CN107955056A - 一种奥贝胆酸及中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种奥贝胆酸及中间体的合成方法，具体涉及以鹅去氧胆酸，NBS，浓硫酸，甲醇，碘化钠，三甲基氯化硅，三乙胺，乙醛，三氟化硼乙醚，钯碳和氢气、NaOH、NaBH4为原料，经过氧化反应，酯化反应，保护反应，Aldol反应，氢化还原，水解，羰基还原反应七步反应，本发明提供的一种奥贝胆酸及中间体的合成方法是一种高收率、低成本、环保、易操作、适宜工业化的合成方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种奥贝胆酸的合成方法，具体涉及一种奥贝胆酸及中间体的合成方法。
背景技术
奥贝胆酸（商品名：Ocaliva）是美国Intercept制药公司研发的一种胆汁酸类似物，是FXR（法尼酯X）受体的全新激动剂，间接抑制细胞色素7A1（CYP7A1）的基因表达，抑制胆酸合成，其中FXR是表达于肝脏和小肠中的一种核受体，是胆汁酸、炎症、纤维化、代谢通路中的关键调节因子。
该药于2016年5月31日被FDA批准联合熊脱氧胆酸（UDCA）用于UDCA单药治疗应答不佳的原发性胆汁性胆管炎（PBC）成人患者，或单药用于无法耐受的PBC成人患者，是继UDAC被授予孤儿药批准后的20年内，第二个用于原发性胆管炎（PBC）患者的药物，同年11月获EMA批准，Intercept拥有奥贝胆酸在日本、中国、韩国以外地区的全球权力，在日中韩地区，Intercept已将该药授权给日本住友制药。
PBC是一种罕见病，全球发病率仅为万分之二十七，人们更加看中的是奥贝胆酸在治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）方面的优秀表现。
NASH是一种肝内脂肪积聚而导致的慢性进展性肝病，可导致肝硬化、肝衰竭及肝细胞癌，确切的说，NASH只是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）病程发展的一个阶段，笔者特意画了一张图如图1所示，让大家了解以下NASH到底是个什么样的疾病。
全球范围内，NASH的发病率为2%-3%，中国发病率略低于西方。根据EvaluatePharme的预测，全球NASH药物的市场规模在2025年将达到400亿美元，而根据IMS数据，2020年我国护肝降酶药保守市场规模也高达120亿元，NASH巨大的市场规模吸引了众多生物医药公司，有不少生物技术公司都在开展各自候选药物的临床前研究工作，但大多都还处于非常早期的阶段。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，克服需要无水无氧超低温操作现有技术的缺点，提供一种奥贝胆酸及中间体的合成方法，该制备方法简单易行，制备成本低廉，且是一种高收率、环保、便于操作、适宜工业化的制备方法。
为了解决以上技术问题，本发明提供一种奥贝胆酸及中间体的合成方法，具体包括以下步骤：
（1）将鹅去氧胆酸加入到溶剂中，再加入NBS，搅拌均匀，反应结束后加入饱和的亚硫酸钠溶液，回收溶剂，过滤，烘干，得中间体1；
（2）将步骤（1）制得的中间体1加入到甲醇中，然后加入催化剂，加热回流，TLC中控跟踪，反应完毕后，冷却至室温，用饱和的碳酸氢钠调PH至7，减压蒸出溶剂，过滤，得中间体2；
（3）将步骤（2）制得的中间体2加入到溶剂中，然后加入碘化钠和碱，然后滴加羟基保护试剂，升温反应，中控跟踪，反应完毕后，加入水，分层，有机层浓缩至干，得到中间体3，直接进入下一步反应；
（4）将步骤（3）得到的中间体3、乙醛加入到溶剂中，降温至-80--60℃，然后滴加路易斯酸，滴加完毕保温-80--60℃反应2个小时，然后在-20-70℃反应2个小时，反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠溶液，水层用DCM萃取，分出有机相，用饱和食盐水洗涤，浓缩至干，得黄色油状物中间体4；
（5）将催化剂和中间体4加入到溶剂中，通入氢气反应，中控跟踪，反应完毕后过滤，滤液浓缩至干，得到黄色油状物中间体5；
（6）将步骤（5）得到的中间体5和水解催化剂加入到溶剂中，升温回流反应，中控跟踪，反应完毕后，减压蒸出溶剂，将反应液加入到水中，用盐酸调节PH至1，析出白色固体，过滤，干燥得中间体6；
（7）将中间体6加入到氢氧化钠溶液中，升温回流，分批加入还原剂，保温回流反应，中控跟踪，反应完毕后，冷却至室温，用稀盐酸调PH至1，析出固体，干燥，用乙酸乙酯重结晶，得白色固体奥贝胆酸。
