CN107753660A - 一种具有抑制乙酰胆碱酯酶活性的沉香提取物及其应用 - Google Patents

一种具有抑制乙酰胆碱酯酶活性的沉香提取物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提出了一种具有抑制乙酰胆碱酯酶活性的沉香提取物。其有效成分为卡拉酮karanone和二氢卡拉酮dihydrokaranone。本发明通过将沉香切成薄片，再用粉碎机粉碎，在乙醇中加热并过滤，收集滤液并充分浓缩，采用丙酮萃取提纯后再将丙酮除去，获得沉香提取物。实验表明，本发明所述倍半萜类沉香提取物对乙酰胆碱酯酶具有抑制作用，能够降低乙酰胆碱酯酶活性60％以上。

Description

一种具有抑制乙酰胆碱酯酶活性的沉香提取物及其应用
技术领域
本发明涉及乙酰胆碱酯酶抑制剂领域，特别涉及一种具有抑制乙酰胆碱酯酶活性的沉香提取物及其应用。
背景技术
乙酰胆碱酯酶简称AchE，具有羧肽酶和氨肽酶的活性。乙酰胆碱酯酶参与细胞的发育和成熟，能促进神经元发育和神经再生，现代研究表明，短期记忆的形成必须有乙酰胆碱的参与，患者与正常人相比乙酰胆碱转移酶的含量比正常人减少90％。乙酰胆碱酯酶(AchE)被认为是一个的筛选抗阿尔茨海默病药物的靶点，利用药物抑制过量的AchE活性将有助于治疗阿尔茨海默病等神经退行性病变。
乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制又称为抗胆碱酯酶药，通过对乙酰胆碱酯酶的可逆性抑制，达到使乙酰胆碱(ACh)在突触处的积累，延长并且增加了乙酰胆碱的作用。这类药物属于间接拟胆碱类药物，临床主要用于治疗重症肌无力和青光眼及抗老年性痴呆。另外，抑制昆虫神经系统传导中乙酰胆碱酯酶的活性，从而使神经元间传导质乙酰胆碱无法分解成胆碱和乙酸，可以阻断神经传导而使昆虫致死，如有机磷酸酯类和氨基甲酸酯类杀虫剂。
沉香，是一种药材名，是药属瑞香科植物含有树脂的木材。国内沉香(白木香)主产于海南，广东、广西、香港、云南；进口沉香(沉香)主产于印度尼西亚、马来西亚、越南等地。沉香辛、苦，温；归脾、胃、肾、肺经。
发明内容
本发明通过研究发现，沉香提取物具有抑制乙酰胆碱酯酶活性的功能，通过对沉香进行提取，可以获得一种乙酰胆碱酯酶抑制剂。
本发明的目的是提供一种乙酰胆碱酯酶抑制剂。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种沉香提取物，具有抑制乙酰胆碱酯酶活性的功能。
进一步的，一种沉香提取物，该提取物为倍半萜化合物卡拉酮karanone和二氢卡拉酮dihydrokaranone。
一种具有抑制乙酰胆碱酯酶活性的功能沉香提取物，参考《中国沉香精油化学成分研究》所述制备方法(徐金富,朱亮峰,陆碧瑶,刘铸晋.中国沉香精油化学成分研究[J].植物学报.1988,30(6):635-638)，包含以下制备步骤：
步骤1：将沉香切成薄片，再用粉碎机粉碎至40目以下，加入乙醇并加热一段时间后过滤，将滤液充分浓缩获得沉香提取物粗品；
步骤2：将步骤1所得沉香提取物粗品用丙酮反复萃取，收集所得丙酮滤液，在滤液中加入去离子水，采用水蒸气蒸馏，收集所得馏分；
