灌胃，连续观察两周。记录中毒表现及死亡情况。

1.4大鼠急性毒性试验：选用清洁级SD大鼠20只，体重180-220克，雌雄各半，按MTD法进行试验。剂量为20000mg/kg.bw，采用等体积灌胃法(0.2ml/100g.bw)24小时内一次灌胃，连续观察两周。纪录中毒表现及死亡情况。

1.5遗传毒性试验

1.5.1Ames试验

本试验采用平板渗入法，分加与不加S9混合液两种。剂量分别为：0.010、0.050、0.250、1.000、5,000mg/皿，另设空白对照、溶剂对照(蒸馏水)和阳性对照组。阳性对照组使用2-AF20μg/皿、2，4，7-TNFone1μg/皿、NaN₃2.5μg/皿、丝裂霉素C4.0μg/皿、1，8二羟基蒽醌50μg/皿，每个剂量组做三个平皿，重复做两次。菌种为TA97(a)、TA98、TA100和TA102四株菌，由天津市卫生防病中心提供，S9购自中国疾病预防控制中心职业卫生与中毒控制所，试剂从北京化学试剂公司购进。

1.5.2小鼠骨髓嗜多染红细胞微核(MNPCE)试验：选用清洁级昆明种小鼠50只，体重25-30克，随机分为五组，每组10只，雌雄各半；设三个剂量组：2500、5000、10000mg/kg体重，同时设阴性对照组(蒸馏水)和阳性对照组(CP40mg/kg)，各组均间隔24小时两次给样，第二次给样后6小时取胸骨骨髓制片，每只动物计数1000个嗜多然红细胞，计算其微核发生率；同时计数200个嗜多染红细胞视野中成熟红细胞数，计算其微核发生率；同时计数200个嗜多染红细胞视野中成熟红细胞数，计算嗜多然红细胞与成熟红细胞比值(PCE/PBC)。

1.5.3小鼠精子畸形试验：选用清洁级昆明种雄性小鼠25只，体重30-35克，随机分为五组，每组五只；设三个剂量组：2500、5000、10000mg/kg体重，同时设阴性对照组(蒸馏水)和阳性对照组(CP40mg/kg)。连续经口给样5天，从首次给样计第35天处死动物，取双侧附睾制片，每只动物计数1000个精子，计算畸形率。

1.630天喂养试验

略

2结果

2.1小鼠急性毒性试验

表8对小鼠的急性毒性

表9对大鼠的急性毒性试验

表10Ames试验结果

表11小鼠骨髓世多染红细胞微核试验结果

表12小鼠精子畸形试验

剂量	动物数	检查精子数	精子畸形数	精子畸形数	精子畸形率
						(mg/kg.bw)	(只)			(X±S)/只	(‰)
0	5	5×1000	112	22.4±2.1	22.4
						2500	5	5×1000	103	20.6±1.8	20.6
5000	5	5×1000	92	18.4±1.9	18.4
						10000	5	5×1000	94	18.8±0.8	18.8
CP40	5	5×1000	599	119.8±14.9	119.8

具体实施方式

下述实施例均采用《中国药典》中，各个剂型项下的常规制剂技术制备。

实施例1胶囊剂(阳光一百牌山芪参胶囊)。

处方为：

葛根800g

黄芪700g

山药400g

桑叶200g

丹参200g

吡啶甲酸铬280mg

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制成1000粒，每粒0.5g。每日两次，每次2粒。

制法为：

将所有药材净选，去除杂质，在65℃下热风干燥；

将葛根、黄芪、山药、桑叶、丹参置多功能提取罐中，加10倍量水回流提取2小时，药渣加8倍水回流提取1.5小时，提取液经离心机滤过，减压浓缩至在65℃下测定相对密度为1.31-1.35的稠膏；在65℃下热风干燥，粉碎，过100目筛得细粉；

