CN107793387A - 两个c‑h键通过氧化偶联构建二氢苯并呋喃骨架化合物的方法 - Google Patents

两个c‑h键通过氧化偶联构建二氢苯并呋喃骨架化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了两个C‑H键通过氧化偶联构建二氢苯并呋喃骨架化合物的方法。该方法通过将烷氧基取代的苯甲酸类衍生物中芳环上羧基邻位的碳氢键C(sp2)‑H和烷氧基上的碳氢键C(sp3)‑H进行分子内碳‑氢键氧化偶联反应构建碳碳键，得到所述二氢苯并呋喃骨架化合物。本发明方法具有重要的应用价值。

Description

两个C-H键通过氧化偶联构建二氢苯并呋喃骨架化合物的 方法
技术领域
本发明涉及两个C-H键通过氧化偶联构建二氢苯并呋喃骨架化合物的方法。
背景技术
构建碳碳键是有机合成中的重要组成部分。传统地构建碳碳键的方法是通过有机卤化物与有机金属试剂偶联反应(N.Miyaura,K.Yamada,A.Suzuki,TetrahedronLett.1979,36,3437-3440)。最近，从碳氢活化出发构建碳碳键取得了长足地发展(R.G.Bergman,Nature 2007,446,391-393；O.Daugulis,H.-Q.D.,D.Shabashov.Acc.Chem.Res.2009,42,1074-1086)，例如反应物中有机卤化物或有机金属试剂中的一个被烷烃或芳烃替代。一般地，碳氢键活化方法是使用导向基、底物本身电性和特殊位点的策略来实现(X.Chen,C.E.Goodhue,J.-Q.Yu,J.Am.Chem.Soc.2006,128,12634-12635；N.Kuhl,M.N.Hopkinson,J.W.Delord,F.Glorius,Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,10236-10254)。
两个芳烃之间通过两个碳氢键氧化偶联的方法构建联芳环骨架已经得以实现(D.R.Stuart,K.Fagnou Science 2007,316,1172),但对于相对惰性的芳基碳氢键和烷基碳氢键氧化偶联构建碳碳键的方法目前还没有解决的办法。芳基碳氢键和烷基碳氢键通过分子内氧化偶联构建饱和的苯并环骨架的策略，无论是从方法学角度还是构建的苯并环骨架对生命科学和材料化学价值都具有重要意义(S.Rousseaux,M.Davi,J.S.Kreutzer,C.Pierre,C.E.Kefalidis,E.Clot,K.Fagnou,O.Baudoin,J.Am.Chem.Soc.2010,132,10706–10716；H.Ren,P.Knochel,Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,3462–3465)。
发明内容
本发明的目的是提供两个C-H键氧化偶联构建二氢苯并呋喃骨架化合物的方法。
本发明提供的一种二氢苯并呋喃骨架化合物的合成方法，所述方法通过将烷氧基取代的苯甲酸类衍生物中芳环上羧基邻位的碳氢键C(sp2)-H和烷氧基上的碳氢键C(sp3)-H进行分子内碳-氢键氧化偶联反应构建碳碳键，得到所述二氢苯并呋喃骨架化合物。
上述的合成方法中，所述方法包括如下步骤：将所述烷氧基取代的苯甲酸类衍生物、金属催化剂、氧化剂、添加剂、配体、无机碱和2-甲基-2-丁醇混匀进行所述分子内碳-氢键氧化偶联反应，反应完毕得到所述二氢苯并呋喃骨架化合物。
上述的合成方法中，所述烷氧基取代的苯甲酸类衍生物为下述式A-式E所示化合物中的任一种：
式A中，R1为C1-C9的烷基，R2为氢或者甲基；
式B中，R3为被取代基取代的C1-C3的烷基；所述取代基为下述1)或2)：1)氟、乙酰氧基、三异丙基硅醚(-OTIPS)或邻苯二甲酰亚胺(-NPhth)；2)取代或未取代的苯基；所述取代的苯基为被甲氧基(-OCH3)、卤素(如氟、氯、溴)、三氟甲基(-CF3)取代的苯基；
式C中，R4为C1-C3的烷氧基或卤素；
式D中，R5为C1-C3的烷基；
式E中，n为1～2的任意自然数。
上述的合成方法中，式A所示化合物选自下述化合物中的任意一种：
式B所示化合物选自下述化合物中的任意一种：
式C所示化合物选自下述化合物中的任意一种：
式D所示化合物选自下述化合物中的任意一种：
式E所示化合物选自下述化合物中的任意一种：
具体地，所述方法可为下述A)-E)中的任一种：
A)所述方法包括如下步骤：将式A所示化合物(如A-1至A-7所示化合物)、金属催化剂、氧化剂、添加剂、配体、无机碱和2-甲基-2-丁醇混匀进行所述分子内碳-氢键氧化偶联反应，反应完毕得到所述二氢苯并呋喃骨架化合物；
式A中，R1为C1-C9的烷基，R2为氢或者甲基；
B)所述方法包括如下步骤：将式B所示化合物(如B-1至B-13所示化合物)、金属催化剂、氧化剂、添加剂、配体、无机碱和2-甲基-2-丁醇混匀进行所述分子内碳-氢键氧化偶联反应，反应完毕得到所述二氢苯并呋喃骨架化合物；
