CN108002997B - 一种具有止呕作用的沉香提取物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明提出了一种具有抑制呕吐作用的沉香提取物，沉香中的主要有效成分为倍半萜类，其中诺卡烷型nootkane化合物，包括卡拉酮karanone和二氢卡拉酮dihydrokaranone，卡拉酮和二氢卡拉酮的重量比为1:1‑5。一种具有止呕作用的沉香提取物混合物，按重量份计算，包括以下组分：诺卡烷型nootkane化合物5‑10份、橙花精油3‑8份、干姜精油5‑8份、紫苏精油5‑8份、人参精油2‑5份、木香精油2‑5份和枳壳精油2‑5份。

Description

一种具有止呕作用的沉香提取物及其应用

技术领域

本发明涉及中药领域，特别涉及一种具有止呕作用的沉香提取物及其应用。

背景技术

呕吐是临床常见且难以治疗的一种症状，如中医临床胃肠道病证，胃中气滞则胃脘胀痛，气滞上逆则恶心、呕吐；西医中迷走神经刺激性疾病、胃肠道疾病、外科手术及肿瘤放、化疗等均可诱发恶心、呕吐；其中，肿瘤放、化疗副作用呕吐最常见且发生率高，如顺铂(DDP)所致呕吐率高达90％-100％，严重影响患者的生活质量和治疗效果。因此，防治呕吐及寻找可治疗呕吐相关胃肠道疾病的新型药物是目前药物研究人员面临的紧急问题。

化疗呕吐是指化疗药物导致胃肠黏膜损伤、胃肠动力障碍或刺激胃肠道的嗜铬细胞释放5-HT等神经递质和其受体结合产生神经冲动传入呕吐中枢诱发呕吐。据已有研究报道，化疗呕吐的作用机制主要包括：中枢和外周两条途径。中枢方面，化疗导致呕吐主要与呕吐中枢的神经递质和受体有关，其中主要包括多巴胺(DA)、5-HT、P物质、组胺、乙酰胆碱及其受体等。外周方面，化疗导致呕吐主要与胃肠道黏膜、胃肠道激素及胃肠动力有关。因此，有效阻止它们乃是止呕的主要作用机理。但是，目前西药止呕机制主要以拮抗中枢各神经递质及其受体为主。由于引发呕吐病因的多样性，临床多考虑联合用药以提高疗效，同时带来诸多不良反应，如最新研发的5-羟色胺3(5-HT3)受体拮抗剂，治疗急性呕吐有较好疗效，但对迟发型呕吐疗效较差，且价格昂贵并伴有肝脏转移酶升高、心脏电功能异常、头痛、便秘等副作用。

沉香为瑞香科(Thymelaeaceae)植物白木香Aquilaria sinensis(Lour.)Gilg.含有树脂的木材。现代研究表明，国产沉香挥发油中倍半萜成分有：诺卡烷型或雅槛蓝烷型、二甲基甲乙基螺癸烷型或螺癸烷型、桉叶烷型、愈疮木烷型和tricyclic(+)-prezizane型等。

具体成分有：沉香螺醇(agarospirol)，沉香醇(agarol)，石梓呋喃(gmelo-furan)，a-及β-沉香呋喃(agarofuran)，二氢沉香呋喃(dihydroa-garofuran)，去甲沉香呋喃酮(nor-ketoagarofuran)，4-羟基二氧沉香呋喃(4-hydroxydihydroagarofuran)，3，4-二羟基二氧沉香呋喃(3，4-dihydroxydihydroagarofuran)，a-愈创木烯(a-guaiene)，a-布藜烯(a-bulnesene)，枯树醇(kusunol)，卡拉酮(karanone)，二氢卡拉酮(dihydrokaranone)，沉香螺醇醛(oxoagarospirol)，1(10)，11-愈创木二烯-15-醛[guaia-1(10)，11-dien-15-al]，3，11-芹子二烯-9-酮(seline-3，11-dien-9-one)，3，11-芹子二烯-9-醇(seline-3，11-dien-9-ol)，沉香雅槛蓝醇(jinkoheremol)等。还含其他挥发成分：苄基丙酮(benzylacetone)，对甲氧基苄基丙酮(P-methoxybenzylacetone)，氢化桂皮酸(hydrocinnamicacid)等；又含沉香木质素(aquillochin)，鹅掌揪碱(liriodenine)。另含2-(2-苯乙基)色酮类[2-(2-phenylethyl)chromone]及其二聚体、三聚体，成分：AH1、AH1a、AH2、AH2a、Ah2b、AH3、AH4、AH5、AH6、AH7、AH8、AH9、A10、AH11、AH12、AH13、AH14、AH15、AH16、AH17、AH18、AH19b、AH19b、AH20、AH23。其中AH1又称为沉香四醇(agarotetrol)，AH2又称为异沉香四醇(isoagarotetrol)。

