CN107849011A - 作为bace1抑制剂的2‑氨基‑3‑氟‑3‑(氟甲基)‑6‑甲基‑6‑苯基‑3,4,5,6‑四氢吡啶 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了具有化学式(I)的化合物

Description

作为BACE1抑制剂的2-氨基-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基-6-苯 基-3,4,5,6-四氢吡啶
发明领域
本发明提供了为BACE1抑制剂的化合物。本发明的单独方面针对包括所述化合物的药物组合物以及这些化合物治疗神经变性和认知障碍的用途。
背景技术
痴呆是临床综合征，其特征在于无法通过正常衰老解释的多个认知区缺陷、功能显著下降和无谵妄。另外，经常存在神经精神症状和局灶性神经发现。基于病因学，将痴呆进一步分类。阿尔茨海默病(AD)是痴呆的最常见原因，其次是混合型AD和血管性痴呆、路易体痴呆(DLB)以及额颞叶痴呆。
β-淀粉样沉积物和神经原纤维缠结被认为是与AD相关的主要病理性表征，AD由记忆、认知、推理、判断以及定向丧失表征。随着疾病发展，还受影响的是运动、感觉和语言能力，直到出现多种认知功能的整体缺损。β-淀粉样沉积物主要是Aβ肽的凝集体，该凝集体转而是作为β-成淀粉样途径的一部分的淀粉样前体蛋白(APP)蛋白水解的产物。Αβ肽产生自一种或多种γ-分泌酶在C-末端裂解APP并且β-分泌酶1(BACE1)在N-末端裂解APP，该β-分泌酶又称天冬氨酰蛋白酶2。BACE1活性与自APP生成Aβ肽直接相关。
研究表明BACE1的抑制妨碍Aβ肽的产生。此外，BACE1与其底物APP共定位于高尔基体和胞吞区室中(威廉M(Willem M)等人，细胞与发育生物学研讨会(Semin.CellDev.Biol)，2009，20，175-182)。小鼠敲除研究已经证实了不存在淀粉样蛋白肽形成，同时这些动物是健康且能育的(大野(Ohno M)等人疾病神经生物学(Neurobiol.Dis.)，2007，26，134-145)。过量表达APP小鼠中的BACE1遗传消除已经证实了不存在斑块形成以及认知缺陷的逆转(大野M(Ohno M)等人，神经元(Neuron)；2004，41，27-33)。在散发性AD患者的脑中BACE1水平是升高的(汉佩尔(Hampel)和沈(Shen)，临床与实验室研究斯堪的纳维亚杂志(Scand.J.Clin.Lab.Invest.)2009，69，8-12)。
这些聚合性发现表明，BACE1的抑制可以作为用于治疗AD连同Aβ沉积的减少对其而言有益的神经变性或认知障碍的治疗靶标。
阿斯利康公司(AstraZeneca)于2012年10月通告了AZD3839的发现，AZD3839是一种用于治疗AD的有效的BACE1抑制剂临床候选物(杰普逊，F.(Jeppsson,F.)等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，2012，287，41245-41257)。导致发现AZD3839的努力被进一步描述于吉恩曼，T.(Ginman,T.)等人药物化学杂志(J.Med.Chem.)，2013，56，4181-4205中。吉恩曼(Ginman)公开物描述了克服与AZD3839的发现与鉴定相联系的问题。这些问题涉及这些化合物的弱的血脑屏障穿透性和P-糖蛋白介导的外排，从而导致缺乏脑暴露。
吉恩曼(Ginman)原稿假定脑暴露中的这些差异在很大程度上归因于核心结构并且提供了结构活性关系数据，其中根据核心亚型，将报道的化合物的体外特性给出于四个表中。在表6中，描述了一系列含脒化合物，这些化合物从活性视角被认为是令人感兴趣的。然而，数据暗示含脒核心未展示出有利的血脑屏障穿透曲线。
来自豪夫迈·罗氏公司(Hoffmann-La Roche)和锡耶纳生物技术公司(SienaBiotech)的研究人员也报道了含脒化合物的发现(沃尔特林，T.J(Woltering,T.J.)等人，生物有机化学与医药化学通讯(Bioorg.Med.Chem.Lett.)2013，23，4239-4243)。发现这些化合物(本文中化合物17和18)不具有任何体内作用(野生型小鼠脑中缺少Aβ40减少)。
与吉恩曼(Ginman)等人和沃尔特林，T.J(Woltering,T.J.)等人的教导相反，本发明的诸位发明人已经发现了一系列脒化合物，这些脒化合物是脑穿透性的。因此，本发明涉及具有BACE1抑制活性的新颖化合物，涉及其制备，涉及其医学用途并且涉及包括它们的药剂。
发明概述
本发明的目的在于提供抑制BACE1的化合物。因此，本发明涉及具有化学式I的化合物。
其中Ar选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基，并且其中该Ar任选地被一个或多个选自卤素、CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6氟烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代；并且
R1是一个或多个氢、卤素、C1-C3氟烷基或C1-C3烷基；
R2是氢或氟
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，本发明提供了用于在治疗中使用的具有化学式I的化合物及其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种药物组合物，包含一种具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐，和一种药学上可接受的载体。
在一个实施例中，本发明提供了一种具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗神经变性或认知障碍的药物中的用途。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于在一种治疗神经变性或认知障碍的方法中使用的具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明提供了一种治疗神经变性或认知障碍的方法，包括向对其有需要的患者给予治疗有效量的具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐。
发明详述
在一个实施例中，本发明提供了具有化学式Ia或Ib的多种化合物
在一个实施例中，R1是卤素，并且特别地，R1是氟。
在一个实施例中，R2是氢。
在一个实施例中，R2是氟。
在一个实施例中，Ar是吡啶基。
在一个实施例中，Ar是嘧啶基。
在一个实施例中，Ar是吡嗪基。
在一个实施例中，Ar是噁唑基。
在一个实施例中，Ar是咪唑基。
在一个实施例中，Ar是噻唑基。
在一个实施例中，Ar是吡唑基。
在一个实施例中，Ar是异噁唑基。
在一个实施例中，Ar是苯基。
在一个实施例中，Ar被一个或多个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：F、Cl、Br、CN、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基或C1-C3烷氧基。
在一个实施例中，本发明的化合物选自下组，该组由以下各项组成
N-(3-((2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶酰胺；
N-(3-((2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-(甲氧基-d3)吡啶酰胺；
N-(3-((2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺；
N-(3-((2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶酰胺；
N-(3-((2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺；
N-(3-((2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2-甲基噁唑-4-甲酰胺；
N-(3-((2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-((2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4-甲基噻唑-2-甲酰胺；
N-(3-((2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2-(二氟甲基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(3-((2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(3-((2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(3-((2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4-氯苯甲酰胺；
N-(3-((2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氟吡啶酰胺；
N-(3-((2S,5R)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶酰胺；
N-[3-[(2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氢吡啶-2-基]-4,5-二氟-苯基]-5-氟-吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-[(2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氢吡啶-2-基]-4,5-二氟-苯基]-5-甲氧基-吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-[(2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氢吡啶-2-基]-4,5-二氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺；
N-[3-[(2S,5R)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氢吡啶-2-基]-4,5-二氟-苯基]-5-氟-吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-[(2S,5R)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氢吡啶-2-基]-4,5-二氟-苯基]-5-甲氧基-吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-[(2S,5R)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氢吡啶-2-基]-4,5-二氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺；
N-[3-[(2S,5S)-6-氨基-5-氟-2,5-双(氟甲基)-3,4-二氢吡啶-2-基]-4-氟-苯基]-5-氟-吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-[(2S,5S)-6-氨基-5-氟-2,5-双(氟甲基)-3,4-二氢吡啶-2-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-[(2S,5S)-6-氨基-5-氟-2,5-双(氟甲基)-3,4-二氢吡啶-2-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺；
N-[3-[(2S,5R)-6-氨基-5-氟-2,5-双(氟甲基)-3,4-二氢吡啶-2-基]-4-氟-苯基]-5-氟-吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-[(2S,5R)-6-氨基-5-氟-2,5-双(氟甲基)-3,4-二氢吡啶-2-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡啶-2-甲酰胺和
N-[3-[(2S,5R)-6-氨基-5-氟-2,5-双(氟甲基)-3,4-二氢吡啶-2-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
如在此所使用，术语“C1-C6烷基”是指具有从一个至六个(包含端值)碳原子的直链或支链饱和烃。C1-C6烷基的实例包括但不限于，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基、正戊基以及正己基。类似地，术语“C1-C3烷基”是指具有从一个至三个(包含端值)碳原子的直链或支链饱和烃。此类取代基的实例包括但不限于，甲基、乙基和正丙基。
同样地，术语“C1-C6烷氧基”是指具有从一个至六个(包含端值)碳原子并且开放原子价在氧上的直链或支链饱和烷氧基。C1-C6烷氧基的实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、正丁氧基、叔丁氧基以及正己氧基。“C1-C6烷氧基”任选地被一个或多个氟原子取代。
如在此所使用，术语“C1-C6氟烷基”是指具有从一个至六个(包含端值)碳原子的被一个或多个氟原子取代的直链或支链饱和烃。C1-C6氟烷基的实例包括但不限于，三氟甲基、五氟乙基、1-氟乙基、单氟甲基、二氟甲基、1,2-二氟乙基以及3,4-二氟己基。类似地，术语“C1-C3氟烷基”是指具有从一个至三个(包含端值)碳原子，每个碳原子被一个或多个氟原子取代的直链或支链饱和烃。
术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
术语“C2-C6烯基”是指具有从两个至六个碳原子和一个双键的支链或非支链烯基，包括但不限于乙烯基、丙烯基和丁烯基。
术语“C2-C6炔基”应意指具有从两个至六个碳原子和一个三键的支链或非支链炔基，包括但不限于乙炔基、丙炔基和丁炔基。
当应用于本发明的化合物时，短语“治疗有效量”旨在表示足以改善、减轻、稳定、逆转、减慢或延缓障碍或疾病状态的进展、或者该障碍或疾病的症状的进展的该化合物的量。在实施例中，本发明的方法提供了化合物组合的给药。在此类情况下，“治疗有效量”是足以引起预期的生物效应的该组合中本发明的一种化合物的量。
如在此所使用，术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”意指改善或逆转疾病或障碍的进展或严重性、或者改善或逆转这种疾病或障碍的一种或多种症状或副作用。如在此所使用，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”还意指抑制或阻断，如延迟、阻止、限制、阻碍或妨碍疾病或障碍的系统、病症或状态的进展。出于本发明的目的，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”另外指的是一种用于获得有益的或希望的临床结果的方法，其中“有益的或希望的临床结果”包括但不限于症状的缓解、障碍或疾病程度的减小、稳定化的(即没有恶化的)疾病或障碍状态、疾病或障碍状态的延缓或减慢、疾病或障碍状态的改善或减轻、以及疾病或障碍的缓解，不论是否是部分地或全部地。
本发明是基于以下发现，具有化学式I的化合物是BACE1的抑制剂，并且正因为如此，有用于治疗障碍，这些障碍的病理学特征包括β-淀粉样沉积物和神经原纤维缠结，例如神经变性或认知障碍。
如上所讨论，预期本发明的化合物有用于治疗阿尔茨海默病，这是由于它们对β-淀粉样沉积物和神经原纤维缠结的作用。这包括家族性阿尔茨海默病，其中患者的特定基因上携带突变，这些基因与Aβ肽的产生密切相关。然而，重要的是注意到，Aβ肽的凝集体不限于家族性阿尔茨海默病，而是类似地，更普遍的散发性阿尔茨海默病的一个重要的病理生理特征[Mol Cell Neurosci，66，3-11，2015]。
还认为本发明的化合物有用于治疗早期阿尔茨海默病，即生物学和结构改变已经开始，但是该疾病的临床表现还未变得明显或未很好地发展的疾病阶段。事实上，早期阿尔茨海默病可在该疾病的任何临床表现变得明显之前多年之前开始。早期阿尔茨海默病包括前驱阿尔茨海默病、临床前阿尔茨海默病和轻度认知缺损。尽管轻度认知缺损可能与阿尔茨海默病无关，但它通常是阿尔茨海默病的过渡阶段或是因阿尔茨海默病而产生的。临床前和前驱阿尔茨海默病是无症状期，并且典型地它们通过阿尔茨海默病相关的生物标志的存在而诊断出来。在此背景下，认为本发明的化合物有用于减缓早期阿尔茨海默病的进展(例如，轻度认知缺损到阿尔茨海默病)。还认为本发明的化合物有用于治疗记忆丧失、注意力不足以及与阿尔茨海默病相关的痴呆。