式B中，R3为被取代基取代的C1-C3的烷基；所述取代基为下述1)或2)：1)氟、乙酰氧基、三异丙基硅醚(-OTIPS)或邻苯二甲酰亚胺(-NPhth)；2)取代或未取代的苯基；所述取代的苯基为被甲氧基(-OCH3)、卤素(如氟、氯、溴)、三氟甲基(-CF3)取代的苯基；
C)所述方法包括如下步骤：将式C所示化合物(如式C-1至C-5所示化合物)、金属催化剂、氧化剂、添加剂、配体、无机碱和2-甲基-2-丁醇混匀进行所述分子内碳-氢键氧化偶联反应，反应完毕得到所述二氢苯并呋喃骨架化合物；
式C中，R4为C1-C3的烷氧基或卤素；
D)所述方法包括如下步骤：将式D所示化合物(如式D-1所示化合物)、金属催化剂、氧化剂、添加剂、配体、无机碱和2-甲基-2-丁醇混匀进行所述分子内碳-氢键氧化偶联反应，反应完毕得到所述二氢苯并呋喃骨架化合物；
式D中，R5为C1-C3的烷基；
E)所述方法包括如下步骤：将式E所示化合物(如式E-1至E-2所示化合物)、金属催化剂、氧化剂、添加剂、配体、无机碱和2-甲基-2-丁醇混匀进行所述分子内碳-氢键氧化偶联反应，反应完毕得到所述二氢苯并呋喃骨架化合物；
式E中，n为1～2的任意自然数。
上述的合成方法，所述金属催化剂可为醋酸钯；所述氧化剂可为碳酸银；所述添加剂可为磷酸二氢钾和苯醌；所述配体可为吖啶；所述无机碱可为醋酸盐，所述醋酸盐可为醋酸钠、醋酸钾和醋酸钯的至少一种。
上述的合成方法中，所述烷氧基取代的苯甲酸类衍生物、所述金属催化剂、所述氧化剂、所述配体、所述添加剂、所述无机碱和所述2-甲基-2-丁醇(即特戊醇)的用量比为(0.1～0.2)mmol：2mmol：0.2mmol：1mol：1mmol：1.5mol：2mL，具体可为0.2mmol：2mmol：0.2mmol：1mol：1mmol：1.5mol：2mL，其中，所述添加剂中，所述磷酸二氢钾和所述苯醌的摩尔比为1：0.2。
上述的合成方法中，所述分子内碳-氢键氧化偶联反应的温度可为120～140℃(如140℃)，时间可为12～24小时(如24小时)。
上述的合成方法中，所述方法在所述分子内碳-氢键氧化偶联反应之后还可包括对所述二氢苯并呋喃骨架化合物进行酯化，得到酯化的二氢苯并呋喃骨架化合物的步骤。所述酯化的步骤如下：将所述分子内碳-氢键氧化偶联反应之后将得到的反应体系中的溶剂除去，加入碳酸钾、卤代烃和二甲基甲酰胺酯化反应，即可得到所述酯化后的二氢苯并呋喃骨架化合物。
上述的合成方法中，所述卤代烃具体可为碘甲烷或对硝基苄溴。
所述酯化后的二氢苯并呋喃骨架化合物具体可为下述式A’-式E’所示化合物中的任一种：
式A’中，R1为C1-C9的烷基，R2为氢或者甲基；
式B’中，R3为被取代基取代的C1-C3的烷基；所述取代基为下述1)或2)：1)氟、乙酰氧基、三异丙基硅醚(-OTIPS)或邻苯二甲酰亚胺(-NPhth)；2)取代或未取代的苯基；所述取代的苯基为被甲氧基(-OCH3)、卤素(如氟、氯、溴)、三氟甲基(-CF3)取代的苯基；
式C’中，R4为C1-C3的烷氧基或卤素；
式D’中，R5为C1-C3的烷基；
式E’中，n为1～2的任意自然数。
具体地，所述方法可为下述A’)-E’)中的任一种：
A’)所述方法A)在所述分子内碳-氢键氧化偶联反应之后还可包括对所述二氢苯并呋喃骨架化合物进行酯化，得到酯化的二氢苯并呋喃骨架化合物的步骤；所述酯化的具体步骤如下：将所述分子内碳-氢键氧化偶联反应之后将得到的反应体系中的溶剂除去，加入碳酸钾、碘甲烷和二甲基甲酰胺进行酯化反应，即可得到式A’所示酯化后的二氢苯并呋喃骨架化合物；
式A’中，R1为C1-C9的烷基，R2为氢或者甲基；
B’)所述方法B)在所述分子内碳-氢键氧化偶联反应之后还可包括对所述二氢苯并呋喃骨架化合物进行酯化，得到酯化的二氢苯并呋喃骨架化合物的步骤。所述酯化的具体步骤如下：将所述分子内碳-氢键氧化偶联反应之后将得到的反应体系中的溶剂除去，加入碳酸钾、碘甲烷和二甲基甲酰胺进行酯化反应，即可得到式B’所示酯化后的二氢苯并呋喃骨架化合物；
式B’中，R3为被取代基取代的C1-C3的烷基；所述取代基为下述1)或2)：1)氟、乙酰氧基、三异丙基硅醚(-OTIPS)或邻苯二甲酰亚胺(-NPhth)；2)取代或未取代的苯基；所述取代的苯基为被甲氧基(-OCH3)、卤素(如氟、氯、溴)、三氟甲基(-CF3)取代的苯基；
C’)所述方法C)在所述分子内碳-氢键氧化偶联反应之后还可包括对所述二氢苯并呋喃骨架化合物进行酯化，得到酯化的二氢苯并呋喃骨架化合物的步骤。所述酯化的具体步骤如下：将所述分子内碳-氢键氧化偶联反应之后将得到的反应体系中的溶剂除去，加入碳酸钾、碘甲烷和二甲基甲酰胺进行酯化反应，即可得到式C’所示酯化后的二氢苯并呋喃骨架化合物；
式C’中，R4为C1-C3的烷氧基或卤素；