将细粉与吡啶甲酸铬混合均匀；

把混合均匀的细粉装入0号胶囊，规格0.5g/粒，包装后得到成品。

测定：

阳光一百牌山芪参胶囊，内容物每100g含：总黄酮410mg，吡啶甲酸铬：54mg。

实施例2片剂

处方为：

葛根400g

黄芪350g

山药200g

桑叶100g

丹参100g

吡啶甲酸铬280mg

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制成1000粒，每片0.5g。每日两次，每次2片。

制法为：

将所有药材净选，去除杂质，在65℃下热风干燥；

将葛根、黄芪、山药、桑叶、丹参进行超临界提取，后置多功能提取罐中，加10倍量水回流提取2小时，药渣加8倍水回流提取1.5小时，提取液经离心机滤过，减压浓缩至在65℃下测定相对密度为1.31-1.35的稠膏；在65℃下热风干燥，粉碎，过100目筛得细粉；

将细粉与吡啶甲酸铬混合均匀；

把细粉与淀粉、糊精、硬脂酸镁等辅料混合制粒后压片即得。

3、口服液

处方为：

葛根1200g

黄芪1050g

山药600g

桑叶300g

丹参300g

吡啶甲酸铬280mg

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制成500瓶，每日两次，每次1瓶。

制法为：

将所有药材净选，去除杂质，在65℃下热风干燥；

将葛根、黄芪、山药、桑叶、丹参进行超临界提取，后置多功能提取罐中，加10倍量水回流提取2小时，药渣加8倍水回流提取1.5小时，提取液经离心机滤过(400目)，减压浓缩至在65℃下测定相对密度为1.31-1.35的稠膏；在65℃下热风干燥，粉碎，过100目筛得细粉；

将细粉与吡啶甲酸铬混合均匀；

把细粉与香精、防腐剂、蔗糖等辅料调配灭菌后灌装即得。

以上所述实施例仅仅是本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明的权利要求书确定的保护范围内。

Claims (6)

1.一种辅助降糖组合物制成的辅助降糖口服剂，其特征在于，所述辅助降糖口服剂是由辅助降糖组合物与食用或药用辅料制备而成的片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、糖浆剂，所述辅助降糖组合物包括如下重量份原料制成的提取物与0.0056-0.0084重量份的吡啶甲酸铬混合而成：

葛根16.0-24.0黄芪14.0-21.0山药8.0-12.0桑叶4.0-6.0丹参4.0-6.0

所述的辅助降糖口服剂的制备方法，包括如下步骤：

A将所有药材净选，去除杂质，在65℃下热风干燥；

B将葛根、黄芪、山药、桑叶、丹参置多功能提取罐中，加10倍量水回流提取2小时，药渣加8倍水回流提取1.5小时，提取液经离心机滤过，减压浓缩至在65℃下测定相对密度为1.31-1.35的稠膏；在65℃下热风干燥，粉碎，过100目筛得细粉；

C将细粉与吡啶甲酸铬混合均匀；

D把混合均匀的细粉与食用或药用辅料混合，按相应剂型工艺制得成品。

2.如权利要求1所述的辅助降糖口服剂，其特征在于，所述辅助降糖口服剂是软胶囊剂。

3.如权利要求1所述的辅助降糖口服剂，其特征在于，由如下重量份原料制成的提取物与280mg的吡啶甲酸铬混合后，制成1000个制剂单位的所述口服降糖剂：

葛根800g黄芪700g山药400g桑叶200g丹参200g。

4.如权利要求3所述的辅助降糖口服剂，其特征在于，所述辅助降糖口服剂为硬胶囊剂。

5.如权利要求1所述的辅助降糖口服剂，其特征在于，所述的辅助降糖口服剂的制备方法包括先将葛根、黄芪、山药、桑叶、丹参进行超临界提取后，再置多功能提取罐中。

6.如权利要求4所述的辅助降糖口服剂，其特征在于，所述硬胶囊剂的制备方法包括如下步骤：

A将所有药材净选，去除杂质，在65℃下热风干燥；

B将葛根、黄芪、山药、桑叶、丹参置多功能提取罐中，加10倍量水回流提取2小时，药渣加8倍水回流提取1.5小时，提取液经离心机滤过，减压浓缩至在65℃下测定相对密度为1.31-1.35的稠膏；在65℃下热风干燥，粉碎，过100目筛得细粉；

C将细粉与吡啶甲酸铬混合均匀；

D把混合均匀的细粉装入0号胶囊，规格0.5g/粒，包装后得到成品。