中医理论亦认为，化疗药物为一种化学毒，可直中脾胃，导致脾胃虚弱、升降失常而出现恶心呕吐，脏腑胀满等症状。祖国医学以“温胃散寒，健脾和胃，降逆止呕”为治则，目前已有生姜、半夏、旋覆花、代赭石、连翘等中药单用或君臣组方治疗化疗呕吐，目前市售的治疗哮喘的复方制剂有，并从对中枢神经递质及其受体作用、对胃肠道黏膜的保护、对胃肠动力的调节等多方面综合评价了止呕的作用机制，验证了中药作用的多靶点和综合协同治疗。

我国沉香主产于海南、广东、广西、云南、台湾等地，为名贵南药，其味辛苦，性微温；归脾、胃、肾经；具有行气止痛、温中止呕、纳气平喘的功效。中医临床主要用于胸腹胀闷疼痛，胃寒呃逆呕吐，肾虚气逆喘急等病证。沉香药用非常广泛，2015版《中国药典》中有38个复方制剂含有沉香，在中国以沉香组方配伍的中成药有160多种，《中医方剂大辞典》中有414个含有沉香的方剂。

发明内容

本发明的目的在于提出一种具有止呕作用的沉香提取物及其应用。

一种具有抑制呕吐作用的沉香提取物，其有效成分为倍半萜类，诺卡烷型nootkane化合物：卡拉酮karanone和二氢卡拉酮dihydrokaranone。

进一步的，所述的具有抑制呕吐作用的沉香提取物，卡拉酮karanone和二氢卡拉酮dihydrokaranone的重量比为1:1-5。

进一步的，所述的具有抑制呕吐作用的沉香提取物，卡拉酮karanone和二氢卡拉酮dihydrokaranone的重量比为1:3。

为进一步增强沉香提取物的止呕效果，对其进行合理配伍。一种具有止呕作用的沉香提取物混合物，按重量份计算，包括以下组分：权利要求1或3所述沉香提取物5-10份、橙花精油3-8份、干姜精油5-8份、紫苏精油5-8份、人参精油2-5份、木香精油2-5份和枳壳精油2-5份。

进一步的，所述的卡拉酮karanone和二氢卡拉酮dihydrokaranone通过2,3-二甲基环己酮，经以下步骤合成，

生成的消旋二氢卡拉酮和卡拉酮用手性酒石酸衍生物形成笼型包合物，拆分析成(+)二氢卡拉酮、(-)二氢卡拉酮、(+)卡拉酮和(-)卡拉酮。

一种具有止呕作用的沉香喷雾，由以下步骤制备而成：

步骤1：合成沉香中卡拉酮karanone和二氢卡拉酮dihydrokaranone两种组分，按照1:3的比例混合；

步骤2：采用水蒸气蒸馏法，分别制备获得橙花精油、干姜精油、紫苏精油、人参精油、木香精油和枳壳精油；

步骤3：将步骤1所得沉香组分、步骤2所得精油按照比例调配混合，获得具有止呕作用的沉香混合物；

步骤4：在步骤3所得沉香混合物中，加入3-9倍沉香混合物重量的葡萄籽油基础油，搅拌混合，装入喷瓶。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