除了阿尔茨海默病的连续体之外，其他疾病的特征在于β-淀粉样沉积物和神经原纤维缠结。这包括例如21三体综合症，又称为唐氏综合症。罹患唐氏综合症的患者具有一条额外的21号染色体，该染色体包含用于淀粉样前体蛋白(APP)的基因。这条额外的21号染色体导致APP的过度表达，由此导致增高的Aβ肽水平，最终引起发生阿尔茨海默病的风险显著增加(见于唐氏综合症患者中)[Alzheimer’s&Dementia(阿尔茨海默病&痴呆)，11，700-709，201]。大脑淀粉样血管病的特征也在于中枢神经系统血管中β-淀粉样沉积物和神经原纤维缠结[Pharmacol Reports(药理学报告)，67，195-203，2015]，并且正因为如此，预期也可用本发明的化合物进行治疗。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗疾病的方法，所述疾病选自阿尔茨海默病(家族性或散发性)、临床前阿尔茨海默病、前驱阿尔茨海默病、轻度认知缺损、唐氏综合症和大脑淀粉样血管病，该方法包括向对其有需要的患者给予治疗有效量的具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐。在治疗选自以下项的疾病中，本发明的化合物被认为是有用的：阿尔茨海默病(家族性或散发性)、临床前阿尔茨海默病、前驱阿尔茨海默病和轻度认知缺损。
本发明进一步提供了抑制患者的BACE1的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予治疗有效量的具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了抑制淀粉样前体蛋白的β-分泌酶介导的裂解的方法，该方法包括向对这样的治疗有需要的患者给予治疗有效量的具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在另外的实施例中，本发明提供了具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗疾病的药物中的用途，所述疾病选自阿尔茨海默病(家族性或散发性)、临床前阿尔茨海默病、前驱阿尔茨海默病、轻度认知缺损、唐氏综合症或大脑淀粉样血管病。
本发明还提供了具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于抑制BACE1的药物中的用途。本发明进一步提供了具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于抑制Aβ肽的产生或积累的药物中的用途。
在一个实施例中，本发明提供了用于在一种治疗疾病的方法中使用的具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐，所述疾病选自阿尔茨海默病(家族性或散发性)、临床前阿尔茨海默病、前驱阿尔茨海默病、轻度认知缺损、唐氏综合症或大脑淀粉样血管病。
在一个实施例中，本发明涉及用于在一种抑制BACE1的方法中或在一种抑制Aβ肽的产生或积累的方法中使用的具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的化合物展示于BACE1的有效抑制剂的实例中，并且能够降低大鼠脑和血浆中的Aβ肽的水平，并且因此认为在治疗神经变性和认知障碍中，所述化合物是有用的，这些障碍的病理学特征包括Aβ沉积物和神经原纤维缠结，例如像阿尔茨海默病。将本发明的化合物与在治疗此类疾病，例如阿尔茨海默病中有用的另一治疗范例组合会是有益的。
τ蛋白在神经元中丰富。τ蛋白是可溶的、高度磷酸化不稳定的并且与微管蛋白结合，提供了微管蛋白组装，即最终微管结构和稳定性的调控和调节。在最脱磷酸化状态中，τ蛋白可以仅关联微管蛋白，并且磷酸化/脱磷酸化充当控制微管蛋白关联的开关。磷酸化的τ构成为阿尔茨海默病的特点之一的神经原纤维缠结的重要部分。所谓的τ假设表明靶向这些病理学缠结，它的主要成分是磷酸化的τ蛋白，作为用于阿尔茨海默病的治疗范式。具体地，免疫疗法(主动的和被动的这二者)已经表明为用来靶向τ神经原纤维缠结的方式。在主动免疫疗法中，将病原性抗原注入患者，并且先天免疫系统引发免疫应答。这触发了B细胞的成熟，产生针对给予抗原的高亲和力抗体。在被动免疫疗法中，通过输注针对抗原的特异性抗体来避免触发先天免疫系统。建议固有清除系统然后去除结合抗体的配体。存在对于靶向磷酸化的τ蛋白作为对阿尔茨海默病的治疗的主动和被动免疫疗法二者的功效的重要证据[阿尔茨海默病&痴呆(Alzheimer’s&Dementia)，7(4,增刊)S480-481；神经科学杂志(JNeurosci)30，16559-16556，2010；神经科学杂志(J Neurosci)，27，9115-9129，2007]。
在一个实施例中，本发明提供了用于治疗神经变性或认知障碍，例如阿尔茨海默病的方法，该方法包括给予治疗有效量的两种组分(1)、具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐，和(2)在主动或被动τ免疫疗法中有用的化合物至对其有需要的患者。在被动τ免疫疗法中有用的所述化合物可以是针对磷酸化的τ蛋白的抗体。在主动τ免疫疗法中有用的所述化合物可以是τ蛋白氨基酸序列的片段，当注射进患者体内时，该片段在所述患者体内引起针对磷酸化的τ蛋白的抗体。根据本发明的这一实施例的给药可以是同时的，或在两种组分的给药之间可以存在时间间隔。
在一个实施例中，本发明涉及一种具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐和在主动或被动τ免疫疗法中有用的化合物在制造用于治疗神经变性或认知障碍，例如阿尔茨海默病的药物中的用途。
在一个实施例中，本发明提供了一种具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐和在主动或被动τ免疫疗法中有用的化合物，用于一种治疗神经变性或认知障碍，例如阿尔茨海默病的方法。
在一个实施例中，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包括具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐和在主动或被动τ免疫疗法中有用的化合物以及药学上可接受的载体。
用来治疗神经退行性或认知障碍，例如阿尔茨海默病的另一范式是靶向Aβ肽。已经表明，可以通过靶向Aβ肽的被动抑或主动免疫疗法实现这一点[神经科学杂志(JNeurosci)，34，11621-11630，2014；神经科学杂志(J Neurosci)33，4923-4934，2013]。与本发明的化合物组合，这将尝试经由两个不同途径靶向相同病理学机制。抗Aβ抗体(直接注射进患者体内，抑或作为主动免疫疗法的结果，在患者体内产生)清除在脑中的Aβ沉积物，同时Aβ肽的积累被本发明的化合物阻断或减少。
在一个实施例中，本发明提供了用于治疗神经退行性或认知障碍，例如阿尔茨海默病的方法，该方法包括给予治疗有效量的以下两种组分至对其有需要的患者：(1)具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐，和(2)在主动或被动Aβ肽免疫疗法中有用的化合物。在被动Aβ肽免疫疗法中有用的所述化合物可以是抗Aβ肽抗体，例如gantenerumab、solanezumab、aducanumab或克瑞珠单抗。在主动Aβ肽免疫疗法中有用的所述化合物可以是当注射进患者体内时，在所述患者体内引起抗Aβ肽抗体的Aβ肽氨基酸序列的片段。根据本发明的这一实施例的给药可以是同时的，或在两种组分的给药之间可以存在时间间隔。
在一个实施例中，本发明涉及一种具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐和在主动或被动Aβ肽免疫疗法中有用的化合物在制造用于治疗神经变性或认知障碍，例如阿尔茨海默病的药物中的用途。
在一个实施例中，本发明提供了一种具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐和在主动或被动Aβ肽免疫疗法中有用的化合物，用于一种治疗神经变性或认知障碍，例如阿尔茨海默病的方法。
在一个实施例中，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包括具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐和在主动或被动Aβ肽免疫疗法中有用的化合物以及药学上可接受的载体。
NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体拮抗剂美金刚(memantine)和乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏是用于治疗阿尔茨海默病的批准药物。
在一个实施例中，本发明提供了用于治疗神经退行性或认知障碍，例如阿尔茨海默病的方法，该方法包括给予治疗有效量的以下两种组分至对其有需要的患者：(1)具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐，和(2)NMDA受体拮抗剂或乙酰胆碱酯酶抑制剂。根据本发明的这一实施例的给药可以是同时的，或在两种组分的给药之间可以存在时间间隔。
在一个实施例中，本发明涉及一种具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐和NMDA受体拮抗剂或乙酰胆碱酯酶抑制剂在制造用于治疗神经变性或认知障碍，例如阿尔茨海默病的药物中的用途。
在一个实施例中，本发明提供了一种具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐和NMDA受体拮抗剂或乙酰胆碱酯酶抑制剂用于一种治疗神经变性或认知障碍，例如阿尔茨海默病的方法。
在一个实施例中，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包括具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐和NMDA受体拮抗剂或乙酰胆碱酯酶抑制剂以及药学上可接受的载体。
惊厥或癫痫活动还与阿尔茨海默病(包括阿尔茨海默病的早期阶段)以及所述癫痫活动的治疗相关联，该治疗追求使海马活动过度正常化，可以形成阿尔茨海默病治疗范式的一部分[JAMA神经病学(JAMA Neurol)，70，1158-1166，2013；神经科学研究杂志(JNeurosci Res)，93，454，465，2015；神经元(Neuron)，74，647-474，2012；神经精神病药物学(Neurepsychpharm)，35，1016-1025，2010；CNS神经科学和治疗学(CNS Neurosci Ther)，19，871-881，2013]。有用的抗癫痫药包括NMDA受体拮抗剂和离子通道调制剂，例如托吡酯、左乙拉西坦和拉莫三嗪。
在一个实施例中，本发明提供了用于治疗神经退行性或认知障碍，例如阿尔茨海默病的方法，该方法包括给予治疗有效量的以下两种组分至对其有需要的患者：(1)具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐，和(2)抗癫痫药。根据本发明的实施例所述的给予可以是同时的，或者在两种组分的给予之间可以存在时间间隔。
在一个实施例中，本发明涉及一种具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐和抗癫痫药在制造用于治疗神经变性或认知障碍，例如阿尔茨海默病的药物中的用途。
在一个实施例中，本发明提供了一种具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐和抗癫痫药用于一种治疗神经变性或认知障碍，例如阿尔茨海默病的方法。
在一个实施例中，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包括具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐和抗癫痫药以及药学上可接受的载体。
不断出现的证据表明，炎症在阿尔茨海默病发病机制中具有因果作用，并且神经炎症并不是由不断出现的β-淀粉样沉积物和神经原纤维缠结激活的被动系统，而是有助于发病机制自身[柳叶刀神经病学(Lancet Neurol)，14，388-405，2015；阿尔茨海默病杂志(JAlz Dis)，44，385-396，2015；神经病学(Neurol)，84，2161-2168，2015]。由此得出抗炎药，例如NSAID(非甾体类抗炎药)、TNFα抑制剂，例如依那西普和p38MAP激酶抑制剂，例如VX-745(5-(2,6-二氯苯基)-2-((2,4-二氟苯基)硫代)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮)可以在治疗阿尔茨海默病中有用。
在一个实施例中，本发明提供了用于治疗神经退行性或认知障碍，例如阿尔茨海默病的方法，该方法包括给予治疗有效量的以下两种组分至对其有需要的患者：(1)具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐，和(2)抗炎药。根据本发明的实施例所述的给予可以是同时的，或者在两种组分的给予之间可以存在时间间隔。
在一个实施例中，本发明涉及一种具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐和抗炎药在制造用于治疗神经变性或认知障碍，例如阿尔茨海默病的药物中的用途。
在一个实施例中，本发明提供了一种具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐和抗炎药用于一种方法，该方法用于治疗神经变性或认知障碍，例如阿尔茨海默病。
在一个实施例中，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包括具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐和抗炎药以及药学上可接受的载体。
此外，已经证明τ蛋白聚集抑制剂，例如TRX-0237，也称为亚甲蓝，和SSRI(选择性羟色胺再摄取抑制剂)，例如西酞普兰在治疗阿尔茨海默病中的功效[行为药理学(BehavPharmacol)，26，353-368，2015；科学转化医学(Sci Transl Med)，6(236re4)，2014]。
在一个实施例中，本发明提供了用于治疗神经退行性或认知障碍，例如阿尔茨海默病的方法，该方法包括给予治疗有效量的以下两种组分至对其有需要的患者：(1)具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐，和(2)τ蛋白聚集抑制剂或SSRI。根据本发明的这一实施例的给药可以是同时的，或在两种组分的给药之间可以存在时间间隔。
在一个实施例中，本发明涉及一种具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐和τ蛋白聚集抑制剂或SSRI在制造用于治疗神经变性或认知障碍，例如阿尔茨海默病的药物中的用途。
在一个实施例中，本发明提供了一种具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐和τ蛋白聚集抑制剂或SSRI药用于一种治疗神经变性或认知障碍，例如阿尔茨海默病的方法。
在一个实施例中，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包括具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐和τ蛋白聚集抑制剂或SSRI药以及药学上可接受的载体。
在一个实施例中，该哺乳动物是人。
在一个实施例中，该患者是人类患者。
药学上可接受的盐
本发明的化合物通常以游离碱或以其药学上可接受的盐形式使用。具有化学式I的化合物的药学上可接受的盐例如以常规方式通过用一摩尔当量的药学上可接受的酸处理具有化学式I的游离碱的溶液或悬浮液来制备。适合的有机酸及无机酸的代表性实例描述于下文。此类盐包括药学上可接受的酸加成盐。酸加成盐包括无机酸和有机酸的盐。
适合的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸以及类似物。适合的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、反丁烯二酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲烷磺酸(methanesulfonic)、顺丁烯二酸、苹果酸、丙二酸、苯乙醇酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、丁二酸、甲烷磺酸(methane sulfonic)、乙烷磺酸、酒石酸、抗坏血酸、帕莫(pamoic)酸、双亚甲基水杨酸、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、茶碱乙酸以及8-卤代茶碱(例如，8-溴茶碱以及类似物)。药学上可接受的无机或有机酸加成盐的另外的实例包括在S.M.贝尔热(S.M.Berge)等人，药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)，1977，66，2中列出的药学上可接受的盐。
此外，本发明的化合物能以未溶剂化形式存在以及以与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。
本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心并且意图在于，作为分离的、纯的或部分纯化的光学异构体的任何光学异构体(即对映异构体或非对映异构体)及其任何混合物(包括外消旋混合物)(即立体异构体的混合物)都被包括在本发明的范围内。
在此背景下，应该理解的是，当指明对映异构体形式时，则该化合物处于对映异构体过量，例如基本处于纯的形式。因此，本发明的实施例涉及具有至少60％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少96％、优选至少98％的对映异构体过量的本发明的化合物。