D’)所述方法D)在所述分子内碳-氢键氧化偶联反应之后还可包括对所述二氢苯并呋喃骨架化合物进行酯化，得到酯化的二氢苯并呋喃骨架化合物的步骤。所述酯化的具体步骤如下：将所述分子内碳-氢键氧化偶联反应之后将得到的反应体系中的溶剂除去，加入碳酸钾、碘甲烷和二甲基甲酰胺进行酯化反应，即可得到式D’所示酯化后的二氢苯并呋喃骨架化合物；
式D’中，R5为C1-C3的烷基；
E’)所述方法E)在所述分子内碳-氢键氧化偶联反应之后还可包括对所述二氢苯并呋喃骨架化合物进行酯化，得到酯化的二氢苯并呋喃骨架化合物的步骤。所述酯化的具体步骤如下：将所述分子内碳-氢键氧化偶联反应之后将得到的反应体系中的溶剂除去，加入碳酸钾、对硝基苄溴和二甲基甲酰胺进行酯化反应，即可得到式E’所示酯化后的二氢苯并呋喃骨架化合物；
式E’中，n为1～2的任意自然数。
上述的合成方法中，所述酯化中，式A-式E所示化合物中的任一种、碳酸钾、卤代烃和二甲基甲酰胺的用量比可为(0.1～0.2)mmol：5mmol：10mmol：3mL。
上述的合成方法中，所述酯化可在搅拌条件下进行，反应温度可为25～60℃(如50℃)，反应时间可为12～24小时(如12小时)。
上述的合成方法中，所述方法在所述酯化之后还包括用石油醚和乙酸乙酯(100：1)过柱分离的步骤。
本文通过芳基烷基醚两个碳氢键出发实现了分子内氧化偶联构建二氢苯并呋喃衍生物的方法。采用的策略是羧酸作为弱导向基首先导向邻位芳环碳氢键发生第一次碳氢键活化形成苯并钯杂五元环，该关键中间体通过另外的配体调控，使得弱导向基从金属钯中心解离，这不仅降低了实现下一步更加惰性的烷基碳氢键活化的能量而且为下一步烷基碳氢键活化释放了空的配位位点，从而形成6,6-苯并钯杂环状中间体，经过还原消除得到目标产物。该策略为两个碳氢键氧化偶联提出了一种新的思路，同时从简单的烷基醚出发得到二氢苯并呋喃衍生物也具有重要应用前景。
本发明具有如下有益效果：
本发明首次设计出了通过配体调控的弱导向基的芳环邻位C(sp2)-H和烷基C(sp3)-H分子内氧化偶联反应，成功的通过两个惰性碳氢键出发构筑了二氢苯并呋喃骨架，具有重要的应用价值。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
在本发明中，如非特指，所有的量、百分比均为摩尔比。
实施例1、化合物1的制备(方法A)
(1)底物式A-1所示化合物的制备
按照如下反应方程式制备式A-1所示化合物，具体步骤如下：
第一步：在100mL圆底烧瓶中，加入5-羟基-2-甲基苯甲酸(7.6g,50.0mmol)，浓HCl(5.0mL)和MeOH(30.0mL)。反应体系回流12h.反应结束后，用旋蒸减压蒸馏，移除溶剂。然后用乙酸乙酯：石油醚＝1：8直接过柱分离得到目标产物5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(8.25g,99％分离产率)。
第二步：在100mL圆底烧瓶中加入5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(3.32g,20.0mmol)，Boc2O(21.0mL,4.6equiv)，Mg(ClO4)2(893.0mg,0.2equiv)和DCM(50.0mL)。反应体系回流12h。反应结束后，用旋蒸减压蒸馏，移除溶剂.然后用乙酸乙酯：石油醚＝1：15(1:15)直接过柱分离得到目标产物5-叔丁氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(3.35g,75％分离产率).
第三步：在100mL圆底烧瓶中，加入5-叔丁氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(2.22g,10.0mmol)，LiOH.H2O(2.52g,6.0equiv)和THF/H2O(18.0mL,5:1)。反应体系回流12h。反应结束后，用2.0N HCl(10.0mL)酸化。用EtOAc(10.0mL x 2)萃取有机成分，无水Na2SO4干燥。用旋蒸移除溶剂，最终过柱分离(MeOH:DCM＝1:50)得到5-叔丁氧基-2-甲基苯甲酸(A-1,2.0g,96％分离产率)。
结构确认数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝2.3Hz,1H),7.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.10(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),2.60(s,3H),1.35(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.53,153.10,136.31,132.43,129.14,128.50,126.92,78.90,28.77,21.46.HRMS(ESI)CalcdforC12H16NaO3[M+H]+:231.0995；found:231.0992.