步骤3：将步骤2所得馏分加入碳酸氢钠，充分混合并反应后分离，收集所得油性液体，在油性液体中加入氢氧化钠，充分混合并反应后分离，收集所得油性液体；
步骤4：将步骤3所得油性液体过柱层析，按照极性收集所得其中含氧馏分，加入亚硫酸氢钠，充分混合并反应后后，收集上层不溶液体；
步骤5：将步骤4所得不溶液体加入Girard’s试剂，充分混合并反应后，收集未反应液体；
步骤6：将步骤5所得未反应液体采用石油醚-乙酸乙酯梯度加压洗涤，取第三流分，经高效液相色谱纯化后获得目标提取物，目标提取物为倍半萜化合物卡拉酮karanone和二氢卡拉酮dihydrokaranone。
一种抑制乙酰胆碱酯酶活性的功能的沉香缓释剂，按重量份计算，其组分包括：沉香提取物2-4份、缓释剂3-10份、淀粉3-5份和粘合剂0.1-0.5份。
一种抑制乙酰胆碱酯酶活性的沉香软胶囊，包含所述沉香提取物和明胶皮膜。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明提出的沉香提取物在抑制乙酰胆碱酯酶方面的应用，且其具有明显的乙酰胆碱酯酶抑制率，能够降低乙酰胆碱酯酶活性60％以上。
具体实施方式
为对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，发明人结合实施例进行说明，但以下实施例所描述的仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提出沉香提取物具有抑制乙酰胆碱酯酶活性的功能，具体的，该提取物为倍半萜化合物卡拉酮karanone和二氢卡拉酮dihydrokaranone。
实施例1
步骤1：将沉香切成薄片，再用粉碎机粉碎至40目以下，加入乙醇并加热至65摄氏度，24h后过滤，将滤液充分浓缩获得沉香提取物粗品。
步骤2：将沉香提取物粗品用丙酮反复萃取，收集所得丙酮滤液，在滤液中加入去离子水，采用水蒸气蒸馏，收集所得馏分；
步骤3：将步骤2所得馏分加入碳酸氢钠，充分混合并反应后分离，收集所得油性液体，在油性液体中加入氢氧化钠，充分混合并反应后分离，收集所得油性液体；
步骤4：将步骤3所得油性液体过柱层析，按照极性收集所得其中含氧馏分，加入亚硫酸氢钠，充分混合并反应后后，收集上层不溶液体；
步骤5：将步骤4所得不溶液体加入Girard’s试剂，充分混合并反应后，收集未反应液体；
步骤6：将步骤5所得未反应液体采用石油醚-乙酸乙酯梯度加压洗涤，取第三流分，经高效液相色谱纯化后获得目标提取物。
目标提取物IR、H-NMR数据与采购的卡拉酮karanone和二氢卡拉酮dihydrokaranone纯品相同，证明目标提取物为倍半萜化合物卡拉酮karanone和二氢卡拉酮dihydrokaranone。
实验条件
实验材料和试剂
石杉碱甲、PBS缓冲液(PH为8.0±0.1)、乙酰胆碱酯酶(AchE)(0.25U·mL-1)、碘化硫代乙酰胆碱(ATCI)(0.0025mol·L-1)、5,5-二硫二硝基苯甲酸(DTNB)(0.003mol·L-1)、二甲基亚砜(DMSO).