可以通过已知方法将外消旋形式拆分为旋光对映体，例如通过用光学活性酸分离其非对映异构盐并且通过用碱处理来离析光学活性胺化合物。可以例如通过分步结晶来实现此类非对映异构体盐的分离。适于此目的的光学活性酸可以包括但不限于d-或l-酒石酸、苯乙醇酸或樟脑磺酸。另一种用于将外消旋体拆分为旋光对映体的方法是基于在光学活性基质上的层析。本发明的化合物还可以通过从手性衍生化试剂(例如，手性烷基化或酰基化试剂)形成并层析分离非对映异构体衍生物，随后裂解手性助剂来拆分。以上方法中的任一种都可以应用于拆分本发明的化合物的旋光对映体自身或应用于拆分合成的中间体的旋光对映体，然后可以通过在此描述的方法将其转化为作为本发明的化合物的光学活性拆分的终产物。
可以使用本领域的普通技术人员已知的用于拆分光学异构体的另外的方法。此类方法包括由J.杰奎斯(J.Jaques)、A.科勒特(A.Collet)和S.维伦(S.Wilen)在“对映异构体，外消旋体与拆分(Enantiomers,Racemates,and Resolutions)”，约翰威利父子(JohnWiley and Sons)，纽约，1981中讨论的那些。光学活性化合物还可以制备自光学活性起始材料。
药物组合物
本发明还提供了一种药物组合物，包含一种具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐，和一种药学上可接受的载体。本发明还提供了药物组合物，该药物组合物包括在实验部分中披露的具体化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明的化合物能以单剂量或多剂量形式单独给予或与药学上可接受的载体或赋形剂组合给予。根据本发明的药物组合物可以用药学上可接受的载体或稀释剂以及任何其他已知的佐剂和赋形剂根据常规技术配制，这些常规技术是例如在以下中披露的技术：Remington:The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿：药学科学与实践)，第22版，Gennaro(热纳罗)编，Mack Publishing Co.(马克出版公司)，伊斯顿，宾夕法尼亚，2013。
用于经口给予的药物组合物包括固体剂型，例如胶囊、片剂、糖衣丸、丸剂、锭剂、粉剂以及颗粒剂。适当时，根据本领域中熟知的方法，这些组合物可以制备为具有包衣，例如肠溶衣，或者它们可以被配制以提供活性成分的控制释放，例如持续或长久释放。用于经口给予的液体剂型包括溶液、乳液、悬浮液、糖浆以及酏剂。用于非经肠给药的药物组合物包括无菌水性及非水性可注射溶液、分散液、悬浮液或乳液以及欲在使用之前在无菌可注射溶液或分散液中复水的无菌粉剂。其他适合的给予形式包括但不限于，栓剂、喷雾剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、吸入剂、皮肤贴片以及植入物。
典型的经口剂量范围从每日约0.01mg/kg体重至约100mg/kg体重。
适合的药物载体包括惰性固体稀释剂或填料、无菌水溶液以及各种有机溶剂。固体载体的实例包括乳糖、白土、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸以及纤维素的低级烷基醚。液体载体的实例包括但不限于，糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧化乙烯以及水。类似地，该载体或稀释剂可以包括单独或与蜡混合的本领域中已知的任何持续释放材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。通过组合具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体而形成的药物组合物以多种适于所披露的给予途径的剂型容易地给予。这些配制品可以方便地通过药学领域已知的方法以单位剂型呈现。
若将固体载体用于经口给予，则该制剂可以被压片、以粉剂或丸粒形式置于硬明胶胶囊中或它可呈糖锭或锭剂形式。固体载体的量将广泛变化，但将在每剂量单位从约25mg至约1g的范围。若使用液体载体，则该制剂可以呈糖浆、乳液、软明胶胶囊或无菌可注射液体(例如水性或非水性液体悬浮液或溶液)形式。
工艺和关键中间体
在本发明的化合物的制备中的关键中间体是(6S)-3-氟-3-(氟甲基)-6-(2-氟苯基)-6-甲基哌啶-2-酮、(6S)-6-(2,3-二氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮、和(6S)-3-氟-3,6-双(氟甲基)-6-(2-氟苯基)哌啶-2-酮。因此，本发明的一个方面针对选自下组的化合物，该组由以下各项组成
(6S)-3-氟-3-(氟甲基)-6-(2-氟苯基)-6-甲基哌啶-2-酮，及其盐；
(6S)-6-(2,3-二氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮，及其盐，以及
(6S)-3-氟-3,6-双(氟甲基)-6-(2-氟苯基)哌啶-2-酮，及其盐。
(6S)-3-氟-3-(氟甲基)-6-(2-氟苯基)-6-甲基哌啶-2-酮及其盐、(6S)-6-(2,3-二氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮及其盐、和(6S)-3-氟-3,6-双(氟甲基)-6-(2-氟苯基)哌啶-2-酮及其盐是本发明的化合物的中心中间体。根据本发明，偶合至选自以下项的芳香族化合物：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基需要以上苯基哌啶酮的苯环的功能化。如实验部分所示，关键中间体(6S)-3-氟-3-(氟甲基)-6-(2-氟苯基)-6-甲基哌啶-2-酮及其盐、(6S)-6-(2,3-二氟苯基)-3-氟-3-氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮及其盐、和(6S)-3-氟-3,6-双(氟甲基)-6-(2-氟苯基)哌啶-2-酮及其盐被转化为本发明的另外的关键中间体，即(3S,6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮、(3R,6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮、(3S,6S)-6-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮、(3R,6S)-6-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮和(6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3,6-双(氟甲基)哌啶-2-酮。因此，本发明的另外方面涉及选自下组的化合物，该组由以下各项组成
(3R,6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮
(3S,6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮
(3R,6S)-6-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮
(3S,6S)-6-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮、和
(6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3,6-双(氟甲基)哌啶-2-酮
及其盐。
如从以下实验部分更详细地可见，中间体上的苯基氨基基团提供了关键偶合步骤：
因此具有化学式XVI的化合物及其盐、及其直接前体，具有化学式XVa和XVb的化合物及其盐也是本发明的关键中间体化合物。
因此，本发明的另外方面针对选自下组的化合物，该组由以下各项组成
(3S,6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮
(3R,6S)-3-氟-6-((R)-2-氟-5-硝基环己-2,4-二烯-1-基)-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮
(3S,6S)-6-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮
(3R,6S)-6-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮和
(6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3,6-双(氟甲基)哌啶-2-硫酮及其盐。
在偶合步骤中涉及的中间体化合物是本发明的另外方面，即选自下组的化合物，该组由以下各项组成
(3S,6S)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮
(3R,6S)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮
(3S,6S)-6-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮
(3R,6S)-6-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮和
(6S)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-氟-3,6-双(氟甲基)-哌啶-2-硫酮及其盐。
实验部分
可以通过以下反应方案1-5和实例中所概述的方法制备本发明的具有通式I的化合物(其中R1以及Ar如上所定义)。在所描述的方法中，使用其本身为本领域的熟练化学师已知或对本领域的普通技术人员而言可以是显而易见的变体或修饰是可能的。此外，根据以下反应方案和实例，用于制备本发明的化合物的其他方法对本领域的普通技术人员而言将是容易显而易见的。
在下文描述的合成方法中，对于例如氨基、酰胺基、酮基及羟基的取代基而言，掺入保护和脱保护策略可能是必要的，以合成具有化学式I的化合物。此类基团保护和脱保护的方法在本领域是熟知的，并且可以发现于T.格林(T.Green)等人，有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，1991，第2版，约翰威利父子(John Wiley&Sons)，纽约中。
对于能以两种或更多种互变异构体的混合物或两种或更多种互变异构体的平衡状态存在的化合物而言，在方案中仅体现了一种互变异构体，尽管它可能不是最稳定的互变异构体。对于能以对映异构体、立体异构体或几何异构体形式存在的化合物而言，指明了其几何构型；否则的话，该结构表示立体异构体的混合物。
使用以下方法获得分析性LC-MS数据。
方法A：
在沃特斯(Waters)Aquity UPLC-MS上运行LC-MS，其由以下各项组成：包括柱管理器的沃特斯Aquity、二元溶剂管理器、样品组织器、PDA检测器(在254nm下操作)、ELS检测器以及配备有以正离子模式操作的APPI源的SQ-MS。
LC-条件：柱是Acquity UPLC BEH C18 1.7μm；2.1x 150mm，在60℃下操作，其中二元梯度为0.6ml/min，该二元梯度由水+0.05％三氟乙酸(A)和乙腈+5％水+0.03％三氟乙酸(B)组成。梯度：0.00min：10％B；3.00min：99.9％B；3.01min：10％B；3.60min：10％B。总运行时间：3.60min。
方法B：
在沃特斯(Waters)Acquity UPLC-MS上运行LC-MS，其由以下各项组成：包括柱管理器的沃特斯Aquity、二元溶剂管理器、样品组织器、PDA检测器(在254nM下操作)、ELS检测器以及配备有以正离子模式操作的APPI源的TQ-MS。
LC-条件：柱是Acquity UPLC BEH C18 1.7μm；2.1x 50mm，在60℃下操作，其中二元梯度为1.2ml/min，该二元梯度由水+0.05％三氟乙酸(A)和乙腈+5％水+0.05％三氟乙酸(B)组成。梯度：0.00min：10％B；1.00min：100％B；1.01min：10％B；1.15min：10％B。总运行时间：1.15min。
方法C：
使用具有ELS检测器的安捷伦1200(Agilent)LCMS系统。柱：安捷伦TC-C18 5μm；2.1x 50mm；柱温：50℃；溶剂系统：A＝水/三氟乙酸(99.9:0.1)和B＝乙腈/三氟乙酸(99.95:0.05)；方法：线性梯度洗脱，其中A:B＝99:1，在4.0分钟内至0:100并且流速为0.8mL/分钟。
方法D：
使用具有ELS检测器的安捷伦1200(Agilent)LCMS系统。柱：XBridgeShieldRP 18，5μm，50x 2.1mm；柱温：40℃；溶剂系统：A＝水/浓NH3(水性)(99.95:0.05)和B＝乙腈；方法：线性梯度洗脱，其中A:B＝95:5，在3.4分钟内至0:100并且流速为0.8mL/min。
在Bruker Avance AV-III-600仪器上在600MHz下或在Bruker Avance AV-III-400仪器或Varian 400仪器上在400MHz下记录1H NMR波谱。以相对ppm值表示化学位移值。以下缩写用于NMR信号的多重性：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，dd＝双二重峰，ddd＝双双二重峰，dt＝双三重峰，br＝宽峰并且m＝多重峰。
具有通式XIII的化合物可以如方案1所示制备。
方案1
其中针对化学式I定义R1和R2，R3是氢或硝基并且R4是烷基，例如甲基或乙基。
具有通式IV的化合物(方案1)可以通过使具有化学式II的化合物与亚磺酰胺(例如III)在路易斯酸(Lewis acid)/干燥剂(例如四乙氧基钛)的存在下反应来制备。在Zn粉的存在下或在二乙基锌和三(三苯基膦)铑(I)氯化物的存在下，用具有通式V的化合物(例如溴乙酸乙酯)处理具有通式IV的化合物给出具有通式VI的化合物(希尔佩特(Hilpert,H.)等人药物化学杂志(J.Med.Chem.)2013，56，3980-3995)。用水性碱，例如水中的氢氧化钠水解具有通式VI的化合物，给出具有通式VII的化合物。在催化剂(例如4-二甲基氨基吡啶(DMAP))存在下，用偶合试剂(例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC))激活具有通式VII的化合物的酸基团，随后与麦德鲁姆酸(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮)酸反应，给出具有通式VIII的化合物。在溶剂(例如乙酸)中，用还原剂还原具有通式VIII的化合物，给出具有通式IX的化合物。在碱(例如，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU))存在下，用氟化试剂(例如N-氟二苯磺酰胺(NFSi))将具有通式IX的化合物氟化，从而给出具有通式X的化合物。在甲醇中，用酸(例如盐酸)处理具有通式X的化合物将切割亚磺酰胺键并且在两个酯部分上将发生酯交换。在甲醇中，用碱(例如碳酸钾)处理所得中间体，给出为两种非对映异构体的混合物的具有通式XI的化合物。可以用还原剂(例如硼氢化钠)还原具有通式XI的化合物的酯部分，从而给出具有通式XII的化合物。可以通过用试剂(例如全氟丁基磺酰氟(NfF))和碱(例如三乙胺)进行处理，随后用试剂(例如四正丁基氟化铵(TBAF))进行处理，将具有通式XII的化合物的两种非对映异构体的混合物转化为具有通式XIII的化合物，为两种非对映异构体的混合物。当R3是硝基时，可以通过层析术分离具有通式XIII的化合物的两种非对映异构体的混合物，从而给出具有通式XIVa和XIVb的化合物(方案2)。
方案2
其中R1和R2如在化学式I下定义，并且R3是硝基。
可以如在方案3中所示，制备具有通式XIVa和XIVb的化合物。
方案3
其中R1和R2如在化学式I下定义，并且R3是氢。
在硫酸和三氟乙酸中，用硝酸处理具有通式XIII的化合物的两种非对映异构体的混合物，给出可以通过层析术分离的具有通式XIVa和XIVb的化合物(方案3)。
可以如在方案4中所示，制备具有通式XVIa和XVIb的化合物。
方案4
其中R1和R2如在化学式I下定义。
用试剂(例如劳氏试剂(Lawesson’s reagent，2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二噻二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物))处理具有通式XIVa的化合物(方案4)，以给出具有通式XVa的化合物。将具有通式XVa的化合物的硝基还原，给出具有通式XVIa的化合物。可以从具有通式XIVb的化合物开始，使用相同程序来制备具有通式XVIb的化合物。
可以如在方案5中所示，制备具有通式I的化合物。
方案5
其中R1、R2和Ar如在化学式I下定义。
可以通过使用本领域的熟练化学师已知的程序，使具有通式XVI的化合物与具有通式XVII的羧酰氯反应或通过与具有通式XVIII的羧酸反应制备具有通式XIX的化合物(方案5)。用氨处理具有通式XIX的化合物，给出具有通式I的化合物。在一些情况下，添加氧化剂(例如叔丁基过氧化氢物)对于协助反应而言可能是必要的。
中间体的制备