本发明进一步限定的技术方案是：
进一步的，前述奥贝胆酸及中间体的合成方法中，步骤（1）中溶剂为水、丙酮、1,4-二氧六环或乙腈中的一种；鹅去氧胆酸和NBS的摩尔比为1：1-5，搅拌温度为0-500C。
前述奥贝胆酸及中间体的合成方法中，步骤（2）中催化剂为硫酸、对甲苯磺酸或甲基磺酸的一种。
前述奥贝胆酸及中间体的合成方法中，步骤（3）中碱为三乙胺、咪唑或碳酸钾中的一种；羟基保护试剂为三甲基氯化硅或TBSCl；升温的温度范围为-80-300C。
前述奥贝胆酸及中间体的合成方法中，步骤（4）中溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷中的一种；步骤（4）中路易斯酸为三氟化硼乙醚、ZnCl2、TiCl4、AlCl3中的一种。
前述奥贝胆酸及中间体的合成方法中，步骤（5）中溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种；步骤（5）中催化剂为Pd/C、Ru/C和Ni中的一种。
前述奥贝胆酸及中间体的合成方法中，Pd/C为10%的Pd/C。
前述奥贝胆酸及中间体的合成方法中，步骤（6）中溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种；步骤（6）中水解催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、硫酸溶液中的一种。
前述奥贝胆酸及中间体的合成方法中，步骤（7）中还原剂为NaBH4、KBH4、雷尼镍/H2中的一种。
本发明的有益效果是：
本发明奥贝胆酸及中间体的制备方法优点：
（1）操作方便，收率高；
（2）中间体不用纯化，后处理方便；
（3）原料易得，便于工业化；
（4）利用此路线得到产物纯度较好。
本发明克服以往制备方法中大量使用LDA、超低温反应的弊端，操作安全方便，收率较高，三废少，得到的化合物纯度较高，符合药典标准，制备方法便于工业化。
附图说明
图1为现有技术中慢性进展性肝病NASH的一种进展示意图；
图2为本发明实施例奥贝胆酸及中间体的合成工艺分子式流程图。
具体实施方式
实施例1
一种奥贝胆酸及中间体的合成方法，如图2所示，具体包括以下步骤：
（1）将1kg鹅去氧胆酸加入到5kg丙酮中，加入8kg水，然后加入2kgNBS，0-500C下搅拌均匀，反应结束后加入饱和的亚硫酸钠溶液，回收溶剂，过滤，烘干，得910克中间体1，收率91%；
（2）将910克中间体1加入到10L甲醇中，加入10克硫酸，加热回流，TLC中控跟踪，反应完毕后，冷却至室温，用饱和的碳酸氢钠调PH至7，减压蒸出溶剂，过滤，得876克中间体2，收率93%；
（3）将850克中间体2加入到5L乙腈和5L甲苯的混合溶剂中，加入1kg碘化钠和1.5kg三乙胺，然后滴加2kg三甲基氯化硅，在-80-30℃下升温反应，中控跟踪，反应完毕后，加入水，分层，有机层浓缩至干，得到1028克中间体3，收率89%，直接进入下一步反应；
（4）将1028克得到的中间体3，300克乙醛加入到10L二氯甲烷中，降温至-80--60℃，然后滴加2kg三氟化硼乙醚，滴加完毕保温-80--60℃反应2个小时，-20-70℃反应2个小时，反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠溶液，水层用DCM萃取，分出有机相，用饱和食盐水洗涤，浓缩至干，得黄色油状物572克中间体4，收率71%；
（5）将60克10%Pd/C和572克中间体4加入到6L甲醇中，通入氢气反应，中控跟踪，反应完毕后过滤，滤液浓缩至干，得到545克黄色油状物中间体5，收率95%；
（6）将545克中间体5和250克氢氧化钠加入到6L甲醇中，升温回流反应，中控跟踪，反应完毕后，减压蒸出甲醇，将反应液加入到水中，用盐酸调节PH至1，析出白色固体，过滤，干燥得519克中间体6，收率95%；
（7）将519克中间体6加入到5L的1mol/L氢氧化钠溶液中，升温回流，分两批均等加入87克硼氢化钠，保温回流反应，中控跟踪，反应完毕后，冷却至室温，用稀盐酸调PH至1，析出固体，干燥，用乙酸乙酯重结晶，得443克白色固体奥贝胆酸，收率85%，1H-NMR（400MHz，CDCl3）:δ：3.64~3.59（m，1H），2.88~2.84（m，1H），2.42~2.36（t，2H），1.20（s，3H），0.98~0.96（d，3H），0.89~0.83（t，3H），0.69（s，3H）。