(2)化合物1的制备
按照如下反应方程式制备化合物1，具体步骤如下：
将0.3mmol的该底物式A-1所示化合物(62.4mg)置于25mL的带聚四氟乙烯旋塞的反应容器中，加入醋酸钯(6.7mg)，碳酸银Ag2CO3(165.7mg)，苯醌BQ(6.6mg)，吖啶Acridine(10.8mg)，磷酸二氢钾KH2PO4(40.8mg)，醋酸钠NaOAc(37.0mg),用2mL特戊醇tAmylOH溶解，在140℃下加热24小时。
将反应体系冷却至室温，用油泵脱除反应体系的溶剂，再次冷却至室温，然后添加0.6mmol的碳酸钾K2CO3(83mg)和1.5mmol碘甲烷MeI(0.1mL)和3mL的DMF反应在50℃条件下搅拌过夜。反应完成后，用石油醚和乙酸乙酯(100：1)过柱分离，得到式1所示化合物。
该产物的结构确认数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.01(t,J＝7.1Hz,1H),6.81(d,J＝8.1Hz,1H),3.34(s,2H),2.53(s,3H),1.48(s,6H).(横坐标单位ppm)
HRMS(ESI):found:221.11789([M+H]+),(calcd.Chemical Formula:C13H17O3ExactMass:221.11722).
由上可知该产物结构正确，为目标产物。
实施例2、化合物2的制备(方法A)
(1)底物式A-2所示化合物的制备(SN-type reaction)
按照如下反应方程式制备式A-2所示化合物，具体步骤如下：
第一步：在100mL圆底烧瓶中，加入5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(1.66g,10.0mmol),2-溴丙烷(1.23g,1.0equiv),K2CO3(5.53g,4.0equiv),nBu4NBr(65.0mg,2mol％),andMeCN(20.0mL)。反应体系回流12h。反应结束后，用旋蒸减压蒸馏，移除溶剂。然后用乙酸乙酯：石油醚＝1：10(EtOAc:PE＝1:10)过柱分离得到目标产物5-异丙氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(1.85g,89％分离产率)。
第二步：在100mL圆底烧瓶中，5-异丙氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(0.416g,2.0mmol),LiOH.H2O(0.49g,6.0equiv)和THF/H2O(5.0mL,5:1)。反应体系回流12h。反应结束后，用2.0NHCl(10.0mL)酸化。用EtOAc(10.0mL x 2)萃取有机成分，无水Na2SO4干燥。用旋蒸移除溶剂，最终过柱分离(MeOH:DCM＝1:50)得到5-异丙氧基-2-甲基苯甲酸(0.38g,98％分离产率)。
结构确认数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝2.7Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.04–6.97(m,1H),4.64–4.50(m,1H),2.58(s,3H),1.42–1.26(m,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.17,155.77,133.29,132.96,128.91,121.55,118.06,70.35,21.99,21.20.HRMS(ESI)Calcd for C11H15O3[M+H]+:195.1013；found:195.1016.
(2)化合物2的制备
按照如下反应方程式制备化合物2，具体步骤如下：
将0.3mmol的该底物式A-2所示化合物(58.2mg)置于25mL的带聚四氟乙烯旋塞的反应容器中，加入醋酸钯(6.7mg),碳酸银Ag2CO3(165.7mg)，苯醌BQ(6.6mg)，吖啶Acridine(10.8mg)，磷酸二氢钾KH2PO4(40.8mg)，醋酸NaOAc(37.0mg),用2mL特戊醇tAmylOH溶解，在140℃下加热24小时。
将反应体系冷却至室温，用油泵脱除反应体系的溶剂，再次冷却至室温，然后添加0.6mmol的碳酸钾K2CO3(83mg)和1.5mmol碘甲烷MeI(0.1mL)和3mL的DMF反应在50℃条件下搅拌过夜。反应完成后，用石油醚和乙酸乙酯(100：1)过柱分离，得到式2所示化合物。
该产物的结构确认数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.98(d,J＝8.1Hz,1H),6.76(d,J＝8.1Hz,1H),4.98–4.82(m,1H),3.88(s,3H),3.50(dd,J＝16.7,8.8Hz,1H),2.99(dd,J＝16.7,7.7Hz,1H),2.43(s,3H),1.45(d,J＝6.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.17,157.92,130.91,130.26,128.73,127.45,112.03,79.72,51.58,38.58,21.76,20.74.(横坐标单位ppm)
HRMS(ESI):found:207.10156([M+H]+),(calcd.Chemical Formula:C12H15O3ExactMass:207.10157).
由上可知该产物结构正确，为目标产物。
实施例3、化合物3的制备(方法A)
(1)底物式A-7所示化合物的制备(SN-type reaction)
反应方程式如下，制备方法同实施例2。
结构确认数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝1.9Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),4.36(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H),2.57(s,3H),1.82–1.67(m,1H),1.65–1.52(m,1H),1.49–1.20(m,10H),0.88(t,J＝6.3Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.65,156.11,133.18,132.96,128.83,121.45,118.02,74.34,36.43,31.82,29.58,29.27,25.53,22.67,21.22,19.67,14.12.HRMS(ESI)Calcd for C17H27O3[M+H]+:279.1951；found:279.1955.