中间体：(R)-N-(1-(2-氟苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向在THF(500mL)中的1-(2-氟苯基)乙酮(25.0g，181mmol)的溶液中添加Ti(OEt)4(82.6g，362.0mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(26.3g，217mmol)。将混合物在85℃下搅拌14小时。将反应混合物用水(200mL)淬灭，并且然后过滤并且将滤液用乙酸乙酯(3x200mL)进行萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物与四个类似批次(对于每个批次，25g反应物1-(2-氟苯基)乙酮)合并，用柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5:1)纯化该混合物。获得(R)-N-(1-(2-氟苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(135.0g，77.3％产率)。
以类似方式，从1-(2,3-二氟苯基)乙烷-1-酮制备(R)-N-(1-(2,3-二氟苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
以类似方式，从2-氟-1-(2-氟苯基)乙烷-1-酮制备(R)-N-(2-氟-1-(2-氟苯基)亚乙基)-2甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
中间体：2-(2-氟苯基)-2,2-二甲氧基乙烷-1-醇
在0℃，以逐滴的方式，向甲醇(1L)中的氢氧化钾(91.4g，1.63mol)的混合物中添加甲醇(300mL)中的1-(2-氟苯基)乙烷-1-酮(50g，362mmol)的溶液。然后分多个部分添加双(乙酰氧基)碘苯(175g，543mmol)。在0℃下搅拌4小时后，通过添加水(500mL)，将反应淬灭。将混合物浓缩，从而去除甲醇，并且用乙酸乙酯萃取水相(700mL，三次)，用盐水(300mL)洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，并且浓缩。粗产物不进一步提纯而直接用于下一步骤中。
中间体：1-(2-氟苯基)-2-羟基乙烷-1-酮
将2-(2-氟苯基)-2,2-二甲氧基乙烷-1-醇(粗制，362mmol)溶解在THF(450mL)和水(150mL)中。然后在室温下，分部分地添加对甲苯磺酸(125g，726mmol)。在添加后，将混合物回流搅拌5小时。添加水(150mL)和饱和NaHCO3从而淬灭反应，用乙酸乙酯萃取该混合物(500mL，三次)。将合并的有机层用盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。在减压下去除溶剂后，通过使用石油醚:乙酸乙酯＝20:1的柱层析纯化残余物，从而给出1-(2-氟苯基)-2-羟乙烷-1-酮(42g，76％产率，两个步骤)。
中间体：2-氟-1-(2-氟苯基)乙烷-1-酮
在0℃，向二氯甲烷(200mL)中的1-(2-氟苯基)-2-羟乙烷-1-酮(10g，64.88mmol)的溶液中逐滴添加Et3N(HF)3(10.46g，227.8mmol)和CF3(CF2)3SO2F(29.4g，97.32mmol)，在室温下搅拌该溶液12小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)示出没有起始物料。将该混合物倾倒进NaHCO3的饱和溶液和冰中，用二氯甲烷萃取(200mL，三次)，用盐水洗涤合并的有机层，然后经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将该混合物通过硅胶柱层析纯化(用石油醚:乙酸乙酯＝1:0-10:1洗脱)，以提供2-氟-1-(2-氟苯基)乙烷-1-酮(6g，产率:59％)。
中间体：(S)-3-(((R)-叔-丁基亚磺酰基)氨基)-3-(2-氟苯基)丁酸乙酯
在-78℃，向干THF(300mL)中的(R)-N-(1-(2-氟苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(20.0g，82.9mmol)和Rh(PPh3)3Cl(2.3g，2.5mmol)的溶液中逐滴添加Et2Zn(1M，161.6mL)。在-78℃-0℃下搅拌该混合物2小时。在0℃，用NH4Cl(饱和水性100mL)淬灭该反应混合物，并且然后用水(200mL)稀释，并且用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过急骤层析在硅胶上用石油醚/乙酸乙酯＝4/1纯化粗产物。获得(S)-3-(((R)-叔-丁基亚磺酰基)氨基)-3-(2-氟苯基)丁酸乙酯(23.3g，85.3％产率)，为黄色油。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ7.53-7.49(m,1H),7.27-7.25(m,1H),7.14-7.12(m,1H),7.05-6.99(m,1H),5.15(s,1H),4.02(q,J＝7.2Hz,2H),3.38(d,J＝16.0Hz,1H),3.10(d,J＝17.6Hz,1H),1.85(s,3H),1.31(s,9H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)。
以类似方式，从(R)-N-(1-(2,3-二氟苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备(S)-3-(((R)-叔-丁基亚磺酰基)氨基)-3-(2,3-二氟苯基)丁酸乙酯。
以类似方式，从((R)-N-(2-氟-1-(2-氟苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备(S)-3-(((R)-叔-丁基亚磺酰基)氨基)-4-氟-3-(2-氟苯基)丁酸乙酯。
中间体：(S)-3-(((R)-叔-丁基亚磺酰基)氨基)-3-(2-氟苯基)丁酸
向在THF(180mL)和H2O(60mL)中的(S)-3-(((R)-叔-丁基亚磺酰基)氨基)-3-(2-氟苯基)丁酸乙酯(18.3g，55.6mmol)的溶液中添加LiOH.H2O(2.8g，66.7mmol)。将混合物在18℃搅拌18小时。通过添加KHSO4(饱和水性)，将该反应混合物调节pH至3至4。用乙酸乙酯(3×200mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。获得(S)-3-(((R)-叔-丁基亚磺酰基)氨基)-3-(2-氟苯基)丁酸(16.7g，粗制)，并且不经进一步纯化而用于下一步骤。
以类似方式，从(S)-3-(((R)-叔-丁基亚磺酰基)氨基)-3-(2,3-二氟苯基)丁酸乙酯制备(S)-3-(((R)-叔-丁基亚磺酰基)氨基)-3-(2,3-二氟苯基)丁酸。
以类似方式，从(S)-3-(((R)-叔-丁基亚磺酰基)氨基)-4-氟-3-(2-氟苯基)丁酸乙酯制备(S)-3-(((R)-叔-丁基亚磺酰基)氨基)-4-氟-3-(2-氟苯基)丁酸。
中间体：(R)-N-((S)-4-(2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二噁烷-5-基)-2-(2-氟苯基)-4-氧丁烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向干THF(100mL)中的(S)-3-(((R)-叔-丁基亚磺酰基)氨基)-3-(2-氟苯基)丁酸(10.0g，33.2mmol)的溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)(7.6g，39.8mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(4.9g，39.8mmol)。在20℃搅拌该混合物5min，然后添加麦德鲁姆酸(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮)(4.8g，33.2mmol)。将混合物在20℃搅拌18小时。添加水(150mL)，将所得混合物用乙酸乙酯(3x 150mL)进行萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。获得(R)-N-((S)-4-(2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3二噁烷-5-基)-2-(2-氟苯基)-4-氧基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(14.2g，粗制)，并且不经进一步纯化而用于下一步骤。
以类似方式，从(S)-3-(((R)-叔-丁基亚磺酰基)氨基)-3-(2,3-二氟苯基)丁酸制备(R)-N-((S)-2-(2,3-二氟苯基)-4-(2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二噁烷-5-基)-4-氧基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
以类似方式，从(S)-3-(((R)-叔-丁基亚磺酰基)氨基)-4-氟-3-(2-氟苯基)丁酸制备(R)-N-((S)-4-(2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二噁烷-5-基)-1-氟-2-(2-氟苯基)-4-氧基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
中间体：(R)-N-((S)-4-(2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二噁烷-5-基)-2-(2-氟苯基)丁烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
以15分钟间隔，分5个部分，向乙酸(150mL)中的(R)-N-((S)-4-(2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二噁烷-5-基)-2-(2-氟苯基)-4-氧基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(14.2g，33.2mmol)的溶液中添加NaBH4(6.3g，165.9mmol)。然后在20℃下将该混合物搅拌18小时。添加NH4Cl(饱和水性100mL)以便淬灭该反应，然后浓缩该混合物。添加水(150mL)并且将混合物用乙酸乙酯(3×170mL)萃取，将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。获得(R)-N-((S)-4-(2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二噁烷-5-基)-2-(2-氟苯基)丁烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(13.7g，粗制)，并且不经进一步纯化而用于下一步骤。
以类似方式，从(R)-N-((S)-2-(2,3-二氟苯基)-4-(2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二噁烷-5-基)-4-氧基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备(R)-N-((S)-2-(2,3-二氟苯基)-4-(2,2-二甲基-4,6二氧-1,3-二噁烷-5-基)丁烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
以类似方式，从(R)-N-((S)-4-(2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二噁烷-5-基)-1-氟-2-(2-氟苯基)-4-氧基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备(R)-N-((S)-4-(2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二噁烷-5-基)-1-氟-2-(2-氟苯基)丁烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
中间体：(R)-N-((S)-4-(5-氟-2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二噁烷-5-基)-2-(2-氟苯基)丁烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在0℃，向在无水THF(75mL)中的(R)-N-((S)-4-(2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二噁烷-5-基)-2-(2-氟苯基)丁烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5.0g，12.1mmol)的溶液中添加N-氟二苯磺酰胺(NFSi)(4.6g，14.5mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(1.8g，12.1mmol)。将混合物在0℃-20℃下搅拌1小时。将该混合物过滤，将滤液浓缩。获得(R)-N-((S)-4-(5-氟-2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二噁烷-5-基)-2-(2-氟苯基)丁烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5.2g，粗制)，并且不经进一步纯化而用于下一步骤。
以类似方式，从(R)-N-((S)-2-(2,3-二氟苯基)-4-(2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二噁烷-5-基)丁烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备(R)-N-((S)-2-(2,3-二氟苯基)-4-(5-氟-2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二噁烷-5-基)丁烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
以类似方式，从(R)-N-((S)-4-(2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二噁烷-5-基)-1-氟-2-(2-氟苯基)丁烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备(R)-N-((S)-1-氟-4-(5-氟-2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二噁烷-5-基)-2-(2-氟苯基)丁烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
中间体：(6S)-3-氟-6-(2-氟苯基)-6-甲基-2-氧代哌啶-3-甲酸甲酯
向MeOH(50mL)中的(R)-N-((S)-4-(5-氟-2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二噁烷-5-基)-2-(2-氟苯基)丁烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5.2g，12.1mmol)的溶液中添加HCl/MeOH(4M，30.3mL)。将混合物在20℃搅拌18小时。将该混合物浓缩并且再溶解在干MeOH(60mL)中。添加三乙胺(2.9g，29.1mmol)。将混合物在80℃搅拌18小时。将混合物浓缩。然后添加无水THF(100mL)，并且在20℃搅拌该混合物5min。将该混合物过滤，并且用无水THF(2×30mL)洗涤残余物，并且浓缩合并的滤液。获得(6S)-3-氟-6-(2-氟苯基)-6-甲基-2-氧代哌啶-3-甲酸酯(3.4g，粗制)，并且不经进一步纯化而用于下一步骤。
以类似方式，从(R)-N-((S)-2-(2,3-二氟苯基)-4-(5-氟-2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二噁烷-5-基)丁烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备(6S)-6-(2,3-二氟苯基)-3-氟-6-甲基-2-氧代哌啶-3-甲酸甲酯。
以类似方式，从(R)-N-((S)-1-氟-4-(5-氟-2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二噁烷-5-基)-2-(2-氟苯基)丁烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备(6S)-3-氟-6-(氟甲基)-6-(2-氟苯基)-2-氧代哌啶-3-甲酸甲酯。
中间体：(6S)-3-氟-6-(2-氟苯基)-3-(羟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮
以15分钟间隔，分5个部分，向无水MeOH(50mL)中的(6S)-3-氟-6-(2-氟苯基)-6-甲基-2-氧代哌啶-3-甲酸甲酯(3.4g，12.1mmol)的溶液中添加NaBH4(3.7g，96.9mmol)。将混合物在20℃搅拌17小时。将混合物浓缩，然后添加水(200mL)并且将该混合物用乙酸乙酯(3x 150mL)进行萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。通过急骤层析在硅胶上用石油醚/乙酸乙酯＝1:1至1:2纯化粗产物，从而给出(6S)-3-氟-6-(2-氟苯基)-3-(羟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮(2.5g，80.9％产率)。