1)本发明明确了沉香中止呕的主要成分，并研究了其最佳配比；

2)本发明通过中药配伍，增强了沉香的止呕效果，采用多靶点综合协同治疗，疗效更显著；

3)本发明可以制成喷雾，使用方便，见效快，对恶心呕吐不能服药的病人有非常好的治疗效果；

4)本发明所用药物为纯天然制剂，使用范围广，适用于怀孕产生的孕吐和化疗引起的呕吐。

具体实施方式

为对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，发明人结合实施例进行说明，但以下实施例所描述的仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

对比例1、普通沉香醇提取物：

将沉香粉碎，加入5-20倍量95％乙醇，浸泡1-4h后，缓缓加热至溶液沸腾，并保持微沸1h，停止加热，放置冷却后，过滤，得到滤液；将过滤后的沉香渣重复以上步骤1-3次，最后合并滤液，加热，蒸干2-6h，浓缩至无醇味，得到黑褐色固体浸膏，即为所述沉香的醇提取物。

实施例1-3、对比例2-6：

通过2,3-二甲基环己酮合成卡拉酮karanone和二氢卡拉酮dihydrokaranone：按照表1所示重量比混合：

表1：

	实施例1	实施例2	实施例3	对比例2	对比例3	对比例4	对比例5	对比例6
									二氢卡拉酮	1	3	5	8	1	1	0	1
卡拉酮	1	1	1	1	5	3	1	0

将实施例1-3、对比例1-6所得沉香提取物用蒸馏水稀释至10％，形成均匀分散体系。

准备实验动物：

试验动物：雄性家鸽(350～400g)

试验方法：雄性家鸽随机分为正常组、呕吐模型组、甲氧氯普胺组(0.05g/kg)、实施例3组(给药量3g/kg)和对比例6组(给药量3g/kg)，每组20只。正常组和模型组分别灌胃给予相应体积的蒸馏水，甲氧氯普胺组灌胃给药50mg/kg，受试药物组分别灌胃给予相应的沉香提取物，1次/d，3g/kg，连续给药7d。除正常组外，其它各组家鸽分别腹腔注射顺铂(6mg/kg)，制备家鸽呕吐模型，观察家鸽的呕吐现象，并记录。

根据WHO分级标准，将恶心呕吐分为Ⅳ级：

0级：无恶心呕吐；

I级：轻微恶心无呕吐，不影响进食；

Ⅱ级：每日呕吐1～2次，不影响正常进食和生活；

III级：每日呕吐3～5次，影响正常进食和生活，需要治疗；

IV级：难以控制的呕吐，每日超过5次。

按照QOL各项指标的记分将食欲记为1～5分：

1分：几乎不进食；

2分：食量小于正常的1/2；

3分：食量为正常的1/2；

4分：食量略少；

5分：食量正常。

根据以上标准，恶心呕吐疗效判断标准为：0级、I级为显效；Ⅱ级为有效；Ⅲ级、IV级为无效。

食欲改善疗效评价标准为：4分、5分为显效；3分为有效；1分、2分为无效，以显效和有效的病例数除以总例数计算有效率。实验结果如表2、3所示：

表2：

表3：

可以看出，普通沉香醇提取物对比例1，虽然有一定的抑制呕吐的功效，但是其功效较弱，明显弱于市售的甲氧氯普胺片。沉香的提取物卡拉酮和二氢卡拉酮对抑制呕吐的效果要优于普通沉香的醇提取物。另外，在卡拉酮karanone和二氢卡拉酮dihydrokaranone的重量比例为1:3时，止呕的效果最优。

沉香喷雾的制备：

一种具有止呕作用的沉香提取物混合物，按重量份计算，包括以下组分：权利要求1或3所述沉香提取物5-10份、橙花精油3-8份、干姜精油5-8份、紫苏精油5-8份、人参精油2-5份、木香精油2-5份和枳壳精油2-5份。