(2)化合物3的制备
按照下述反应方程式制备化合物3，具体步骤如下：
将0.3mmol的该底物式A-7所示化合物(83.5mg)置于25mL的带聚四氟乙烯旋塞的反应容器中，加入醋酸钯(6.7mg),碳酸银Ag2CO3(165.7mg)，苯醌BQ(6.6mg)，吖啶Acridine(10.8mg)，磷酸二氢钾KH2PO4(40.8mg)，醋酸NaOAc(37.0mg),用2mL特戊醇tAmylOH溶解，在140℃下加热24小时。
将反应体系冷却至室温，用油泵脱除反应体系的溶剂，再次冷却至室温，然后添加0.6mmol的碳酸钾K2CO3(83mg)和1.5mmol碘甲烷MeI(0.1mL)和3mL的DMF反应在50℃条件下搅拌过夜。反应完成后，用石油醚和乙酸乙酯(100：1)过柱分离，得到式3所示化合物。
该产物的结构确认数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.76(d,J＝8.1Hz,1H),4.84–4.68(m,1H),3.88(s,3H),3.45(dd,J＝16.8,8.9Hz,1H),3.02(dd,J＝16.8,8.0Hz,1H),2.42(s,3H),1.80(dd,J＝9.9,5.9Hz,1H),1.72–1.60(m,1H),1.54–1.18(m,10H),0.88(t,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.26,158.04,130.86,130.11,128.73,127.40,111.95,83.66,51.62,36.91,36.12,31.82,29.53,29.25,25.39,22.68,20.77,14.13.(横坐标单位ppm)
HRMS(ESI):found:291.10055([M+H]+),(calcd.Chemical Formula:C19H15O3ExactMass:392.14059).
由上可知该产物结构正确，为目标产物。
实施例4、化合物4的制备(方法B)
(1)底物式B-4所示化合物的制备(SN-type reaction)
按照如下反应方程式制备式B-4所示化合物，具体步骤如下：
第一步：在100mL圆底烧瓶中加入1,3-丁二醇(1.0g,11.0mmol)，咪唑(1.88g,2.5equiv)，二氯甲烷DCM(10.0mL)。在0℃时，缓慢滴加三异丙基氯硅烷(2.1g,1.0equiv)。反应体系从0℃上升至室温反应2h.反应结束后，用饱和食盐水(50.0mL)稀释反应体系。然后用EtOAc(30mL x 2)萃取有机相，然后用无水Na2SO4干燥.用旋蒸减压蒸馏，移除溶剂。最后用乙酸乙脂：石油醚(1:10)过柱分离得到4-((triisopropylsilyl)oxy)butan-2-ol(11,2.52g,92％分离产率)。
第二步：在100mL圆底烧瓶中加入4-((triisopropylsilyl)oxy)butan-2-ol(1.0g,4.0mmol)，Et3N(0.5g,1.5equiv)和THF(80.0mL)。在0℃时，缓慢滴加MsCl(0.7g,1.2equiv)。反应体系从0℃上升至室温反应2h。反应结束后，用饱和食盐水(50.0mL)稀释反应体系。然后用EtOAc(30mL x 2)萃取有机相，然后用无水Na2SO4干燥。用旋蒸减压蒸馏，移除溶剂。得到的粗产物未纯化进入下一步反应。
第三步：在100mL圆底烧瓶中加入4-((triisopropylsilyl)oxy)butan-2-ylmethanesulfonate(4.0mmol,5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(0.664g,4.0mmol)，K2CO3(2.21g,4.0equiv)，nBu4NBr(26.0mg,2mol％)和DMF(8.0mL)。反应体系在80℃，搅拌12h。反应结束后，在反应体系中加水(10.0mL)稀释。用Et2O(20mL x 2)萃取有机相，无水Na2SO4干燥.然后用旋蒸减压蒸馏移除溶剂，乙酸乙酯:石油醚(1:30)过柱分离得到目标产物methyl2-methyl-5-((4-((triisopropylsilyl)oxy)butan-2-yl)oxy)benzoate(1.5g,95％分离产率)。
第四步：在100mL圆底烧瓶中加入2-methyl-5-((4-((triisopropylsilyl)oxy)butan-2-yl)oxy)benzoate(1.0g，2.53mmol),LiOH.H2O(0.64g,6.0equiv)和THF/H2O(15.0mL,5:1)。反应体系回流12h。反应结束后，用2.0N HCl(10.0mL)酸化。用EtOAc(10.0mLx 2)萃取有机成分，无水Na2SO4干燥。用旋蒸移除溶剂，最终过柱分离(MeOH:DCM＝1:50)得到1i(0.833g,86％分离产率).
结构确认数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝2.3Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),4.64(dd,J＝12.3,6.2Hz,1H),3.92–3.75(m,2H),2.56(s,3H),2.17(s,2H),1.33(d,J＝6.1Hz,3H),1.16–0.96(m,21H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.45,156.14,133.17,132.87,129.05,121.22,118.44,71.20,59.77,39.74,21.22,19.90,18.02,11.98.HRMS(ESI)Calcd for C21H37O4Si[M+H]+:381.2449；found:381.2456.