以类似方式，从(6S)-6-(2,3-二氟苯基)-3-氟-6-甲基-2-氧代哌啶-3-甲酸甲酯制备(6S)-6-(2,3-二氟苯基)-3-氟-3-(羟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮。
以类似方式，从(6S)-3-氟-6-(氟甲基)-6-(2-氟苯基)-2-氧代哌啶-3-甲酸甲酯制备(6S)-3-氟-6-(氟甲基)-6-(2-氟苯基)-3-(羟甲基)哌啶-2-酮。
中间体：(6S)-3-氟-3-(氟甲基)-6-(2-氟苯基)-6-甲基哌啶-2-酮
向无水THF(60mL)中的(6S)-3-氟-6-(2-氟苯基)-3-(羟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮(2.8g，11.0mmol)的溶液中添加全氟丁基磺酰氟(NfF)(9.9g，32.9mmol)和三乙胺(4.4g，43.9mmol)。将混合物在20℃搅拌2.5小时。添加在THF中的四正丁基氟化铵(TBAF)(1M，13.2mL)的溶液。将混合物在50℃下搅拌16h。添加水(150mL)。将混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。经由急骤层析在硅胶上用石油醚/乙酸乙酯＝2:1纯化粗材料，从而给出(6S)-3-氟-3-(氟甲基)-6-(2-氟苯基)-6-甲基哌啶-2-酮(2.4g，85.1％产率)。
以类似方式，从(6S)-6-(2,3-二氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮制备(6S)-6-(2,3-二氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮。
以类似方式，从(6S)-3-氟-6-(氟甲基)-6-(2-氟苯基)-3-(羟甲基)哌啶-2-酮制备(6S)-3-氟-3,6-双(氟甲基)-6-(2-氟苯基)哌啶-2-酮。
中间体：(3S,6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮和(3R,6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮
在TFA(9mL)中悬浮(6S)-3-氟-3-(氟甲基)-6-(2-氟苯基)-6-甲基哌啶-2-酮(1.4g，5.4mmol)。将混合物冷却至0℃并添加浓H2SO4(4.2g，41.9mmol)(98％)。最后，逐滴添加HNO3(1.7g，16.3mmol)(60％)。在添加之后，将黑褐色混合物在0℃下搅拌2h。将混合物倾倒在100g冰上并使用5M NaOH(水性)碱化至pH>11。将悬浮液用乙酸乙酯(150mL)萃取。将各相分离并且将水层用乙酸乙酯萃取(2x 100mL)。将合并的有机物用饱和水性NH4Cl的溶液(50mL)和水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化残余物，从而给出(3S,6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮和(3R,6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮。
(3S,6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮(900mg)。1HNMR(CDCl3 400MHz):δ8.42-8.40(m,1H),8.26-8.22(m,1H),7.56(brs,1H),7.31-7.26(m,1H),4.78(d,J＝19.6Hz,1H),4.67(d,J＝19.6Hz,1H),2.61-2.57(m,1H),2.38-2.30(m,1H),2.20-2.19(m,1H),2.19-2.16(m,1H),1.78(s,3H)。
(3R,6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮(600mg)。1HNMR(CDCl3 400MHz):δ8.29-8.22(m,2H),7.72(brs,1H),7.31-7.26(m,1H),4.72-4.47(m,2H),2.62-2.58(m,1H),2.30-2.25(m,2H),2.19-1.80(s,3H),1.80-1.66(m,1H)。
以类似方式，从(6S)-6-(2,3-二氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮制备(3S,6S)-6-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮和(3R,6S)-6-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮。
以类似方式，从(6S)-3-氟-3,6-双(氟甲基)-6-(2-氟苯基)哌啶-2-酮制备(6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3,6-双(氟甲基)哌啶-2-酮。
中间体：(3R,6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮
向在无水甲苯(18mL)中的(3S,6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮(900mg，3.0mmol)的溶液中添加2,4-双(4-甲氧苯基)-1,3,2,4-二噻二磷杂环丁烷-2,4-二硫酮(劳氏试剂)(723mg，1.8mmol)。将混合物在80℃搅拌2小时。将混合物浓缩。通过急骤层析用石油醚:乙酸乙酯＝3:1纯化粗产物，从而给出(3R,6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮(900mg，94.9％产率)。
以类似方式，从(3R,6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮制备(3S,6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮。
以类似方式，从(3S,6S)-6-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮制备(3R,6S)-6-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮。
以类似方式，从(3R,6S)-6-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮制备(3S,6S)-6-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮。
以类似方式，从(6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3,6-双(氟甲基)哌啶-2-酮制备(6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3,6-双(氟甲基)哌啶-2-硫酮。
中间体：(3R,6S)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮
向在EtOH(18.0mL)和H2O(4.5mL)中的(3R,6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮(900mg，2.8mmol)的溶液中添加Fe(790mg，14.15mmol)和NH4Cl(756mg，14.2mmol)。将混合物在20℃搅拌5小时。将混合物过滤并且将残余物用EtOH(30mL)洗涤。将这些合并的滤液浓缩。将残留物分散在乙酸乙酯(30mL)中并且然后过滤。用乙酸乙酯(2×15mL)洗涤滤饼。将合并的有机层浓缩。通过急骤层析用石油醚:乙酸乙酯＝3:1纯化粗产物，从而给出(3R,6S)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮(712mg，87％产率)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),6.88(dd,J＝11.8,8.6Hz,1H),6.58(dt,J＝7.0,3.2Hz,1H),6.50(dd,J＝6.8,2.8Hz,1H),4.95(ddd,J＝49.0,12.6,10.9Hz,1H),4.61(ddd,J＝46.7,28.4,10.7Hz,1H),3.70(s,2H),2.62-2.54(m,1H),2.39-2.30(m,1H),2.10-2.02(m,1H),1.91(q,J＝14.0Hz,1H),1.70(s,3H)。[α]20,D＝-236°(c＝0.10，EtOH)。
以类似方式，从(3S,6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮制备(3S,6S)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),6.88(dd,J＝11.7,8.6Hz,1H),6.58(dt,J＝8.4,3.2Hz,1H),6.38(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),4.97(dt,J＝48.8,10.6Hz,1H),4.60(ddd,J＝46.0,24.6,10.3Hz,1H),3.68(s,2H),2.53(d,J＝14.1Hz,1H),2.26-2.17(m,1H),2.13(td,J＝13.9,2.6Hz,1H),1.87-1.74(m,1H),1.73(s,3H)。[α]20,D＝-154°(c＝0.10，EtOH)。
以类似方式，从(3R,6S)-6-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮制备(3R,6S)-6-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮。
以类似方式，从(3S,6S)-6-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮制备(3S,6S)-6-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮。
以类似方式，从(6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3,6-双(氟甲基)哌啶-2-硫酮开始，制备(3R,6S)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-氟-3,6-双(氟甲基)哌啶-2-硫酮和(3S,6S)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-氟-3,6-双(氟甲基)哌啶-2-硫酮，随后是两种非对映异构体的层析分离。
(3R,6S)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-氟-3,6-双(氟甲基)哌啶-2-硫酮：1H NMR(CDCl3 400MHz)δ8.42(s,1H),6.95-6.89(m,1H),6.65-6.62(m,1H),6.54(dd,J＝6.8,3.2Hz,1H),5.03-4.51(m,4H),3.73(s,2H),2.48-2.39(m,2H),2.22(t,J＝14.0Hz,1H),1.96(q,J＝12.8Hz,1H)。[α]20,D＝-204°(c＝0.10，EtOH)。
(3S,6S)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-氟-3,6-双(氟甲基)哌啶-2-硫酮：1H NMR(CDCl3 400MHz)δ8.65(s,1H),6.95-6.90(m,1H),6.64-6.62(m,1H),6.41(dd,J＝6.8,2.8Hz,1H),5.09-4.95(m,2H),4.89-4.52(m,2H),2.41-2.38(m,1H),2.33-2.24(m,1H),2.21-2.14(m,1H),1.92-1.75(m,1H)。[α]20,D＝-130°(c＝0.10，EtOH)。
中间体：5-(甲氧基-d3)吡啶甲酸甲酯
在氩下，将5-羟基吡啶甲酸甲酯(2.88g，18.81mmol)溶解于二甲基甲酰胺(108mL)中。添加碳酸钾(7.20g，52.1mmol)并将橙色悬浮液在室温下搅拌45分钟。添加碘代甲烷-d3(1.41mL，22.6mmol)。将该反应混合物搅拌2小时。添加水。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩，并通过硅胶柱层析(庚烷：乙酸乙酯)进行纯化，以给出5-(甲氧基-d3)吡啶甲酸甲酯。
中间体：5-(甲氧基-d3)吡啶甲酸
将5-(甲氧基-d3)吡啶甲酸甲酯(200mg，1.175mmol)溶解在水(1.5ml)和1,4-二噁烷(3ml)中。添加氢氧化锂(70.4mg，2.94mmol)，并且将反应混合物搅拌1小时。将该反应混合物蒸发至约2ml，并且用乙醚萃取。将有机相用1M NaOH萃取，并且用6N HCl(水性)将合并的水相酸化至pH 2。在冰浴上冷却混合物，并且形成沉淀物。收集沉淀物，从而给出5-(甲氧基-d3)吡啶甲酸。
立体化学
用2D ROESY(旋转坐标系核欧沃豪斯效应谱(rotating frame nuclearOverhauser effect spectroscopy))指定中间体(3R,6S)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮的相对立体化学(图1)。在H(A)(δ4.61)和H(B)(δ2.10-2.02)之间，和在H(B)(δ2.10-2.02)和H(D)(δ1.70)之间观察nOe(核欧沃豪斯效应)信号，并且还在H(C)(δ4.61)和H(E)(δ6.58)之间观察nOe信号。因此，确认中间体(3R,6S)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮的相对立体化学，因为在(3S,6S)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮的2D ROESY中，在H(A)(δ4.60)和H(B)(δ2.53或2.13)之间未观察到显著的nOe。用类似的方法指定(3R,6S)-6-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮、(3S,6S)-6-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮、(3R,6S)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-氟-3,6-双(氟甲基)哌啶-2-硫酮和(3S,6S)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-氟-3,6-双(氟甲基)哌啶-2-硫酮的相对立体化学。
图1.(3R,6S)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮的ROESY中的nOe
具有化学式I的化合物的制备
实例1N-(3-((2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶酰胺(化合物1)
将HATU(1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯)(600mg，1.58mmol)添加至DMF(1ml)中的5-甲氧基吡啶甲酸(242mg，1.58mmol)中。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。添加(3R,6S)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮(350mg，1.21mmol)，随后是DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)(1.06ml，60.7mmol)，并且在室温搅拌反应混合物1小时。添加饱和的氯化铵(水性)。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并在真空中浓缩。添加在甲醇(3mL，21mmol)中的7M氨并且在密封小瓶中，将反应混合物在50℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并且将其在真空中浓缩。通过急骤层析在硅胶上纯化粗产物(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯)。通过以下程序进一步纯化产物：将产物溶解于乙酸乙酯(50mL)中并用饱和水性NaHCO3/水(1/1)的溶液洗涤。将有机相共洗涤10次(每次使用10mL)。将有机相用MgSO4干燥，过滤，并蒸发，以给出N-(3-((2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡症-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶酰胺。1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.38(s,1H),8.39(d,J＝2.6Hz,1H),8.12(d,J＝8.6Hz,1H),7.84-7.76(m,2H),7.62(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.13(dd,J＝11.9,8.6Hz,1H),6.10(s,2H),4.94-4.68(m,2H),3.93(s,3H),2.16-2.03(m,2H),1.97-1.87(m,1H),1.64-1.53(m,1H),1.46(s,3H)。LC-MS(m/z)407.1(MH+)；tR＝0.51(方法B)