实施例2
本实施例提供一种奥贝胆酸及中间体的合成方法，如图2所示，具体包括以下步骤：
（1）将1kg鹅去氧胆酸加入到5kg乙腈中，加入8kg水，然后加入2kgNBS，0-500C下搅拌均匀，反应结束后加入饱和的亚硫酸钠溶液，回收溶剂，过滤，烘干，得830克中间体1，收率83%；
（2）将830克中间体1加入到10L甲醇中，加入15克对甲苯磺酸，加热回流，TLC中控跟踪，反应完毕后，冷却至室温，用饱和的碳酸氢钠调PH约至7，减压蒸出溶剂，过滤，得816克中间体2，收率95%；
（3）将816克中间体2加入到4L乙腈和5L甲苯的混合溶剂中，加入1kg碘化钠和2kg咪唑，然后滴加2kg三甲基氯化硅，在-80-30℃下升温反应，中控跟踪，反应完毕后，加入水，分层，有机层浓缩至干，得到1009克中间体3，收率91%，直接进入下一步反应；
（4）将1009克得到的中间体3，280克乙醛加入到10L二氯甲烷中，降温至-80--60℃，然后滴加1.8kg三氟化硼乙醚，滴加完毕保温-80--60℃反应2个小时，-20-70℃反应2个小时，反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠溶液，水层用DCM萃取，分出有机相，用饱和食盐水洗涤，浓缩至干，得黄色油状物498克中间体4，收率63%；
（5）将50克10%Ru/C和498克中间体4加入到5L甲醇中，通入氢气反应，中控跟踪，反应完毕后过滤，滤液浓缩至干，得到490克黄色油状物中间体5,收率98%；
（6）将490克中间体5和230克氢氧化钠加入到5L乙醇中，升温回流反应，中控跟踪，反应完毕后，减压蒸出乙醇，将反应液加入到水中，用盐酸调节PH至1，析出大量白色固体，过滤，干燥得445克中间体6，收率95%；
（7）将445克中间体6加入到5L 的1mol/L氢氧化钠溶液中，升温回流，分四批等分加入78克硼氢化钠，保温回流反应，中控跟踪，反应完毕后，冷却至室温，用稀盐酸调PH至1，析出大量固体，干燥，用乙酸乙酯重结晶，得380克白色固体奥贝胆酸，收率86%，1H-NMR（400MHz，CDCl3）:δ：3.64~3.59（m，1H），2.88~2.84（m，1H），2.42~2.36（t，2H），1.20（s，3H），0.98~0.96（d，3H），0.89~0.83（t，3H），0.69（s，3H）。
实施例3
本实施例提供一种奥贝胆酸及中间体的合成方法，如图2所示，具体包括以下步骤：
（1）将1kg鹅去氧胆酸加入到5kg丙酮中，加入8kg水，然后加入2kgNBS，0-500C下搅拌均匀，反应结束后加入饱和的亚硫酸钠溶液，回收溶剂，过滤，烘干，得910克中间体1，收率91%；
（2）将910克中间体1加入到10L甲醇中，加入10克甲磺酸，加热回流，TLC中控跟踪，反应完毕后，冷却至室温，用饱和的碳酸氢钠调PH约至7，减压蒸出溶剂，过滤，得829克中间体2，收率88%；
（3）将800克中间体2加入到5L乙腈和5L甲苯的混合溶剂中，加入1kg碘化钠和2kg咪唑，然后滴加2.5kgTBSCl，在-80-30℃下升温反应，中控跟踪，反应完毕后，加入水，分层，有机层浓缩至干，得到1000克中间体3，收率92%，直接进入下一步反应；
（4）将1000克得到的中间体3，250克乙醛加入到10L二氯甲烷中，降温至-80--60℃，然后滴加1.9kg三氟化硼乙醚，滴加完毕保温-80--60℃反应2个小时，-20-70℃反应2个小时，反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠溶液，水层用DCM萃取，分出有机相，用饱和食盐水洗涤，浓缩至干，得黄色油状物557克中间体4，收率72%；
（5）将120克雷尼镍和557克中间体4加入到6L甲醇中，通入氢气反应，中控跟踪，反应完毕后过滤，滤液浓缩至干，得到363克黄色油状物中间体5,收率65%；
（6）将363克中间体5和250克氢氧化钠加入到6L甲醇中，升温回流反应，中控跟踪，反应完毕后，减压蒸出甲醇，将反应液加入到水中，用盐酸调节PH至1，析出大量白色固体，过滤，干燥得349克中间体6，收率96%；
（7）将300克中间体6加入到5L的 1mol/L氢氧化钠溶液中，升温回流，分五批均等加入50克硼氢化钠，保温回流反应，中控跟踪，反应完毕后，冷却至室温，用稀盐酸调PH至1，析出大量固体，干燥，用乙酸乙酯重结晶，得235克白色固体奥贝胆酸，收率82%，1H-NMR（400MHz，CDCl3）:δ：3.64~3.59（m，1H），2.88~2.84（m，1H），2.42~2.36（t，2H），1.20（s，3H），0.98~0.96（d，3H），0.89~0.83（t，3H），0.69（s，3H）。