(2)化合物4的制备
按照如下反应方程式制备化合物4，具体步骤如下：
将0.3mmol的该底物式B-4所示化合物(109.3mg)置于25mL的带聚四氟乙烯旋塞的反应容器中，加入醋酸钯(6.7mg),碳酸银Ag2CO3(165.7mg)，苯醌BQ(6.6mg)，吖啶Acridine(10.8mg)，磷酸二氢钾KH2PO4(40.8mg)，醋酸NaOAc(37.0mg),用2mL特戊醇tAmylOH溶解，在140℃下加热24小时。
将反应体系冷却至室温，用油泵脱除反应体系的溶剂，再次冷却至室温，然后添加0.6mmol的碳酸钾K2CO3(83mg)和1.5mmol碘甲烷MeI(0.1mL)和3mL的DMF反应在50℃条件下搅拌过夜。反应完成后，用石油醚和乙酸乙酯(100：1)过柱分离，得到式4所示化合物。
该产物的结构确认数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.76(d,J＝8.1Hz,1H),5.04–4.87(m,1H),3.94–3.83(m,5H),3.50(dd,J＝16.8,9.0Hz,1H),3.10(dd,J＝16.8,7.8Hz,1H),2.47–2.38(m,3H),2.04(ddt,J＝12.9,7.5,5.3Hz,1H),1.98–1.83(m,1H),1.19–0.96(m,21H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.17,157.93,130.82,130.22,128.71,127.45,112.01,80.80,59.94,51.54,39.30,37.14,20.69,18.02,11.96.(横坐标单位ppm)
HRMS(ESI):found:393.24493([M+H]+),(calcd.Chemical Formula:C22H37O4SiExact Mass:393.2456).
由上可知该产物结构正确，为目标产物。
实施例5、化合物5的制备(方法B)
(1)底物式B-8所示化合物的制备(Mitsunobu reaction)
按照如下反应方程式制备式B-8所示化合物，具体步骤如下：
第一步：在20mL干燥的玻璃管中加入5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(0.274g,1.65mmol),PPh3(0.649g,1.5equiv),密封玻璃管并抽换氮气三次。在氮气氛围中加入THF(2.0mL)，DIAD(0.5g,1.5equiv)和2-庚醇(0.192g,1.0equiv)。反应体系室温搅拌16h.反应结束后，用旋蒸减压蒸馏，移除溶剂。然后用乙酸乙酯：石油醚(1:10)过柱分离得到methyl5-(heptan-2-yloxy)-2-methylbenzoate(0.4g,92％分离产率)。
第二步：在100mL圆底烧瓶中加入methyl 5-(heptan-2-yloxy)-2-methylbenzoate methyl(0.5g,1.5mmol),LiOH.H2O(0.377g,6.0equiv)和THF/H2O(5.0mL,5:1)。反应体系回流12h。反应结束后，用2.0N HCl(10.0mL)酸化。用EtOAc(10.0mL x 2)萃取有机成分，无水Na2SO4干燥。用旋蒸移除溶剂，最终过柱分离(MeOH:DCM＝1:50)得到5-(heptan-2-yloxy)-2-methylbenzoic acid(B-8,0.356g,95％分离产率)。
结构验证数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝2.8Hz,1H),7.15(t,J＝6.8Hz,1H),7.00(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),4.44–4.29(m,1H),2.56(d,J＝11.6Hz,3H),1.79–1.66(m,1H),1.64–1.51(m,1H),1.51(s,9H),0.89(dd,J＝9.0,5.0Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.82,156.12,133.15,132.93,128.93,121.43,118.05,74.36,36.40,31.80,25.18,22.61,21.18,19.66,14.02.HRMS(ESI)Calcd for C16H25O3[M+H]+:265.18013；found:265.1798.
(2)化合物5的制备
按照如下反应方程式制备化合物5，具体步骤如下：
将0.3mmol的该底物式B-8所示化合物(85.2mg)置于25mL的带聚四氟乙烯旋塞的反应容器中，加入醋酸钯(6.7mg),碳酸银Ag2CO3(165.7mg)，苯醌BQ(6.6mg)，吖啶Acridine(10.8mg)，磷酸二氢钾KH2PO4(40.8mg)，醋酸NaOAc(37.0mg),用2mL特戊醇tAmylOH溶解，在140℃下加热24小时。
将反应体系冷却至室温，用油泵脱除反应体系的溶剂，再次冷却至室温，然后添加0.6mmol的碳酸钾K2CO3(83mg)和1.5mmol碘甲烷MeI(0.1mL)和3mL的DMF反应在50℃条件下搅拌过夜。反应完成后，用石油醚和乙酸乙酯(100：1)过柱分离，得到式5所示化合物。
该产物的结构确认数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.16(m,5H),6.99(d,J＝8.1Hz,1H),6.79(d,J＝8.1Hz,1H),4.83–4.69(m,1H),3.88(s,3H),3.46(dt,J＝14.8,7.4Hz,1H),3.05(dd,J＝16.8,7.7Hz,1H),2.92–2.69(m,2H),2.43(s,3H),2.23–2.06(m,1H),2.06–1.91(m,1H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ168.19,157.97,141.46,130.98,130.33,128.59,128.50,128.47,127.41,126.00,112.09,82.61,51.64,37.80,36.92,31.71,20.82.(横坐标单位ppm)
HRMS(ESI):found:297.14765([M+H]+),(calcd.Chemical Formula:C19H21O3ExactMass:297.14852).