实例2N-(3-((2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-(甲氧基-d3)吡啶酰胺(化合物2)
制备自(3R,6S)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮和5-(甲氧基-d3)吡啶甲酸。1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.35(s,1H),8.39(dd,J＝2.9,0.5Hz,1H),8.12(dd,J＝8.7,0.5Hz,1H),7.84-7.77(m,2H),7.61(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.12(dd,J＝11.9,8.6Hz,1H),6.24(s,2H),4.96-4.74(m,2H),2.16-2.05(m,2H),1.99-1.89(m,1H),1.66-1.55(m,1H),1.47(s,3H)。LC-MS(m/z)410.2(MH+)；tR＝0.5(方法B)
实例3N-(3-((2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺(化合物3)
制备自(3R,6S)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮和5-氰基-3-甲基吡啶甲酸。1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.72(s,1H),8.98(s,1H),8.40(s,1H),7.84-7.79(m,1H),7.67(dd,J＝7.4,2.6Hz,1H),7.19-7.13(m,1H),4.97-4.72(m,2H),2.51(s,3H),2.17-2.09(m,2H),1.98-1.89(m,1H),1.62-1.52(m,1H),1.49(s,3H)。LC-MS(m/z)416.1(MH+)；tR＝0.5(方法A)
实例4N-(3-((2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶酰胺(化合物4)
制备自(3R,6S)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮和5-氯吡啶甲酸。1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.61(s,1H),8.78(d,J＝1.9Hz,1H),8.20(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.86-7.82(m,1H),7.82-7.78(m,1H),7.14(dd,J＝11.7,8.8Hz,1H),6.17(s,2H),4.97-4.66(m,2H),2.16-2.05(m,2H),1.97-1.89(m,1H),1.65-1.55(m,1H),1.47(s,3H)。LC-MS(m/z)411.1(MH+)；tR＝0.53(方法A)
实例5N-(3-((2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺(化合物5)
制备自(3R,6S)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮和5-甲氧基吡嗪-2-甲酸。1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.45(s,1H),8.88(d,J＝1.0Hz,1H),8.41(d,J＝1.0Hz,1H),7.83(dd,J＝7.3,2.4Hz,1H),7.78-7.74(m,1H),7.13(dd,J＝11.8,8.8Hz,1H),6.12(s,2H),4.96-4.68(m,2H),4.02(s,3H),2.26-2.04(m,2H),1.96-1.89(m,1H),1.64-1.53(m,1H),1.46(s,3H)。LC-MS(m/z)408.1(MH+)；tR＝0.48(方法A)
实例6N-(3-((2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2-甲基噁唑-5-甲酰胺(化合物6)
制备自(3R,6S)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮和2-甲基噁唑-4-甲酸。1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.09(s,1H),8.62(s,1H),7.76(dd,J＝7.5,2.7Hz,1H),7.70-7.65(m,1H),7.10(dd,J＝11.9,8.7Hz,1H),6.08(s,2H),4.94-4.68(m,2H),2.50(s,3H),2.14-2.04(m,2H),1.95-1.87(m,1H),1.60-1.52(m,1H),1.46(s,3H)。LC-MS(m/z)381.1(MH+)；tR＝0.43(方法A)
实例7N-(3-((2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺(化合物7)
制备自(3R,6S)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮和4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 10.40(s,1H),7.77(dd,J＝14.3,9.2Hz,1H),7.70-7.65(m,1H),7.63(s,1H),7.10(dd,J＝11.8,8.8Hz,1H),6.10(s,2H),4.95-4.68(m,2H),3.96(s,3H),2.15-2.02(m,2H),1.95-1.85(m,1H),1.64-1.53(m,1H),1.45(s,3H)。LC-MS(m/z)460(MH+)；tR＝0.51(方法A)
实例8N-(3-((2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4-甲基噻唑-2-甲酰胺(化合物8)
制备自(3R,6S)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮和4-甲基噻唑-2-甲酸。1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.72(s,1H),7.87(dd,J＝7.4,2.5Hz,1H),7.73-7.67(m,2H),7.12(dd,J＝11.8,8.8Hz,1H),6.12(s,2H),4.97-4.68(m,2H),2.50(s,s3H),2.15-2.04(m,2H),1.95-1.87(m,1H),1.63-1.52(m,1H),1.46(s,3H)。LC-MS(m/z)397.1(MH+)；tR＝0.49(方法A)
实例9N-(3-((2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2-(二氟甲基)噁唑-4-甲酰胺(化合物9)
制备自(3R,6S)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮和2-(二氟甲基)噁唑-4-甲酸。1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.40(s,1H),9.04-8.99(m,1H),7.75(dd,J＝11.8,6.7Hz,1H),7.71-7.64(m,1H),7.34(t,J＝51.9Hz,1H),7.12(dd,J＝11.7,8.9Hz,1H),6.10(s,2H),4.96-4.68(m,2H),2.16-2.03(m,2H),1.96-1.86(m,1H),1.62-1.52(m,1H),1.46(s,3H)。LC-MS(m/z)417.1(MH+)；tR＝0.46(方法A)
实例10N-(3-((2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-1-(二氟甲基)-1H-咪唑-3-甲酰胺(化合物10)
制备自(3R,6S)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮和1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸。1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.36(s,1H),8.41(d,J＝2.5Hz,1H),7.92(t,J＝58.7Hz,1H),7.76(dd,J＝7.1,2.1Hz,1H),7.71-7.66(m,1H),7.12(dd,J＝11.7,8.9Hz,1H),7.01(d,J＝2.5Hz,1H),6.08(s,2H),4.96-4.69(m,2H),2.15-2.03(m,2H),1.97-1.87(m,1H),1.64-1.53(m,1H),1.46(s,3H)。LC-MS(m/z)416.1(MH+)；tR＝0.46(方法A)
实例11N-(3-((2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物11)
制备自(3R,6S)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮和5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸。1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.88(s,1H),9.38(s,1H),9.09(s,1H),7.89(dd,J＝7.3,2.4Hz,1H),7.83-7.77(m,1H),7.27(t,J＝51.0Hz,2H),7.18-7.13(m,1H),6.16(s,2H),4.96-4.69(m,2H),2.15-2.07(m,2H),1.97-1.88(m,1H),1.62-1.54(m,1H),1.48(s,3H)。LC-MS(m/z)428.1(MH+)；tR＝0.48(方法A)
实例12N-(3-((2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4-氯苯甲酰胺(化合物12)
制备自(3R,6S)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮和4-氯苯甲酸。1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.42(s,1H),7.98(d,J＝8.3Hz,2H),7.70(d,J＝5.7Hz,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.13(dd,J＝11.5,9.1Hz,1H),6.09(s,2H),4.96-4.68(m,2H),2.17-2.05(m,2H),1.98-1.89(m,1H),1.64-1.52(m,1H),1.46(s,3H)。LC-MS(m/z)410.1(MH+)；tR＝0.54(方法A)
实例13N-(3-((2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶酰胺(化合物13)
制备自(3R,6S)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮和5-氟吡啶甲酸。1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),10.92(s,1H),9.88(s,1H),9.73(s,1H),8.75(d,J＝2.2Hz,1H),8.24(dd,J＝8.7,4.6Hz,1H),8.05-8.01(m,1H),7.99(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),7.91(dd,J＝7.6,2.4Hz,1H),7.30(dd,J＝12.1,8.9Hz,1H),5.19-4.94(m,2H),2.39(d,J＝12.8Hz,1H),2.36-2.29(m,1H),2.15(t,J＝13.8Hz,1H),1.79-1.71(m,4H)。LC-MS(m/z)395.1(MH+)；tR＝0.49(方法A)
实例14N-(3-((2S,5R)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶酰胺(化合物14)
制备自(3S,6S)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮和5-甲氧基吡啶甲酸LC-MS(m/z)407(MH+)；tR＝0.5(方法B)
实例15N-[3-[(2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氢吡啶-2-基]-4,5-二氟-苯基]-5-氟-吡啶-2-甲酰胺(化合物15)
制备自(3R,6S)-6-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮和5-氟吡啶甲酸。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.83(s,1H),8.45(d,J＝2.8Hz,1H),8.32(q,J＝4.4Hz,1H),8.11-8.06(m,1H),7.60(td,J＝8.0,2.8Hz,1H),7.17(dt,J＝5.6,2.4Hz,1H),4.80-4.55(m,2H),3.49(brs,2H),2.50-2.44(m,1H),2.19-2.12(m,1H),1.93(td,J＝14.0,2.0Hz,1H),1.80-1.68(m,1H),1.63(s,3H)。LC-MS(m/z)413.1(MH+)；tR＝2.07min(方法C)[α]20,D＝-10.00(589nm，c＝0.10，MeOH)。
实例16N-[3-[(2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氢吡啶-2-基]-4,5-二氟-苯基]-5-甲氧基-吡啶-2-甲酰胺(化合物16)
制备自(3R,6S)-6-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶2-硫酮和5-甲氧基吡啶甲酸。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.86(s,1H),8.26(d,J＝2.8Hz,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,1H),8.14-8.08(m,1H),7.34(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),7.15(dt,J＝6.0,2.0Hz,1H),4.80-4.55(m,2H),3.95(s,3H),3.38(brs,2H),2.50-2.44(m,1H),2.20-2.13(m,1H),1.93(td,J＝13.8,2.0Hz,1H),1.80-1.68(m,1H),1.62(d,J＝1.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)425.1(MH+)；tR＝2.10min(方法C)[α]20,D＝+13.00(589nm，c＝0.10，MeOH)。
实例17N-[3-[(2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氢吡啶-2-基]-4,5-二氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺(化合物17)
制备自(3R,6S)-6-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮和5-甲氧基吡嗪-2-甲酸。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.54(s,1H),9.00(d,J＝1.6Hz,1H),9.15(d,J＝1.6Hz,1H),8.13-8.07(m,1H),7.14(dt,J＝6.0,2.0Hz,1H),4.81-4.56(m,2H),4.08(s,3H),3.05(brs,2H),2.53-2.46(m,1H),2.20-2.13(m,1H),1.94(td,J＝13.6,2.4Hz,1H),1.82-1.70(m,1H),1.64(d,J＝1.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)426.1(MH+)；tR＝2.07(方法C)[α]20,D＝+12.00(589nm，c＝0.10，MeOH)。