本申请中避免以往工艺上使用易燃易爆的LDA和超低温反应，操作安全方便，每个步骤所得的中间体不需要提纯，直接进行下一步，这样节约了资源，降低成本，还提高了制备效率，节约了时间。
除上述实施例外，本发明还可以有其他实施方式。凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。
Claims (9)
1.一种奥贝胆酸及中间体的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
（1）将鹅去氧胆酸加入到溶剂中，然后加入水，再加入NBS，搅拌均匀，反应结束后加入饱和的亚硫酸钠溶液，回收溶剂，过滤，烘干，得中间体1；
（2）将步骤（1）制得的中间体1加入到甲醇中，然后加入催化剂，加热回流，TLC中控跟踪，反应完毕后，冷却至室温，用饱和的碳酸氢钠调PH至7，减压蒸出溶剂，过滤，得中间体2；
（3）将步骤（2）制得的中间体2加入到溶剂中，然后加入碘化钠和碱，然后滴加羟基保护试剂，升温反应，中控跟踪，反应完毕后，加入水，分层，有机层浓缩至干，得到中间体3，直接进入下一步反应；
（4）将步骤（3）得到的中间体3、乙醛加入到溶剂中，降温至-80--60℃，然后滴加路易斯酸，滴加完毕保温-80--60℃反应2个小时，然后在-20-70℃反应2个小时，反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠溶液，水层用DCM萃取，分出有机相，用饱和食盐水洗涤，浓缩至干，得黄色油状物中间体4；
（5）将催化剂和中间体4加入到溶剂中，通入氢气反应，中控跟踪，反应完毕后过滤，滤液浓缩至干，得到黄色油状物中间体5；
（6）将步骤（5）得到的中间体5和水解催化剂加入到溶剂中，升温回流反应，中控跟踪，反应完毕后，减压蒸出溶剂，将反应液加入到水中，用盐酸调节PH至1，析出白色固体，过滤，干燥得中间体6；
（7）将中间体6加入到氢氧化钠溶液中，升温回流，分批加入还原剂，保温回流反应，中控跟踪，反应完毕后，冷却至室温，用稀盐酸调PH至1，析出固体，干燥，用乙酸乙酯重结晶，得白色固体奥贝胆酸。
2.根据权利要求1所述的奥贝胆酸及中间体的合成方法，其特征在于：步骤（1）中所述溶剂为水、丙酮、1,4-二氧六环或乙腈中的一种；所述鹅去氧胆酸和NBS的摩尔比为1：1-5，搅拌温度为0-500C。
3.根据权利要求1所述的奥贝胆酸及中间体的合成方法，其特征在于：步骤（2）中所述催化剂为硫酸、对甲苯磺酸或甲基磺酸的一种。
4.根据权利要求1所述的奥贝胆酸及中间体的合成方法，其特征在于：步骤（3）中所述的碱为三乙胺、咪唑或碳酸钾中的一种；所述的羟基保护试剂为三甲基氯化硅或TBSCl；升温的温度范围为-80-300C。
5.根据权利要求1所述的奥贝胆酸及中间体的合成方法，其特征在于：步骤（4）中所述溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷中的一种；步骤（4）中所述路易斯酸为三氟化硼乙醚、ZnCl2、TiCl4、AlCl3中的一种。
6.根据权利要求1所述的奥贝胆酸及中间体的合成方法，其特征在于：步骤（5）中所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种；步骤（5）中所述催化剂为Pd/C、Ru/C和Ni中的一种。
7.根据权利要求6所述的奥贝胆酸及中间体的合成方法，其特征在于：所述的Pd/C为10%的Pd/C。
8.根据权利要求1所述的奥贝胆酸及中间体的合成方法，其特征在于：步骤（6）中所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种；步骤（6）中所述水解催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、硫酸溶液中的一种。
9.根据权利要求1所述的奥贝胆酸及中间体的合成方法，其特征在于：步骤（7）中所述还原剂为NaBH4、KBH4、雷尼镍/H2中的一种。
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20180424 |
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