由上可知该产物结构正确，为目标产物。
实施例6、化合物6的制备(方法C)
(1)底物式C-4所示化合物的制备(SN-type reaction)
反应方程式如下，制备方法同实施例2。
结构验证数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(dd,J＝10.4,5.9Hz,1H),7.08(dd,J＝9.4,6.1Hz,2H),4.59–4.47(m,1H),1.36(t,J＝11.5Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.42,169.38,158.17,155.64,153.64,153.62,124.01,123.93,118.12,118.01,117.88,117.58,117.47,71.08,21.89.HRMS(ESI)Calcd for C10H12FO3[M+H]+:199.0761；found:199.0765.
(2)化合物6的制备
按照如下反应方程式制备化合物6，具体步骤如下：
将0.3mmol的该底物式C-4所示化合物(59.5mg)置于25mL的带聚四氟乙烯旋塞的反应容器中，加入醋酸钯(6.7mg),碳酸银Ag2CO3(165.7mg)，苯醌BQ(6.6mg)，吖啶Acridine(10.8mg)，磷酸二氢钾KH2PO4(40.8mg)，醋酸NaOAc(37.0mg),用2mL特戊醇tAmylOH溶解，在140℃下加热24小时。
将反应体系冷却至室温，用油泵脱除反应体系的溶剂，再次冷却至室温，然后添加0.6mmol的碳酸钾K2CO3(83mg)和1.5mmol碘甲烷MeI(0.1mL)和3mL的DMF反应在50℃条件下搅拌过夜。反应完成后，用石油醚和乙酸乙酯(100：1)过柱分离，得到式6所示化合物。
该产物的结构确认数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.88(dd,J＝10.6,8.8Hz,1H),6.80(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),4.96(ddd,J＝8.8,7.8,6.3Hz,1H),3.91(s,3H),3.58(dd,J＝17.3,8.9Hz,1H),3.06(dd,J＝17.3,7.7Hz,1H),1.46(d,J＝6.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.96,164.93,157.21,155.69,155.67,154.73,130.63,130.61,115.87,115.61,113.35,113.26,80.54,52.15,38.54,38.52,21.74.(横坐标单位ppm)
HRMS(ESI):found:211.07647([M+H]+),(calcd.Chemical Formula:C11H12FO3Exact Mass:211.07650).
由上可知该产物结构正确，为目标产物。
实施例7、化合物7的制备(方法D)
(1)底物式D-1所示化合物的制备(Mitsunobu reaction)
反应方程式如下，制备方法同实施例5。
结构验证数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝2.6Hz,1H),7.31–7.24(m,2H),7.24–7.18(m,3H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),4.52(dd,J＝7.8,5.1Hz,1H),2.93(dd,J＝34.9,5.9Hz,2H),2.57(s,3H),1.88–1.74(m,1H),1.64(s,1H),1.34(d,J＝6.1Hz,2H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H),0.84(d,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.78,156.25,137.99,133.34,133.02,129.60,128.95,128.37,126.36,121.23,118.05,42.92,40.51,24.69,23.19,22.31,21.19.HRMS(ESI)Calcd for C20H25O3[M+H]+:313.1800；found:313.1798.
(2)化合物7的制备
按照如下反应方程式制备化合物7，具体步骤如下：
将0.3mmol的该底物式D-1所示化合物(93.7mg)置于25mL的带聚四氟乙烯旋塞的反应容器中，加入醋酸钯(6.7mg),碳酸银Ag2CO3(165.7mg)，苯醌BQ(6.6mg)，吖啶Acridine(10.8mg)，磷酸二氢钾KH2PO4(40.8mg)，醋酸NaOAc(37.0mg),用2mL特戊醇tAmylOH溶解，在140℃下加热24小时。
将反应体系冷却至室温，用油泵脱除反应体系的溶剂，再次冷却至室温，然后添加0.6mmol的碳酸钾K2CO3(83mg)和1.5mmol碘甲烷MeI(0.1mL)和3mL的DMF反应在50℃条件下搅拌过夜。反应完成后，用石油醚和乙酸乙酯(100：1)过柱分离，得到式7所示化合物。
该产物的结构确认数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.76(d,J＝8.1Hz,1H),5.04–4.87(m,1H),3.94–3.83(m,5H),3.50(dd,J＝16.8,9.0Hz,1H),3.10(dd,J＝16.8,7.8Hz,1H),2.47–2.38(m,3H),2.04(ddt,J＝12.9,7.5,5.3Hz,1H),1.98–1.83(m,1H),1.19–0.96(m,21H).(横坐标单位ppm)
HRMS(ESI):found:325.17986([M+H]+),(calcd.Chemical Formula:C21H25O3ExactMass:325.17982).
由上可知该产物结构正确，为目标产物。
实施例8、化合物8的制备(方法E)
(1)底物式E-1所示化合物的制备(SN-type reaction)
反应方程式如下，制备方法同实施例2。
结构验证数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝1.9Hz,1H),7.19–7.13(m,1H),7.02(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),4.36–4.19(m,1H),2.54(d,J＝27.1Hz,3H),2.06–1.91(m,2H),1.89–1.74(m,2H),1.65–1.46(m,3H),1.46–1.25(m,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.26,155.65,133.27,132.92,128.92,121.71,118.33,75.82,31.73,25.62,23.70,21.22.HRMS(ESI)Calcd forC14H19O3[M+H]+:235.1322；found:235.1329.