实例18N-[3-[(2S,5R)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氢吡啶-2-基]-4,5-二氟-苯基]-5-氟-吡啶-2-甲酰胺(化合物18)
制备自(3S,6S)-6-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮和5-氟吡啶甲酸。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.80(s,1H),8.46(d,J＝2.8Hz,1H),8.32(q,J＝4.4Hz,1H),7.98-7.92(m,1H),7.61(td,J＝8.0,2.8Hz,1H),7.19(dt,J＝6.0,2.4Hz,1H),4.69-4.41(m,2H),3.29(brs,2H),2.19(d,J＝5.6Hz,2H),2.14-2.06(m,1H),1.95-1.84(m,1H),1.66(s,3H)。LC-MS(m/z)413.1(MH+)；tR＝2.07(方法C)[α]20,D＝+9.00(589nm，c＝0.10，MeOH)。
实例19N-[3-[(2S,5R)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氢吡啶-2-基]-4,5-二氟-苯基]-5-甲氧基-吡啶-2-甲酰胺(化合物19)
制备自(3S,6S)-6-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮和5-甲氧基吡啶甲酸。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.83(s,1H),8.26(d,J＝2.8Hz,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.99-7.94(m,1H),7.34(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.17(dt,J＝5.6,2.0Hz,1H),4.69-4.41(m,2H),3.95(s,3H),3.49(brs,2H),2.18(d,J＝6.0Hz,2H),2.13-2.05(m,1H),1.94-1.83(m,1H),1.65(s,3H)。LC-MS(m/z)425.1(MH+)；tR＝2.10(方法C)[α]20,D＝+11.00(589nm，c＝0.10，MeOH)。
实例20N-[3-[(2S,5R)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氢吡啶-2-基]-4,5-二氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺(化合物20)
制备自(3S,6S)-6-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮和5-甲氧基吡嗪-2-甲酸。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.51(s,1H),9.00(d,J＝1.2Hz,1H),8.16(d,J＝1.2Hz,1H),7.98-7.93(m,1H),7.16(dt,J＝5.6,2.4Hz,1H),4.70-4.43(m,2H),4.08(s,3H),2.80(brs,2H),2.20(dd,J＝8.4,4.0Hz,2H),2.15-2.09(m,1H),1.94-1.82(m,1H),1.68(s,3H)。LC-MS(m/z)426.1(MH+)；tR＝2.07(方法C)[α]20,D＝-9.00(589nm，c＝0.10，MeOH)。
实例21N-[3-[(2S,5S)-6-氨基-5-氟-2,5-双(氟甲基)-3,4-二氢吡啶-2-基]-4-氟-苯基]-5-氟-吡啶-2-甲酰胺(化合物21)
制备自(3R,6S)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-氟-3,6-双(氟甲基)哌啶-2-硫酮和5-氟吡啶甲酸。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.85(s,1H),8.48-8.47(m,1H),8.34(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),8.02-7.98(m,1H),7.63-7.58(m,2H),7.10(dd,J＝11.6,8.8Hz,1H),4.87-4.82(m,1H),4.77-4.64(m,2H),4.49(dd,J＝48.0,8.0Hz 1H),2.22-2.38(m,1H),2.26-2.19(m,2H),1.77(br,s,1H)。LC-MS(m/z)413.1(MH+)；tR＝1.92(方法C)
实例22N-[3-[(2S,5S)-6-氨基-5-氟-2,5-双(氟甲基)-3,4-二氢吡啶-2-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡啶-2-甲酰胺(化合物22)
制备自(3R,6S)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-氟-3,6-双(氟甲基)哌啶-2-硫酮和5-甲氧基吡啶甲酸。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.87(s,1H),8.28-8.23(m,2H),8.01-7.99(m,1H),7.59(d,J＝4.0Hz,1H),7.09(dd,J＝11.8,8.8Hz 1H),4.87-4.82(m,1H),4.76-4.64(m,2H),4.48(dd,J＝47.6,8.8Hz,1H),3.91(t,J＝9.6Hz,2H),3.95(s,3H),2.43-2.37(m,1H),2.26-2.18(m,1H),1.84-1.77(m,1H)。LC-MS(m/z)425.1(MH+)；tR＝1.95(方法C)
实例23N-[3-[(2S,5S)-6-氨基-5-氟-2,5-双(氟甲基)-3,4-二氢吡啶-2-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺(化合物23)
制备自(3R,6S)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-氟-3,6-双(氟甲基)哌啶-2-硫酮和5-甲氧基吡嗪-2-甲酸。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.46(s,1H),8.94(s,1H),8.08(s,1H),7.93-7.89(m,1H),7.50(dd,J＝7.2,2.8Hz,1Hz),7.02(dd,J＝11.6,8.8Hz,1H),4.78-4.74(m,1H),4.68-4.55(m,2H),4.40(dd,J＝47.4,8.8Hz,1H),4.00(s,3H),2.32-2.27(m,1H),2.17-2.09(m,2H),1.74-1.63(m,1H)。LC-MS(m/z)426.1(MH+)；tR＝1.9(方法C)
实例24N-[3-[(2S,5R)-6-氨基-5-氟-2,5-双(氟甲基)-3,4-二氢吡啶-2-基]-4-氟-苯基]-5-氟-吡啶-2-甲酰胺(化合物24)
制备自(3R,6S)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-氟-3,6-双(氟甲基)哌啶-2-硫酮和5-氟吡啶甲酸。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.80(s,1H),8.46(d,J＝2.4Hz 1H),8.34-8.31(m,1H),7.87-7.84(m,1H),7.62-7.58(m,2H),7.11-7.06(m,1H),4.79-4.50(m,4H),2.37-2.32(m,1H),2.26-2.21(m,2H),1.87-1.82(m,1H)。LC-MS(m/z)413.1(MH+)；tR＝1.9(方法C)
实例25N-[3-[(2S,5R)-6-氨基-5-氟-2,5-双(氟甲基)-3,4-二氢吡啶-2-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡啶-2-甲酰胺(化合物25)
制备自(3R,6S)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-氟-3,6-双(氟甲基)哌啶-2-硫酮和5-甲氧基吡啶甲酸。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.82(s,1H),8.26-8.22(m,2H),7.88-7.86(m,1H),7.58-7.56(m,1H),7.33(dd,J＝8.6,2.0Hz 1H),7.07(dd,J＝11.6,9.2Hz,1H),4.79-4.38(m,4H),3.94(s,3H),2.36-2.31(m,1H),2.26-2.10(m,2H),1.90-1.78(m,1H)。LC-MS(m/z)425.1(MH+)；tR＝2.26(方法D)
实例26N-[3-[(2S,5R)-6-氨基-5-氟-2,5-双(氟甲基)-3,4-二氢吡啶-2-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺(化合物26)
制备自(3R,6S)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-氟-3,6-双(氟甲基)哌啶-2-硫酮和5-甲氧基吡嗪-2-甲酸。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.50(s,1H),9.01(s,1H),8.16(s,1H),7.88-7.86(m,1H),7.55(dd,J＝6.8,2.0Hz,1H),7.11-7.06(m,1H),4.80-4.50(m,4H),4.08(s,3H),2.40-2.34(m,1H),2.27-2.12(m,2H),1.92-1.79(m,1H)。LC-MS(m/z)426.1(MH+)；tR＝2.21(方法D)
药理学测试
BACE1结合测定
基于SPA的测定，使用从自由式HEK293细胞(Freestyle HEK293cell)重组表达并且随后纯化的、生物素化形式的人类BACE1进行结合测定。在白色清底384板(康宁公司(Corning)#3653)中于50mM乙酸钠缓冲液(pH 4.5)中运行结合测定，该缓冲液包含50mMNaCl和0.03％Tween-20。将10nM(终浓度)放射性配体([3H]-N-((1S,2R)-1-苄基-3-环丙基氨基-2-羟基-丙基)-5-(甲烷磺酰基-甲基-氨基)-N-((R)-1-苯基-乙基)-异酞酰胺)(购自GE医疗基团(GE Healthcare)的TRQ11569)与给定浓度的测试化合物、6nM(终浓度)人类BACE1和25μg链霉亲和素包衣的PVT核SPA珠粒(RPNQ0007，GE医疗集团生命科学部(GEHealthcare Life Sciences))混合，总体积为40μl。在测定中测试每种测试化合物的若干浓度，用于确定IC50。将板在室温下孵育一小时并且在Wallac Trilux计数器中计数。分别使用缓冲液和1μM(终浓度)的高亲和力BACE1参比抑制剂(S)-6-[3-氯-5-(5-丙-1-炔基-吡啶-3-基)-噻吩-2-基]-2-亚氨基-3,6-二甲基-四氢-嘧啶-4-酮确定总的和非特异性的结合。对于每种测试化合物，IC50值(介导放射性配体的特异性结合的50％抑制的浓度)确定自浓度-反应曲线并用于从等式Ki＝IC50/(1+L/Kd)计算Ki，其中L和Kd分别是用于测定的放射性配体的终浓度和放射性配体的解离常数。放射性配体的Kd确定自饱和结合实验。
表1：所选化合物的结合亲和力
化合物 BACE1(nM)
1 22
2 20
3 10
4 11
5 24
6 46
7 67
8 62
9 26
10 22
11 55
12 140
13 40
14 130
15 52
16 27
17 42
18 300
19 130
20 230
21 67
22 28
23 17
24 180
25 160
26 160
BACE1有效性测定
基于FRET的测定，使用可商购BACE1试剂盒(Life Technologies(美国生命技术公司)，P2985)进行有效性测定。将2μl的10μM(终浓度)测试化合物和来自试剂盒的15μlBACE1酶(终浓度3nM)在室温下预孵育15分钟，之后添加来自该试剂盒的15μl底物(250nM终浓度)，并且在室温下再孵育90分钟。随后在Pherastar(Ex540/Em590)中对测定板进行读数。将存在测试化合物情况下观察到的酶活性标准化为分别存在缓冲液和10μM(终浓度)的高亲和力BACE1参比抑制剂(S)-6-[3-氯-5(5-丙-1-炔基-吡啶-3-基)-噻吩-2-基]-2-亚氨基-3,6-二甲基-四氢嘧啶-4-酮情况下观察到的酶活性。在10μM(终浓度)下评估测试化合物的有效性并且使用等式％抑制＝100％-以百分比计的标准化酶活性，将有效性定义为酶活性的百分比抑制。
表2：所选化合物的BACE1活性
化合物编号 10μM下的BACE1抑制(％)
1 106
2 104
3 105
4 102
5 103
6 106
7 104
9 103
10 103
11 103
12 103
13 100
14 103
15 104
16 104
17 104
18 103
19 104
20 102
BACE1抑制后，评价大鼠脑和血浆中的Aβ水平。
动物。
根据丹麦议会，所有大鼠护理和实验程序都被灵北(Lundbeck)兽医人员批准。将大鼠以12/12-h光暗循环养护在障碍设施中并且任意给予食物和水。
首试大鼠的处理。
大约250g重的年轻成年雄性斯普拉-道来(Sprague Dawley)大鼠购自查尔斯河公司(Charles River)并且仅通过口服强饲(p.o)接受0-30mg/kg的运载体(10％HPβCD+1MMeSO4，pH 2.5)或测试化合物(溶解于运载体中)。以5ml/kg的体积给予化合物。对于每种处理条件，建立5-10只动物的同类组。
由兽医人员密切监测经历处理的动物的任何中毒症状。监测参数包括体重、体态、皮毛(coat)外观的变化、无端行为的出现以及对外界刺激的反应迟钝或夸大。
组织收集。
在初次给药后T＝180分钟时，将动物打昏并用铡除刀断头。在将动物断头后，将主干血加样于EDTA包衣的试管中。将血液在4℃下以2200G离心15分钟并收集血浆并且将其冷冻在-80℃下。将血液等分用于AβELISA和药代动力学分析。处死后立即提取脑并将其分为两等份。将右半脑在干冰上快速冷冻并储存在-80℃下。将左半部分解剖；其中额前脑用于进行AβELISA并且剩余部分用于进行DMPK分析。也将这些样品在干冰上快速冷冻并储存在-80℃下，直到分析使用。
组织加工。
在将皮层样品用速度设定为5的小容量分散仪(T10基础(basic))均质化5-7sec之前，将其在湿冰上稍微解冻。将组织在其重量的10倍体积的缓冲液中加工，例如将100mg的组织在1000μL的均质化缓冲液中均质化。均质化缓冲液：50ml Milli Q水+50nM NaCl+0.2％二乙胺(DEA)+1片完全蛋白酶(Complete Protease)抑制剂混合物+1nM 4-(2-氨基乙基)苯磺酰氟盐酸化物不可逆丝氨酸蛋白酶抑制剂(AEBSF)。
均质化后，将样品的450μL等分部分收集在1.5ml埃彭道夫管(Eppendorf tube)中并放置在湿冰上，将0.5％NP-40(50ul)添加至所有样品中并且然后将其在冰上孵育30min。这之后使用具有20kHz匀声的超声匀浆器(SONOPLUS HD2070，班德林电子(BandelinElectronic))(10脉冲设定在12％-13％功率)声处理所有样品以提取所有Aβ种类。然后，将样品在4℃下以20000G离心(Ole Dich 157MPRF微量离心机)20分钟。离心后，将285μL的上清液用移液管吸取进600μL微管中并用15μL的1M Tris-HCL缓冲液中和。
ELISA方案。
使用WAKO 294-62501人类/大鼠Aβ淀粉样蛋白(40)试剂盒进行所有ELISA分析。将如以上所描述产生的30μL血浆样品或30μL的皮层上清液置于在湿冰上的600μL微管试管中。向其中添加30μL的8M脲(艾普力(AppliChem)A1049，9025)，以产生2倍稀释。将血浆和皮层上清液两者都在冰上孵育30min。标准品列制备自提供于试剂盒中的标准肽储备物以及包含1.6M脲(200μL 8M脲+800μL的标准稀释物)和0.8M脲(400μL 8M脲+3600μL标准稀释物)的标准稀释物。制备从100pmol/ml至0pmol/L的Aβ40的连续2倍稀释用于进行测定。
在用脲孵育之后，通过添加5倍的来自试剂盒的标准稀释物进一步稀释所有样品。这通过将240μL标准稀释物添加至60μL样品/脲混合物中然后将其充分混合来进行。将100μL的每种稀释样品一式两份地用移液管吸取进ELISA板的指定孔中。然后将板覆盖并在4℃下孵育过夜。第二天，在使用之前将ELISA试剂盒回到室温。将孵育板用稀释于Milli Q水中的20x洗涤溶液洗涤5次。将100μL HRP-偶联物施加至每个孔中，并且将板覆盖且在4℃下孵育1hr。再次重复洗涤5次。将100μL 3,3',5,5'-四甲基联苯胺(TMB)溶液施加至每个孔中并且将板覆盖并在室温下于黑暗中孵育30分钟。接下来，将100μL终止溶液施加至每个孔中，并且在将终止溶液添加至孔中的30min内，将板在分光光度计(实验室系统酶标仪(Labsystems Multiscan Ascent))中于450nm波长下进行读数。