实验方法及结果
在96孔板中加入160μL的DTNB溶液，50μL的AchE溶液，分别加入50、10、5、1、0.1μmol·L-1实施例1-2沉香提取物溶液溶液10μL，在37℃加热20min后，分别添加30μL的ATCI(溶液，置于酶标仪(25℃)，在波长412nm的可见光下，记录反应液的A值。所有样品均重复3次，记为A样品。用50μL的PBS代替AchE，用10μL的DMSO代替样品溶液，记为A空白(重复3次)，做空白调零。用DMSO代替样品溶液，记为A对照(重复3次)。
对乙酰胆碱酯酶的酶抑制率按以下公式计算：
抑制率(％)＝(A对照-A样品)/(A对照-A空白)×100％。
以酶的相对活力对抑制剂浓度作图，根据抑制曲线即可计算出实施例1与乙酰胆碱酯酶作用的IC50值。所测得的结果如表1所示：
表1实施例1的IC50
IC50(μM)
实施例1 3.14
通过实施例，可以看出，所得沉香提取物对乙酰胆碱酯酶具有抑制作用。
实施例2：
将实施例1所得沉香提取物4份、缓释剂10份、淀粉5份和粘合剂0.5份充分混合后压片，制为0.50g/片的缓释剂。
实施例3：
将实施例1所得沉香提取物2份、缓释剂3份、淀粉4份和粘合剂0.3份充分混合后压片，制为0.50g/片的缓释剂。
实施例4：
将实施例1所得沉香提取物2份、缓释剂8份、淀粉3份和粘合剂0.1份充分混合后压片，制为0.50g/片的缓释剂。
实施例5：
将实施例1所得沉香提取物用明胶皮膜包裹后，制成0.50g/粒的软胶囊。
对比例1：
将实施例1所得沉香提取物5份、缓释剂13份、淀粉1份和粘合剂0.05份充分混合后压片，制为0.50g/片的缓释剂。
对比例2：
将实施例1所得沉香提取物1份、缓释剂3份、淀粉6份和粘合剂0.8份充分混合后压片，制为0.50g/片的缓释剂。
对比例3：
将实施例1所得沉香提取物1份、缓释剂2份、淀粉5份和粘合剂0.8份充分混合后压片，制为0.50g/片的缓释剂。
对比例4：
将缓释剂5份、淀粉5份和粘合剂0.5份充分混合后压片，制为0.50g/片的缓释剂。
对比例5：
明胶皮膜空胶囊。
动物实验：
选取一批试验小鼠，进行迷宫训练，确保其中大部分都能顺利通过迷宫。选取其中110只能通过迷宫的雄性试验小鼠，分为11组。其中1组不做处理，标记为空白A组；另外10组，100只试验雄性小鼠双侧海马内注射β淀粉样蛋白，造成小鼠空间学习记忆障碍，构建AD模型小鼠。构建模型后，再次对小鼠进行迷宫训练，其中空白A组仍能通过试验，而其余10组不能通过迷宫试验则模型构建成功。
在10组中随机选择1组，作为空白B组。其余9组按照实施例2-5，对比例1-4进行试验，对这9组AD模型小鼠给药，实施例2-5、对比例1-4每天给药3次，每次两粒；实施例5、对比例5每天给药3次，每次1粒。
给药期间保持一定量的迷宫训练，每隔30天测试11组小鼠的学习能力，即计算迷宫通过率，结果如下表2:
表2:小鼠迷宫通过率：
结果表明，通过实施例2-5，对比例1-3，可以发现，本发明所提出的沉香提取物对治疗阿尔兹海默病有一定的疗效。其中，按照本发明所给缓释剂比例的实施例2-4，治愈率均在70％以上。同时，本发明所提出的沉香提取物软胶囊对阿尔兹海默也有80％的治愈率。通过对比例4-5，可以发现，其中有效成分为沉香提取物。通过对比例1-3，可以发现，增加或减少沉香提取物、缓释剂、淀粉、粘合剂的比例对治疗阿尔兹海默病虽然有一定疗效，但是其效果不如本发明所给配方。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种沉香提取物，其特征在于，具有抑制乙酰胆碱酯酶活性的功能。
2.根据权利要求1所述的沉香提取物，其特征在于，该提取物为倍半萜化合物卡拉酮karanone和二氢卡拉酮dihydrokaranone。
3.如权利要求1或2所述的沉香提取物作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用。
4.如权利要求1或2所述的沉香提取物在治疗阿尔兹海默病上的应用。
5.一种抑制乙酰胆碱酯酶活性的沉香缓释剂，其特征在于，按重量份计算，其组分包括：权利要求1或2所述沉香提取物2-4份、缓释剂3-10份、淀粉3-5份和粘合剂0.1-0.5份。
6.一种抑制乙酰胆碱酯酶活性的沉香软胶囊，其特征在于，包含权利要求1或2所述沉香提取物和明胶皮膜。
7.如权利要求6所述的沉香缓释剂作为乙酰胆碱酯酶抑制剂和治疗阿尔兹海默病的应用。
8.如权利要求7所述的沉香软胶囊作为乙酰胆碱酯酶抑制剂和治疗阿尔兹海默病的应用。
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