(2)化合物8的制备
按照如下反应方程式制备化合物8，具体步骤如下：
将0.3mmol的该底物式E-1所示化合物(70.3mg)置于25mL的带聚四氟乙烯旋塞的反应容器中，加入醋酸钯(13.4mg),碳酸银Ag2CO3(165.7mg)，苯醌BQ(6.6mg)，吖啶Acridine(10.8mg)，磷酸二氢钾KH2PO4(40.8mg)，醋酸NaOAc(37.0mg),用2mL特戊醇tAmylOH溶解，在140℃下加热24小时。
将反应体系冷却至室温，用油泵脱除反应体系的溶剂，再次冷却至室温，然后添加0.6mmol的碳酸钾K2CO3(83mg)和1.5mmol对硝基苄溴(324.0mg)和3mL的DMF反应在50℃条件下搅拌过夜。反应完成后，用石油醚和乙酸乙酯(100：1)过柱分离，得到式8所示化合物。
该产物的结构确认数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33–8.19(m,2H),7.62(d,J＝8.7Hz,2H),6.99(d,J＝8.1Hz,1H),6.85(d,J＝8.1Hz,1H),5.43(s,2H),4.55(dd,J＝5.6,3.1Hz,1H),3.25(dt,J＝11.9,6.2Hz,1H),2.40(s,3H),2.25(d,J＝16.1Hz,1H),1.88–1.39(m,6H),1.18–0.95(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.33,157.73,147.88,142.92,136.09,130.63,130.13,129.07,126.33,123.90,113.11,82.85,77.35,77.03,76.71,65.27,41.58,29.10,27.22,22.93,20.78,20.26.HRMS(ESI)Calcd for C21H22NO5[M+H]+:368.1483；found:368.1492.(横坐标单位ppm)
由上可知该产物结构正确，为目标产物。

Claims (10)

1.一种二氢苯并呋喃骨架化合物的合成方法，其特征在于：所述方法通过将烷氧基取代的苯甲酸类衍生物中芳环上羧基邻位的碳氢键C(sp2)-H和烷氧基上的碳氢键C(sp3)-H进行分子内碳-氢键氧化偶联反应构建碳碳键，得到所述二氢苯并呋喃骨架化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述方法包括如下步骤：将所述烷氧基取代的苯甲酸类衍生物、金属催化剂、氧化剂、添加剂、配体、无机碱和2-甲基-2-丁醇混匀进行所述分子内碳-氢键氧化偶联反应，反应完毕得到所述二氢苯并呋喃骨架化合物。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述烷氧基取代的苯甲酸类衍生物为下述式A-式E所示化合物中的任一种：
式A中，R1为C1-C9的烷基，R2为氢或者甲基；
式B中，R3为被取代基取代的C1-C3的烷基；所述取代基为下述1)或2)：1)氟、乙酰氧基、三异丙基硅醚或邻苯二甲酰亚胺；2)取代或未取代的苯基；所述取代的苯基为被甲氧基、卤素、三氟甲基取代的苯基；
式C中，R4为C1-C3的烷氧基或卤素；
式D中，R5为C1-C3的烷基；
式E中，n为1～2的任意自然数。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：式A所示化合物选自下述化合物中的任意一种：
式B所示化合物选自下述化合物中的任意一种：
式C所示化合物选自下述化合物中的任意一种：
式D所示化合物选自下述化合物中的任意一种：
式E所示化合物选自下述化合物中的任意一种：
5.根据权利要求2-4中任一项所述的方法，其特征在于：所述金属催化剂为醋酸钯；所述氧化剂为碳酸银；所述添加剂为磷酸二氢钾和苯醌；所述配体为吖啶；所述无机碱为醋酸盐。
6.根据权利要求2-5中任一项所述的方法，其特征在于：所述烷氧基取代的苯甲酸类衍生物、所述金属催化剂、所述氧化剂、所述配体、所述添加剂、所述无机碱和所述2-甲基-2-丁醇的用量比为(0.1～0.2)mmol：2mmol：0.2mmol：1mol：1mmol：1.5mol：2mL，其中，所述添加剂中，所述磷酸二氢钾和所述苯醌的摩尔比为1：0.2。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征在于：所述分子内碳-氢键氧化偶联反应的温度为120～140℃，时间为12～24小时。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其特征在于：所述方法在所述分子内碳-氢键氧化偶联反应之后还包括对所述二氢苯并呋喃骨架化合物酯化，得到酯化的二氢苯并呋喃骨架化合物的步骤。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述酯化的步骤如下：将所述分子内碳-氢键氧化偶联反应之后将得到的反应体系中的溶剂除去，加入碳酸钾、卤代烃和二甲基甲酰胺进行酯化反应，即可得到所述酯化后的二氢苯并呋喃骨架化合物。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述酯化中，式A-式E所示化合物中的任一种、碳酸钾、卤代烃和二甲基甲酰胺的用量比为(0.1～0.2)mmol：5mmol：10mmol：3mL；和/或，
所述酯化在搅拌条件下进行，反应温度为25～60℃，反应时间为12～24小时。
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