一种具有止呕作用的沉香喷雾，由以下步骤制备而成：

步骤1：合成沉香中卡拉酮karanone和二氢卡拉酮dihydrokaranone两种组分，按照1:3的比例混合；

步骤2：采用水蒸气蒸馏法，分别制备获得橙花精油、干姜精油、紫苏精油、人参精油、木香精油和枳壳精油；

步骤3：将步骤1所得沉香组分、步骤2所得精油按照表4所示重量份的比例调配混合，获得具有止呕作用的沉香混合物；

步骤4：在步骤3所得沉香混合物中，加入表4所示重量份的葡萄籽油基础油，搅拌混合，装入喷瓶。

表4：

	实施例4	实施例5	实施例6	实施例7	对比例7	对比例8	对比例9	对比例10
									沉香	5	10	8	8	3	7	12	8
橙花	7	5	5	8	7	4	8	9
									干姜	8	5	5	7	6	4	9	8
紫苏	8	5	7	4	3	8	8	9
									人参	2	2	4	5	4	4	1	6
木香	2	5	3	2	6	5	1	4
									枳壳	2	2	5	3	6	4	1	5
葡萄籽	102	170	259	333	420	36	280	343

对比例11：

取实施例2中的沉香提取物1，加入7倍重量的葡萄籽油，充分混合后，装入喷瓶。

实施例4-7、对比例7-11的性状如表5所示：

表5：

实施例4

实施例5

实施例6

实施例7

对比例7

对比例8

对比例9

对比例10

对比例11

颜色

黄绿色

黄绿色

黄绿色

淡绿色

绿色

黄色

黄绿色

淡绿色

绿色

气味

适宜

适宜

适宜

适宜

略刺鼻

刺鼻

适宜

略刺鼻

适宜

准备实验动物：

试验动物：雄性家鸽(350～400g)

试验方法：雄性家鸽随机分为正常组、呕吐模型组、实施例4组(给药量0.1mL/次)和对比例5组(给药量0.1mL/次)，每组20只。正常组和模型组分别给予相应体积的蒸馏水。除正常组外，其它各组家鸽分别腹腔注射顺铂(6mg/kg)，制备家鸽呕吐模型。受试药物组在注射顺铂15min后，通过鼻腔分别给予相应的喷剂，每次0.1mL，总共2次。观察家鸽的呕吐现象，并记录。

实验结果如表6、7所示：

表6：

表7：

可以发现，通过本发明配伍的沉香中药提取物混合物喷雾，对治疗呕吐有很好的效果，优于对比例；同计量下，优于单一的沉香提取物混合物(卡拉酮karanone和二氢卡拉酮dihydrokaranone按照1:3的重量比混合)的止呕效果。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.沉香提取物在制备治疗呕吐药物中的应用，其特征在于，所述沉香提取物为倍半萜类，诺卡烷型nootkane化合物：卡拉酮karanone和二氢卡拉酮dihydrokaranone；

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，卡拉酮karanone和二氢卡拉酮dihydrokaranone的重量比为1:1-5。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，卡拉酮karanone和二氢卡拉酮dihydrokaranone的重量比为1:3。

4.一种具有止呕作用的沉香提取物混合物，其特征在于，按重量份计算，包括以下组分：权利要求1所述沉香提取物5-10份、橙花精油3-8份、干姜精油5-8份、紫苏精油5-8份、人参精油2-5份、木香精油2-5份和枳壳精油2-5份。

5.一种具有止呕作用的沉香喷雾，其特征在于，由以下步骤制备而成：

步骤1：合成沉香中卡拉酮karanone和二氢卡拉酮dihydrokaranone两种组分，按照1:3的比例混合；

步骤2：采用水蒸气蒸馏法，分别制备获得橙花精油、干姜精油、紫苏精油、人参精油、木香精油和枳壳精油；

步骤3：将步骤1所得沉香组分、步骤2所得精油按照比例调配混合，获得具有止呕作用的沉香混合物；

步骤4：在步骤3所得沉香混合物中，加入3-9倍沉香混合物重量的葡萄籽油基础油，搅拌混合，装入喷瓶。