基于生成自包含已知浓度的合成Aβ40的标准品的标准曲线来确定样品中的Aβ浓度。本领域的普通技术人员将意识到，二乙胺(DEA)和脲萃取将分别释放可溶性Aβ和不可溶性Aβ。由于ELISA试剂盒是经过验证的且广泛使用，所以可接受的是只要对于每种测试化合物而言处理条件和测定条件相同，则测定应该针对测试的化合物产生一致的稳健数据并产生最小差异。
数据分析
为了确定样品中的Aβ40浓度，将装载在板上的样品的内插值乘以20，以将当DEA、脲和中和溶液的体积累加时产生的稀释考虑在内。将值计算为与运载体处理的动物相比的Aβ40的百分比变化。
脑和血浆样品的生物分析
使用 层析，随后通过串联-MS(MS/MS)检测确定血浆和脑组织匀浆中的TC(测试化合物)。
装置：
Tecan Genesis RSP 200；Biomek NXP，贝克曼库尔特公司(Beckman Coulter)；Sigma 4K15离心机；Acquity UPLC，沃特斯公司(Waters)；Sciex API4000TQ，应用生物系统公司(Applied Biosystems)；MS软件：分析者版本1.4.1
化学品
乙腈，HPLC级，Fluka，No.34967N；甲醇，HPLC级，西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)，批次9003S；甲酸，HPLC级，Riedel-de批次51660；净化水，MilliporeSynergy UV
样品制备
通过将脑1:4(v/v)与水:2-丙醇：DMSO(50:30:20v/v/v)搅匀，随后通过离心和收集上清液制备脑组织匀浆。使用Hamilton机器制备校准用标准品和QC样品。使用Biomek机器将在乙腈(1ng/mL ISTD)中的150μL ISTD添加至25μL的校准用标准品、QC样品和检测样品(血浆和脑组织匀浆)中。离心(6200g，4℃，20min)之后，将来自每个样品的100μL上清液转移至一个新板并使用Biomek机器将其与100μL水和0.1％甲酸混合。在快速离心(6200g，4℃，5min)之后，将这些样品置于自动取样器中。
UPLC-MS/MS分析
用在正离子电喷射离子化模式中的Applied Biosystems Sciex API 4000仪器完成MS/MS检测。以亲代>子代质荷比(m/z)检测TC和ISTD。使用氮作为雾化器气体和碰撞气体。与血浆和脑分析物浓度线性相关的峰面积在1.00-1000ng/mL血浆以及5.00-5000ng/g脑的范围内(针对稀释校正的)。如果血浆/脑样品药物浓度高于1000ng/mL或5000ng/g，该样品在分析之前在空白血浆/空白脑组织匀浆中适当稀释。
层析系统
分析柱：
沃特斯Acquity UPLC HSS C18SB(pH 2-8)1.8μm，2.1x 30mm。
流动相A：0.1％水性甲酸或0.1％水性氢氧化铵
流动相B：含0.1％水性甲酸或0.1％水性氢氧化铵的乙腈。
弱洗剂：甲醇
强洗剂：乙腈/异丙醇/甲酸(50/50/2v/v/v)
流速：0.6mL/min
运行时间：3min。
至废料：0-0.5min
温度：40℃
梯度：
将化合物1以10mg/kg和30mg/kg的剂量口服强饲给予并且在给药后3小时收集脑和血浆样品并且如以上所描述测量以下暴露。
表3：化合物11的结果
表4：化合物13的结果
表5：化合物5的结果
如表3、表4、和表5所示，本发明的化合物能够穿透血脑屏障并且显示在CNS中的有效性。
MDCK-MDR1测定
在MDCK-MDR1细胞中评估测试化合物的透性，将这些细胞在96transwell板中培养至融合(4-6天)。用转运缓冲液(HBSS+1％BSA)将测试化合物稀释至0.5μM的浓度并应用于细胞单分子层的顶侧或基底外侧。在37℃和5％CO2下，在95％的相对湿度，经60分钟的孵育时间，对从A到B方向或B到A方向的测试化合物的渗透一式三份进行确定。基于transwell板的受体和供体孔中分析物/IS的峰面积比，通过LC-MS/MS分析来量化测试化合物。
使用以下等式计算表观透性系数Papp(cm/s)：
Papp＝(dCr/dt)x Vr/(A x C0)
其中dCr/dt是受体室中化合物的累积浓度作为时间的函数(μM/s)；Vr是受体室中的溶液体积(顶侧上0.05mL；基底外侧上0.25mL)；A是针对运输的表面面积，即针对单分子层的面积为0.0804cm2；C0是供体室中的初始浓度(μM)。
当流出比(Papp BA/Papp AB)≥2时，将化合物归类为Pgp底物。
表6：所选化合物的流出比
如表4中所示，本发明大部分示例性化合物具有低于2的MDCK-MDR1流出比并且因此可能穿透血脑屏障(E Kerns(E克恩斯)，L Di(L迪)，Drug-like Properties:Concepts,Structure Design and Methods(类药属性：概念，结构化设计和方法)(2008)Elsevier(爱思唯尔))。

Claims (27)

1.一种具有化学式I的化合物
其中Ar选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基，并且其中该Ar任选地被一个或多个选自卤素、CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6氟烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代；并且
R1是一个或多个氢、卤素、C1-C3氟烷基或C1-C3烷基；
R2表示氢或氟；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中化学式I是化学式Ia或Ib
3.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中R1是氢。
4.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中R1是氟。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R2是氢。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R2是氟。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中Ar是吡啶基。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中Ar是嘧啶基。
9.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中Ar是吡嗪基。
10.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中Ar是噁唑基。
11.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中Ar是咪唑基。
12.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中Ar是噻唑基。
13.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中Ar是吡唑基。
14.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中Ar是异噁唑基。
15.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中Ar是苯基。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中Ar被一个或多个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：F、Cl、Br、CN、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基或C1-C3烷氧基。
17.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下各项：
N-(3-((2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶酰胺；
N-(3-((2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-(甲氧基-d3)吡啶酰胺；
N-(3-((2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺；
N-(3-((2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶酰胺；
N-(3-((2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺；
N-(3-((2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2-甲基噁唑-4-甲酰胺；
N-(3-((2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-((2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4-甲基噻唑-2-甲酰胺；
N-(3-((2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2-(二氟甲基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(3-((2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(3-((2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(3-((2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4-氯苯甲酰胺；
N-(3-((2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氟吡啶酰胺；
N-(3-((2S,5R)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶酰胺；
N-[3-[(2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氢吡啶-2-基]-4,5-二氟-苯基]-5-氟-吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-[(2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氢吡啶-2-基]-4,5-二氟-苯基]-5-甲氧基-吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-[(2S,5S)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氢吡啶-2-基]-4,5-二氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺；
N-[3-[(2S,5R)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氢吡啶-2-基]-4,5-二氟-苯基]-5-氟-吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-[(2S,5R)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氢吡啶-2-基]-4,5-二氟-苯基]-5-甲氧基-吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-[(2S,5R)-6-氨基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氢吡啶-2-基]-4,5-二氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺；
N-[3-[(2S,5S)-6-氨基-5-氟-2,5-双(氟甲基)-3,4-二氢吡啶-2-基]-4-氟-苯基]-5-氟-吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-[(2S,5S)-6-氨基-5-氟-2,5-双(氟甲基)-3,4-二氢吡啶-2-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-[(2S,5S)-6-氨基-5-氟-2,5-双(氟甲基)-3,4-二氢吡啶-2-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺；
N-[3-[(2S,5R)-6-氨基-5-氟-2,5-双(氟甲基)-3,4-二氢吡啶-2-基]-4-氟-苯基]-5-氟-吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-[(2S,5R)-6-氨基-5-氟-2,5-双(氟甲基)-3,4-二氢吡啶-2-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡啶-2-甲酰胺和
N-[3-[(2S,5R)-6-氨基-5-氟-2,5-双(氟甲基)-3,4-二氢吡啶-2-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，用于在治疗中使用。
19.一种药物组合物，包括根据权利要求1-18中任一项所述的化合物以及一种药学上可接受的载体。
20.一种治疗疾病的方法，所述疾病选自阿尔茨海默病(家族性或散发性)、临床前阿尔茨海默病、前驱阿尔茨海默病、轻度认知缺损、唐氏综合症和大脑淀粉样血管病，该方法包括向对其有需要的患者给予治疗有效量的根据权利要求1-18中任一项所述的化合物。
21.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物在制造用于治疗疾病的药物中的用途，所述疾病选自阿尔茨海默病(家族性或散发性)、临床前阿尔茨海默病、前驱阿尔茨海默病、轻度认知缺损、唐氏综合症和大脑淀粉样血管病。
22.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其用于在用于治疗疾病的方法中使用，所述疾病选自阿尔茨海默病(家族性或散发性)、临床前阿尔茨海默病、前驱阿尔茨海默病、轻度认知缺损、唐氏综合症和大脑淀粉样血管病。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中所述疾病选自：阿尔茨海默病(家族性或散发性)、临床前阿尔茨海默病、前驱阿尔茨海默病和轻度认知缺损。
24.一种选自下组的化合物，该组由以下各项组成：(6S)-3-氟-3-(氟甲基)-6-(2-氟苯基)-6-甲基哌啶-2-酮、(6S)-6-(2,3-二氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮、(6S)-3-氟-3,6-双(氟甲基)-6-(2-氟苯基)哌啶-2-酮、及其盐。
25.一种选自下组的化合物，该组由以下各项组成：(3S,6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮、(3R,6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮、(3S,6S)-6-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮、(3R,6S)-6-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮、(6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3,6-双(氟甲基)哌啶-2-酮、及其盐。
26.一种选自下组的化合物，该组由以下各项组成：(3S,6S)-3-氟-3-(氟甲基)-6-(2-氟-5-硝基-苯基-6-甲基哌啶-2-硫酮、(3R,6S)-3-氟-3-(氟甲基)-6-(2-氟-5-硝基-苯基-6-甲基哌啶-2-硫酮、(3S,6S)-6-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮、(3R,6S)-6-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮、(6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3,6-双(氟甲基)哌啶-2-硫酮、及其盐。
27.一种选自下组的化合物，该组由以下各项组成
(3S,6S)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮
(3R,6S)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮
(3S,6S)-6-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮
(3R,6S)-6-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮
(6S)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-氟-3,6-双(氟甲基)哌啶-2-硫酮，及其盐。
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